CN101856327B - 一种苯环喹溴铵定量吸入气雾剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种苯环喹溴铵定量吸入气雾剂及制备方法。该气雾剂为非氟利昂(CFC)溶液型配方，该配方细微粒子分数(FPF)高，药动学试验结果显示起效迅速，可用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)且具有良好的抗过敏作用。

Description

一种苯环喹溴铵定量吸入气雾剂及制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及苯环喹溴铵定量吸入气雾剂及其制备方法。

背景技术

自从1956年Riker Laboratories的Charles Thiel发明压力定量吸入气雾剂(pressurized metered dose inhaler，pMDI)以来，在过去的五十多年中，由于具有速效、定位和避免胃肠道首过效应以及体积小、给药方便、价格低，患者易于使用，无须如干粉吸入剂在使用前装载药物或因环境等原因而致装置内的粉末吸潮等优点，一直是治疗肺部疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病的主要剂型，具有其他制剂无法替代的优势。随着人们环保意识的增强，1987年40个国家在加拿大蒙特利尔签订了《关于消耗臭氧层物质的蒙特利尔议定书》，pMDI中的抛射剂-氟利昂(Chlorofluorocarbon，CFC)，因其为温室效应气体，且具较强臭氧层破坏作用，而面临替代。我国于1993年1月，编制了《中国消耗臭氧层物质逐步淘汰国家方案》，2006年国家食品药品监督管理局发出公告，将于2010年全面停止生产和使用含有氟利昂的压力定量吸入气雾剂。在可替代的物质中，二种氢氟烷烃(hydrofluoroalkane，HFA)即HFA-134a(四氟乙烷)和HFA-227(七氟丙烷)已获准作为药用抛射剂用于pMDI中。1995年欧盟批准了HFA 134a和HFA 227替代CFC用于药用气雾剂的开发，1996年美国FDA也批准了HFA 134a在吸入制剂的应用。

药用气雾剂中CFC的替代并非一个制剂处方组成的简单替换。HFA的理化性质与CFC相比有较大差异。与CFC相比，HFA极性较大，且溶解性不好。Kauri-Butanol Value(考立丁醇值，K.B.值)是用来表示有机液体或有机溶剂溶解能力好坏的一种试验读值。Kauri是一种天然树胶(Gum)的名称，易溶于丁醇而不溶于其它碳氢化合物溶剂。若将已溶有考立胶的丁醇当成一种标准试液，而将其它未知的溶剂不断少量加入，直到出现混浊为止(因考立胶不溶于其它溶剂而混浊)，即得KB值。20℃的CFC-12KB值为18，而HFA-134a的KB值仅为9.2。另有研究表明，在没有潜溶剂的参与下，原先在CFC-MDI处方中常用的司盘、油酸和磷脂均难溶于HFA。同时相比于CFC，HFA具有更好的亲水性，这也就对气雾剂的生产环境以及罐体和阀门的制造工艺提出了更高的要求。

因肺部特殊的生理结构，吸入制剂中的药物粒子需小于5μm方可进入作用部位。研究人员发现，药物粒径在吸入过程中会发生变化，应以动态粒径表示，其数值与处方中原始粒径(即静态粒径)不同，该变化与吸入气流、给药装置、吸入方式、制剂处方中其它成分的性质有关，即使药物粒径100％小于5μm，亦可能仅有20-30％的动态粒径小于5μm，而能够到达肺部的量可能仅有5～30％(甚至更低)。因此，对吸入剂中细微粒子分数(Fine ParticleFraction，FPF)测定对吸入制剂的研究和质量控制保证体系的建立与其它制剂相比，更为重要和困难。

苯环喹溴铵(bencycloquidium bromide)为M胆碱受体阻滞剂，由北京嘉事联博医药科技有限公司研发，是国内研发的第一个抗胆碱一类新药，其主要作用于M₁和M₃亚型受体，对M₂受体作用很弱，不良反应少，抗胆碱作用强。其化学名为：3-{(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基}-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷。

中国专利【申请号：03150151.6公开号：CN1568984A】“用于治疗呼吸系统疾病的喷雾剂、气雾剂及其制备方法”公开了一种化合物通式为下图的分别以氢氟烷烃类(HFA)和氯氟碳类(CFC)为抛射剂的气雾剂，可将其用于预防和治疗哺乳动物和人的各类急慢性气道阻塞性疾病，如慢性阻塞性肺部疾病、支气管哮喘等。其所公布的权利要求书中，氮原子上连接氢原子且R为盐酸，磷酸，氢溴酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，富马酸，马来酸，苹果酸，氨基酸，酒石酸；而苯环喹溴铵虽母核与其相似，但在氮原子上连接甲基、R则为溴离子。除主药与本专利结构不同导致药物理化性质和药理药效不同外，该专利公开权利要求书中气雾剂组成包括主药、抛射剂、共溶剂、有机或无机酸、表面活性剂；溶液型配方加有不超过5％的水，本专利由主药、抛射剂、共溶剂组成，不含有机或无机酸，不含有水，可以加入表面活性剂。

中国专利【申请号：200510109292.3，公开号：CN1769286A】“一种治疗鼻腔分泌过度和慢阻肺的化合物以及药物组合物”公开了一类治疗鼻腔分泌过多和慢阻肺的药物，其中包括苯环喹溴铵，涉及剂型有气雾剂、粉雾剂、滴鼻剂和喷鼻剂。但其所公布的权利要求书中的气雾剂，所用抛射剂为三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯一氟甲烷、一氯二氟甲烷、二氯四氟甲烷、一氯五氟甲烷、一氯二氟乙烷、二氟乙烷、八氟环丁烷中的一种或几种的混合，在当前氟利昂进行替代的要求和国际上公认采用氢氟烷烃为抛射剂的情况下，此专利已经逐渐失去实用性。

中国专利【专利号：ZL03121031.7，授权公告号：CN1257903C】“一种含有季铵基团的奎宁类化合物及其制法和药物用途”公开了一种含有季铵基团的奎宁类化合物，用于治疗慢性阻塞性肺病、支气管哮喘、鼻炎和感冒这些哺乳动物呼吸系统疾病和消化性溃疡、痢疾这些哺乳动物消化系统疾病，其中包括苯环喹溴铵，这类药物组合物所涉及的剂型有片剂、胶囊剂、气雾剂、喷雾剂、注射剂、或缓释剂。但其权利要求书中未描述气雾剂的类型和组成，实施例中所用抛射剂为三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯一氟甲烷、一氯二氟甲烷、二氯四氟甲烷、一氯五氟甲烷、一氯二氟乙烷、二氟乙烷、八氟环丁烷中的一种或几种的混合，在当前氟利昂进行替代的要求和国际上公认采用氢氟烷烃为抛射剂的情况下，此专利已经逐渐失去实用性。

本专利在这些专利基础上，采用无破坏大气臭氧层作用的环保气体氢氟烷烃为抛射剂，发明一种新的定量吸入气雾剂。

发明内容

本发明目的是提供一种苯环喹溴铵吸入气雾剂及制备方法，用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。

本发明提供了苯环喹溴铵定量吸入气雾剂。该定量吸入气雾剂由主药、助溶剂、表面活性剂、抛射剂组成。

所述气雾剂，其主药是苯环喹溴铵，其结构式为。

所述气雾剂，其主药含量按重量百分比为0.001-3％。

所述气雾剂，其助溶剂是无水乙醇、聚乙二醇中的一种或几种。

所述气雾剂，其助溶剂含量按重量百分比为0.001-40％。

所述气雾剂，其表面活性剂是油酸；寡聚乳酸(OLA)；脱水山梨醇类，如span20、span60、span65、span80、span85；聚氧乙烯脱水山梨醇类，如tween20、tween80；聚氧乙烯脂肪醇醚类，如Brij30、Brij35、Cremophor EL；聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，如Pluronic F-68；聚乙二醇硬脂酸酯类，如Solutol HS15；磷脂类，如大豆磷脂、蛋黄磷脂、卵磷脂中的一种或几种。

所述气雾剂，其表面活性剂含量按重量百分比为0-3％。

所述气雾剂，其抛射剂是四氟乙烷(HFA-134a)、七氟乙烷(HFA-227ea)中的一种或二者的混合物。

所述气雾剂，其抛射剂含量按重量百分比为54-99.998％。

所述气雾剂，是溶液型气雾剂。

本发明的另一目的是提供了苯环喹溴铵定量吸入气雾剂的制备方法，具体是将苯环喹溴铵、助溶剂和/或表面活性剂溶解后，经两步灌装法或一步灌装法或冷罐法制备而成。

附图说明

图1是beagle犬苯环喹溴铵100μg气道滴入给药的药时曲线图

图2是beagle犬苯环喹溴铵200μg气道滴入给药的药时曲线图

图3是beagle犬苯环喹溴铵400μg气道滴入给药的药时曲线图

图4是beagle犬苯环喹溴铵2mg气道喷雾给药的药时曲线图

图5是beagle犬苯环喹溴铵4mg气道喷雾给药的药时曲线图

具体实施方式

实施例1

组分           重量            (％)

苯环喹溴铵     40mg            0.26

乙醇           3g              19.95

HFA-134a       12g             79.79

将苯环喹溴铵与乙醇溶解后，两步法灌装充入HFA-134a即得。

实施例2

组分              重量：           (％)

苯环喹溴铵        20mg              0.13

乙醇              1g                6.65

油酸              6mg               0.04

HFA-134a          14g               93.18

将苯环喹溴铵与油酸和乙醇溶解后，两步法灌装充入HFA-134a即得。

实施例3

组分             重量           (％)

苯环喹溴铵       200mg          1.33

PEG1000          800mg          5.32

乙醇             1g             6.65

大豆磷脂         40mg           0.26

HFA-134a         13g            86.44

将苯环喹溴铵、PEG1000、大豆磷脂和乙醇溶解后，一步法灌装充入HFA-134a即得。

实施例4

组分                 重量          (％)

苯环喹溴铵           4mg           0.025

Span85               4mg           0.025

Tween20              200mg         1.25

乙醇                 800mg         5.0

HFA-134a             15g           93.7

将苯环喹溴铵、Span85、Tween20和乙醇溶解后，一步法灌装充入HFA-134a即得。

实施例5

组分                 重量           (％)

苯环喹溴铵           40mg           0.24

乙醇                 4g             24.2

Solutol HS15         500mg          3.0

HFA-227              12g            72.56

将苯环喹溴铵、Solutol HS15和乙醇溶解后，冷灌法灌装充入HFA-227即得。

实施例6

组分                      重量           (％)

苯环喹溴铵                200mg          1.27

乙醇                      2g             12.7

大豆磷脂                  40mg           0.25

寡聚乳酸(OLA)             500mg          3.18

HFA-227                   13             82.6

将苯环喹溴铵、大豆磷脂和乙醇溶解后，冷灌法灌装充入HFA-227即得。

实施例7

组分           重量           (％)

苯环喹溴铵     4mg            0.025

PEG400         800g           5.05

Cremophor EL   40mg           0.25

HFA-227        12g            75.75

HFA-134a       3g             18.93

将苯环喹溴铵、PEG400、Cremophor EL溶解后，两步法灌装充入HFA-134a和HFA-227即得。

实施例8

组分                      重量           (％)

苯环喹溴铵                500mg           3.3

乙醇                      6g              40.0

Brij30                    300mg           2.0

Fluronic F-68             200mg           1.3

HFA-227                   1g              6.7

HFA-134a                  7g              46.7

将苯环喹溴铵、Brij30、Fluronic F-68和乙醇溶解后，一步法灌装充入HFA-134a和HFA-227即得。。

实施例9

组分           重量           (％)

苯环喹溴铵     200mg          1.06

乙醇           4g             21.28

油酸           100mg          0.53

卵磷脂         500mg          2.66

HFA-227        8g             42.5

HFA-134a       6g             31.97

将苯环喹溴铵、油酸、卵磷脂和乙醇溶解后，冷灌装充入HFA-134a和HFA-227即得。实施例10TI粒径分布的测定

细微粒子剂量(Fine Particle Fraction，FPF)作为衡量吸入制剂质量控制中一个重要的参数，与制剂的疗效有着很大的相关性。在实施例样品1～9制备完成后，分别选择10～20瓶样品，参照中国药典2005版，二部附录XH中收载的吸入气雾剂雾滴(粒)分布测定法及仪器进行。

以如下色谱条件，测定样品中的苯环喹溴铵含量。

流动相：乙腈-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(35∶65)，波长：210nm，流速：1ml/min，进样量：20μl；

对照品溶液配制：精密称取苯环喹溴铵对照品适量，加水溶解，制成每1mL约含20ug苯环喹溴铵溶液，作为对照品溶液。

样品溶液配制步骤如下：以水为接受液，取气雾剂1罐，在试验温度至少放置1小时，充分振摇，弃去数喷后，将驱动器插入橡胶接口内，开启真空泵，振摇铝罐5秒钟，将铝罐插入驱动器上，立即喷射1次，计时，等待10秒钟；取下铝罐后，振摇铝罐5秒钟，重新插入驱动器，喷射第2次；重复此过程，直至完成10或20次。在最后一次喷射后，取下驱动器和铝罐，计时，等待5秒钟，拆除装置。用水洗涤驱动器；橡胶套口和喉部；喉管和一级分布瓶；滤器、F接口及导入下部锥形瓶的导管内外壁及垫片凸出物的表面和第二级分布瓶(三角烧瓶)，各部分洗液定容至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，滤器、F接口及导入下部锥形瓶的导管内外壁及垫片凸出物的表面和第二级分布瓶所收集药物量除以各部分收集药物的总和，即得样品的FPF值。所得数据结果表1：

表1

样品	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6	实施例7	实施例8	实施例9
										FPF(％)	47.2	50.6	26.3	64.6	36.1	43.1	57.4	40.5	42.1

实施例11

在实施例样品1～9制备完成后，分别选择10～20瓶样品，参照美国和英国药典采用Andersen Cascade Impactor测定样品的细微粒子分数(Fine Particle Fraction)

以如下色谱条件，测定样品中的苯环喹溴铵含量。

流动相：乙腈-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(35∶65)，波长：210nm，流速：1ml/min，进样量：20μl；

对照品溶液配制：精密称取苯环喹溴铵对照品适量，加水溶解，制成每1mL约含20ug苯环喹溴铵溶液，作为对照品溶液。

试验环境相对湿度应为45％至55％。调节流速至28升/分。分别取本品2瓶，在22±2℃至少放置1小时；充分振摇后，弃去4喷，用水冲洗阀门与驱动器，晾干，再弃去2喷，开启真空泵，振摇5秒钟，将本品插入专用橡胶接口，立即喷射1次，取下铝罐及驱动器后，振摇5秒钟，重新插入橡胶接口，喷射第2次，重复此过程，直至完成5次，最后一次喷射后，等待1分钟，取下铝罐，关闭电源。用水洗涤橡皮接口和导管、撞击器各层、滤纸，各部分洗液定容至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，从撞击器第三层至滤纸所收集药物量除以各部分收集药物的总和，即得样品的FPF值。所得数据结果表2：

表2

样品	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6	实施例7	实施例8	实施例9
										FPF(％)	45.7	48.2	23.9	68.3	34.5	44.5	56.2	38.5	43.5

实施例12

在实施例样品1～9制备完成后，分别选择10～20瓶样品，参照美国和英国药典采用NewGeneration Impactor测定样品的测定样品的细微粒子分数(Fine Particle Fraction)。

以如下色谱条件，测定样品中的苯环喹溴铵含量。

流动相：乙腈-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(35∶65)，波长：210nm，流速：iml/min，进样量：20μl；

对照品溶液配制：精密称取苯环喹溴铵对照品适量，加水溶解，制成每1mL约含20ug苯环喹溴铵溶液，作为对照品溶液。

试验环境相对湿度应为45％至55％。调节流速至30升/分。分别取本品2瓶，在22±2℃至少放置1小时；充分振摇后，弃去4喷，用水冲洗阀门与驱动器，晾干，再弃去2喷，开启真空泵，振摇5秒钟，将本品插入专用橡胶接口，立即喷射1次，取下铝罐及驱动器后，振摇5秒钟，重新插入橡胶接口，喷射第2次，重复此过程，直至完成5次，最后一次喷射后，等待1分钟，取下铝罐，关闭电源。用水洗涤橡皮接口和导管；撞击器各沉积杯；滤纸，各部分洗液定容至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，从撞击器第四沉积杯至滤纸所收集药物量除以各部分收集药物的总和，即得样品的FPF值。所得数据结果表3：

表3

样品	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6	实施例7	实施例8	实施例9
										FPF(％)	44.7	46.1	24.5	65.9	35.2	45.1	55.7	40.2	42.4

实施例13药动学试验

取实施例2样品，采用beagle犬进行如下试验

(1)以30mg/kg戊巴比妥钠静脉注射麻醉beagle犬。手术分离暴露气管，置气管插管。

(2)给药方法及剂量：

①用1ml注射器向气管内滴入各剂量的苯环喹溴铵；100μg/dog，200μg/dog，400μg/dog。

②在毕格犬吸气时喷入苯环喹溴铵定量吸入气雾剂，2mg/dog，4mg/dog。

(3)取血：beagle犬后肢小隐静脉放置留置针。分别于0min，2min，5min，10min，15min，20min，30min，45min，1h，1.25h，1.5h，2h，3h，4h，5h，6h，7h，8h取血0.5ml置于抗凝管中，3000rpm/min离心10min，取上层血浆。

(4)beagle犬肺组织：

beagle犬麻醉，给药后15min，处死beagle犬，取气管，肺门，及肺下叶。按100mg组织中加入1ml甲醇进行匀浆，离心取上清待测。

犬气管内滴入苯环喹溴铵400μg/只15min后大气管、肺门部位和肺下叶组织的浓度分别为52.71±14.40、25.68±22.94和14.96±9.63(Cμg/L)，分别相当于血浆C_max的12.0、5.9和3.4倍。

犬MDI气雾吸入苯环喹溴铵4mg/只，15min后大气管、肺门部位和肺下叶组织的浓度分别为25.7±10.87、20.4±8.86和19.1±16.47(Cμg/L)，分别相当于血浆C_max的5.8、4.6和4.3倍。

犬pMDI气雾吸入苯环喹溴铵与气管内滴入苯环喹溴铵比较，气雾吸入血药浓度约为气管内滴入血药浓度的10％；肺组织的药物浓度也约为10％。

气管滴入和气雾吸入两种给药方式肺组织的药物浓度的高低依次均为大气管＞肺门部位＞肺下叶。

犬pMDI气雾吸入苯环喹溴铵与气管内滴入苯环喹溴铵比较，T_max更快(见图1、图2、图3、图4和图5)。

实施例14抗过敏试验

一、苯环喹溴铵对致敏豚鼠抗原攻击后肺功能变化的作用

1.致敏豚鼠：卵白蛋白(grade II，sigma Co.USA)10mg溶于1％生理盐水-氢氧化铝凝胶中，每只豚鼠两后腿各0.25ml(i.m)，0.5ml(i.p)。21天后用于实验。

2.分组：分5组，每组动物数10只。即生理盐水对照组，苯环喹溴铵5、10、20、40nmol浓度各1组。

3.给药时间和抗原攻击：在豚鼠放入肺功能测定箱内稳定后描记基础曲线，先雾化吸入各组药物，包括生理盐水对照组，时间为30s，描记肺功能曲线，然后用卵白蛋白10mg/ml进行抗原攻击30s。

4.描记抗原攻击的肺功能变化：抗原攻击后1、2、3、4、5、10、15、20、25、30min各描记一次肺功能曲线，计算出气道阻力和肺动态顺应性参数。

结果：致敏豚鼠抗原后引起明显的气道阻力增加和肺动态顺应性下降。苯环喹溴铵5、10、20、40nmol浓度气雾吸入呈剂量依赖抑制作用，20或40nmol气雾吸入组与模型组比较，统计学有明显的差异(P＜0.05-0.01)。

二、苯环喹溴铵对致敏小鼠抗原攻击后肺部炎症变化的作用

1.致敏小鼠：卵白蛋白(grade V，sigma Co.USA)1mg溶于1％生理盐水-氢氧化铝凝胶中0.5ml，每只小鼠两后跖各0.025ml(s.c)，腹股沟、颈部、背部双侧各0.05ml(s.c)，0.25ml(i.p)。10~14天后腹腔相同量加强致敏一次，21天后抗原攻击制备炎症模型。

2.分组：分5组，每组动物数6-10只。即空白对照(不致敏不攻击)，生理盐水对照组(模型组)，苯环喹溴铵10、20、40nmol浓度各1组。

3.给药时间和抗原攻击：在小鼠分组放入4L钟罩内，雾化吸入各组药物，包括生理盐水对照组，时间为10min，吸入药物后10-30min，用卵白蛋白(grade V)10mg/ml进行抗原攻击20min。每天一次，共计7天。

4.取样：乙醚轻度麻醉，摘眼球取血。脱臼，打开胸腔，结扎左侧肺(取下做病理组织切片或分子生物学试验)，气管插管右侧支气管灌洗，每次0.5ml，3次，共计1.5ml。

5.测定指标：

A.分离血清，置-80℃冰箱保存待测(OVA-specific IgE、OVAspecific IgG1 and IgG2a)；

B.BALF：WBC计数(Total cells)，分类计数(Macrophages、Eosinophils、Lymphocytes、Neutrophils)；

C.BALF离心后上清液留置待测细胞因子等生化指标；IL-4、IL-5、IL-13、pro-MMP-9、TIMP-1、TGF-β1。

D.肺组织做病理组织切片；H-E染色(观察炎症细胞)、periodic acid-Schiff染色(PAS，观察杯状细胞)、Masson’s trichrome染色(观察气道组织重塑，纤维化)

E.肺组织IL-13、MMP-9、TIMP-1、TGF-β1、eotaxin等mRNA表达。

结果：致敏小鼠抗原攻击后诱导明显的气道炎症反应，支气管灌洗液中白细胞总数、嗜酸性粒细胞数目比对照组明显升高、苯环喹溴铵10、20、40nmol浓度呈剂量依赖抑制作用，20或40nmol气雾吸入组与模型组比较，统计学有明显的差异(P＜0.05~0.01)。此外，苯环喹溴铵20、40nmol浓度可明显抑制支气管灌洗液中IL-4、IL-5等细胞因子的表达。肺组织切片观察，苯环喹溴铵20、40nmol浓度可明显抑制致敏小鼠抗原攻击引起的肺组织嗜酸性粒细胞的浸润(H-E染色)和杯状上皮细胞的增殖(periodic acid-Schiff染色)。

Claims (15)

1.一种苯环喹溴铵压力定量吸入气雾剂，其特征在于该气雾剂是由主药、助溶剂、表面活性剂、抛射剂组成，其中苯环喹溴铵含量按重量百分比为0.001-3％，助溶剂含量按重量百分比为0.001-40％，表面活性剂含量按重量百分比为0-3％，抛射剂含量按重量百分比为54-99.998％，所述助溶剂是无水乙醇、聚乙二醇或其混合物，抛射剂是四氟乙烷、七氟丙烷或二者的混合物。

2.根据权利要求1所述气雾剂，其中的表面活性剂是油酸、寡聚乳酸、脱水山梨醇、聚氧乙烯脱水山梨醇、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚乙二醇硬脂酸酯、磷脂中的一种或几种的混合物。

3.根据权利要求2的气雾剂，其中的脱水山梨醇表面活性剂选自span20、span60、span65、span80、span85；聚氧乙烯脱水山梨醇表面活性剂选自tween20、tween80；聚氧乙烯脂肪醇醚表面活性剂选自Brij30、Brij35、Cremophor EL；聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物选自Pluronic F-68；聚乙二醇硬脂酸酯选自Solutol HS15；磷脂选自大豆磷脂、卵磷脂。

4.根据权利要求1所述气雾剂，是溶液型气雾剂。

5.根据权利要求1的气雾剂，具有如下重量百分比的组成：

苯环喹溴铵  0.26％

乙醇        19.95％

四氟乙烷    79.79％。

6.根据权利要求1的气雾剂，具有如下重量百分比的组成：

7.根据权利要求1的气雾剂，具有如下重量百分比的组成：

8.根据权利要求1的气雾剂，具有如下重量百分比的组成：

9.根据权利要求1的气雾剂，具有如下重量百分比的组成：

10.根据权利要求1的气雾剂，具有如下重量百分比的组成：

11.根据权利要求1的气雾剂，具有如下重量百分比的组成：

12.根据权利要求1的气雾剂，具有如下重量百分比的组成：

13.根据权利要求1的气雾剂，具有如下重量百分比的组成：

14.权利要求1所述气雾剂在制备治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的药物中的用途。

15.根据权利要求14的用途，其中的气雾剂具有抗过敏作用。

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