CN1532196A - 一种含有季铵基团的奎宁类化合物及其制法和药物用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及通式I的含有季铵基团的奎宁类化合物，式中R₁和R₂如正文所述，其制备方法，以及含有效剂量的通式I化合物的药物组合物。该组合物用于与阻断胆碱受体相关疾病的预防与治疗。

Description

一种含有季铵基团的奎宁类化合物及其制法和药物用途

技术领域  含有季铵基团的奎宁类化合物，特别是涉及通式I的新化合物，及其制备方法，含有一个或多个这些化合物的组合物，和该化合物在制备抗胆碱能药物中的应用。

技术背景  乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)是胆碱能神经末梢(包括运动神经纤维、植物神经节前纤维、副交感神经节后纤维和部分交感神经节后纤维)释放的神经递质，具有很强的生物活性，通过作用于胆碱能受体即毒蕈碱受体(M受体)和烟碱受体(N受体)发挥效应。胆碱能受体阻断药是一类通过阻断胆碱受体而发挥作用的药物，分为M-胆碱受体阻断药和N-胆碱受体阻断药。M-胆碱受体阻断药能阻断中枢及节后胆碱能神经支配的效应器上的胆碱受体，表现为中枢神经的拟精神作用及平滑肌松弛、腺体分泌抑制、瞳孔放大、心律增快等，具有广泛的药理作用和临床用途。

目前，M-胆碱受体阻断药基本都是托品类生物碱及阿托品合成代用品。由于其药理作用广泛，在应用其某一方面的作用时，其它方面的作用就会表现为副作用，尤其是拟精神性作用，这就限制了其在临床上的应用，因此，抗胆碱能药应有一定的选择性，即保留其抗胆碱作用，减少其中枢拟精神性副作用。

在现有文献中，迄今尚未见到本发明之含有季铵基团的奎宁类化合物的报道，以及它用于阻断胆碱能受体而作为抗胆碱能药物的用途。

发明内容  为了克服现有药物及技术的不足，本发明的目的在于提供一种含有季铵基团的奎宁类新型化合物。

本发明的另一目的在于提供一种制备含有季铵基团的奎宁类化合物的方法。

本发明的又一目的在于提供一种或多种含有该化合物与药学上可接受的载体的药物组合物。如：片剂、胶囊剂、气雾剂、喷雾剂、注射剂、缓释剂等。

本发明的再一目的在于提供一种该化合物作为抗胆碱能相关疾病药物的用途。

为了实现本发明之目的，本发明采取如下技术方案：

本发明是涉及具有通式I的新型化合物：

式中，

R₁选自含1至12个碳原子的饱和直链烷烃和环烷烃。

R₂选自含1至12个碳原子的饱和直链烷烃和直链烷烃。

X选自卤离子，有机和无机酸根等可做为药用的酸根。

为制备本发明通式I所述的化合物，本发明方法包括，将苯基烷基环氧乙烷与2-奎宁醇在有机溶剂中与强碱反应，进一步用色谱法分离非对映异构体，再与卤代烷反应。

具体地讲，制备通式I所述的化合物的方法，包括如下步骤：

(A)、将苯基烷基环氧乙烷与2-奎宁醇在DMSO溶剂中和强碱反应；

(B)、将(A)步所得产物与卤代烷反应，制备含季铵基团的外消旋化合物；

(C)、将(A)步所得产物用色谱法分离，制备一对非对映体化合物和相应纯光学异构体化合物；

(D)、将(C)步所得产物分别与卤代烷反应，制备含季铵基团的立体异构体化合物。

本发明还涉及一种含有药物有效剂量的如通式I所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

药理学研究表明，本发明的通式I化合物具有阻断胆碱能受体的活性；对豚鼠特异性过敏性哮喘，本发明化合物有明显的抑制作用。更重要的是，本发明化合物不能透过血脑屏障，不能进入中枢神经系统，没有中枢拟精神性副作用。

本发明化合物是一类不能进入中枢神经系统的胆碱能受体阻断药，它可用于治疗支气管哮喘，慢性阻塞性肺病，感冒，鼻炎，消化性溃疡，痢疾，心律失常等疾病。

选用本领域技术人员熟知的药物载体可以制成含有效剂量的本发明化合物的药物组合物。

本发明化合物或其组合物可用口服方法或非肠胃道用药。口服用药可以是片剂、胶囊剂、包衣剂、散剂，非经胃肠用药剂型有气雾剂、喷雾剂、滴剂、注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟知的方法制备的。为制造片剂、胶囊剂、包衣剂、散剂所用的敷料是常规用的助剂，例如淀粉，糊精，微晶纤维素，预胶化淀粉，明胶，阿拉伯胶，甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂有水，乙醇，丙二醇，植物油类如玉米油，花生油，橄榄油等。含有本发明化合物的制剂中还可有其它助剂，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂，色素等。

在片剂，胶囊剂，包衣剂，气雾剂，喷雾剂，注射剂或栓剂中含有本发明式I化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中本发明式I化合物一般含量为1-5000μg。

为治疗支气管哮喘，慢性阻塞性肺病，感冒，鼻炎等疾病，成人患者喷雾给予的本发明化合物的剂量一般每日为1-1000μg，优选为1-100μg，可一次或分次给药；

具体实施方式  以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。本文中使用的测定仪器：熔点测定用XRC-1型显微熔点仪，温度计未校正；核磁共振光谱测定用Bruker ARX500型核磁共振仪，TMS为内标；质谱测定用Nicoler FTMS-2000G型仪器。

实施例1  3-奎宁环基-(2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基)乙基醚(1)的制备

将1-苯基-1-环戊基环氧乙烷9.3g溶于DMSO中。取奎宁醇6.35g，溶于64mlDMSO中，加氢化钠2.5g，搅拌1小时，冷至室温，滴加苯基环戊基环氧乙烷-DMSO溶液，再搅拌3小时。冷至室温，乙醚提取，将醚层用6N HCl提取，酸水层用20％NaOH碱化，再用乙醚提取，无水硫酸钠干燥过夜。蒸除溶剂，产物经蒸馏纯化后待用。收率54％。

实施例2  3-(N-甲基奎宁环基)-(2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基)乙基醚溴化物(2)的制备

将实施例1所得化合物(1)，用无水乙醇溶解，通入过量溴甲烷，反应过夜。蒸除溶剂后，用丙酮重结晶，得白色固体，收率75％。熔点166-168℃；

¹HNMR(CDCl₃)：7.42(d，2H)，7.29(g，2H)，7.20(t，1H)，4.29(m，1H)，3.96(br，1H)，3.85(m，1H)，3.70(m，4H)，3.30(d，1H)，3.22(s，3H)，3.11(m，2H)，2.25(m，2H)，1.96(m，2H)，1.63(m，4H)，1.44(m，4H)，1.26(m，2H)。MS(m/z)：410(M⁺)；175，726(B)。

实施例3  3-(N-甲基奎宁环基)-(2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基)乙基醚溴化物I型非对映异构体(3)的制备

取化合物(1)，用自制硅胶板分离，展开剂为氯仿∶甲醇∶氨水(4∶0.8∶0.15)，收集R_f值高的色谱带，经洗脱后所得产物通入过量溴甲烷，反应过夜。蒸除溶剂后，用丙酮重结晶，得白色固体，收率30％。熔点149-151℃。

实施例4  3-(N-甲基奎宁环基)-(2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基)乙基醚溴化物II型非对映异构体(4)的制备

取化合物(1)，用自制硅胶板分离，展开剂为氯仿∶甲醇∶氨水(4∶0.8∶0.15)，收集R_f值低的色谱带，经洗脱后所得产物通入过量溴甲烷，反应过夜。蒸除溶剂后，用丙酮重结晶，得白色固体，收率30％。熔点160-162℃；

实施例5  本发明化合物体外抗乙酰胆碱作用

本试验采用本领域技术人员熟知的方法进行。制备离体回肠标本，悬挂于充满台氏液的浴曹(30ml)中，营养液通以95％的O₂和5％CO₂的混合气体，保持恒温37℃，装上刺激电极。用频率0.1次/秒、持续时间为1毫秒的方波进行刺激，对于一次刺激，回肠将发生一次一过性的收缩。置换含不同药物的台氏夜时需用台氏液清洗三次并作空白刺激。结果，在分别含有硫酸阿托品(10^-7g/ml)和本发明化合物实施例2、实施例3和实施例4(10^-7g/ml)的台氏液中，电刺激引起的回肠收缩反应被完全阻断。

本发明化合物气雾剂的制备：

实施例6

本发明化合物0.28g

丙二醇35g

乙醇382g

抛射剂983g

灌封于定量阀门容器中，每瓶10g，每喷100mg、含本发明化合物20μg。抛射剂为三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯一氟甲烷、一氯二氟甲烷、二氯四氟甲烷、一氯五氟甲烷、一氯二氟乙烷、二氟乙烷或八氟环丁烷等或上述化合物的混合物。

实施例7

本发明化合物0.28g

丙二醇42g

无水乙醇210g

二氯二氟甲烷231g

二氯四氟乙烷971g

灌封于定量阀门容器中，每瓶10g，每喷100mg，含本发明化合物20μg。

实施例8  本发明化合物气雾剂对豚鼠特异性过敏性哮喘的治疗作用

本试验采用本领域技术人员熟知的方法进行。选用30只体重在200-220g的健康豚鼠进行试验。给每只豚鼠腹腔注射10％的卵清白蛋白生理盐水溶液1.0ml(卵清白蛋白100mg)，随机分为空白对照组、阳性对照组[爱全乐(异丙托溴铵气雾剂)，10ml/瓶，20μg/喷，德国勃林格林格翰(Boehringer lngelheim)公司生产，批号：104015，生产日期：06 2001，有效期至：06 2004]、本化合物实施例2气雾剂组、本化合物实施例3气雾剂组、本化合物实施例4气雾剂组，每组10只。于注射后第6天开始每日经呼吸道喷雾给药一次，连续给药5天后，将动物单独置密闭的钟罩内，用超声雾化器将0.5％的卵清白蛋白生理盐水溶液均匀地喷入钟罩内30s，观察并记录自喷入卵清白蛋白生理盐水溶液至产生腹肌收缩之间的时间，即为哮喘潜伏期。所测数据经t检验比较组间差异。

结果：当给豚鼠腹腔注射卵清白蛋白10天后，再次接触同一抗原时，便出现了以呼吸道的水肿和痉挛为主的抗原抗体反应，称之为特异性过敏性哮喘。试验证明，本化合物气雾剂对此特异性反应具有明显的抑制作用，哮喘潜伏期较空白对照组显著延长，P＜0.01。结果见表1。

表1.本化合物气雾剂对豚鼠过敏性哮喘的影响(s X±SD)

组别                   n      剂量      潜伏期(s)

                              g·kg^-1

空白对照组             10     -         124.00±21.66

阳性对照组             10     100μg    235.40±45.15**

实施例2化合物气雾剂    10     100μg    248.90±38.24**

实施例3化合物气雾剂    10     100μg    243.50±42.13**

实施例4化合物气雾剂    10     100μg    231.60±37.30**

与空白对照组相比较**P＜0.01；

经过上述试验结果，本领域技术人员熟知，本发明化合物对哺乳动物M-胆碱受体具有阻断作用。而且本发明化合物在制备哺乳动物包括人M胆碱受体阻断剂药物的应用上具有良好的前景。

Claims (10)

1、如通式I的含有季铵基团的奎宁类化合物：

式中：

R₁选自含有1至12个碳原子的饱和直链烷烃和环烷烃。

R₂选自含有1至12个碳原子的饱和直链烷烃和直链烷烃。

X选自卤离子，有机和无机酸根。

2、如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物中R₁是环丙基，环戊基，环己基；R₂是甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基；X是氟，氯，溴，碘，甲磺酸根，对甲苯磺酸根及其它可作为药用的酸根。

3、如权利要求1或者2所述的化合物，其特征是R₁代表环戊基，R₂代表甲基，X代表溴。

4、如权利要求3所述的化合物，其特征是化合物构型是非对映异构体。

5、如权利要求4所述的化合物，其特征是化合物构型是纯光学异构体。

6、如权利要求1至5所述的化合物的合成方法，其特征包括如下步骤：

(A)、将苯基烷基环氧乙烷与2-奎宁醇在有机溶剂中和碱反应；

(B)、将(A)步所得产物与卤代烷反应，制备含季铵基团的外消旋化合物；

(C)、将(A)步所得产物用色谱法分离，制备一对非对映异构体化合物和相应纯光学异构体化合物；

(D)、将(C)步所得产物分别与卤代烷反应，制备含季铵基团的立体异构体。

7、如权利要求1至5所述的化合物在制备阻断胆碱能受体的药物中的应用。

8、如权利要求1至5所述的化合物的应用，其特征在于可将其应用于制备治疗哺乳动物呼吸系统疾病的药物，如慢性阻塞性肺病、支气管哮喘、鼻炎和感冒等。

9、如权利要求1至5所述的化合物的应用，其特征在于可将其应用于制备治疗哺乳动物消化系统疾病的药物，如消化性溃疡、痢疾等。

10、一种含有药物有效剂量的如权利要求1至5所述的化合物的应用，其特征在于可将其应用于制备该化合物与药学上可接受的载体的药物组合物。如片剂、胶囊剂、气雾剂、喷雾剂、注射剂、缓释剂等。