CN1568984A

CN1568984A - 用于治疗呼吸系统疾病的喷雾剂、气雾剂及其制备方法

Info

Publication number: CN1568984A
Application number: CN 03150151
Authority: CN
Inventors: 李统威; 张洁青; 陈琨; 张秀生
Original assignee: BEIJING XIAOHUOBAN BIOPHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: BEIJING XIAOHUOBAN BIOPHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2003-07-21
Filing date: 2003-07-21
Publication date: 2005-01-26

Abstract

本发明涉及含有通式I的奎宁类化合物的喷雾剂和气雾剂，式中R如正文所述。用于呼吸系统疾病的预防与治疗。

Description

用于治疗呼吸系统疾病的喷雾剂、气雾剂及其制备方法

技术领域本发明涉及一种奎宁类化合物的喷雾剂和气雾剂，用于呼吸系统疾病的预防与治疗。

技术背景乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)是胆碱能神经末梢(包括运动神经纤维、植物神经节前纤维、副交感神经节后纤维和部分交感神经节后纤维)释放的神经递质，具有很强的生物活性，通过作用于胆碱能受体即毒蕈碱受体(M受体)和烟碱受体(N受体)发挥效应。胆碱能受体阻断药是一类通过阻断胆碱受体而发挥作用的药物，分为M-胆碱受体阻断药和N-胆碱受体阻断药。M-胆碱受体阻断药能阻断中枢及节后胆碱能神经支配的效应器上的胆碱受体，表现为中枢神经的拟精神作用及平滑肌松弛、腺体分泌抑制、瞳孔放大、心律增快等，具有广泛的药理作用和临床用途。

胆碱能受体阻断药在呼吸系统疾病的治疗中具有重要地位，喷雾剂和气雾剂是治疗呼吸系统疾病的较理想剂型，德国勃林格殷格翰(Boehringer)公司的抗胆碱药异丙托溴铵(Ipratropium Bromide，Atrovent)有喷雾剂和气雾剂两种剂型，喷雾剂用于治疗各种急慢性鼻炎，气雾剂用于治疗急慢性阻塞性肺病，效果显著。

胆碱能受体阻断药治疗鼻炎的原理主要是：抑制腺体分泌，减少鼻腔分泌物；收缩鼻腔血管降低鼻粘膜血流量。尤其是其喷鼻制剂，可直接使药物沉积于鼻腔前部，经纤毛的运动达到鼻咽部，雾滴在鼻腔停留时间长，分布均匀，能迅速改善鼻腔通气，解除鼻塞症状。在感冒早期，这种作用能阻止病毒回流和繁殖，有效缩短感冒周期。

本发明所用通式I化合物为M-胆碱受体阻断药，对中枢和外周神经均具有较强的抗胆碱作用，且半衰期长，毒副作用较弱，其盐酸盐已用于动物和人有机磷中毒的急救。

通式I化合物的盐酸盐在用于动物和人有机磷中毒的急救时，所用剂型为注射剂。而许多治疗呼吸系统疾病的药物，如胆碱能受体阻断药，其作用部位在于呼吸道表面，如鼻粘膜、气管和支气管的表面，喷雾剂和气雾剂可提高局部药物浓度，增加疗效；降低药物用量，减少毒副作用。

在现有文献中，迄今尚未见到本发明所述的含有奎宁类化合物的喷雾剂和气雾剂，及其用于呼吸系统疾病的预防和治疗的报道。

发明内容本发明的目的在于提供含有通式I化合物的喷雾剂和气雾剂及其制备方法。

本发明的目的还在于将含有通式I化合物的喷雾剂用于预防和治疗哺乳动物和人的各种急慢性鼻炎。

本发明的目的还在于将含有通式I化合物的气雾剂用于预防和治疗哺乳动物和人的各种急慢性气道阻塞性疾病，如慢性阻塞性肺病、支气管哮喘等。

为了实现本发明之目的，本发明采取如下技术方案：

本发明是涉及含有通式I的奎宁类化合物的喷雾剂和气雾剂：

式中：R为有机和无机酸根及其它可作为药用的酸根。

有机和无机酸为盐酸，磷酸，氢溴酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，富马酸，马来酸，苹果酸，氨基酸，酒石酸等。

本发明喷雾剂的制备工艺，其特征在于构成喷雾剂的组分及重量配比是：

1、通式I化合物：0.001～10.0％。

2、抑菌剂：0.0005％～10.0％。

3、无机或有机酸类：调节pH，pH3～9，常用为pH3～5，最佳为pH4。

4、H₂O：适量。

将通式I化合物与上述辅料的一种或几种或全部混合后，灌封于定量阀门容器中即成。

很明显，对于本专业技术人员，将水改为有机溶媒制成溶液，也同样适用于本发明。所指有机溶媒可以是醇类：如乙醇，乙二醇，甘油，丙醇，异丙醇等；醚类：如乙醚等；酯类：如乙酸乙酯等；饱和烃类：如环己烷等。所用溶剂的毒副作用应符合要求。

所用抑菌剂，可以是：乙醇：5％-20％；甘油：20％-50％；苯甲醇：0.5％-1.0％；三氯叔丁醇：0.5％-5.0％。尼泊金脂(甲、乙、丙、丁)或混合物：0.01％-0.25％。苯甲酸、山梨酸、苯酚、麝香草酚、挥发油：0.01％-0.5％。氯扎苯胺、溴扎苯胺：0.0005％-10.0％。及其它药学上可接受的抑菌剂。

本发明所述气雾剂，可以是稳定的混悬型气雾剂或溶液型气雾剂。

本发明气雾剂的制备工艺，其特征在于构成气雾剂的组分及重量配比是：

1、通式I化合物：0.001％-10.0％。

2、抛射剂：50.0％-99.0％。

3、共溶剂：0％-50％。

4、有机酸：0-50.0mg/ml。

所用抛射剂可以是氢氟碳类(HFC)：合适的HFC与共溶剂混合可形成一种真溶液系统，并且药物可完全溶于其中。HFC应无毒性并有足够的蒸气压。另外，HFC与装置应不起化学作用。最佳的HFC是1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134(a))和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFC-227)。其它HFC为：二氟甲烷(HFC-32)、1，1，1-三氟乙烷(HFC-143(a))、1，1，2，2-四氟乙烷(HFC-134)、1，1-二氟乙烷等(HFC-152)。

很明显，对于熟悉气雾剂的人员而言，非氟碳氢化合物推进剂也可用于本发明，例如饱和碳氢化合物丙烷、正丁烷、异丁烷、和乙醚等。另外，虽然HFC单用最佳，但几种HFC混合物亦可用于本发明。

所用抛射剂还可以是氯氟碳类(CFC)：如三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯一氟甲烷、一氯二氟甲烷、二氯四氟甲烷、一氯五氟甲烷、一氯二氟乙烷、二氟乙烷或八氟环丁烷等或上述化合物的混合物。

共溶剂的作用是增加药物和其它辅料在处方中的溶解度。共溶剂应与药物不起作用。共溶剂可以是醇类：如乙二醇，甘油，丙醇，异丙醇等，最佳为乙醇。饱和烃类：如正丙烷、正丁烷、异丁烷、正戊烷、异戊烷、新戊烷、正己烷。醚类：如乙醚等；酯类：如乙酸乙酯等；所用共溶剂的毒副作用应符合要求。

所用有机酸可以是枸椽酸：含量为0.0039-27.7mg/ml；或抗坏血酸：含量为0.0045-5.0mg/ml。

为了改善气雾剂装置阀门系统的使用性能，可加入一些表面活性剂如油酸、三油酸山梨醇酯，磷酯等增加润滑性。其它辅料有(a)抗氧剂；(b)矫味剂、香料、甜味剂、薄荷等；(c)蒸气压调节剂如正戊烷、异戊烷、新戊烷和正己烷等。

本发明的术语

术语“混悬型气雾剂”是指所含药物以极细颗粒分散于气雾剂的其它辅料中。

术语“溶液型气雾剂”是指所含药物和辅料相互混溶，形成一种真溶液。

术语“稳定的混悬型或溶液型气雾剂”是指在混悬型或溶液型气雾剂处方中另加入一种稳定剂，例如有机或无机酸，使气雾剂更为稳定。

具体实施方式以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。

本发明喷雾剂的制备：

实施例1

通式I化合物的盐酸盐：0.05％。

氯扎苯胺：0.05％。

1M盐酸：调节pH至pH4。

H₂O：99.9％。

灌封于定量阀门容器中即成。

实施例2

通式I化合物的甲磺酸盐：0.05％。

溴扎苯胺：0.05％。

1M盐酸：调节pH至pH4。

H₂O：99.9％。

灌封于定量阀门容器中即成。

本发明气雾剂的制备：

实施例3

通式I化合物的盐酸盐 0.00505g

无水乙醇 2.025g

HFC-134(a) 11.40209g

硝酸 0.00036g

水 0.06750g

总量 13.5g

灌封于定量阀门容器中即成。

实施例4

通式I化合物的盐酸盐 0.00505g

无水乙醇 2.025g

HFC-134(a) 11.267g

抗坏血酸 0.135g

水 0.0675g

总量 13.5g

灌封于定量阀门容器中即成。

实施例5

通式I化合物的盐酸盐：0.05％。

甘油：5.0％。

乙醇：30.0％。

二氯二氟甲烷30.0％

二氯四氟乙烷40.0％。

灌封于定量阀门容器中即成。

实施例6

通式I化合物的甲磺酸盐：0.05％。

甘油：5.0％。

乙醇：30.0％。

二氯二氟甲烷30.0％

二氯四氟乙烷40.0％。

灌封于定量阀门容器中即成。

实施例7

通式I化合物的盐酸盐0.28g

丙二醇42g

无水乙醇210g

二氯二氟甲烷231g

二氯四氟乙烷971g

灌封于定量阀门容器中即成。

实施例8

通式I化合物的盐酸盐0.03％

二氯二氟甲烷45％

二氯四氟乙烷50％

卵磷脂5％

灌封于定量阀门容器中即成。

实施例9

通式I化合物的盐酸盐 0.00505g

HFC-134(a) 13.427g

枸椽酸 0.135g

总量 13.5g

灌封于定量阀门容器中即成。

实施例10本发明喷雾剂对大鼠鼻粘膜炎症的治疗作用

本试验采用本领域技术人员熟知的方法进行。取65只体重在200-220g SD大鼠，雌雄各半，随机分出13只作为空白对照组，其余大鼠鼻腔滴入1％ 2.4二硝基氯代苯丙酮溶液0.1ml，第7天和第14天以同样方法滴入，于末次致敏后第14天将1％ 2.4二硝基氯代苯丙酮溶液0.1ml滴入大鼠鼻腔，24小时后解剖部分大鼠，可见大鼠鼻粘膜红肿、充血，病理检查可见大鼠鼻粘膜出现炎症反应，鼻前庭鳞状上皮增厚、柱状上皮增多、增厚、炎细胞弥散分布，与空白对照组比较差异显著。将鼻炎大鼠随机分为4组，每组雌雄各半，即模型组、阳性对照组(盐酸左卡巴斯汀鼻喷雾剂，10ml/瓶，30μg/喷。生产厂家：比利时杨森制药公司。进口药品注册证号：BX20010160。生产批号：011211104。生产日期：2001/12/11。有效期至：2004/11)、本发明实施例1喷雾剂组、本发明实施例2喷雾剂组，每组10只。给药方法：每鼻孔每次喷两下，每日两次。连续给药6天，末次给药后24小时将动物处死，作病理检查，按表1标准进行疗效判断，结果见表2。

表1大鼠鼻炎模型分级标准

分级粘膜上皮变化间质变化

- 鼻前庭鳞状上皮完整，厚约6-10层，呼吸血管轻度扩张，充血。

部柱状上皮完整，其间见少量杯状细胞。

+ 鼻前庭鳞状上皮略增厚，约10-15层，柱状血管中度扩张出血，间质

上皮细胞增多，少量白细胞游出。腺体有鳞状上皮化生趋

势，少量炎细胞分布。

++ 鼻前庭鳞状上皮增厚，约15-20层，柱状上间质腺体鳞状上皮化生，

皮增厚，增多，杯状细胞增多，粘膜表层炎细胞弥散分布。

出血，白细胞游出，小区粘膜坏死。

表2.本发明喷雾剂对大鼠鼻炎的影响

组别 n 剂量组织结构变化

(mg/只) 粘膜上皮间质

空白对照组 10 - - -

模型组 10 - ++ ++

阳性对照组 10 0.72 + +

实施例1喷雾剂组 10 0.48 + +

实施例2喷雾剂组 10 0.48 + +

经过上述试验结果，本领域技术人员熟知，本发明喷雾剂对哺乳动物包括人鼻炎有良好的治疗作用。

实施例11本发明气雾剂对豚鼠特异性过敏性哮喘的治疗作用

本试验采用本领域技术人员熟知的方法进行。选用52只体重在200-220g的健康豚鼠，雌雄各半。给每只豚鼠腹腔注射10％的卵清白蛋白生理盐水溶液1.0ml(卵清白蛋白100mg)，随机分为空白对照组、阳性对照组[爱全乐(异丙托溴铵气雾剂)，10ml/瓶，20μg/喷，德国勃林格林格翰(Boehringer lngelheim)公司生产，批号：202329，生产日期：200202，有效期至：02 2005]、本发明实施例3气雾剂组、本发明实施例4气雾剂组，每组10只。于注射后第6天开始每日经呼吸道喷雾给药一次，连续给药5天后，将动物单独置密闭的钟罩内，用超声雾化器将0.5％的卵清白蛋白生理盐水溶液均匀地喷入钟罩内30s，观察并记录自喷入卵清白蛋白生理盐水溶液至产生腹肌收缩之间的时间，即为哮喘潜伏期。所测数据经t检验比较组间差异。

结果：当给豚鼠腹腔注射卵清白蛋白10天后，再次接触同一抗原时，便出现了以呼吸道的水肿和痉挛为主的抗原抗体反应，称之为特异性过敏性哮喘。试验证明，本发明气雾剂对此特异性反应具有明显的抑制作用，哮喘潜伏期较空白对照组显著延长，P＜0.01。结果见表3。

表3.本发明气雾剂对豚鼠过敏性哮喘的影响(s X±SD)

组别 n 剂量潜伏期(s)

μg·kg^-1

空白对照组 10 - 117.82±25.33

阳性对照组 10 100 228.15±32.42

实施例3气雾剂组 10 100 231.74±28.36

实施例4气雾剂组 10 100 235.11±31.24

经过上述试验结果，本领域技术人员熟知，本发明气雾剂对哺乳动物包括人呼吸系统疾病、尤其是气道阻塞性疾病有良好的治疗作用。

Claims

1、含有通式I化合物的喷雾剂和气雾剂，其特征在于以通式I化合物为主要原料。

式中：R为有机和无机酸根及其它可作为药用的酸根。

2、如权利要求1所述，有机和无机酸为盐酸，磷酸，氢溴酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，富马酸，马来酸，苹果酸，氨基酸，酒石酸等。

3、如权利要求2所述，无机酸为盐酸，有机酸为甲磺酸。

4、如权利要求1所述喷雾剂的制备工艺，其特征在于构成喷雾剂的组分及重量配比是：

(1)通式I化合物：0.001％-10.0％。

(2)抑菌剂：0.0005％～10.0％。

(3)无机或有机酸类：调节pH，pH3～9，常用为pH3～5，最佳为pH4。

(4)H₂O：适量。

5、如权力要求4所述抑菌剂，可以是：乙醇：5％-20％；甘油：20％-50％；苯甲醇：0.5％-1.0％；三氯叔丁醇：0.5％-5.0％。尼泊金脂(甲、乙、丙、丁)或混合物：0.01％-0.25％。苯甲酸、山梨酸、苯酸、麝香草酚、挥发油：0.01％-0.5％。氯扎苯胺、溴扎苯胺：0.0005％-10.0％。及其它药学上可接受的抑菌剂。

6、如权利要求1所述气雾剂，可以是稳定的混悬型气雾剂或溶液型气雾剂。其特征在于构成气雾剂的组分及重量配比是：

(1)通式I化合物：0.001％-10.0％。

(2)抛射剂：50.0％-99％。

(3)共溶剂：0％-50％。

(4)有机或无机酸：0-50.0mg/ml。

(5)表面活性剂：适量。

7、如权利要求6所述溶液型气雾剂，是一种稳定的溶液型气雾剂，其中含有通式I化合物，一种HFC，一种共溶剂和一种有机或无机酸，另外有少量的水(最多5％)。

8、如权利要求6所述气雾剂，所用抛射剂可以是：(1)氢氟碳类(HFC)：1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134(a))、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFC-227)、二氟甲烷(HFC-32)、1，1，1-三氟乙烷(HFC-143(a))、1，1，2，2-四氟乙烷(HFC-134)、1，1-二氟乙烷等(HFC-152)。(2)氯氟碳类(CFC)三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯一氟甲烷、一氯二氟甲烷、二氯四氟甲烷、一氯五氟甲烷、一氯二氟乙烷、二氟乙烷或八氟环丁烷等或上述化合物的混合物。所用共溶剂可以是醇类：如乙醇(最好)，乙二醇，甘油，丙醇，异丙醇等；醚类：如乙醚等；酯类：如乙酸乙酯等；饱和烃类：如环己烷等。所用共溶剂的毒副作用应符合要求。有机酸可以是枸椽酸或抗坏血酸。表面活性剂可以是油酸、三油酸山梨醇酯、磷酯等。

9、如权利要求1所述喷雾剂的应用，其特征在于可将其用于预防和治疗哺乳动物和人的各种急慢性鼻炎。

10、如权利要求1所述气雾剂的应用，其特征在于可将其用于预防和治疗哺乳动物和人的各种急慢性气道阻塞性疾病，如慢性阻塞性肺病、支气管哮喘等。