CN1585654A - 将抗凝血剂涂在注射器套筒上的喷雾干燥法 - Google Patents
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Abstract
提供一种基体表面如注射器内部的涂层方法。将一种抗凝血剂水溶液雾化到基体表面上并用强制流动的热空气干燥。在干燥过程中去除水留下抗凝血剂的涂层。使用抗凝血剂浓水溶液来降低干燥时间。也提供了一种内部用抗凝血剂涂层的注射器。
Description
发明领域
本发明针对将抗凝血剂涂于基体的一种方法。更具体地，本发明针对注射器套筒上涂敷抗凝血剂的一种喷雾干燥法。
发明概述
注射器经常用来从病人身上取血样。在有些情况下希望血样不要结块。在这种情况下，通常在注射器中加入抗凝血剂防止血样凝固。与医务人员在取血样前加入一定量的抗凝血剂相比，经常在生产阶段加入抗凝血剂。
在注射器内部加入液态的或冻干的抗凝血剂。但是加液态或冻干的抗凝血剂有一些问题。液态抗凝血剂应该保留在注射器套筒内并避免从里面漏出。这常给此类注射器的使用者带来问题，因为使用者必须特别当心以避免抗凝血剂逃逸漏出。例如，由于将密封注射器管开口端的帽移去或丢失，有时可能会使液态抗凝血剂漏出。而且，许多液态抗凝血剂，如液态肝素，是不稳定的，它们可能在后来的一些生产过程中，如γ消毒，进一步降解。
人们已尝试避免与液态抗凝血剂从注射器中可能漏出相关的问题。将注射器套筒浸没在抗凝血剂溶液中或用抗凝血剂溶液涂层。然后将注射器套筒烘干形成一种微粒状的抗凝血剂涂层。但是干燥步骤使工序变得更复杂。室温干燥常需许多小时，增加了生产抗凝血剂涂层注射器的成本。有人使用烘箱或流动的热气，如约90℃或更高的空气，进行热处理以降低干燥时间，但这种技术也增加了额外的加工步骤。将抗凝血剂溶解于挥发性有机溶剂，使用强制环境空气干燥，但是这种干燥显然不如使用强制热空气干燥对抗凝血剂水溶液有效。然而，在所有这些情况下，干燥技术要么太费时，要么增加复杂的步骤，如使用有机溶剂。
为避免与液态抗凝血剂相关的问题，将抗凝血剂用化学方法，即以共价键或离子键形式，连接在注射器内部或本身已与注射器部分相连的连接剂上。然后常将注射器漂洗并烘干以除去未反应的化学药品。但是这种注射器必须常对其基体预处理，以使它能够与抗凝血剂或连接剂相结合。这种技术首先要对注射器表面进行预处理，然后用化学连接剂对表面进行涂层，再用抗凝血剂进行第二次涂层，要设置合适的反应时间和条件，并将未反应的反应剂或不需要的反应产物去除，因而费时和成本高。
为避免使用液态抗凝血剂，已使用冻干的抗凝血剂沉积在注射器套筒的内部。但是，冻干的抗凝血剂必须不受潮，避免抗凝血剂的溶解。这样，冻干的抗凝血剂常包装贮存以保证具有合适的防潮层。而且，在注射器中涂敷冻干的抗凝血剂(如肝素)是一个困难的加工过程。常将冻干的抗凝血剂吹入注射器中，即通常所说的抗凝血剂的“吹涂”。对注射器采取“吹涂”常人工来进行，这容易出错。例如，有时由于操作者的疏忽注射器仅包含一部分“吹除”或根本没有“吹除”。在这种注射器中含有的血样通常会结块，造成分析问题和延误。
需要一个能将抗凝血剂涂敷在基体上并没有上述缺点的改进方法。具体地，需要一种能在没有盘贵的附加步骤和设备的情况下将抗凝血剂涂敷在注射器套筒上，保证注射器内抗凝血剂的正常使用和安全的方法。
发明概略
本发明使用喷雾干燥法将注射器套筒内表面部分涂上抗凝血剂。与抗凝血剂化学连接相比，抗凝血剂用物理方法沉积涂层在内表面部分上。在应用本发明时，优选使用抗凝血剂浓水溶液。
本发明一方面提供了一种用抗凝血剂对基体涂层的方法。发明方法包括提供一种抗凝血剂浓水溶液，提供一种压缩空气流和具有两个室的喷嘴，第一个室传递液态压缩空气，第二个室传递液态抗凝血剂溶液。抗凝血剂溶液引出喷嘴的第二个室时，抗凝血剂雾化成雾滴。压缩空气流经喷嘴的第一室，雾滴部分地流向基体的表面，用抗凝血剂溶液涂表面。
另一方面，本发明用抗凝血剂对注射器内部涂布的方法，包括提供一种抗凝血剂浓水溶液，提供一种压缩空气流并提供至少两个喷嘴，每个喷嘴都具有传递液态压缩空气的第一室和传递液态抗凝血剂溶液的第二室。抗凝血剂溶液引出喷嘴之一的第二室时，约1-20微升的抗凝血剂溶液雾化成细雾滴。这些液滴引入一个喷嘴引出的压缩空气流中，雾滴部分地流向注射器的内部，用物理方法将抗血凝剂溶液涂在部分上。此外，抗凝血剂溶液引出另一个喷嘴的第二个室时，然后使用另一个喷嘴将约1-20微升的抗凝血剂溶液雾化成细雾滴。第二次雾滴流入这个喷嘴引出的压缩空气流中，将雾滴部分地流向注射器的部分，以物理方法用抗凝血剂溶液对部分涂布。在表面上使用强制热空气对基体表面上的抗凝血剂液滴进行干燥，蒸发掉抗凝血剂溶液中的水以在表面留下固态抗凝血剂的物理涂层。
也提供一种用于收集血样的注射器。注射器包括具有空气干燥的抗凝血剂的物理涂层的内部，如在上面有钙平衡的肝素锂。用1-20微升钙平衡的肝素锂浓水溶液雾化沉积的涂层。
注射器套筒内表面涂覆肝素时，喷雾涂层操作消除了在液态体系中肝素损失的可能性并固定在上面。当进行后续加工如γ辐射时，干燥的肝素也更稳定。
附图说明
图1为本发明中将抗凝血剂沉积在基体表面上的方法示意图。
图2为本发明中包括雾化抗凝血剂的喷嘴的抗凝血剂输送系统的示意图。
图3为图2输送系统中喷嘴沿3-3轴的截面图。
图4为内部具有抗凝血剂涂层的血液注射器图。
图5为图4中的注射器沿5-5轴的截面图，表明注射器内部上的抗凝血剂层。
5.详细描述
本发明包括将抗凝血剂涂敷在基体上的一种方法。本发明也适用于多种基体，如玻璃、金属或树酯材料。树酯材料包括，但不限于聚乙烯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯三元共聚物、聚苯乙烯、聚酯，如聚对苯二甲酸乙酯和尼龙以及其它需要在上面涂上抗凝血剂的基体材料。
有用的基体包括医学容器如试管或注射器的内部。这种试管或注射器常制成仅能容纳几毫升如1-5毫升血样的形状。由于少量抗凝血剂的可控输送，本发明对这些毫升大小的容器内部涂层特别有用。例如，在实施本发明时，可以使用仅12微升抗凝血剂的喷雾对1-5毫升大小的血液注射器进行涂层。
为帮助血液在这些毫升大小的容器中流动，其表面常需要具有疏水基材或使其具有疏水性。本发明一方面在这些毫升大小的容器内部用硅油预先涂层使其具有疏水性。硅油是一种与基体或抗凝血剂没有化学反应的有机多分子硅烷。能够买到合适的有机多分子硅氧烷，如由Dow Corning提供的“DC193”硅氧烷。
将抗凝血剂喷到或雾化到基体表面上。这种雾化使基体上覆盖抗凝血剂溶液的细雾。这种细雾有助于将抗凝血剂均匀覆盖在基体上。雾化也有利于通常含有去离子水的抗凝血剂溶液的后序干燥，因为细雾导致抗凝血剂的小雾滴在基体上沉积增加了这种小雾滴的表面积，从而更容易干燥去离子水。而且，疏水基体或使其具有疏水性的基体通过排斥溶液中的水形成更小的雾滴，从而也有助于抗凝血剂的分散和干燥。
实施本发明的有用抗凝血剂包含能够形成水溶液的抗凝血剂。这种抗凝血剂包括，但不限于肝素锂、肝素铵、肝素钠、乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸葡萄糖(ACD)、柠檬酸钠、柠檬酸磷酸葡萄糖(CPD)、氟化钠、草酸钠、草酸钾、草酸锂、碘乙酸钠和碘乙酸锂。有用的抗凝血剂包含钙平衡肝素锂。而且，实施本发明时抗凝血剂浓水溶液是有用的。例如，实施本发明时，钙平衡肝素锂中肝素浓度为约3000-7500IU/毫升(USP)是有用的。这种肝素溶液还可含有约12.0-13.2mmol/L的钙。
本发明中用抗凝血剂的浓溶液对基体表面涂层的方法在图1和图2中描述。图1是本发明方法的示意图。图2是发明中涂层装配的示意图。
在图1的步骤10中，制备基体表面。如果需要的话，制备可包括表面的清洗。而且，如上所述，疏水基体或具有疏水性的基体表面在本发明中是有用的。用硅油对基体表面涂层是使基体表面具有疏水性的一种有用方法。
在步骤12中，在储罐42中装有抗凝血剂浓溶液。优选地，抗凝血剂浓溶液是抗凝血剂浓水溶液。更优选地，溶液是钙平衡肝素锂水溶液。有用的溶液包括，但不限限于肝素浓度为约3000-10,000IU/毫升(USP)，更优选地肝素浓度为约6,500-7,500IU/毫升(USP)。在步骤14中，提供空气源54。空气源通常加压以有利于空气输送到喷嘴中。低压空气，也就是62千帕斯卡(表压)或9磅/平方英寸(表压)可在本发明中适用。
在步骤16中，将第一个喷嘴58放在本发明中要涂层的基体附近。当基体在注射器的内部时，第一个喷嘴58可放在注射器的内部。
步骤18和20中，抗凝血剂和空气流入第一个喷嘴58中。第一个喷嘴58包括管66和套管68。套管68位于管66内。套管68传递液态抗凝血剂从而使抗凝血剂能从其内部腔或空腔通过。管66与空气源54呈流体传递，这样压缩空气从其内部腔或空腔通过。管66的内直径比套管68的外直径要大，让空气从管66的内部通过。作为一个非限制的例子，管58可是外直径为4毫米的管，套管68可是21g套管(约0.8毫米)。
如图2所示，泵46将液态抗凝血剂从储罐42通过线44和50输送到第一个喷嘴中。优选地，泵46为正位移计量注射器泵。
在步骤22中，抗凝血剂溶液被雾化到基体表面上。通过加压抗凝血剂溶液穿过小的空腔如套管68来实现雾化。压缩空气不仅有助于抗凝血剂的雾化，而且也有助于控制雾化的抗凝血剂62的流动和方向。雾化和沉积在基体上的抗凝血剂数量可能有变化。例如，通常阻止凝块所需的肝素范围很广，即3-100IU/ml血液。优选地，具有公称尺寸约为1cc-5cc的bolls注射器的内部仅需约1-20微升的浓肝素用物理方法沉积以涂布可与血液接触的内部。更优选地，约10-14微升的浓肝素可用物理方法沉积以涂布注射器的内部。
在第一个喷嘴58喷出计量的抗凝血剂后，将第二个喷嘴60放在基体表面附近。第二个泵48和有二个空气源56分别将抗凝血剂溶液和压缩空气输送到第二个喷嘴60中。第二喷嘴形成对基体表面涂层的雾化抗凝血剂64。泵46和48，空气源54和56以及喷嘴58和60设计相似。换句话说，使用完全相同的和独立的组合件对基体喷雾。用这样的方式，本发明的方法非常适合多个表面同时涂层，使用完全相同的和独立的组合件和步骤也有利用使所有的基体表面都涂上抗凝血剂，即使设备中某个特殊的部件故障或失调。
用抗凝血剂溶液的细液滴涂布基体后，在步骤32用热空气干燥基体。在干燥阶段，水从抗凝血剂溶液的细雾滴中蒸发出去，在基体表面上留下固态抗凝血剂的物理沉积的涂层。抗凝血剂是用物理方法沉积在基体表面上，而不是用化学方法即以离子或共价连接在上面。
干燥步骤可以用不同的烘缸分几段进行以保证充分的干燥。例如，基体可以经过四个干燥步骤，每个干燥步骤由独立的烘缸进行。约40-60℃的热空气是强制的低速度，如5-15米/秒，来烘干基体。优选地，约50℃的热空气，强制的速度约为9-10米/秒。当使用抗凝血剂的浓水溶液时，每次干燥循环的时间就会缩短，如约5-60秒。干燥时间缩短的一个原因是与更稀的抗凝血剂水溶液相比，抗凝血剂的浓水溶液有利地含有必须去除的水较少。干燥时间缩短的另一个原因是通过雾化抗凝血剂的沉积，雾化使抗凝血剂的雾滴变得极小。而且，具有疏水性质的基体表面也有助于在基体表面上形成小雾滴。
液态抗凝血剂用于多通道以保证区域中故障的可能性明显减少。这对使用注射器收集血样进行血液气体分析尤为重要，因为从收集到分析的时间对病人的治疗可能是关键的。如果血样凝块，分析者就会受到不利影响，且需要干涉耽误血样分析和病人治疗。
将抗凝血剂溶液涂到多种基体表面，如注射器套筒的一种方法是使用多个载有一系列喷嘴的机器人。喷嘴使用低压空气来雾化溶液，溶液是用注射器型泵计量打入喷嘴的。固定在板台上的注射器套筒是通过自动输送系统运载的。机器人串联排列，每个机器人和喷嘴联合发放机器人站下面的板台指示的总发放量的一部分。一旦板台完成所需要的操作数量，板台就在一系列干燥喷嘴下通过，这些喷嘴缓缓将热气吹到注射器套筒内，以去除残余的湿气。
图4描述注射器套筒72的内部74用抗凝血剂涂层的注射器70。注射器塞子和柱塞杆的组合件76不需要涂抗凝血剂。抗凝血剂涂层的区域可延伸到底部和luer端78。
图5是通过上述方法在内部74涂上抗凝血剂82的注射器套筒72的截面图。如图5所示，注射器内部74在内部74和抗凝血剂涂层82之间也可有硅油涂层80。
这种方法并不局限于注射器或肝素，且可以应用于任何医用容器和任何抗凝血剂或增强凝血剂的产品。干燥操作也可在分配站和另一涂层阶段之间发生。
参照以下非限制性例子可进一步理解本发明。
实施例1：高浓度抗凝血剂
使用的抗凝血剂是钙平衡肝素锂。肝素在浓水溶液中的浓度为约3000-7450IU/毫升(USP)。这种溶液可从Celsus Laboratories，Inc.买到。肝素溶液喷到注射器套筒的内表面上。
用于将肝素溶液输送到注射器内表面上的喷嘴或分配系统包括一个较大的外孔腔和一个较小的内空腔。较大外空腔为分配压缩空气的一个管。内空腔为分配液体肝素的套管。分配器为直径4毫米的外管和21g套管(约为0.8毫米)内管。约62千帕斯卡表压或9磅/平方英寸压缩空气通过外管供应。液体肝素泵通过内管，并被雾化成雾滴形式。
使用多个喷嘴或分配器来加工独立的注射器套筒。用第一个喷嘴将第一量的液态肝素溶液喷到注射器套筒的内表面上。然后用第二个喷嘴将一定量的肝素溶液喷到相同的注射器的内表面上。每次喷雾都输送6微升，被雾化到注射器套筒中的肝素锂总量为12微升。
使用独立的喷雾泵将肝素溶液输送到每个喷嘴中。喷雾泵为正位移计量注射器泵。第一和第二喷嘴所用的注射器泵相互独立工作。
第一喷嘴在雾分配前放在注射器的内部。第一个喷雾泵将6微升的液体肝素输送到第一个喷嘴中。液体肝素雾化到注射器套筒上。将第一个喷嘴从注射器套筒中缩回，然后将第二个放进注射器套筒内。第二个喷雾泵输送6微升液体肝素溶液到第二个喷嘴中。液体肝素雾化到注射器套筒的内部上。
雾化的肝素沉积后，对注射器套筒进行干燥。约50℃的热空气强制送入注射器套筒中约39秒。空气速度约为9-10米/秒。干燥过程共重复4次。
使用这种方法对不同大小的注射器进行涂层，如表1所示。
表1
不同大小注射器的内部涂层
使用的肝素溶液浓度
注射器大小
分配体积
分配量
IU/ml
ml或cc
微升
ml
IU
7000 3 12 0.012 84
7000 5 12 0.012 84
3750 1 12 0.012 45
在此，虽然参照附图描述了本发明的实施例，但本发明并不限于这些具体实施例，在不背离本发明发明范围或精神的情况下，本领域的熟练技术人员可进行其他不同的变化和修改，这是可以理解的。
Claims (22)
1.一种用抗凝血剂对基体进行涂布的方法，包括：
提供一种抗凝血剂浓水溶液；
提供压缩空气流；
提供一种具有流体传递所述压缩空气流的第一室和流体传递所述抗凝血剂溶液的第二室的喷嘴；
所述抗凝血剂溶液引出所述第二室时，所述抗凝血剂溶液雾化成小雾滴；
将所述雾滴引入所述压缩空气流中，将所述雾滴流向基体表面从而用所述抗凝血剂涂布所述表面。
2.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括在所述表面上利用强制热空气对所述基体的所述表面上的所述抗凝血剂进行干燥，将所述抗凝血剂溶液中的水蒸发掉，在基体上留下固态抗凝血剂的涂层。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的热空气至少为约40℃；并且所述的热空气不超过约60℃。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的热空气强制流过所述表面至少约5秒钟；且所述的热空气强制流过所述表面的时间不超过约60秒钟。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的热空气强制流过所述表面的速度至少约为5米/秒；并且所述的热空气强制流过所述表面的速度不大于约15米/秒。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的抗凝血剂溶液包含乙二胺四乙酸或肝素。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的抗凝血剂溶液是肝素浓度至少约为3,000IU/毫升的钙平衡肝素锂；并且所述的抗凝血剂溶液的肝素浓度不超过约10,000IU/毫升。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的抗凝血剂溶液是肝素浓度至少约为6,500IU/毫升的钙平衡肝素锂；并且所述的抗凝血剂溶液的肝素浓度不超过约7,500IU/毫升。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的表面为注射器的内部。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于所述的雾化包括至少雾化约1微升的所述抗凝血剂溶液；并且所述的雾化包括雾化不超过约20微升的所述抗凝血剂溶液。
11.权利要求1所述的方法，所述方法还包含在雾化所述抗凝血剂溶液之前，为所述基体的所述表面提供疏水性的步骤。
12.如权利要求11所述的步骤，其特征在于所述的步骤包括用硅油涂布所述表面。
13.一种用抗凝血剂对注射器内部进行涂布的方法，包括：
提供一种抗凝血剂浓水溶液；
提供压缩空气流；
提供至少两个各具有流体传递所述压缩空气流动的第一室和流体传递所述抗凝血剂溶液的第二室的喷嘴；
所述抗凝血剂溶液引出所述喷嘴之一的所述第二室时，将约1-20微升的所述抗凝血剂溶液雾化成细雾滴；
将所述雾滴引入从所述一个喷嘴引出的压缩空气流中，使所述液滴对着注射器内部，从而用所述抗凝血剂溶液涂布所述部分；
所述抗凝血剂溶液引出所述另一个喷嘴的所述第二室时，将约1-20微升的所述抗凝血剂溶液雾化成细雾滴；
将所述雾滴引入所述另一个喷嘴引出的压缩空气流中，使所述液滴流对着所述注射器的所述部分，从而用所述抗凝血剂溶液涂布所述部分；以及
干燥所述基体的所述表面上的所述抗凝血剂，蒸发掉所述抗凝血剂溶液中的水，在基体上留下固态抗凝血剂的物理涂层。
14.如权利要求13中所述的方法，其特征在于所述的干燥还包括强制热空气流过所述表面。
15.如权利要求13所述的方法，其特征在于所述的抗凝血剂溶液是肝素浓度至少约为3,000IU/毫升的钙平衡肝素锂；并且所述的抗凝血剂溶液的肝素浓度不超过约10,000IU/毫升。
16.如权利要求13所述的方法，其特征在于所述的抗凝血剂溶液是肝素浓度至少约为6,500IU/毫升的钙平衡肝素锂；并且所述的抗凝血剂溶液的肝素浓度不超过约7,500IU/毫升。
17.如权利要求13所述的方法还包括在雾化所述抗凝血剂溶液前，用硅油对所述表面进行涂布。
18.一种收集血样的注射器，包括：
具有空气干燥的钙平衡肝素锂的物理涂层的内部；所述涂层通过雾化1-20微升的钙平衡肝素锂浓水溶液而沉积。
19.如权利要求18所述的注射器，其特征在于所述的钙平衡肝素锂浓水溶液含至少约为3,000IU/毫升的肝素；以及
所述的钙平衡肝素锂浓水溶液含不超过约10,000IU/毫升的肝素。
20.如权利要求19所述的注射器，其特征在于所述注射器公称尺寸约为1-5cc。
21.如权利要求18所述的注射器，其特征在于所述的钙平衡肝素锂浓水溶液含至少约为6,500IU/毫升的肝素；并且所述的钙平衡肝素锂浓水溶液含不超过约7,500IU/毫升的肝素。
22.如权利要求21所述的注射器，其特征在于所述的注射器公称尺寸约为1-5cc。
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