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KR20220147663A - 흡입기 - Google Patents

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Publication number
KR20220147663A
KR20220147663A KR1020227033803A KR20227033803A KR20220147663A KR 20220147663 A KR20220147663 A KR 20220147663A KR 1020227033803 A KR1020227033803 A KR 1020227033803A KR 20227033803 A KR20227033803 A KR 20227033803A KR 20220147663 A KR20220147663 A KR 20220147663A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
inhaler
valve
albuterol
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
KR1020227033803A
Other languages
English (en)
Inventor
필립 엠. 콕스
Original Assignee
킨데바 드러그 딜리버리 엘.피.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 킨데바 드러그 딜리버리 엘.피. filed Critical 킨데바 드러그 딜리버리 엘.피.
Publication of KR20220147663A publication Critical patent/KR20220147663A/ko
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

낮은 밸브 용적과 높은 농도의 활성제를 갖는 알부테롤용 흡입기 및 이의 제조 및 사용 방법. 이는 용적이 40μL 이하인 밸브; 밸브의 적어도 일부 상의 코팅으로서, 하나 이상의 반응성 실란기를 갖는 실란을 포함하는 제1 층 및 제1 층 상의 제2 층의 축합 생성물을 포함하는 코팅; 폴리플루오로폴리에테르 실란을 포함하는 제2 층; 밸브와 유체 소통하고 추진제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 흡입 조성물을 함유하는 가압 캐니스터; 및 2 mg/mL 이상의 농도로 존재하는 알부테롤, 이의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 수화물을 포함할 수 있다.

Description

흡입기
본 발명은 알부테롤을 전달하기 위한 흡입기에 관한 것이다.
알부테롤(albuterol)(본 기술분야에서 살부타몰(salbutamol)로도 알려짐)을 전달하기 위한 흡입기는 상표명 EVOHALER(GlaxoSmithKline plc, Brentford, UK) 하에 VENTOLIN사로부터 입수가능하다. EVOHALER 흡입기는 63μL 용량의 밸브와 추진제, 특히 하이드로플루오로카본(hydrofluorocarbon; HFC) 추진제를 사용하여, 작동(actuation)당 알부테롤 황산염으로 약 100마이크로그램(μg)의 알부테롤을 제공한다. 밸브의 부피는 각 작동(actuation) 중에 흡입기에서 방출되는 물질의 부피를 제공한다. 각 EVOHALER 흡입기는 200 투여분의 알부테롤을 전달한다.
미국특허공개 번호 2017/0152396(이의 개시 내용이 본 명세서에 참조문헌으로 포함됨)은 흡입기 성분용 코팅을 교시하고 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐, "a", "an" 및 "the"와 같은 단수 형태는 편의상 자주 사용된다. 그러나, 단수형은 단수형만 명시적으로 지정되거나 문맥에 의해 명확하게 표시되지 않는 한 복수형을 포함하는 것을 의미한다. 단수형만을 부를 때 일반적으로 "one and only one"이라는 용어가 사용된다.
본 개시의 일부 용어들이 아래에 정의되어 있다. 다른 용어들은 본 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙할 것이며, 통상의 기술자가 그 용어에 부여한 의미로 받아들여져야 한다.
"통상적인", "전형적인", "일반적인" 뿐만 아니라 "통상적으로", "전형적으로" 및 "일반적으로"와 같은(이에 국한되지 않음), 높은 빈도를 나타내는 용어는 본 발명에서 종종 사용되는 특징을 지칭하기 위해 본원에 사용되며, 선행 기술과 관련하여 특정적으로 사용되지 않는 한, 선행 기술에 존재함을 의미하는 것은 아니며, 그러한 특징이 선행 기술에서 일반적이거나 통상적이거나 전형적이라는 의미는 더욱 아니다.
변수와 관련하여 사용될 때 "독립적으로"라는 용어는 한 변수의 식별이 다른 변수의 식별과 아무런 관련이 없음을 의미한다. 예를 들어, 항목 X-X의 각 변수 X는 A 및 B로부터 독립적으로 선택된다면, X-X는 A-A, A-B, B-A 또는 B-B일 수 있다.
언급된 경우를 제외하고, 본 개시내용에서, 알부테롤, 이의 염 및 이의 수화물의 질량 및 농도(질량에 의존하는 용어로 표현되는 경우)는 유리 알부테롤의 관점에서 표현된다. 약학에서 사용되는 알부테롤의 가장 일반적인 형태인 알부테롤 설페이트 수화물 또는 알부테롤의 다른 염 또는 수화물을 사용하는 경우, 알부테롤의 염 또는 수화물의 양은 사용된 물질의 분자량과 유리 알부테롤의 분자량을 비교하고, 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 적절한 계산을 수행하여 계산되어, 사용될 양을 결정할 수 있다. 알부테롤의 질량 또는 농도를 염이나 수화물과 같은 다른 형태로 나타낼 때, 질량 또는 농도를 알부테롤의 다른 형태로 표현한다는 설명과 함께 기재된다.
본 개시는 알부테롤 함유 흡입기의 몇 가지 기술적 문제를 인식한다. 한 가지 문제는 알려진 흡입기가 상대적으로 많은 양의 추진제, 일반적으로 HFC-227 또는 HFC-134a와 같은 하이드로플루오로카본을 방출하며, 이는 환경에 유해하고/하거나 지구 온난화에 기여할 수 있다는 것이다. 이 문제는 또한 각 작동에서 흡입기에서 방출되는 추진제의 양을 줄이는 방법으로 정해질 수 있다. 또 다른 문제는 알부테롤이 흡입기 캐니스터(canister)에 너무 높은 농도로 존재하는 경우, 밸브, 특히 밸브 스텝에 달라붙는 경향이 있는 끈적끈적한 물질이라는 것인데, 이는 결과적으로 방출되는 알부테롤의 양에 허용할 수 없는 용량 대 용량 변화(dose to dose variation)를 초래하거나, 밸브 손상을 초래하거나, 또는 이 둘 모두의 문제를 초래한다는 것이다. 이 문제는 또한 알부테롤이 더 높은 농도에서 흡입기의 구성요소, 특히 밸브 및 가장 특히 밸브 스템에 달라붙는 것을 방지하는 방법으로 해소될 수 있다. 또 다른 문제는 흡입기와 같은 운송 의약의 비용 및 환경적 영향이, 더 많은 의약을 사용할 수 있게 됨에 따라, 점점 더 높아진다는 것이다. 이 문제는 또한 흡입기당 동일한 수의 투여량을 유지하면서 감소된 질량, 특히 알부테롤을 함유하는 조성물의 감소된 질량을 갖는 흡입기를 제조하는 방법에 의해 해소될 수 있고; 이 질량을 감소시키면 더 작은 캐니스터와 같은 더 작은 흡입기 구성요소가 사용될 수 있으며, 이는 결과적으로 알부테롤 조성물의 질량 감소보다 흡입기의 전체 질량을 더 많이 감소시킬 수 있다.
간단히 말해서, 이러한 문제 및 기타 문제에 적용될 수 있는 해결책은 40 마이크로리터(μL) 이하의 밸브 부피를 갖는 밸브를 포함하는 흡입기에 있다. 밸브의 적어도 일부는 밸브 코팅으로 코팅된다. 밸브 코팅은 밸브의 적어도 일부 상의 제1 층 및 제1 층 상의 제2 층의 축합 생성물을 포함한다. 흡입기는 또한 밸브와 유체 소통하는 가압 캐니스터를 포함한다. 가압 캐니스터 내에는 추진제 및 알부테롤, 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 수화물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 흡입 가능한 조성물이 있다. 알부테롤, 이의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 전술한 것의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 수화물은 2밀리그램/밀리리터(mg/mL) 이상의 농도로 가압 캐니스터에 존재한다.
원칙적으로, 요구되는 부피를 갖는 상업적으로 이용가능한 흡입기 밸브가 사용될 수 있다. 예로는 APTARGROUP(Crystal Lake, IL, USA) 및 Consort Medical(Hertfordshire, UK)에서 제공하는 밸브가 있다. 사용될 수 있는 특정 밸브는 밸브 부피가 35μL 이하, 더욱 특히 30μL 이하, 보다 더 특히 27.5μL 이하, 또는 가장 특히 약 25μL인 것을 포함한다. 특히, 밸브는 계량 밸브일 수 있다. 그러한 경우, 흡입기는 일반적으로 정량 흡입기(metered dose inhaler)일 것이다.
밸브 코팅은 알부테롤이 밸브에 달라붙는 것을 방지하여 허용될 수 없는 용량 대 용량 변화 및 밸브 손상을 줄이거나 제거하도록 설계된다. 밸브 코팅은 밸브의 적어도 일부에 배치된다. 특히, 밸브는 밸브 스텝을 포함하고 밸브 코팅은 밸브 스템의 적어도 일부에 배치되며; 밸브 코팅은 또한 밸브의 다른 부분 또는 가압 캐니스터의 내부와 같은 흡입기의 다른 구성요소에 배치될 수 있다.
밸브 코팅은 2층 코팅의 축합 생성물이다. 제1 층은 흡입기의 적어도 일부에 직접적으로 또는 간접적으로 배치된다. 제2 층은 제1 층 상에 배치된다.
제1 층은 전형적으로 밸브의 적어도 일부 상에 직접적으로 배치되지만, 밸브 상에 간접적으로 배치될 수도 있고, 반응성 실란기를 갖는 실란을 함유한다. 제2 층은 하나 이상의 반응성 실란기, 가장 일반적으로 하나 이상의 가수분해성 실란기 또는 하이드록시실란기를 갖는 적어도 부분적으로 플루오르화된 화합물을 포함한다. 제2 층은 제1 층 위에 증착되어, 제1 층의 반응성 실란기가 제2 층의 반응성 실란기와 축합 반응과 같은 화학 반응을 겪을 수 있도록 한다.
제1 층과 관련하여, 하나 이상의 반응성 실란기는 화학식 Si(R0)nX3-n일 수 있으며, 여기서 R0는 실질적으로 비가수분해성 기이고, X는 가수분해성 또는 하이드록시 기이고 n은 0, 1 또는 2이다.
보다 일반적으로, 제1 층은 전형적으로 유기 링커에 의해 분리된 2개 이상의 반응성 실란기를 갖는 실란을 포함한다. 특정한 경우에, 2개 이상의 반응성 실란기를 갖는 실란은 화학식 I을 갖고,
X3-m(R1)mSi-Q-Si(R2)kX3-k (I)
여기서, R1 및 R2는 독립적으로 C1-C4 알킬과 같은 1가의 기로부터 선택되고, X는 가수분해성기 또는 하이드록시기이며, m 및 k는 독립적으로 0, 1 또는 2이고, Q는 2가 유기 연결기이다.
일반적으로, Q는 1 내지 12개의 원자 사슬, 보다 일반적으로 치환 또는 비치환된 C2-C12하이드로카르빌 사슬을 포함할 것이다. 바람직하게는, Q는 치환 또는 비치환된 C2-C12알킬 사슬을 포함한다.
2개 이상의 반응성 실란기를 갖는 실란의 유용한 예는 1,2-비스(트리알콕시실릴)에탄, 1,6-비스(트리알콕시실릴)헥산, 1,8-비스(트리알콕시실릴)옥탄, 1,4-비스(트리알콕시실릴에틸)벤젠, 비스(트리알콕시실릴)이타코네이트, 및 4,4'-비스(트리알콕시실릴)-1,1'-디페닐 중 하나 또는 둘 이상의 혼합물을 포함하고, 여기서 임의의 트리알콕시기는 독립적으로 트리메톡시 또는 트리에톡시일 수 있다.
Q는 N, O, 및/또는 S 중 하나 이상의 원자에 의해 치환된 사슬을 포함할 수 있다. 따라서, 2개 이상의 반응성 실란기를 갖는 실란의 추가 예는 비스(트리알콕시실릴프로필)아민; 비스(3-트리알콕시실릴프로필)에틸렌디아민; 비스(3-트리알콕시실릴프로필)n-메틸아민; 비스[3-(트리알콕시실릴)프로필]푸마레이트 및 N,N-비스(3-트리알콕시실릴메틸)알릴아민 중 하나 또는 둘 이상의 혼합물을 포함하고, 여기서 임의의 트리알콕시기는 독립적으로, 예를 들어, 트리메톡시 또는 트리에톡시일 수 있다.
특정 구현예에서, 실란은 Q가 화학식 -(CH2)i-A-(CH2)j-일 수 있고, 여기서 A는 NRn, O 또는 S이고; i 및 j는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서 Rn은 H 또는 C1-C4알킬이다. 보다 더 바람직하게는, Q는 화학식 -(CH2)i-NH-(CH2)j-일 수 있고, i 및 j는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다. 가장 바람직하게는 i 및 j는 각각 3이다.
특정 제2 층은 Rf가 20 내지 40개의 연결된 반복 단위를 포함하여, 반복 단위가 더 적은 것에 비해 추가 윤활성을 부여하는 화학식 Ia에 따른 퍼플루오로폴리에테르 실란일 수 있고, 이는 밸브를 구성하기 위해 다른 구성 요소와 조립될 때 밸브는 더 낮은 작동력을 갖는다.
화학식 Ia는
Figure pct00001
이고, 여기서,
Rf은 1가 또는 다가 폴리플루오로폴리에테르 모이어티이고;
Q1은 유기 2가 또는 3가 연결기이고;
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이고;
각각의 Y는 독립적으로 가수분해성 기이고;
R1a은 C1-8알킬 또는 페닐기이고;
x는 0 또는 1 또는 2이고;
y는 1 또는 2이고;
z는 1, 2, 3, 또는 4이다.
화학식 Ia의 일부 특정 경우에서, x, y 및 z는 각각 1이다.
화학식 Ia의 일부 특정 경우에서, Y는 O이다.
보다 특히 제2 층은 화학식 Ib의 퍼플루오로폴리에테르 실란이다.
Figure pct00002
여기서,
Rf는 1가 또는 다가 폴리플루오로폴리에테르 세그먼트이고;
Q1은 유기 2가 또는 3가 연결기이고;
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이고;
R1a은 C1-8알킬 또는 페닐기이고;
x는 0 또는 1 또는 2이고;
y는 1 또는 2이고;
z는 1, 2, 3, 또는 4이다.
제2 층은 폴리플루오로에테르 실란, 특히 폴리플루오로폴리에테르 실란을 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 폴리플루오로에테르 실란은 퍼플루오르화 폴리플루오로에테르 모이어티일 수 있고, 더욱 특히 폴리플루오로에테르 실란은 퍼플루오르화 폴리플루오로폴리에테르 실란일 수 있다.
폴리플루오로폴리에테르 실란은 하기 화학식 Ic일 수 있다:
Figure pct00003
상기 식에서,
Rf는 폴리플루오로폴리에테르 모이어티이고;
Q1은 3가 연결기이고;
각각의 Q2는 독립적으로 선택된 유기 2가 또는 3가 연결기이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이고;
각각의 X는 독립적으로 가수분해성기 또는 하이드록실기이고;
R5는 C1-8알킬 또는 페닐기이고;
v 및 w는 독립적으로 0 또는 1이고,
x는 0 또는 1 또는 2이고;
y는 1 또는 2이고;
z는 2, 3, 또는 4이다.
폴리플루오로폴리에테르 모이어티 Rf는 -(CnF2nO)-, -(CF(Z)O)-, -(CF(Z)CnF2nO)-, -(CnF2nCF(Z)O)-, -(CF2CF(Z)O)-, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 퍼플루오로화 반복 단위를 포함할 수 있고, 여기서 n은 1 내지 6의 정수이고 Z는 퍼플루오로알킬기, 산소-함유 퍼플루오로알킬기, 퍼플루오로알콕시기, 또는 산소-치환된 퍼플루오로알콕시기이며, 이들 각각은 선형, 분지형 또는 환형일 수 있고, 산소-함유 또는 산소-치환된 경우 1 내지 5개의 탄소 원자 및 최대 4개의 산소 원자를 포함하며, Z를 포함하는 반복 단위의 경우 배열 내 탄소 원자의 수는 최대 6개이다. 특히, n은 1 내지 4, 보다 구체적으로 1 내지 3의 정수일 수 있다. Z를 포함하는 반복 단위의 경우, 탄소 원자의 배열은 최대 4개, 보다 특히 최대 3개일 수 있다. 일반적으로, n은 1 또는 2이고, Z는 -CF3기이며, 나아가 z는 2이고, Rf는 -CF2O(CF2O)m(C2F4O)pCF2-, -CF(CF3)O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-, -CF2O(C2F4O)pCF2-, -(CF2)3O(C4F8O)p(CF2)3-, -CF(CF3)-(OCF2CF(CF3))pO-CtF2t-O( CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 t는 2, 3 또는 4이고, m은 1 내지 50이고, p는 3 내지 40이다.
제1 층 또는 제2 층은 임의의 적절한 방법에 의해, 예를 들어 캐니스터 또는 밸브의 내부에 적용될 수 있다. 제2 층에 사용되는 적용 단계와 독립적으로, 제1 층은 분무, 침지, 롤링, 브러싱, 스프레딩 또는 유동 코팅에 의해, 특히 예를 들어, 분무 또는 침지에 의해 적용될 수 있다. 제1 층에 사용되는 적용 단계와 독립적으로, 제2 층은 분무, 침지, 롤링, 브러싱, 스프레딩 또는 유동 코팅에 의해 적용될 수 있다.
상기 언급된 제1 층 또는 제2 층을 적용하는 임의의 방식에서, 일반적으로 코팅액이 사용된다. 전형적으로, 코팅액은 알코올 또는 하이드로플루오로에테르를 포함한다.
코팅액이 알코올인 경우, 바람직한 알코올은 C1-C4알코올, 특히 에탄올, n-프로판올 또는 이소-프로판올로부터 선택되는 알코올 또는 이들 알코올의 둘 이상의 혼합물이다.
코팅액이 하이드로플루오로에테르인 경우, 코팅 용매가 C4-C10하이드로플루오로에테르를 포함하는 것이 바람직하다.
일반적으로, 하이드로플루오로에테르는 화학식 II
Figure pct00004
이며, 여기서,
g는 2, 3, 4, 5 또는 6이고 h는 1, 2, 3 또는 4이다. 적합한 하이드로플루오로에테르의 예는 메틸 헵타플루오로프로필에테르, 에틸 헵타플루오로프로필에테르, 메틸 노나플루오로부틸에테르, 에틸 노나플루오로부틸에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다.
가교제는 제1 층, 제2 층, 또는 제1 및 제2 층 모두에 함께 적용될 수 있다.
가교제는 테트라메톡시실란; 테트라에톡시실란; 테트라프로폭시실란; 테트라부톡시실란; 메틸 트리에톡시실란; 디메틸디에톡시실란; 옥타데실트리에톡시실란; 3-글리시독시-프로필트리메톡시실란; 3-글리시독시-프로필트리에톡시실란; 3-아미노프로필-트리메톡시실란; 3-아미노프로필-트리에톡시실란; 비스(3-트리메톡시실릴프로필)아민; 3-아미노프로필 트리(메톡시에톡시에톡시) 실란; N(2-아미노에틸)3-아미노프로필트리메톡시실란; 비스(3-트리메톡시실릴프로필)에틸렌디아민; 3-메르캅토프로필트리메톡시실란; 3-메르캅토프로필트리에톡시실란; 3-트리메톡시실릴-프로필메타크릴레이트; 3-트리에톡시실리프로필메타크릴레이트; 비스(트리메톡시실릴)이타코네이트; 알릴트리에톡시실란; 알릴트리메톡시실란; 3-(N-알릴아미노)프로필트리메톡시실란; 비닐트리메톡시실란; 비닐트리에톡시실란; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함할 수 있다.
제1 층을 적용하기 전, 전처리 단계가 사용될 수 있다. 전처리 단계는 일반적으로 세정액으로 표면을 세정하는 것을 포함할 것이다. 특히 유용한 세정액은 약 70%w/w 트랜스-디클로로에틸렌의 공비 혼합물 HFE72DE와 같은 하이드로플루오로에테르; 30% w/w의 메틸 및 에틸 노나플루오로부틸 및 노나플루오로이소부틸 에테르의 혼합물을 포함한다.
제1 층의 적용 후, 제1 층을 경화시키는 것이 바람직할 수 있다. 수분이 제1 층의 경화를 촉진할 수 있기 때문에 습기가 있는 상태에서 코팅액을 증발시키면 경화가 영향을 받을 수 있다. 열은 또한 제1 층의 경화를 촉진하는 데 도움이 될 수 있다. 열이 가해지면, 온도는 밸브나 캐니스터가 변형되지 않을 만큼 충분히 낮아야 하며, 밸브나 캐니스터는 (항상 그런 것은 아니지만) 플라스틱으로 만들어진다.
밸브 코팅으로 사용될 수 있는 코팅의 예는 미국특허 공개 번호 2017/0152396, 특히 예를 들어, 그 공보의 실시예 2에서 찾을 수 있다.
알부테롤, 이의 염, 또는 전술한 임의의 것의 수화물, 및 추진제가 가압된 캐니스터 내에 존재할 수 있다. 다른 약물이나 부형제가 있을 수도 있다.
알부테롤, 이의 염, 또는 전술한 임의의 것의 수화물은 2 mg/mL 또는 그 이상, 2.5 mg/mL 또는 그 이상, 선택적으로 3 mg/mL 또는 그 이상, 추가로 선택적으로 3.5 mg/mL 또는 그 이상, 더욱 선택적으로 3.75mg/mL 또는 그 이상, 더욱 선택적으로 4mg/mL 또는 그 이상, 또는 더욱 선택적으로 4.5mg/mL 또는 그 이상의 농도로 존재할 수 있다.
가압 캐니스터는 추진제를 함유할 수 있다. 가장 일반적으로, HFC 추진제(HFA 추진제라고도 함)가 사용된다. 특히, HFC-134a 또는 HFC-227을 사용할 수 있으며, 가장 구체적으로 HFA-134a를 사용할 수 있다.
다른 물질, 특히 부형제는 다른 물질이 흡입 제형에 사용하기에 적합한 한, 필요하다면 가압 캐니스터 내에 존재할 수 있다. 예로, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 계면활성제 및 에탄올과 같은 가용화제가 포함된다.
흡입기는 원하는 용도와 기능에 따라 다른 구성 요소를 가질 수 있다. 특히, 흡입기는 또한 당업계에 공지된 것과 같은 용량 카운터를 포함할 수 있다.
일반적으로 흡입기는 액츄에이터도 포함한다. 작동시, 액츄에이터는 흡입기에서 가압된 캐니스터의 내용물을 방출한다. 액츄에이터의 한 번의 작동 시, 액츄에이터는 일반적으로 약 70㎍ 내지 약 140㎍, 특히 약 80㎍ 내지 약 125㎍, 더욱 특히 약 90㎍ 내지 약 110㎍, 더욱 더 특히 약 95㎍ 내지 105㎍, 또는 더욱 특히 약 100㎍의 알부테롤을 흡입기로부터 방출한다. 본 개시내용에서, 흡입기로부터 "방출된" 알부테롤의 양은 흡입기 외부에서 수집될 수 있는 양이며, 예를 들어 흡입기로부터 배출되는 모든 물질을 수집한 다음, 수집된 알부테롤의 중량을 결정함으로써(알부테롤을 건조하고 칭량함으로써, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)와 같은 크로마토그래피를 사용함으로써, 또는 당업계에 공지된 다른 수단에 의해) 결정될 수 있다. 흡입기로부터 방출되는 알부테롤의 정확한 양은 밸브 용적 및 가압된 캐니스터 내 알부테롤의 제형 농도에 따라 달라질 수 있고, 따라서, 의도된 용도 및 필요한 투여량에 따라 본 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다 .
사용시, 설명된 흡입기는 작동되거나 달리 조작되어 알부테롤, 이의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 이의 수화물을 흡입기로부터 방출한다. 알부테롤, 이의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 수화물은 일반적으로 추진제 및 가압된 캐니스터의 임의의 다른 내용물과 함께 밸브를 통해 방출된다.
사용 방법은 개체를 치료하는 방법일 수 있다. 이러한 방법에서, 알부테롤, 이의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 전술한 것의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 수화물은 개체의 기도 내로 방출된다.
실시예
HFA-134a(1,1,1,2-테트라플루오로에탄)을 Daiken Industries Ltd.(Osaka, Osaka Prefecture, Japan)에서 구입했다. 알부테롤 설페이트, 알부타몰 설페이트(보고된 분석 인증서로 미분화됨: (NMT) 10 마이크로미터 이하의 d100, NMT 5 마이크로미터의 d92, 및 NMT 25%가 1 마이크로미터 미만)은 Sicor Societa' Italina Corticosteroidi Sri, Milan, Italy에서 입수했다.
실시예 1
각 정량 흡입기(MDI)는 플루오로카본 중합(FCP) 플라즈마 처리 공정(H&T Presspart, Blackburn, UK에서 입수)을 사용하여 코팅된 내부 표면이 있는 14mL 알루미늄 캐니스터, PBT(폴리부틸렌 테레프탈레이트) 스템 및 EPDM(에틸렌-프로필렌 디엔 테르폴리머 엘라스토머) 다이어프램 씰(3M Corporation, Maplewood, MN) 및 0.5mm 출구 오리피스 직경 및 1.5mm 제트 길이를 갖는 3M Mk6S 액츄에이터(3M Corporation, Maplewood , 미네소타)를 사용하여 제조하였다. 병 비우개, 탱크, 스프링 및 밸브의 페룰(ferrule) 구성 요소는 미국 특허출원 공개 번호 2017/0152396의 실시예 2에 기재된 일반적인 방법에 따라, 불소 중합체 코팅으로 코팅되었다. 캐니스터를 HFA-134a 중 알부테롤 설페이트(4.8026mg/mL) 현탁액 9.5g(g)으로 차갑게 채웠다. 개별 캐니스터를 차갑게 충전하기 위한 벌크 현탁액 제형은 -40℃ 미만으로 냉각된 용기 중 알부테롤 설페이트와 HFA-134a 추진제를 조합하여 제조되었다. 현탁액을 Silverson 믹서(Silverson, Chesham, UK)를 사용하여 2분 동안 7000rpm에서 혼합하였다.
각 완성된 흡입기는 작동당 알부테롤 유리 염기 90마이크로그램의 목표량을 전달하도록 제조되었다(엑스-액츄에이터로 측정됨). 목표량은 비교예 2의 MDI(GlaxoSmithKline pic, Brentford, UK의 VENTOLIN EVOHALER brand MDI)에 대한 작동당 마우스피스로부터 제조업체에서 보고된 알부테롤(유리 염기로서) 90마이크로그램의 전달량과 일치하도록 선택되었다.
비교예 1
PBT 스템 및 EPDM 다이어프램 씰이 있는 코팅되지 않은 25마이크로리터 3M 리텐션 유형 밸브를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 절차에 따라 정량 흡입기(MDI)를 제조하였다.
비교예 2
VENTOLIN EVOHALER 브랜드 알부테롤 설페이트 MDI(GlaxoSmithKline plc, Brentford, UK에서 제조)는 상업용 약국에서 구입했다. VENTOLIN EVOHALER MDI를 검사한 결과, 각 흡입기는 내부 표면이 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 코팅된 19mL 알루미늄 캐니스터, 63마이크로리터 DF316 밸브(AptarGroup Inc., Crystal Lake, IL), 및 0.5 mm 출구 오리피스 직경 및 1.5 mm 제트 길이를 갖는 것으로 나타났다. 알부테롤 설페이트의 함량은 HFA-134a 중 1.582 mg/mL인 것으로 측정되었다. 제품은 작동당 마우스피스에서 90마이크로그램의 알부테롤(유리 염기로서)을 전달하는 것으로 제조업체에 의해 보고되었다.
전달된 용량 연구 - 단위 수명 전달 용량의 시작
단위 수명 전달 용량의 시작은 필터가 장착된 표준 단위 스프레이 수집 장치(USCA)를 사용하여 결정되었다. 각 측정에 대해, 커플러를 사용하여 MDI를 USCA에 부착하고 한 번만 작동했다. 부착 직전, MDI를 격렬하게 흔들었다. 테스트 샘플을 수집하기 전에, MDI를 4회 작동시켜 프라이밍하고, 각 프라이밍 작동 전에 MDI를 세게 흔들었다. 장비를 통한 유속은 28.3L/분 +/- 0.5L/분으로 조절되었다. USCA에 기탁된 테스트 샘플은 40 마이크로리터의 수집 용매로 헹구어 수집되었다. 수집 용매는 아세토니트릴/산성수(물 중 0.1% 인산)의 60/40(부피/부피) 용액이었다. 그런 다음, 회수된 샘플을 공지된 표준을 참조하여 HPLC 분석을 사용하여 샘플 함량에 대해 분석했다. UV 검출기(210nm) 및 Kinetex Core-shell C-18, 4.6mm x 150mm, 컬럼(Phenomenex, Torrance, CA)을 구비한 있는 Agilent 1100 HPLC 기기(Agilent Technologies, Santa Clara, CA)를 사용했다. 작동 컬럼 온도는 30℃였다. 이동상 A는 물 중 0.1% 인산이고 이동상 B는 아세토니트릴 중 0.1% 인산인 구배 용출 방법을 사용했다. 구배 용출 매개변수는 93:7 A:B 내지 81:19 A:B 내지 93:7 A:B까지였다. 주입 부피는 45 마이크로리터이고 유속은 1.0 mL/분이었다.
각 실시예 및 비교예에 대해, 3개의 개별 MDI를 연구 방법에 따라 개별적으로 평가했다. 알부테롤의 단위 수명 전달 용량(유리 염기로 결정됨)의 평균(n=3) 시작을 계산하고 그 결과를 표 1에 마이크로그램/작동(mcg/작동)으로 보고하였다. 90마이크로그램/작동의 표적 알부테롤 유리 염기 전달 용량과 비교하여, 수명 전달 용량의 측정된 시작 백분율을 계산하고 표 1에 나타내었다.
알부테롤의 단위 수명 전달 용량의 시작 연구(Albuterol Start of Unit Life Delivered Dose Study)(알부테롤의 유리 염기 형태를 기반으로 계산 및 보고됨)
알부테롤의 단위 수명 전달 용량의 시작(mcg/actuation) 알부테롤 목표 용량의 %
실시예 1 86.5 96.1%
비교예 1 76.1 84.5%
비교예 2 89.3 99.2%
차세대 임팩터(NGI) 연구
각 MDI로부터 방출되는 공기역학적 입자 크기 분포는 Next Generation Impactor Instrument(MSP Corporation, Shoreview, MN)를 사용하여 평가하였다. 각 테스트에 대해, MDI가 NGI 기기의 스로트(throat) 구성요소(표준 미국 약전(USP) 유도 포트; a standard United States Pharmacopeia (USP) induction port)에 부착되었고 기기에 6번 작동되었다. 각 작동 전에, MDI를 세게 흔들었다. 부착 직전에 MDI를 4회 작동시켜 프라이밍했다. 각 프라이밍 샷 전에, MDI를 격렬하게 흔들었다. 테스트 동안 기기를 통한 유속은 30L/분으로 조절되었다. 밸브 스템에 침착된 테스트 샘플(알부테롤 설페이트), 액츄에이터, 스로트 어셈블리(USP 유도 포트), 개별 수집 컵 1-7(각 수집 컵은 메탄올 중 50% v/v 글리세롤 제형으로 코팅됨), 마이크로 오리피스 수집기(MOC) 및 최종 필터 구성 요소는 수집 용매로 각 개별 구성 요소를 헹구어 수집했다. 스로트 어셈블리를 20mL의 수집 용매로 헹구고 다른 모든 구성 요소는 10mL의 수집 용매로 헹구었다. 수집 용매는 산성화된 물(물 중 0.1% 인산) 중 아세토니트릴의 10% 용액(v/v)이었다. 그 다음, 회수된 샘플을 공지 표준을 참조하여 HPLC 분석을 사용하여 샘플 함량에 대해 분석했다. UV 검출기(210nm) 및 Kinetex Core-shell C-18, 4.6mm x 150mm, 컬럼(Phenomenex)이 구비된 Agilent 1100 HPLC 기기(Agilent Technologies)를 사용했다. 작동 컬럼 온도는 30℃였다. 이동상 A는 물 중 0.1% 인산이고 이동상 B는 아세토니트릴 중 0.1% 인산인 구배 용출 방법을 사용했다. 구배 용출 매개변수는 93:7 A:B 내지 81:19 A:B 내지 93:7 A:B까지였다. 주입 부피는 30 마이크로리터이고 유속은 1.0 mL/분이었다.
실시예 1 및 비교예 1-2의 정량 흡입기(MDI)를 설명된 NGI 임팩터 연구 절차에 따라 알부테롤의 총 Ex-밸브 함량, 총 Ex-액츄에이터 함량, FPM 및 MMAD에 대해 평가하였다. 각 예에 대해 3개의 개별 MDI가 테스트되었으며 그 결과는 평균값으로 표시된다. 결과는 표 2에 나타내었다.
총 Ex-밸브 함량은 12개의 분석된 모든 구성요소(필터를 통한 밸브 스템)로부터의 샘플 함량의 합으로 결정되었다. 총 Ex-밸브 함량은 알부테롤 유리 염기의 마이크로그램/작동(mcg/actuation)으로 계산 및 보고되었다.
총 Ex-액츄에이터 함량은 액츄에이터 구성요소 뒤에 위치한 10개의 분석 구성요소(즉, 필터를 통한 스로트 어셈블리)의 샘플 함량의 합으로 결정되었다. 총 Ex-액츄에이터 함량은 알부테롤 유리 염기의 mcg/actuation으로 계산 및 보고되었다.
미세 입자 질량(FPM)은 CITDAS(Copley Inhaler Testing Data Analysis Software, from Copley Scientific, Nottingham, UK)를 사용하여, 입자 크기가 5 마이크로미터 미만인 샘플 함량의 합으로 계산하였다. FPM은 알부테롤 유리 염기의 작동당 마이크로그램으로 보고되었다
알부테롤 입자의 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD)은 CITDAS(Copley Inhaler Testing Data Analysis Software)를 사용하여 계산 및 보고되었다.
MDI의 NGI 연구에서 수거된 알부테롤(알부테롤의 유리 염기 형태를 기반으로 계산 및 보고됨)
총 Ex-밸브 함량
(mcg/actuation)		 총 Ex-액츄에이터 함량
(mcg/actuation)		 FPM
(mcg/actuation)		 MMAD
(mcg/actuation)
실시예 1 99.3 84.9 50.4 2.5
비교예 1 82.5 71.3 45.0 2.5
비교예 2 103.5 85.5 39.2 2.4

Claims (22)

  1. 흡입기로서,
    40 마이크로리터(μL) 이하의 밸브 용적을 갖는 밸브;
    밸브의 적어도 일부 상의 밸브 코팅으로서, 상기 코팅은 밸브 상의 제1 층 및 제1 층 상의 제2 층의 축합 생성물을 포함하는, 밸브 코팅;
    하나 이상의 반응성 실란 기를 갖는 실란을 포함하는 제1 층, 및 폴리플루오로폴리에테르 실란을 포함하는 제2 층;
    밸브와 유체 소통하는 가압 캐니스터로서, 추진제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 흡입성 조성물을 함유하는, 가압 캐니스터;
    추진제; 및
    알부테롤, 이의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 수화물
    을 포함하고,
    알부테롤, 이의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 수화물은 2밀리그램/밀리리터(mg/mL) 이상의 농도로 존재하는,
    흡입기.
  2. 제1항에 있어서,
    하나 이상의 반응성 실란기를 갖는 실란은 하기 화학식 I:
    X3-m(R1)mSi-Q-Si(R2)kX3-k (I)
    의 화합물을 포함하고, 상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 C1-C4알킬로부터 선택되고,
    X는 가수분해성기 또는 하이드록시기이며,
    m 및 k는 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
    Q는 2가 유기 연결기인,
    흡입기.
  3. 제2항에 있어서,
    Q는 치환 또는 비치환된 C2-C12하이드로카르빌 사슬을 포함하고, 상기 하이드로카르빌 사슬은 선택적으로 치환 또는 비치환된 C2-C12알킬 사슬인, 흡입기.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 반응성 실란기를 갖는 실란이 1,2-비스(트리알콕시실릴)에탄, 1,6-비스(트리알콕시실릴)헥산, 1,8-비스(트리알콕시실릴)옥탄, 1,4-비스(트리알콕시실릴에틸)벤젠, 비스(트리알콕시실릴)이타코네이트, 및 4,4'-비스(트리알콕시실릴)-1,1'-디페닐 중 둘 이상의 혼합물을 포함하는, 흡입기.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    퍼플루오로폴리에테르 실란이 화학식 Ia:
    Figure pct00005

    의 화합물이고, 상기 식에서,
    Rf은 1가 또는 다가 폴리플루오로폴리에테르 모이어티이고;
    Q1은 유기 2가 또는 3가 연결기이며;
    각각의 R은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이고;
    각각의 Y는 독립적으로 가수분해성 기이며;
    각각의 R1a은 독립적으로 C1-8알킬 또는 페닐기이고;
    x는 0 또는 1 또는 2이며;
    y는 1 또는 2이고;
    z는 1, 2, 3, 또는 4인,
    흡입기.
  6. 제5항에 있어서,
    화학식 Ia의 화합물이 화학식 Ib:
    Figure pct00006

    의 화합물이고, 상기 식에서,
    Rf는 1가 또는 다가 폴리플루오로폴리에테르 세그먼트이고;
    Q1은 유기 2가 또는 3가 연결기이며;
    각각의 R은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이고;
    각각의 R1a은 독립적으로 C1-8알킬 또는 페닐기인,
    흡입기.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물이 화학식 Ic:
    Figure pct00007

    인 화합물이고, 상기 식에서,
    Rf는 폴리플루오로폴리에테르 모이어티이고;
    Q1은 3가 연결기이며;
    각각의 Q2는 독립적으로 선택된 유기 2가 또는 3가 연결기이고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이며;
    각각의 X는 독립적으로 가수분해성기 또는 하이드록실기이고;
    R5는 C1-8알킬 또는 페닐기이며;
    v 및 w는 독립적으로 0 또는 1이고,
    x는 0 또는 1 또는 2이며;
    y는 1 또는 2이고;
    z는 2, 3, 또는 4인,
    흡입기.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 Ia, Ib 또는 Ic의 x, y 및 z 각각은 1인, 흡입기.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 Ia, Ib 또는 Ic의 y가 0인, 흡입기.
  10. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rf는 -(CnF2nO)-, -(CF(Z)O)-, -(CF(Z)CnF2nO)-, -(CnF2nCF(Z)O)-, -(CF2CF(Z)O)-, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 퍼플루오로화 반복 단위를 포함하고,
    상기 식에서,
    n은 1 내지 6의 정수이고,
    Z는 퍼플루오로알킬기, 산소-함유 퍼플루오로알킬기, 퍼플루오로알콕시기, 또는 산소-치환된 퍼플루오로알콕시기이며, 이들 각각은 선형, 분지형 또는 환형일 수 있고, 산소-함유 또는 산소-치환된 경우 1 내지 5개의 탄소 원자 및 최대 4개의 산소 원자를 포함하며, Z를 포함하는 반복 단위의 경우 배열 내 탄소 원자의 수는 최대 6개인,
    흡입기.
  11. 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1 내지 4, 선택적으로 1 내지 3, 추가로 선택적으로 1 또는 2의 정수인, 흡입기.
  12. 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 퍼플루오로알킬기, 산소-함유 퍼플루오로알킬기, 퍼플루오로알콕시기, 또는 산소-치환된 퍼플루오로알콕시기인, 흡입기.
  13. 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rf는 -CF2O(CF2O)m(C2F4O)pCF2-, -CF(CF3)O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-, -CF2O(C2F4O)pCF2-, -(CF2)3O(C4F8O)p(CF2)3-, -CF(CF3)-(OCF2CF(CF3))pO-CtF2t-O( CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 식에서,
    t는 2, 3 또는 4이고,
    m은 1 내지 50이며,
    p는 3 내지 40인,
    흡입기.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    밸브는 밸브 스템을 포함하고 코팅은 밸브 스템의 적어도 일부에 배치되는, 흡입기.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    알부테롤, 이의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 수화물이 알부테롤 설페이트인, 흡입기.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    알부테롤이 2.5 mg/mL 이상, 선택적으로 3 mg/mL 이상, 추가로 선택적으로 3.5 mg/mL 이상, 더 추가로 선택적으로 3.75 mg/mL 이상, 더 더욱 추가로 선택적으로 4 mg/mL 이상, 또는 더욱 더 추가로 선택적으로 4.5 mg/mL 이상의 농도로 존재하는, 흡입기.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    밸브 용적이 35μL 이하, 선택적으로 30μL 이하, 추가로 선택적으로 27.5μL 이하, 또는 더욱 선택적으로 약 25μL인, 흡입기.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    작동시, 흡입기로부터 약 70㎍ 내지 약 140㎍, 선택적으로 약 80㎍ 내지 약 125㎍, 추가로 선택적으로 약 90㎍ 내지 약 110㎍, 더욱 더 추가로 선택적으로 약 95㎍ 내지 105㎍, 또는 더 더욱 추가로 선택적으로 약 100㎍의 알부테롤을 방출하는 액츄에이터를 더 포함하는, 흡입기
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    밸브가 계량 밸브인, 흡입기.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    용량 카운터를 추가로 포함하는, 흡입기.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    추진제가 HFC-134a인, 흡입기.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 흡입기를 작동시켜 흡입기로부터 알부테롤, 이의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 수화물을 방출하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 흡입기를 활성화시키는 방법.
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