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CN1370152A - 5－氰基－2－氨基嘧啶衍生物 - Google Patents

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CN1370152A CN00811806A CN00811806A CN1370152A CN 1370152 A CN1370152 A CN 1370152A CN 00811806 A CN00811806 A CN 00811806A CN 00811806 A CN00811806 A CN 00811806A CN 1370152 A CN1370152 A CN 1370152A
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Abstract

介绍式(1)嘧啶化合物及其盐、溶剂合物、水合物和N－氧化物,其中Ar为任选取代的芳族或杂芳族基团;R1为氢原子或直形或分支链的烷基;R2为－X1－R3基团,其中X1为直接键或连接原子或基团,且R3为任选取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳族或杂芳族基团。所述化合物为选择性KDR激酶和/或FGFr激酶的抑制剂且用于预防和治疗与血管发生有关的病症。

Description

5-氰基-2-氨基嘧啶衍生物
本发明涉及取代的5-氰基-2-氨基嘧啶，涉及它们的制备方法，涉及包含它们的药用组合物和它们在医学中的用途。
血管发生，现存血管的毛细血管生长，为正常胚胎发育、组织修复和一些女性生殖功能方面的必需过程。它也与几种包括实体瘤生长、转移、牛皮癣和类风湿性关节炎以及糖尿病性视网膜病和与年龄有关的黄斑变性在内的病理性疾病的发展有关[Folkman，NatureMedicine，(1995)1，27-310]。
几种生长因子已显示通过改变血管通透性介导血管发生，包括血管内皮生长因子[VEGF；G.Breier等，Trends in Cell Biology，(1996)，6，454-6]、血小板衍生生长因子(PDGF)以及酸性和碱性成纤维细胞生长因子(a和b FGF)。
以二聚体形式存在的VEGF为一种结合于仅在增殖内皮细胞上表达的两种与跨膜酪氨酸激酶有关的受体的配体，所述两种受体为KDR(小鼠Flk-1)也称作VEGFR-2，和Flt-1也称作VEGFR-1。VEGF结合于KDR/Flk和Flt导致受体二聚体形成、激酶活化、受体自身磷酸化和胞内底物磷酸化。类似的一系列事件在配体占据由a FGF或bFGF更广泛表达的与酪氨酸激酶有关的FGFr受体后发生。因此，受体酪氨酸激酶活性起始细胞信号途径导致增殖。
用抗体拮抗VEGF完全抑制人横纹肌肉瘤A673 speroids在无胸腺小鼠上的新血管形成和生长[Borgstrom等，Cancer Res.，(1996)，564032-4039]。干扰素a和b抑制bFGF基因表达可抑制小鼠毛细血管密度，导致胰腺眼孔肿瘤(pancreatic eyelet tumour)抑制[Folkman等，Proc.Natl.Acad.Sci.(1996)，93，2002和Singh等，Proc.Natl.Acad.Sci.(1995)，92，10457]。与激酶例如PDGF和EGFr有关的其它受体在介导血管发生上也可具有一些作用。
目前我们发现一系列为有效和选择性的涉及血管发生的受体酪氨酸激酶，特别是KDR激酶和/或FGFr激酶的抑制剂的取代的5-氰基-2-氨基嘧啶。选择性抑制这些激酶能够期待具有有益的作用且因此所述化合物用于预防和治疗与如下文描述的血管发生有关的病症。
因此，按照本发明的一个方面，提供式(1)化合物及其盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物，
Figure A0081180600071
其中Ar为任选取代的芳族或杂芳族基团；R1为氢原子或直形或分支链的烷基；R2为-X1-R3基团，其中X1为直接键或连接原子或基团，且R3为任选取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳族或杂芳族基团。
当式(1)化合物中的Ar为芳族基团时，它可以例如为任选取代的单环或双环稠环C6-12芳族基团，例如任选取代的苯基、1-或2-萘基、1-或2-四氢萘基、2，3-二氢化茚基或茚基。
当本发明化合物中的基团Ar为杂芳族基团时，它可以为任选取代的C1-13杂芳族基团，例如包含例如一、二、三或四个选自氧、硫或氮原子的杂原子的C1-9杂芳族基团。
通常，杂芳族基团可以为例如任选取代的单环杂芳族、或者双环或三环稠环的杂芳族基团。单环杂芳族基团包括例如包含一、二、三或四个选自氧、硫或氮原子的杂原子的5-或6-元杂芳族基团。双环杂芳族基团包括例如包含一、二或更多个选自氧、硫或氮原子的杂原子的9-至13-元稠环的杂芳族基团。三环杂芳族基团包括例如包含一、二或更多个选自氧、硫或氮原子的杂原子的10-至14-元稠环的杂芳族基团。所述杂芳族基团通过式(1)的任何一个环碳原子连接于式(1)化合物的剩余部分。
由Ar表示的杂芳族基团的具体实例包括任选取代的吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、噌啉基、1，5-二氮杂萘基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、呫吨基或苯并喹啉基。
可存在于由Ar表示的芳族或杂芳族基团上的任选取代基包括一、二、三或更多个取代基，每一个取代基由一个原子或基团-R4或-Alk(R4)m表示，其中R4为卤素原子、或氨基(-NH2)、取代氨基、硝基、氰基、羟基(-OH)、取代羟基、甲酰基、羧基(-CO2H)、酯化羧基、硫羟基(-SH)、取代硫羟基、-COR5[其中R5为-Alk(R4)m、芳基或杂芳基]、-CSR5、-SO3H、-SO2R5、-SO2NH2、-SO2NHR5、-SO2N[R5]2、-CONH2、-CSNH2、-CONHR5、-CSNHR5、-CON[R5]2、-CSN[R5]2、-NHSO2H、-NHSO2R5、-N[SO2R5]2、-NHSO2NH2、-NHSO2NHR5、-NHSO2N[R5]2、-NHCOR5、-NHCONH2、-NHCONHR5、-NHCON[R5]2、-NHCSR5、-NHC(O)OR5、或任选取代的脂环族、杂脂环族、芳基或杂芳基；Alk为直形或分支的C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基或C2-6亚炔基链，该链任选由一、二或三个-O-或-S-原子或选自-S(O)-、-S(O)2-或-N(R6)-(其中R6为氢原子或直形或分支链的C1-6烷基)的基团间隔；且m为0或1、2或3的整数。
当基团-Alk(R4)m中m为1、2或3的整数时，应理解一个或多个取代基R4可存在于-Alk中的任何适宜的碳原子上。当存在一个以上的R4取代基时，这些基团可为相同或不同的且合适时可存在于-A1k或R4的相同或不同的原子上。因此，例如-Alk(R4)m可表示-CH(R4)2基团，例如-CH(OH)Ar1基团，其中Ar1为如下定义的芳基或杂芳基。很明显，当m为0时且不存在取代基R4时，由Alk表示的亚烷基、亚链烯基或亚炔基链变成烷基、链烯基或炔基。
当R4为取代氨基时，它可以为例如基团-NHR5[其中R5如上定义]或基团-N[R5]2，其中每一个R5基团为相同或不同的。
当R4为卤素原子时，它可以为例如氟、氯、溴或碘原子。
当R4为取代羟基或取代硫羟基时，它可以分别为例如基团-OR5或-SR5。
由基团R4表示的酯化羧基包括式-CO2Alk1的基团，其中Alk1为直形或分支的、任选取代的C1-8烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，C6-12芳基C1-8烷基例如任选取代的苄基、苯基乙基、苯基丙基、1-萘基甲基或2-萘基甲基，C6-12芳基例如任选取代的苯基、1-萘基或2-萘基，C6-12芳氧基C1-8烷基例如任选取代的苯氧基甲基、苯氧基乙基、1-萘氧基甲基或2-萘氧基甲基，任选取代的C1-8链烷酰氧基C1-8烷基例如新戊酰氧基甲基、丙酰氧基乙基或丙酰氧基丙基，或C6-12芳酰氧基C1-8烷基例如任选取代的苯甲酰氧基乙基或苯甲酰基-氧基丙基。存在于Alk1基团上的任选取代基包括如上描述的R4取代基。
当Alk存在于取代基中或作为取代基时，它可以例如为亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚乙烯基、2-亚丙烯基、2-亚丁烯基、3-亚丁烯基、亚乙炔基、2-亚丙炔基、2-亚丁炔基或3-亚丁炔基链，任选由一、二或三个-O-或-S-原子或-S(O)-、-S(O)2-或-N(R6)-(其中R6为氢原子或直形或分支的C1-6烷基)的基团间隔。
当R4作为任选取代的脂环基存在于式(1)化合物中时，它可以为任选取代的C3-10脂环基。具体实例包括任选取代的C3-10环烷基，例如C3-7环烷基，或C3-10环烯基，例如C3-7环烯基。
由R4表示的杂脂环基包括正如对R4描述的脂族基或脂环基但每一个基团另外包含一、二、三或四个杂原子或含有杂原子的基团，选自：-O-或-S-原子或者-N(R6)-、-C(O)、-C(S)-、-S(O)-或-S(O2)-基团。
R4脂环和杂脂环基的具体实例包括任选取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、2-环丁烯-1-基、2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2，4-环戊二烯-1-基、3，5-环己二烯-1-基、四氢呋喃基、吡咯啉基，例如2-或3-吡咯啉基、吡咯烷基、二氧戊环基，例如1，3-二氧戊环基、咪唑啉基，例如2-咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基，例如2-吡唑啉基、吡唑烷基、吡喃基，例如2-或4-吡喃基、哌啶基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、1，3，5-三噻烷基、噁嗪基，例如2H-1，3-、6H-1，3-、6H-1，2-、2H-1，2-或4H-1，4-噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、异噁嗪基、噁噻嗪基，例如1，2，5-或1，2，6-噁噻嗪基或1，3，5-噁二嗪基。
可存在于R4脂环和杂脂环基上的任选取代基包括一、二、三或更多个选自以下的取代基，包括：卤素，例如氟、氯、溴或碘原子、或羟基、C1-6烷氧基，例如甲氧基或乙氧基、硫羟基、C1-6烷硫基，例如甲硫基或乙硫基、羟基、C1-6烷基，例如羟基甲基、羟基乙基、-CN、-NO2、-NHR5或-N(R5)2基团。
由基团R4、R5或Ar1表示的芳基和杂芳基包括例如任选取代的单环或双环C6-12芳族基团例如苯基、或C1-9杂芳族基团例如以上描述的那些与Ar有关的基团。可存在于这些基团上的任选取代基包括一、二或三个R4a原子或以下描述的基团。
合适由R4、-Alk(R4)m或R4a表示的特别有用的原子或基团包括氟、氯、溴或碘原子、或C1-6烷基，例如甲基或乙基、C1-6烷基氨基，例如甲基氨基或乙基氨基、羟基C1-6烷基，例如羟基甲基或羟基乙基、羟基C2-6烷氧基，例如2-羟基乙氧基或3-羟基乙氧基、C1-6烷基硫羟基，例如甲基硫羟基或乙基硫羟基、C1-6烷氧基，例如甲氧基或乙氧基、C5-7环烷氧基，例如环戊氧基、卤代C1-6烷基，例如三氟甲基、氨基(-NH2)、氨基C1-6烷基，例如氨基甲基或氨基乙基、C1-6二烷基氨基，例如二甲基氨基或二乙基氨基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷氧基、二C1-6烷基氨基C1-6烷氧基、酰亚氨基，例如苯二甲酰亚氨基或萘二甲酰亚氨基，例如1，8-萘二甲酰亚氨基、1，1，3-三氧代苯并[d]噻唑烷基、硝基、氰基、羟基(-OH)、甲酰基[HC(O)-]、羧基(-CO2H)、-CO2A1k1[其中Alk1如上定义]、C1-6链烷酰基，例如乙酰基、硫羟基(-SH)、硫代C1-6烷基，例如硫代甲基或硫代乙基、-SC(NH2+)NH2、磺酰基(-SO3H)、C1-6烷基-磺酰基，例如甲磺酰基、氨基磺酰基(-SO2NH2)、C1-6烷基氨基磺酰基，例如甲基氨基磺酰基或乙基氨基磺酰基、C1-6二烷基氨基磺酰基，例如二甲基氨基磺酰基或二乙基氨基磺酰基、苯基氨基磺酰基、甲酰胺基(-CONH2)、C1-6烷基氨基羰基，例如甲基氨基羰基或乙基氨基羰基、C1-6二烷基氨基羰基，例如二甲基氨基羰基或二乙基氨基羰基、磺酰基氨基(-NHSO2H)、C1-6烷基磺酰基氨基，例如甲基磺酰基氨基或乙基磺酰基氨基、C1-6二烷基磺酰基氨基，例如二甲基磺酰基氨基或二乙基磺酰基氨基、任选取代的苯基磺酰基氨基，例如2-、3-或4-取代苯磺酰基氨基如2-硝基苯磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基(-NHSO2NH2)、C1-6烷基氨基磺酰基氨基，例如甲基氨基磺酰基氨基或乙基氨基磺酰基氨基、C1-6二烷基氨基磺酰基氨基，例如二甲基氨基磺酰基氨基或二乙基氨基磺酰基氨基、苯基氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基，例如甲基氨基羰基氨基或乙基氨基羰基氨基、C1-6二烷基氨基羰基氨基，例如二甲基氨基羰基氨基或二乙基氨基羰基氨基、苯基氨基羰基氨基、C1-6链烷酰基氨基，例如乙酰氨基、任选取代的苯基羰基氨基、C1-6链烷酰基氨基C1-6烷基，例如乙酰氨基甲基、C1-6烷氧基羰基氨基，例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基或叔丁氧基羰基氨基、任选取代的杂C3-6环烷基，例如哌啶基、哌嗪基、4-(C1-6烷基)哌嗪基，例如4-甲基哌嗪基、高哌嗪基、或吗啉基、任选取代的杂C3-6环烷基C1-6烷基，例如哌啶基C1-6烷基、哌嗪基C1-6烷基、4-(C1-6烷基)哌嗪基C1-6烷基，例如4-甲基哌嗪基甲基或吗啉基C1-6烷基、任选取代的杂C3-6环烷基C1-6烷氧基，例如吗啉基C1-6烷氧基、任选取代的杂C3-6烷基C1-6烷基氨基、任选取代的杂C3-6环烷基氨基、四唑基、任选取代的咪唑基、任选取代的三唑基，例如1，2，4-、1，2，3-、1，3，4-或1，2，5-三唑基、任选取代的咪唑基C1-6烷基、任选取代的咪唑基C1-6烷氧基、任选取代的三唑基C1-6烷氧基、任选取代的咪唑基氨基C1-6烷氧基、任选取代的苯基氨基、任选取代的苄基氨基、任选取代的苄氧基、或任选取代的吡啶基甲基氨基。
当需要时，两个R4或-Alk(R4)m取代基可连接在一起形成环状基团例如环醚，例如C2-6亚烷二氧基如亚乙二氧基。
可以理解当存在两个或更多个R4、-Alk(R4)m或R4a取代基时，这些取代基不必在相同的原子和/或基团上。
特别有用的R4、-Alk(R4)m或R4a取代基包括例如氟、氯、溴或碘原子、或甲基氨基、乙基氨基、羟基甲基、羟基乙基、甲基硫羟基、乙基硫羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、4-羟基丁氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-(甲基氨基)乙氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、3-(二甲基-氨基)丙氧基、环戊氧基、环己基、环己基氨基、2-羟基环己基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、氨基(-NH2)、氨基甲基、氨基乙基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙基(甲基)氨基、丙基(甲基)氨基、2-羟基乙基氨基、3-羟基丙基氨基、4-羟基丁基氨基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、4-氨基丁基氨基、2-(甲基氨基)乙基氨基、2-(乙基氨基)乙基氨基、2-(异丙基氨基)乙基氨基、3-(异丙基氨基)丙基氨基、2-(二甲基氨基)乙基氨基、3-(二甲基氨基)丙基氨基、2-(二乙基氨基)乙基氨基、3-(二乙基氨基)丙基氨基、2-(甲基氨基)乙基(甲基)氨基、3-(甲基氨基)丙基(甲基)氨基、2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基、2-(二甲基氨基)乙基(乙基)氨基、二甲基氨基乙氧基、硝基、氰基、羟基(-OH)、甲酰基[HC(O)-]、小羧基(-CO2H)、-CH2CO2H、-OCH2CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2苯基、叔丁氧基羰基甲氧基、乙酰基、苯基乙酰基、硫羟基(-SH)、硫代甲基、硫代乙基、-SC(NH)NH2、磺酰基(-SO2H)、甲基磺酰基、甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、甲酰胺基(-CONH2)、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、甲基氨基羰基甲基、-NHC(S)NH2、磺酰基氨基(-NHSO2H)、甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、二甲基磺酰基氨基、二乙基磺酰基氨基、磺酰基氨基(-NHSO2NH2)、甲基氨基磺酰基氨基、乙基氨基磺酰基氨基、二甲基氨基磺酰基氨基、二乙基氨基磺酰基氨基、甲基氨基羰基氨基、乙基氨基羰基氨基、二甲基氨基羰基氨基、二乙基氨基羰基氨基、乙酰氨基、苯基羰基氨基、氨基甲基羰基氨基、乙酰氨基甲基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-甲基哌嗪基C1-6烷基苯基羰基氨基、高哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基C1-6烷基、哌啶基C1-6烷基、哌嗪基C1-6烷基、4-(C1-6烷基)哌嗪基C1-6烷基、吗啉基C1-6烷基、吗啉基乙氧基、2-吡咯烷基乙基氨基、2-(1-甲基吡咯烷基)乙基氨基、1-乙基吡咯烷基甲基氨基、哌啶基氨基、1-苄基哌啶基氨基、咪唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-三唑基、1，2，5-三唑基、C1-6烷基咪唑基C1-6烷基、咪唑基C1-6烷氧基、三唑基C1-6烷基、三唑基C1-6烷氧基、咪唑基C1-6烷基，例如咪唑基甲基或咪唑基乙基、4-(甲氧基)苯基氨基、4-(3-羟基丙基)苯基氨基、苄基氨基、苄氧基或吡啶基甲基氨基。
在式(1)化合物中，当基团R1或基团R6[当作为-N(R6)-存在时]为直形或分支链的烷基时，它可以为例如C1-6直形或分支链的烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
当存在于式(1)化合物中时，由X1表示的连接原子包括-O-或-S-原子。当X1为连接基团时，它可以为例如-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O2)-、-N(R7)-[其中R7为氢原子或C1-6烷基，例如甲基或乙基]、C(R7)2-、-CON(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-CSN(R7)-、-N(R7)CO-、-N(R7)C(O)O-、-N(R7)CS-、-SON(R7)、-SO2N(R7)、-N(R7)SO2-、-N(R7)CON(R7)-、-N(R7)CSN(R7)-、-N(R7)SON(R7)-或-N(R7)SO2N(R7)基团。
在式(1)化合物中，当R2为-X1R3且R3为任选取代的脂族基团时，R3可为任选取代的C1-10脂族基团，例如任选取代的直形或分支链的C1-6烷基如C1-3烷基、C2-6链烯基如C2-4链烯基、或C2-6炔基如C2-4炔基。每一个所述基团可被一或两个由X2[其中X2正如对X1定义的原子或基团]表示的杂原子或包含杂原子的基团任选间隔，形成任选取代的R3杂脂族基团。
由R3表示的脂族基团的具体实例包括任选取代的-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-(CH2)3CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-CHCH2、-CHCHCH3、-CH2CHCH2、-CHCHCH2CH3、-CH2CHCHCH3、-(CH2)2CHCH2、-CCH、-CCCH3、-CH2CCH、-CCCH2CH3、-CH2CCCH3或-(CH2)2CCH基团。合适时，每一个所述基团可由一或两个原子和/或基团X2任选间隔，形成任选取代的杂脂族基团。具体实例包括-CH2X2CH3、-CH2X2CH2CH3、-(CH2)2X2CH3和-(CH2)2X2CH2CH3基团。
可以存在于这些脂族和/或杂脂族基团上的任选取代基包括一、二、三或更多个选自以下的取代基，包括：卤原子例如氟、氯、溴或碘原子、或羟基、C1-6烷氧基，例如甲氧基或乙氧基、硫羟基、C1-6烷硫基，例如甲硫基或乙硫基、-SC(NH)NH2、-CH2C(NH)NH2、氨基、取代氨基或环氨基。
取代氨基包括例如式-NR8R9[其中R8为被一或两个由X3(其中X3为如上对X1描述的原子或基团)表示的杂原子或包含杂原子的基团任选间隔的任选取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基且R9为氢原子或正如对R8定义的基团]、-N(R9)COR8、-N(R9)CSR8、-N(R9)SOR8、-N(R9)SO2R8、-N(R9)CONH2、-N(R9)CONR8R9、-N(R9)C(O)OR8、-N(R9)C(NH)NH2、-N(R9)C(NH)NR8NR9、-N(R9)CSNH2、-N(R9)CSNR8R9、-N(R9)SONH2、-N(R9)SONR8R9、-N(R9)SONH2、-N(R9)SO2NH2、-N(R9)SONR8R9或-N(R9)Cyc1[其中Cyc1为任选包含一或更多个-O-或-S-原子或-N(R6)-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-或-S(O2)-基团的任选取代的C3-7单环碳环基团]的基团。
可以存在于R3脂族或杂脂族基团上的环氨基取代基包括式-NHet1基团，其中-NHet1为任选取代的C3-7环氨基，它任选包含一或更多个其它的杂原子或包含杂原子的基团，选自-O-或-S-原子或-N(R6)-、-C(O)、-C(S)-、-S(O)-或-S(O2)-基团。
氨基、取代氨基和环氨基的具体实例包括-NH2、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、-NHCyc1，其中Cyc1为任选取代的环戊基、环己基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或硫代吗啉基、或-NHet1，其中-NHet1为任选取代的吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或硫代吗啉基。可以存在于这些基团和取代的和环氨基上的任选取代基一般包括一、二或三个卤素原子，例如氟、氯、溴或碘原子、或C1-4烷基，例如甲基或乙基、-NH2-、-NHCH3-、-N(CH3)2、羟基、或C1-4烷氧基，例如甲氧基或乙氧基。
当R3作为任选取代的脂环基存在于式(1)化合物中时，它可以为任选取代的C3-10脂环基。具体实例包括任选取代的C3-10环烷基，例如C3-7环烷基、或C3-10环烯基，例如C3-7环烯基。
由R3表示的杂脂族基或杂脂环基包括正如对R3描述的脂族基或脂环基但每一个基团另外包含一、二、三或四个由X2表示的杂原子或包含杂原子的基团，其中X2如上描述。
R3脂环基和杂脂环基的具体实例包括任选取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、2-环丁烯-1-基、2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2，4-环戊二烯-1-基、3，5-环己二烯-1-基、四氢呋喃基、吡咯啉，例如2-或3-吡咯啉基、吡咯烷基、二氧戊环基，例如1，3-二氧戊环基、咪唑啉基，例如2-咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基，例如2-吡唑啉基、吡唑烷基、吡喃基，例如2-或4-吡喃基、哌啶基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、1，3，5-三噻烷基、噁嗪基，例如2H-1，3-、6H-1，3-、6H-1，2-、2H-1，2-或4H-1，4-噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、异噁嗪基、噁噻嗪基，例如1，2，5-或1，2，6-噁噻嗪基或1，3，5-噁二嗪基。
可存在于R3脂环基和杂脂环基上的任选取代基包括C1-6烷基和如上对当R3为脂族基团时对其描述的那些任选取代基。通过任何合适的环碳或杂原子，可将该杂脂环基连接于式(1)分子的剩余部分上。
当R3作为芳族或杂芳族基团存在于式(1)化合物中时，它可以为与Ar有关的例如如上描述的任选取代的芳族或杂芳族基团。可以存在于这些芳族或杂芳族基团上的任选取代基包括一、二或三个R4b或-Alk(R4b)m取代基，其中R4b为如上对R4描述的原子或基团，且Alk和m如先前那样描述。具体的取代基包括任选取代的C1-6烷基[其中任选取代基包括一、二或三个如上对R3描述的那些任选取代基(当它为脂族基团时)和卤素原子，例如氟、氯、溴或碘原子、或羟基、C1-6烷氧基，例如甲氧基或乙氧基、硫羟基、C1-6烷硫基，例如甲硫基或乙硫基、-SC(NH)NH2、-CH2C(NH)NH2、氨基、如上对脂族R3基团上的任选取代基描述的取代氨基或环氨基]。
存在于式(1)化合物中的一些取代基可使该化合物形成盐。适宜的盐包括药学上可接受的盐，例如衍生于无机或有机酸的酸加成盐，和衍生于无机和有机碱的盐。
酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、烷基磺酸盐，例如甲磺酸盐、乙磺酸盐或羟乙磺酸盐、芳基磺酸盐，例如对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐或萘磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐和苯甲酸盐。
衍生于无机或有机碱的盐包括碱金属盐例如钠或钾盐、碱土金属盐例如镁或钙盐，和有机胺盐例如吗啉、哌啶、哌嗪、二甲胺或二乙胺盐。
本发明特别有用的盐包括药学上可接受的盐，特别是药学上可接受的酸加成盐。
可以理解依基团Ar和取代基R2的性质而定，式(1)化合物可作为互变异构体和/或几何异构体存在和/或可具有一或更多个手性中心以至于可存在对映体或非对映体。人们应理解本发明扩展至式(1)化合物的所有这样的互变异构体和异构体和它们的混合物，包括外消旋体。
在本发明化合物中，由Ar表示的芳族基团优选为取代的苯基。由Ar表示的杂芳族基团优选为取代的5-或6-元单环杂芳族基团或9-或10-元稠环杂芳族基团，每一个所述基团包含一或两个氧、硫和/或氮原子。这些类型的特别有用的基团包括取代的吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基和苯并噁唑基。取代喹啉基、吲唑基或苯并噻唑基为特别有用的。存在于任何以上提及的优选Ar基团上的取代基可为任何上述-R4或-Alk(R4)m的原子或基团，特别是一、二或三个在实例中上文或下文中一般或具体描述的-R4和/或-Alk(R4)m原子或基团。特别有用的取代基为那些如在下文中描述的包含一或更多个碱性中心的取代基。在一个选择中，至少一个-R4或-Alk(R4)m取代基将包含碱性中心。
通常在本发明化合物中，R1优选为氢原子。
在一个通常的选择中，式(1)化合物中的R2为其中X1为直接键的基团-X1R3。在这些化合物中，R3优选为任选取代的芳族基团或包含一或两个环氧、硫和/或氮原子的任选取代的杂芳族基团且特别为单环杂芳族基团。因此，R3尤其可为任选取代的苯基、噻吩基、噻唑基、吲哚基或吡啶基。通过任何可以利用的环碳原子，吡啶基通常可连接于式(1)化合物的剩余部分上且相对于该碳原子为2-、3-或4-吡啶基。取代的3-吡啶基为特别有用的。可以存在于这些R3芳族基团和杂芳族基团上的取代基包括一、二或三个在实施例上文或下文中一般或具体描述的-R4b或-Alk(R4b)m取代基。在一个选择中，至少一个-R4b或-Alk(R4b)m取代基将包含如下文所述的碱性中心。
特别有用的一组本发明化合物具有式(1)，其中Ar为取代苯基、6-元单环杂芳族基团或9-或10-元稠环杂芳族基团，每一个所述基团包含一或两个氧、硫和/或氮原子；R1为氢原子且R2为任选取代的苯基、噻吩基、噻唑基或包含一或两个氧、硫和/或氮原子的单环或双环杂芳族基团。
在该类型的化合物中，Ar特别为取代的苯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基或苯并噁唑基。取代的苯基为特别有用的。基团R2优选为任选取代的噻吩基、苯基、吲哚基或吡啶基。
可存在于这些类型的Ar或R2基团上的取代基包括一、二或三个如上一般或具体描述的与式(1)化合物有关的那些-R4、-Alk(R4)m、-R4b和/或-Alk(R4b)m取代基，特别是包含一或更多个碱性中心的取代基。特别有用的包含碱性中心的取代基包括如上描述的与存在于R3脂族基团上的任选取代基有关的含氮基团，例如氨基、取代氨基和环氨基、任选取代且含氮杂芳族基团，具体是5-或6-元含氮单环杂芳族基团，例如任选取代的咪唑基。
包含碱性中心的具体基团包括-X1a(Alka)pNR7aR7b(其中X1a为直接键或如上对X1定义的连接原子或基团，Alka如上对Alk定义，p为0或整数1)且可为相同或不同的R7a和R7b每一个为氢原子或直形或分支的C1-6烷基、-X1a(Alka)pNHet1(其中-NHet1如上定义)和-X1a(Alka)pAr2(其中Ar2为如上对Ar描述的含氮杂芳族基团)。在这些基团中，NR7aR7b可具体为-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)(CH2CH3)或-N(CH2CH3)2，-NHet1可具体为任选取代的吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或吡唑烷基；Ar2可具体为任选取代的咪唑基。当X1a存在时，它可以具体为氧原子或-NH-基团。
本发明化合物中特别有用的-R4b和-Alk(R4b)m取代基包括-NH2、-(CH2)2NH2、-C(CH3)2NH2、-C(CH3)2NHCH3、-C(CH3)2N(CH3)2、-CH2N(CH2CH3)2、-CONH(CH2)2N(CH2CH3)2、-C(CH3)2-吡咯烷基、二甲基氨基吡咯烷基、咪唑基、咪唑基甲基、咪唑基乙基和哌啶基乙基。特别有用的-R4和-Alk(R4)m取代基包括氟和氯原子和甲基、乙基、甲氧基、-CF3、-CH2F2、-CH2F、-OH、-OCF3、-OCHF3、-OCHF2、-OCH2F、-NO2、-CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、Ar2a，其中Ar2a为咪唑基、C1-3烷基咪唑基、三唑基或C1-3烷基-三唑基、-C1-3烷基Ar2a、-OC1-3烷基Ar2a、-NHet1a，其中-NHet1a为哌啶基、C1-3烷基哌啶基、吗啉基、C1-3烷基吗啉基、吡咯烷基、C1-3烷基吡咯烷基、哌嗪基、C1-3烷基哌嗪基、咪唑烷基、C1-3烷基咪唑烷基、吡唑烷基或C1-3烷基吡唑烷基、-C1-3烷基NHet1a、-OC1-3烷基NHet1a和-NHCOAr3，其中Ar3为由Ar2a、-C1-3烷基Ar2a、-OC1-3烷基Ar2a、-NHet1、-C1-3烷基NHet1和-OC1-3烷基NHet1任选取代的苯基。
在以上优选的基团中，术语三唑基意指如上描述的与基团Ar有关的所有可能的异构体且特别包括1，2，3-和1，2，4-三唑基。
本发明特别有用的化合物包括：5-氰基-4-苯基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；5-氰基-N-[4-(2-咪唑-1-基乙基)苯基]-4-(4-甲氧基羰基苯基)嘧啶-2-胺；5-氰基-4-(4-羟基甲基苯基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；5-氰基-4[(4-N，N-二乙基氨基甲基)苯基]-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；5-氰基-4-[2-(3(R)-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-5-基]-N-(吲唑-5-基)嘧啶-2-胺；4-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-(吲唑-5-基)嘧啶-2-胺；4-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；5-氰基-N-[4-(2-N，N-二乙基氨基乙基氨基羧基)苯基]-4-苯基嘧啶-2-胺；5-氰基-4-苯基-N-{4-[2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基]苯基}-嘧啶-2-胺；4-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-4(1，2，3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-2-胺；4-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-{4-[2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基]苯基}嘧啶-2-胺；N-[3-(5-氰基-4-噻吩-2-基嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺；4-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-{4-[2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基]苯基}嘧啶-2-胺；5-氰基-4-[4-(咪唑-1-基)甲基]苯基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；及其盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物。
本发明特别有用的化合物包括：4-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[4(1，2，4-三唑-1-基)苯基]嘧啶-2-胺；5-氰基-N-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]-4-[4-(1-二甲基氨基-1-甲基乙基)苯基]嘧啶-2-胺；4-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺；4-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-{4-[2-哌啶-1-基乙基]苯基}嘧啶-2-胺；4-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[4-(2-咪唑-1-基乙基)苯基]嘧啶-2-胺；4-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[4-(2-吗啉基乙基)苯基]嘧啶-2-胺；4-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[3-(2-吗啉基乙基)苯基]嘧啶-2-胺；5-氰基-4-[4-(1-甲基-1-吡咯烷-1-基乙基)苯基]-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺；5-氰基-4-{2-([2-(二乙基氨基)乙基]氨基)吡啶-5-基}-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺；4-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-(3-氟苯基)嘧啶-2-胺；及其盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物。
如当与抑制其它的蛋白激酶例如EGFr激酶、p56lck激酶、ZAP-70激酶、蛋白激酶C、Csk激酶和p59fyn激酶相比较时，由不同程度抑制这些酶所证实的那样，本发明化合物为有效和选择性的KDR和/或FGFr激酶抑制剂。通过使用试验，例如在下文实施例中描述的那些试验，可简便测定以这种方式起作用的化合物的能力。
因此，本发明化合物尤其用于预防和治疗其中不合适的KDR激酶作用在例如与血管发生有关的病症中起作用的疾病。因此，所述化合物用于例如预防和治疗癌症、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、局部缺血性心脏病、动脉粥样硬化和眼疾病，例如糖尿病性视网膜病、涉及视网膜血管增生且应理解本发明扩展至这类用途和扩展至式(1)化合物在制备预防和治疗这类疾病的药物中的用途。
为预防或治疗疾病，本发明化合物可作为药用组合物给药，且本发明另一方面提供药用组合物，它包含与一或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂一起的式(1)化合物。
本发明的药用组合物可采用适于口服、颊、非肠道、鼻腔、局部或直肠给药的形式，或采用适于吸入或吹入给药的形式。
对于口服给药而言，所述药用组合物可采用例如片剂、锭剂或胶囊剂的形式，它们通过常规方法用药学上可接受的赋形剂例如粘合剂(例如预胶凝玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟基丙基甲基纤维素)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)、崩解剂(例如马铃薯淀粉或乙醇酸淀粉钠)或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)制备。通过本领域熟知的方法，可将片剂包衣。用于口服给药的液体制剂可采用例如溶液剂、糖浆剂或混悬剂的形式，或它们可作为临用前采用水或其它适宜的媒介物复制的干燥产品提供。通过常规方法用药学上可接受的添加剂例如悬浮剂、乳化剂、非水媒介物和防腐剂，可制备这样的液体制剂。合适时，所述制剂也可包含缓冲盐、矫味剂、着色剂和甜味剂。
用于口服给药的制剂可适宜配制以便得到控制释放的活性化合物。
对于颊给药而言，所述组合物可采用以常规方法配制的片剂或锭剂的形式。
式(1)化合物可配制用于经注射非肠道给药，包括大剂量注射或输注或颗粒介导注射(particle mediated injection)。注射制剂可以单位剂型如以玻璃安瓿或以多剂量容器如玻璃管形瓶或用于颗粒介导给药含有压缩气体例如氦的装置提供。用于大剂量注射或输注的组合物可采用这样的形式例如在油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液剂或乳剂，且可包含配方剂例如悬浮剂、稳定剂、防腐剂和/或分散剂。或者，活性成分可以临用前用适宜的媒介物例如灭菌无热原水复制的粉末形式提供。对于颗粒介导给药而言，在颗粒例如显微金颗粒上可包裹复合物。
除以上描述的制剂以外，式(1)化合物也可配制为储存型制剂。通过植入或通过肌内注射，可给予这类长效制剂。当需要时，本发明化合物也可结合于聚合物，例如天然来源的聚合物如白蛋白，使用时以延长化合物的半衰期。可配制这样的结合物且如上描述那样供应。
对于鼻内给药或经吸入给药而言，本发明使用的化合物便利以用于加压容器或雾化器的气溶胶喷雾的传递形式提供，伴随使用适宜的抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它的适宜的气体或气体混合物。
如果需要，所述组合物可以包含一种或更多种含有活性成分的单位剂型的填充或分散装置的形式提供。该填充或分散装置可带有用药说明书。
本发明化合物用于预防或治疗具体症状所需要的量将依所选择的化合物和受治疗患者的症状而变化。然而，通常日剂量可在大约100ng/kg-100mg/kg范围内，对于口服或颊给药大约为0.01mg/kg-40mg/kg体重，对于非肠道给药大约为10ng/kg-50mg/kg体重，且对于鼻腔给药或经吸入或吹入给药为大约0.05mg-大约1000mg，例如大约为0.5mg-大约1000mg。
通过以下一般描述的且更具体地讲是在下文的实施例中描述的多种方法，可制备本发明的化合物。在以下方法描述中，当在本文或式中使用时，符号R1、R2、Alk、Alk1和Ar能够理解为代表以上描述的与式(1)有关的那些基团，除非另外指明。在以下描述的反应中，保护反应官能团例如羟基、氨基、硫代或羧基可为必要的，而这些反应官能团在最终产物中是需要的，以避免反应中它们的不合乎需要的参与作用。
按照标准实践，可使用常规保护基团[例如参见Green，T.W.，“有机合成中的保护基团”，John Wiely and Sons，(1991)]。在一些例子中，脱除保护可以是式(1)化合物合成中的最终步骤且在下文中描述的本发明方法应理解可扩展至这类保护基团的除去。
因此，本发明另一方面，通过使式(2)的胍或其盐与式(3)的烯胺酮(enaminone)反应，可制备式(1)的化合物，
    R2COC(CN)CHN(R10)(R11)           (3)其中R10和R11可相同或不同，各为C1-6烷基。
在升高的温度例如回流温度下，任选在碱例如碱金属碱如氢氧化钠或碳酸钾存在下，在溶剂例如质子溶剂如醇，例如乙醇、甲氧基乙醇或丙-2-醇中，可进行该反应。
式(2)化合物的盐包括酸的盐如无机酸盐，例如盐酸盐或硝酸盐。
通过在升高的温度下相应的胺ArNH2与氨腈反应，可制备式(2)的中间体胍。在升高的温度下，例如最高可达回流温度下，该反应可在溶剂例如乙醇中进行。当需要得到式(2)的胍盐时，该反应可在浓酸例如盐酸或硝酸存在下进行。
胺ArNH2为已知化合物，或经以下常规方法可以得到，例如如在以下讨论的互变反应中更具体描述的那样，在适宜的溶剂中，使用例如在金属催化剂存在下的氢，通过氢化相应的硝基衍生物得到。用于该具体反应的硝基苯为已知化合物或可使用与用于制备已知化合物相似的方法来制备。
式(3)中间体烯胺酮为已知化合物，或在升高的温度下，可通过乙酰基衍生物R2COCH2CN与缩醛(R10)(R11)NCH(OR12)2(其中R12为C1-6烷基，例如甲基或乙基)反应制备。该反应的起始原料为已知化合物或可通过与那些用于制备已知化合物的类似方法来制备。
制备乙酰基衍生物R2COCH2CN的一个特别有用的方法包括在环境温度下，在溶剂例如醇如乙醇中，用碱例如醇盐如乙醇钠处理相应的式(4)异噁唑。通过在环境温度下，在溶剂例如醇如MeOH中，相应氨基丙烯酮(R2COCHCHN(R10)(R11))与羟胺反应可得到式(4)的中间体异噁唑。如上所述，通过相应的甲基酮R2COCH3与缩醛(R10)(R11)NCH(OR12)2反应，可得到用于该反应的氨基丙烯酮起始原料。
Figure A0081180600251
在本发明的另一方法中，通过用胺ArNH2置换式(5)嘧啶中的氯原子，可制备式(1)化合物。
Figure A0081180600252
任选在碱例如有机胺如吡啶存在下，必要时在溶剂例如醇如2-乙氧基乙醇或异丙醇、环醚如二噁烷或取代酰胺如二甲基甲酰胺存在下，在升高的温度，例如回流温度下，可进行该反应。
在升高的温度，例如回流温度下，任选在溶剂例如取代酰胺如二甲基甲酰胺中，通过相应的式(6)嘧啶与三氯氧化磷反应，可得到式(5)的中间体嘧啶。
在大约环境温度下，在酸水溶液例如硫酸水溶液中，用亚硝酸钠从相应的式(7)胺可制备式(6)中间体。
如以上对制备式(1)化合物描述的那样，通过式(3)烯胺酮与胍盐例如碳酸胍反应，可制备式(7)的胺。
通过其它的式(1)化合物的互变，也可制备式(1)化合物且应理解本发明扩展至这样的互变方法。因此，使用如烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、硫代酰化、磺酰化、甲酰化或偶合反应的标准取代方法可用于在式(1)化合物中引入新的取代基和/或延长已有的取代基。或者，通过如氧化、还原或裂解反应，可修饰式(1)化合物中已有的取代基，得到其它的式(1)化合物。
以下用通用术语介绍多种方法，它们能够用于修饰式(1)化合物中已有的Ar和/或R2基团。可以理解，当合适的官能团存在于式(1)化合物中时，这些反应中的一个将仅是可能的。当需要时，这些反应也可在式(1)化合物的中间体上进行，例如在制备中间体胺ArNH2或乙酰基衍生物R2COCH2CN中，且随后的描述打算用于这些中间体，即使仅提到了式(1)化合物。
因此，通过所述化合物与试剂AlkL或Ar2L反应，其中Alk为烷基且Ar3为与式(1)化合物相关的如上定义的芳基或杂芳基且L为离去原子或基团如卤素原子，例如氯或溴原子、或磺酰氧基，例如芳基磺酰氧基如对甲苯磺酰氧基，可完成式(1)化合物的例如烷基化、芳基化或杂芳基化。
在大约0℃至大约40℃下，在偶极非质子溶剂如酰胺，例如取代酰胺如二甲基甲酰胺或醚例如环醚如四氢呋喃中，在碱例如无机碱如碳酸盐如碳酸铯或碳酸钾、醇盐如叔丁醇钾或氢化物如氢化钠存在下，可进行烷基化、芳基化或杂芳基化反应。
在该方法的一种变体中，离去基团L或者可为式(1)化合物的一部分且在升高的温度下与合适的亲核试剂进行反应。具体的亲核试剂包括环胺例如哌嗪或咪唑。适当时，可在溶剂例如非质子试剂如取代酰胺，例如二甲基甲酰胺中进行反应。
在另一个一般性互变方法的实例中，式(1)化合物可酰基化或硫代酰基化。例如在环境温度下，在溶剂例如卤代烃如二氯甲烷或氯仿中，在碱如叔胺例如三乙胺存在下，采用酰卤或酸酐，或在低温例如大约0℃下，在惰性溶剂如四氢呋喃中，通过与硫代酸酯反应，可进行该反应。或者，有利地在碱例如环胺如N-甲基吗啉存在下，在催化剂例如N-羟基化合物如N-羟基三唑例如1-羟基苯并三唑存在下，在缩合剂例如二酰亚胺(diimide)如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺存在下，可用酸进行该反应。该反应特别适用于包含伯或仲氨基的式(1)化合物。
在另一个一般性互变方法的实例中，例如通过所述化合物与混合酸酐HCOOCOCH3或与甲酸和乙酸酐的混合物反应，可将式(1)化合物甲酰化。
在另一个一般性互变反应中，通过磺酰化，例如在如环境温度下，在碱如无机碱例如氢化钠存在下，在溶剂如酰胺，例如取代酰胺如二甲基甲酰胺中，通过所述化合物与试剂AlkS(O)2L或Ar2S(O)2L反应，可制备式(1)化合物。特别是用具有伯或仲氨基的式(1)化合物可进行该反应。
在本发明互变反应的另一个实例中，通过修饰后者中已有的官能团，从其它的式(1)化合物可制备式(1)化合物。
因此，在一个实例中，依基团Alk1的性质而定，通过酸或碱催化水解或通过催化氢化，可将式(1)化合物中的酯基-CO2Alk1转化为相应的酸[-CO2H]。例如通过在含水溶剂中用有机酸或无机酸如TFA酸，或在溶剂如二噁烷中用无机酸例如盐酸，或在含水醇或醚如MeOH水溶液或四氢呋喃的水溶液中用碱金属氢氧化物如氢氧化锂处理，可完成酸或碱催化水解。在溶剂例如醚如四氢呋喃或醇如MeOH中，在金属催化剂如负载于载体例如炭上的钯存在下用氢，可进行催化氢化。
在第二个实例中，在低温例如大约-78℃下，在溶剂如卤代烃，例如二氯甲烷中，通过与三溴化硼反应，式(1)化合物中的-OAlk2[其中Alk2表示烷基，例如甲基]基团可裂解为相应的醇-OH。
在另一个实例中，在膦例如三苯基膦和活化剂如偶氮二羧酸二乙基-、二异丙基-或二甲基酯存在下，在溶剂例如四氢呋喃中，通过与试剂AlkOH或ArOH偶合，式(1)化合物中的醇-OH基团可转化为相应的-OAlk或-OAr基团。
在另一个实例中，通过在升高的温度例如回流温度下，在有机碱例如吡啶存在下，相应的胺[-NH2]与磺酰胺反应，可得到式(1)化合物中的氨基磺酰氨基[-NH2SONH2]。
在互变方法的另一个实例中，使用醇如乙醇和催化氢化，例如使用在金属催化剂如负载于载体例如炭上的钯存在下的氢，可将式(1)化合物中的仲胺基团烷基化。
在另一个实例中，在环境温度下，经与肼在溶剂如醇例如乙醇中反应，从相应的二酰亚胺水解，可得到式(1)化合物中的胺[-NH2]基团。在另外一个方法中，例如使用还原剂如硼氢化物，例如硼氢化钠或三氯化铈，通过还原相应的腈，也可生成胺基。或者，在溶剂例如乙腈中，使用例如硝酸铈铵，通过对相应对-茴香基或对-茴香基甲基胺的CeIV氧化，也可得到胺基。
在另一个实例中，通过使相应含胺基[-NH2]的化合物与试剂L1AlkL2环合，其中L1和L2可相同或不同，各为如上对L所述的离去原子或基团且可例如各为卤素原子如溴原子，可制备式(1)化合物中的环氨基。在升高的温度下，在碱例如无机碱如碳酸钾存在下，可有利地进行该反应。
在另一个实例中，例如通过如上所述的催化氢化，或通过在酸如盐酸存在下，使用例如金属如锡或铁化学还原，可将硝基[-NO2]还原为胺[-NH2]。
在升高的温度例如大约70℃-80℃下，例如在酸如乙酸存在下，经使用氧化剂例如过氧化氢氧化相应的氮碱，或通过在环境温度下，在溶剂如二氯甲烷中与过酸例如过乙酸反应，可制备式(1)化合物的N-氧化物。
当需要式(1)化合物的盐时，通过常规方法，例如在适宜的溶剂或溶剂混合物中，例如有机溶剂如醚，例如乙醚，或醇如乙醇中，通过式(1)化合物与合适的酸或碱反应，可制备这些盐。
以下实施例阐明本发明。除非另外指明，在实施例中所有1Hnmr在300 MHz下进行。所有温度以℃表示。
使用以下缩写：THF-四氢呋喃；                          DMF-二甲基甲酰胺；DMSO-二甲基亚砜；                       TFA-三氟乙酸；DIBAL-H-氢化二异丁基铝；                MeOH-甲醇。中间体14-[2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基]苯基胍(quanidinium)硝酸盐
以与实施例1的胍相似的方法，从4-[2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基]苯胺(4.91g，24.07mmol)、氨腈(1.56g，40.97mmol)和浓HNO3(1.58mL，26.47mmol)制备标题化合物，得到为灰白色固体的所需的物质(4.7g)，m.p.＞250°。δ H(d6DMSO)9.33(1H，s)，8.20(1H，s)，7.74(1H，s)，7.17-7.14(6H，m)，7.00-6.97(2H，m)，4.79(2H，t，J 4.95 Hz)和4.41(2H，t，J 4.95 Hz)。
以与实施例12的苯胺中间体相似的方法，从4-[2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基]硝基苯(5.98g，25.5mmol)和10％披钯木炭(1.5g)制备4-[2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基]苯胺，得到为黄色固体的所需的物质(4.91g)，m.p.141°。δ H(CDCl3)7.69(1H，d，J 0.5 Hz)，7.62(1H，d，J 0.5 Hz)，6.65(2H，d，J 5.8 Hz)，6.58(2H，d，J 5.8 Hz)，4.71(2H，t，J 5.0 Hz)，4.24(2H，t，J 5.0 Hz)和3.43(2H，s)。
以与实施例24的类似反应相似的方法，从4-[(2-对甲苯磺酰氧基)乙氧基]硝基苯(10g，29.7mmol)和1，2，3-三唑钠盐(2.46mmol)制备4-[2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基]硝基苯，得到为黄色固体的所需的物质(2.25g)，m.p.123°。δH(d6DMSO)8.21(1H，s)，8.20(2H，d，J 2.3 Hz)，7.74(1H，d，J 0.5 Hz)，7.14(2H，d，J 2.4 Hz)，4.84(2H，t，J 4.9 Hz)和4.57(2H，t，J 4.9 Hz)。该反应也得到为黄色固体的4-[2-(1，2，3-三唑-2-基)乙氧基]硝基苯(4.36 g)，m.p.111°。δH(d6DMSO)8.17(2H，d，J 9.3 Hz)，7.80(2H，s)，7.11(2H，d，J 9.3 Hz)，4.86(2H，t，J 4.8 Hz)和4.64(2H，t，J4.8 Hz)。中间体24-[2-(1，2，3-三唑-2-基)乙氧基]苯基胍硝酸盐
以与实施例1的胍相似的方法，从4-[2-(1，2，3-三唑-2-基)乙氧基]苯胺(8.85g，434mmol)、氨腈(2.82g，73.78mmol)和浓HNO3(1.58mL，26.47mmol)制备标题化合物，得到为灰白色固体的所需的物质(7.95g)，m.p.＞250°。δH(d6DMSO)9.32(1H，s)，7.80(2H，s)，7.16-7.13(6H，m)，7.00-6.97(2H，m)，4.79(2H，t，J 4.95mmol)和4.41(2H，t，J 4.95mmol)。
以与实施例12的苯胺中间体相似的方法，从4-[2-(1，2，3-三唑-2-基)乙氧基]硝基苯(10.5g，44.8mmol)和10％披钯木炭(1.5g)制备4-[2-(1，2，3-三唑-2-基)乙氧基]苯胺，得到为黄色固体的所需的物质(4.91g)，m.p.159°。δH(CDCl3)7.62(2H，s)，6.73-6.58(4H，m)，4.77(2H，t，J 5.8 Hz)，4.40(2H，t，J 5.8 Hz)，3.43(2H，s)。中间体34-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基]苯基胍硝酸盐
以与实施例1的胍相似的方法，从4-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基]苯胺(5.30g，25.9mmol)、氨腈(1.86g，44.11mmol)和浓HNO3(1.88mL，28.54mmol)制备标题化合物，得到为灰白色固体的所需的物质(6.62g)，m.p.280-282°。δH(d6DMSO)9.33(1H，bs)，8.56(1H，s)，7.97(1H，s)，7.17(4H，bs)，7.16-7.12(2H，s)，6.98-6.94(2H，m)，4.58(2H，t，J 5.0Hz)和4.34(2H，t，J 2.0 Hz)。
以与实施例12的苯胺中间体相似的方法，从4-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基]硝基苯(6.28g，26.8mmol)和10％披钯木炭(0.5g)制备4-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基]苯胺，得到为黄色固体的所需的物质(5.31g)，m.p.85-86°。δH(CDCl3)8.21(1H，s)，7.94(1H，s)，6.69-6.58(4H，m)，4.51(2H，t，J 5.0 Hz)，4.24(2H，t，J 5.2 Hz)和3.45(2H，bs)。
以与实施例24的类似反应相似的方法，从4-[(2-对甲苯磺酰氧基)乙氧基]硝基苯(10g，30.7mmol)和1，2，4-三唑钠盐(3.36g，36.8mmol)制备4-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基]硝基苯，得到为黄色固体的所需的物质(6.45g)，m.p.118-120°。δH(CDCl3)8.21-8.17(3H，m)，7.97(1H，s)，6.93-6.90(2H，m)，4.62(2H，t，J 5.2 Hz)和4.45(2H，t，J 5.3Hz)。中间体42-氰基-3-二甲基氨基-1-吡啶-3-基丙烯-1-酮
将2-羟基-2-吡啶-3-基丙烯腈钠盐(1.0g，5.95mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入二甲基甲酰胺缩二乙醇(1.2mL，7.0mmol)，随后加入1M在乙醚中的盐酸(5.95mL)。在室温下，将反应物搅拌1.5h，然后减压下浓缩。将生成的残余物经历柱层析法(硅胶，3％在二氯甲烷中的甲醇)，得到为黄色固体的所需的产物(560mg)。δH(CDCl3)8.98(1H，dd，J 2.3，0.8 Hz)，8.69(1H，dd，J 4.8，1.6 Hz)，8.08(1H，dt，J 7.9，2.2 Hz)，7.98(1H，s)，7.37-7.33(1H，m)，3.50(3H，s)和(3H，s)。
通过将在甲苯(100mL)和DMF(25mL)中的烟酸乙酯(22.67g，0.15mol)和乙腈(15.6mol，0.3mol)溶液加入到乙醇钠(9.70g，0.143mol)的悬浮液中且回流下伴随剧烈搅拌将生成的混合物加热2h，制备2-羟基-2-吡啶-3-基丙烯腈。冷却下，用乙醚(400mL)稀释反应液且收集生成的沉淀并进一步用乙醚洗涤，得到所需的物质(20.1g)，其未经纯化即可使用。
实施例15-氰基-4-苯基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
回流下，将3，4，5-三甲氧基苯基胍硝酸盐(1.44g，5.0mmol)、1-苯基-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯-1-酮(1.0g，5.0mmol)和氢氧化钠(0.22g，5.5mmol)在乙醇(20ml)中的混合物加热18h。冷却下，经过滤收集生成的沉淀，用水和乙醚洗涤，然后干燥，得到为绿色固体的标题化合物(895mg)，m.p.246°。δH(d6DMSO)10.37(1H，br，s)，8.93(1H，s)，7.99(2H，m)，7.60(3H，m)，7.25(2H，m)，3.75(6H，s)和3.63(3H，s)。
通过将苯甲酰基乙腈(4.50g，31.0mmol)在二甲基甲酰胺缩二乙醇(20ml)中回流12h，制备用作原料的丙烯酮。冷却下，收集生成的固体并用乙醚洗涤，得到为米黄色固体的所需的产物(4.50g)，m.p.98°。
经加热3，4，5-三甲氧基苯胺(5.49g，30.0mmol)、氨腈[Aldrich，在水中的50％溶液w/v](3.50ml，34.5mmol)和浓HNO3(2.1ml，30.0mmol)在乙醇(30ml)中的溶液，制备3，4，5-三甲氧基苯基胍硝酸盐。经过滤收集冷却至室温下形成的固体，用乙醇洗涤并干燥，得到为灰色固体的所需的物质(4.60g)，m.p.187°。
实施例25-氰基-N-[4-(2-羟基乙基)苯基]-4-甲氧基羰基苯基嘧啶-2-胺
以与实施例1的化合物相似的方法，从4-(2-羟基乙基)苯基胍硝酸盐(1.88g，7.75mmol)、1-(4-甲氧基羰基苯基)-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯-1-酮(2.07g，7.75mmol)和氢氧化钠(310mg，7.75mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(2.40g)，m.p.194-196°。δH(d6DMSO)10.52(1H，br s)，8.96(1H，s)，8.15(2H，d，J 8.2 Hz)，8.04(2H，d，J 8.2 Hz)，7.63(2H，d，J 7.9 Hz)，7.18(2H，d，J 7.9 Hz)，4.61(1H，t，J 5.1 Hz)，3.90(3H，s)，3.57(2H，m)，和2.68(2H，d，J 7.0 Hz)。
以与实施例1的类似化合物相似的方法，制备在以上方法中用作原料的丙烯酮，得到黄色固体，m.p.118°。
以与实施例1的胍相似的方法，制备为灰白色固体的4-(2-羟基乙基)苯基胍硝酸盐。
实施例35-氰基-4-(4-甲氧基羰基苯基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
以与实施例1的化合物相似的方法，从3，4，5-三甲氧基-苯基胍硝酸盐(1.12g，3.88mmol)、2-氰基-1-(4-甲氧基羰基苯基)-3-二甲基氨基丙烯-1-酮(1.0g，3.9mmol)和氢氧化钠(258mg，3.88mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(760mg)，m.p.206-208°。δH(d6DMSO)10.46(1H，s)，8.97(1H，s)，8.15(4H，m)，7.23(2H，br s)，3.89(3H，s)，3.74(6H，s)和3.62(3H，s)。
实施例45-氰基-N-[4-(2-咪唑-1-基乙基)苯基]-4-(4-甲氧基羰基苯基)嘧啶-2-胺
向实施例2的化合物(750mg，2.0mmol)在吡啶(10ml)中的溶液中加入4-甲苯磺酰氯(458mg，2.0mmol)且在环境温度下搅拌该混合物2.5h。用二氯甲烷(50ml)稀释反应物，用1M盐酸(2×50ml)洗涤，随后用饱和Na2CO3(1×25ml)洗涤，干燥(MgSO4)且然后减压浓缩。使残余物经历柱层析法(硅胶；5％甲醇-二氯甲烷)，得到为黄色固体的所需要的甲苯磺酸盐(600mg)。把该物质溶于含有咪唑(272mg，4.0mmol)的干燥DMF(15ml)中且在80°下，于氮气氛中搅拌得到的混合物6h。向该反应物中加入饱和盐水(150ml)和2M NaOH(10ml)且用二氯甲烷(1×100ml)提取。干燥(MgSO4)有机相且减压浓缩。从乙酸乙酯/丙-2-醇(10∶1)中将残余物重结晶，得到为浅黄色固体的标题化合物(185mg)，m.p.216-218°。δH(d6DMSO)10.55(1H，br s)，8.97(1H，s)，8.15(2H，d，J 8.0 Hz)，8.04(2H，d，J 8.0 Hz)，7.64(2H，d，J 6.9Hz)，7.48(1H，s)，7.13(3H，br s)，6.83(1H，s)，4.18(2H，m)，3.90(3H，s)和3.30(2H，m)。
实施例55-氰基-4-(4-羟基甲基苯基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
在0°下，于氮气氛中，向实施例3的化合物(210mg，0.5mmol)在干燥THF(20ml)中的溶液中加入DIBAL-H(1M在THF中)(2.5ml，2.5mmol)且在4.5h内将反应物温热至环境温度。用1M酒石酸钾钠(75ml)猝灭反应物且用乙酸乙酯(2×75ml)提取。干燥(MgSO4)有机相，减压浓缩且使残余物经历柱层析法(硅胶；3％甲醇-二氯甲烷)，得到为黄色固体的标题化合物(150mg)，m.p.188-191°。δH(d6DMSO)10.46(1H，br s)，8.92(1H，s)，7.99(2H，br m)，7.54(2H，d，J 8.0Hz)，7.23(2H，br s)，5.37(2H，t，J 4.1 Hz)，4.58(2H，d，J 4.1 Hz)，3.73(6H，s)和3.53(3H，s)。
实施例65-氰基-4-[(4-N，N-二乙基氨基甲基)苯基]-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
将实施例5的化合物溶于氯仿(10mL)中，加入亚硫酰氯(37μl)且回流下加热生成的溶液0.1h。减压下浓缩反应物且用乙腈(6ml)[其中加入N，N-二乙胺(150μl)]处理残余物。回流下加热5h后，减压下浓缩混合物且使残余物经历柱层析法(硅胶；5％甲醇-二氯甲烷)，得到为黄色固体的标题化合物，m.p.137°。δH(d6DMSO)8.68(1H，s)，8.05(2H，d，J 8.0 Hz)，7.55-7.51(3H，m)，7.00(2H，br s)，3.88(6H，s)，3.85(3H，s)，2.56(4H，q，J 7.1 Hz)和1.07(6H，t，J 7.1 Hz)。
实施例75-氰基-4-[2-(3-(R)-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-5-基]-N-(吲唑-5-基)嘧啶-2-胺
在140°下，于封闭的烧瓶中，将4-(2-氯吡啶-5-基)-5-氰基-N-(吲唑-5-基)嘧啶-2-胺(522mg，1.5mmol)和3-(R)-二甲基氨基吡咯烷一起加热2h。冷却下，用水研磨反应混合物，得到棕色固体，收集且使之经历柱层析法(硅胶；1％三乙胺-10％甲醇-89％二氯甲烷)，得到为黄色固体的标题化合物(417mg)，m.p.249-250°。δH(d6DMSO)13.00(1H，br s)，10.32(1H，s)，8.81(2H，d，J 9.2 Hz)，8.15-8.12(2H，m)，8.04(1H，s)，7.59(1H，m)，7.52(1H，d，J 9.8 Hz)，6.63(1H，d，J 9.0 Hz)，3.77-3.67(2H，m)，3.41-3.24(2H，m)，2.82(1H，br m)，2.22(6H，s)，2.21(1H，m)和1.84(1H，m)。
从吲唑-5-基胍硝酸盐(1.51g，6.36mmol)、1-(2-氯吡啶-5-基)-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯-1-酮(1.50g，6.36mmol)和氢氧化钠(254mg，6.36mmol)，制备用作原料的氯代吡啶，得到为白色固体的所需的产物(1.49g)，m.p.＞285°(分解)。
从3-(2-氯吡啶-5-基)-3-氧代丙腈(4.2g，23.3mmol)和二甲基甲酰胺缩二乙醇(13ml)，制备丙烯酮，得到为灰白色固体的所需的物质(5.05g)，m.p.130-132°。
在氮气氛下，通过滴加正丁基锂(85.6ml，214mmol的2.5M己烷溶液)处理冷却至-70°的氰基乙酸(9.10g，53.5mmol)和2，2’-联吡啶(5mg)在干燥THF(500ml)中的溶液，制备3-(2-氯吡啶-5-基)-3-氧代丙腈。在1h期间内，使反应物温热至0°，然后再次冷却至-70°，此时，向产生的红色浆状物中加入6-氯代烟酰氯(9.42g，53.5mmol)在THF(7ml)中的溶液。加入完成后，在-70°下，搅拌反应物另外1h，然后使之达到0°，加入2M盐酸(250ml)。用氯仿(2×400ml)提取反应物且然后用饱和NaHCO3水溶液(1×250ml)和饱和盐水(1×250ml)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)并减压浓缩。用乙醚/正己烷(1∶5)研磨生成的固体，得到为浅黄色粉末的所需的物质(4.20g)，m.p.122-123°。
从5-氨基吲唑(4.0g，mmol)、氨腈(1.89g，45.1mmol)和浓HNO3(2.8ml)制备吲唑-5-基胍硝酸盐，得到为固体的所需的物质，m.p.252-254°。
实施例84-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-(吲唑-5-基)嘧啶-2-胺
回流下，将吲唑-5-基胍硝酸盐(524mg，2.2mmol)、1-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯-1-酮(714mg，2.0mmol)和粉末氢氧化钠(96mg，2.4mmol)在丙-2-醇(30ml)中的混合物加热6h。真空浓缩反应物且经柱层析法(硅胶，在己烷中的60％乙酸乙酯，将粗品溶于二氯甲烷中)纯化残余物，得到为黄色固体的4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-(吲唑-5-基)-嘧啶-2-胺(850mg)。δH(CDCl3)8.69(1H，s)，8.18(1H，s)，8.11(1H，s)，8.05(2H，d，J 8.4 Hz)，7.93(1H，bs)，7.57(2H，d，J 8.4 Hz)，7.50(2H，m)，5.10(1H，bs)，1.66(6H，s)，1.40(9H，bs)。MS(ESI)492(MNa+，61％)，470(MH+，100％)，414(19％)。将该产物溶于三氟乙酸(20ml)和CH2Cl2(20ml)的混合物中且在室温下搅拌30分钟，之后，真空浓缩反应物。把残余物溶于在CH2Cl2中的10％MeOH(200ml)中且用饱和Na2CO3(水溶液)(50ml)洗涤有机相，干燥(MgSO4)且真空浓缩，得到为亮黄色固体的标题化合物(541mg)，m.p.267-271°(分解)。δH(d6DMSO)13.03(1H，bs)，10.46(1H，s)，8.91(1H，s)，8.16(1H，s)，8.04(1H，s)，7.94(2H，d，J 8.4 Hz)，7.74(2H，d，J8.4 Hz)，7.61(1H，m)，7.52(1H，d，J 8.9Hz)，3.44(2H，bs)，1.48(6H，s)。MS(ESI)392(MNa+，11％)，370(MH+，23％)，353(100％)。
按如下方法制备在以上方法中使用的1-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯-1-酮：
将4-乙酰基苄腈(51.84g，0.357mol)和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(142ml，1.07mol)的混合物加热至回流1.5h。把反应物冷却至室温且经过滤收集生成的结晶体并用乙醚(4×100ml)洗涤，得到为橙色固体的1-(4-氰基苯基)-3-二甲基氨基丙烯-1-酮(44.56g)。通过部分浓缩滤液可得到另一份该产物(11.40g)。δH(d6DMSO)8.01(2H，d，J 8.2Hz)，7.87(2H，d，J 8.2 Hz)，7.75(1H，d，J 12.2 Hz)，5.83(1H，d，J 12.2Hz)，3.15(3H，bs)，2.92(3H，bs)。MS(ESI)201(MH+，100％)。
将羟胺盐酸盐(21.40g，308mmol)加入到1-(4-氰基苯基)-3-二甲基氨基丙烯-1-酮(55.96g，280mmol)在MeOH(450ml)中的悬浮液中且在室温下搅拌反应物24h。用水(400ml)稀释反应物且经过滤收集生成的沉淀，用水(5×150ml)洗涤且真空干燥，得到为浅黄色固体的4-(5-异噁唑基)-苄腈(42.53g)，m.p.148-149°。δH(CDCl3)8.35(1H，d，J 1.8 Hz)，7.91(2H，d，J 8.3 Hz)，7.77(2H，d，J 8.3 Hz)，6.66(1H，d，J1.8 Hz)。
在140-150°(油浴)下，于真空(0.6毫巴)中，在配备有大的磁力搅拌棒的烧瓶中，将三氯化铈七水合物(112.6g，302mmol)干燥4h。烧瓶中再充入氮气，用冰浴冷却至0°，伴随搅拌下加入无水THF(500ml)。加入完成后，除去冰浴且在室温下搅拌乳状悬浮液16h。把反应物冷却至-78°且伴随搅拌下滴加甲基锂(188ml在乙醚中的1.6M溶液，300mmol)。45分钟后，加入4-(5-异噁唑基)-苄腈(17.0g，100mmol)在无水THF(100ml)中的溶液并于3h内在冷却浴上使反应混合物从-78°温热至-10°。用33％氢氧化铵(250ml)猝灭反应物且通过Celite垫过滤以除去生成的固体。用乙酸乙酯(4×100ml)彻底洗涤Celite垫并把合并的滤液浓缩为大约200ml。用盐水(200ml)稀释这些滤液且用乙酸乙酯(2×150ml)提取，干燥(MgSO4)有机提取液并真空浓缩，得到为黄色固体的1-[4-(5-异噁唑基)苯基]-1-甲基乙基胺(19.53g)。δH(CDCl3)8.27(1H，d，J 1.9 Hz)，7.76(2H，dt，J 8.7，2.0 Hz)，7.62(2H，d，dt，J 8.7，2.0 Hz)，6.49(1H，d，J 1.9 Hz)，1.94(2H，bs)，1.53(6H，s)。该化合物无须纯化即可用于以下步骤。将1-[4-(5-异噁唑基)苯基]-1-甲基乙基胺(23.87g，118.2mmol)和二碳酸二叔丁基酯(28.37g，130mmol)在甲苯(200ml)中的混合物加热至回流1h，之后，真空除去溶剂。把生成的固体从乙醇中重结晶，得到为亮黄色结晶的N-{1-[4-(5-异噁唑基)苯基]-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯(24.90g)，m.p.145-146°。δH(CDCl3)8.27(1H，d，J 1.8 Hz)，7.75(2H，d t，J 8.7，2.1Hz)，7.50(2H，d t，J 8.7，2.1 Hz)，6.49(1H，d，J 1.8 Hz)，4.97(1H，bs)，1.64(6H，s)，1.37(9H，bs)。MS(ESI)325(MNa+，42％)，303(MH+，56％)，186(100％)。
将新制备的乙醇钠溶液(3.77g，164mmol的钠在150ml的乙醇之中)加入到N-{1-[4-(5-异噁唑基)苯基]-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁基酯(24.76g，82mmol)在乙醇(150ml)中的悬浮液中且在室温下搅拌反应物1h。真空除去乙醇且在乙酸乙酯(150ml)和冷的1M盐酸(250ml)之间分配残余物。用乙酸乙酯(2×80ml)再次提取水层且用盐水(100ml)洗涤合并的乙酸乙酯提取液，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到为灰白色固体的N-{1-[4-(2-氰基乙酰基)苯基]-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁基酯，m.p.122-123°。将该粗品产物溶于THF(150ml)中，加入N，N-二甲基甲酰胺缩二乙醇(14.48g，98.4mmol)且把混合物加热至50°1h。真空除去溶剂且经柱层析法(硅胶，2-4％MeOH在CH2Cl2中)纯化残余物，得到为浅黄色固体的1-[4-(1-叔丁氧基羰基-氨基-1-甲基乙基)苯基]-2-氰基-3-二甲基氨基-丙烯-1-酮(24.46g)，m.p.160-162°。δH(CDCl3)7.94(1H，s)，7.77(2H，dt，J 8.6，1.9 Hz)，7.45(2H，dt，J8.6，1.9 Hz)，5.08(1H，bs)，3.48(3H，s)，3.28(3H，s)，1.63(6H，s)，1.32(9H，bs)。MS(ESI)380(MNa+，63％)，358(MH+，32％)，302(96％)，241(100％)。实施例94-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
按照对于实施例8的化合物描述的方法，从3，4，5-三甲氧基苯基胍硝酸盐(576mg，2.0mmol)、1-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯-1-酮(660mg，1.8mmol)和粉末氢氧化钠(89mg，2.2mmol)，制备标题化合物。在柱层析(硅胶，40％在己烷中的乙酸乙酯)后，得到为黄色固体的中间体4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(769mg)。如对于实施例8的类似化合物描述的那样，用在CH2Cl2中的TFA酸处理该化合物，得到为浅黄色固体的标题化合物(597mg)，m.p.167-168°。δH(d6DMSO)10.34(1H，bs)，8.90(1H，s)，7.96(2H，bd，J7.8 Hz)，7.73(2H，d，J 8.2 Hz)，7.24(2H，bs)，3.76(6H，s)，3.63(3H，s)，3.18(2H，bs)，1.42(6H，s)。MS(ESI)442(MNa+，16％)，420(MH+，57％)，403(100％)。
除非另外指明，按照实施例8的化合物和它的中间体的方法，制备以下实施例10-23的化合物和它们各自的中间体。
实施例104-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[(4-咪唑-1-基)苯基]嘧啶-2-胺
从4-(咪唑-1-基)苯基胍硝酸盐(916mg，2.8mmol)、1-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯酮(1.0g，2.8mmol)和粉末氢氧化钠(224mg，3.6mmol)，在柱层析(硅胶，2％MeOH在二氯甲烷中)后，得到为黄色固体的4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[(4-咪唑-1-基)苯基]嘧啶-2-胺(675mg)。如对于实施例8描述的那样，用在CH2Cl2中的TFA酸处理该化合物，得到为浅黄色固体的标题化合物(471mg)，m.p.232-233°。δH(d6 DMSO)10.51(1H，bs)，8.95(1H，s)，8.19(1H，s)，7.93-7.89(4H，m)，7.76-7.6 1(5H，m)，7.08(1H，s)，2.20(2H，bs)和1.41(6H，s)。
实施例114-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]嘧啶-2-胺
从4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基胍硝酸盐(750mg，2.8mmol)、1-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯酮(1.0g，2.8mmol)和粉末氢氧化钠(150mg，3.75mmol)，在柱层析(硅胶，2％MeOH在二氯甲烷中)后，得到为黄色固体的4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]嘧啶-2-胺(380mg)。如对实施例8描述的那样，用在CH2Cl2中的TFA酸处理该化合物，得到为浅黄色固体的标题化合物(224mg)，m.p.208-209°。δH(d6 DMSO)10.67(1H，bs)，9.21(1H，s)，8.97(1H，s)，8.20(1H，s)，7.97-7.94(4H，m)，7.82(2H，d，J 9.1 Hz)，7.76(2H，d，J 8.9 Hz)，2.09(2H，bs)和1.41(6H，s)。
以与实施例1的相应原料相似的方法，从4-(1，2，4-三唑-1-基)苯胺(1.60g，10.0mmol)、cyanimide(715mg，17mmol)和浓HNO3(725ml，11mmol)，制备为米黄色固体的在以上方法中用作原料的胍(1.50g)，m.p.＞310°(分解)。
通过将4-(1，2，4-三唑-1-基)硝基苯(nitobenzene)(2.25g，11.83mmol)与10％披钯木炭悬浮于含有4M盐酸(75ml)的乙醇(125ml)中，制备4-(1，2，4-三唑-1-基)苯胺。在常压和室温下，于氢气氛中，搅拌生成的混合物16h。通过Celite垫过滤反应物，用乙醇彻底洗涤。浓缩滤液至50mL体积并加入2M NaOH直到pH＞10。再次浓缩该溶液至50mL且冷却至0°。经过滤收集生成的固体且用水稍洗涤，得到为灰白色固体的所需的物质(1.65g)，m.p.150-152°。
通过在80°下加热4-氟硝基苯(40g，28.3mmol)和1，2，4-三唑钠盐(28.4g，31.2mmol)在DMF(250mL)中的混合物4h，制备在以上方法中使用的硝基苯。冷却下，把反应物倾入到冷却的饱和盐水(600mL)和2M NaOH(400mL)中。经过滤收集生成的固体，先后用2MNaOH(2×150mL)、水(3×100mL)和乙醇(2×75mL)洗涤，高真空下干燥。经柱层析(硅胶，3％MeOH在二氯甲烷中)纯化产物，得到为黄色固体的所需的物质(9.05g)。实施例124-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-2-胺
从4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基胍硝酸盐(750mg，2.8mmol)、1-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯酮(1.0g，2.8mmol)和粉末氢氧化钠(150mg，3.75mmol)，在柱层析(硅胶，2％MeOH在二氯甲烷中)后，得到为黄色固体的4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]嘧啶-2-胺(380mg)。如对实施例8描述的那样，用在CH2Cl2中的TFA酸处理该化合物，得到为浅黄色固体的标题化合物(224mg)，m.p.208-209°。δH(d6 DMSO)10.67(1H，bs)，9.21(1H，s)，8.97(1H，s)，8.20(1H，s)，7.97-7.94(4H，m)，7.82(2H，d，J 9.1 Hz)，7.76(2H，d，J 8.9 Hz)，2.09(2H，bs)和1.41(6H，s)。
以与实施例1的相应原料相似的方法，从4-(1，2，3-三唑-1-基)苯胺(1.42g，8.87mmol)、氨腈(635mg，15.1mmol)和浓HNO3(645ml，9.67mmol)，制备为白色固体的4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基胍硝酸盐(1.0g)，m.p.＞320°。
在常压和室温下，通过在乙醇(75ml)中经10％披钯木炭(500mg)将4-(1，2，3-三唑-1-基)硝基苯(1.86g，9.78mmol)氢化20h，制备在以上方法中使用的苯胺。通过Celite过滤除去催化剂且浓缩滤液，得到为灰白色固体的所需的物质(1.43g)，m.p.139-140°。实施例134-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-(3，5-二氟苯基)嘧啶-2-胺
从3，5-二氟苯基胍硝酸盐(983mg，2mmol)、1-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯酮(1.5g，4.2mmol)和粉末氢氧化钠(176mg，4.3mmol)，在柱层析(硅胶，2％MeOH在二氯甲烷中)后，得到为黄色固体的4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[3，5-二氟苯基]嘧啶-2-胺(510mg)。如对于实施例8描述的那样，用在CH2Cl2中的TFA酸处理该化合物，得到为浅黄色固体的标题化合物(332mg)，m.p.209°。δH(d6DMSO)9.06(1H，s)，8.00(2H，d，J 8.5 Hz)，7.78(2H，d，J 8.5 Hz)，7.62-7.54(2H，m)，6.93-6.86(1H，m)和1.60(6H，s)。
实施例144-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-(3-氟-4-甲基苯基)嘧啶-2-胺
从3-氟-4-甲基苯基胍硝酸盐(1.15g，5.0mmol)、1-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯酮(1.78g，4.98mmol)和粉末氢氧化钠(176mg，4.2mmol)，在柱层析(硅胶，2％MeOH在二氯甲烷中)后，得到为黄色固体的4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[3-氟-4-甲基苯基]嘧啶-2-胺(1.47g)。如对于实施例8描述的那样，用在CH2Cl2中的TFA酸处理该化合物，得到为浅黄色固体的标题化合物(1.16g)，m.p.209°。δH(d6 DMSO)8.96(1H，s)，7.91(2H，d，J 8.5 Hz)，7.76(2H，d，J 8.5 Hz)，7.70(1H，m)，7.46-7.43(1H，m)，7.27-7.21(1H，m)和1.60(6H，s)。
实施例154-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶-2-胺
从3，4，5-三氟苯基胍硝酸盐(1.06g，4.2mmol)、1-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯酮(1.5g，4.2mmol)和粉末氢氧化钠(176mg，4.2mmol)，在柱层析(硅胶，2％MeOH在二氯甲烷中)后，得到为黄色固体的4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[3，4，5-三氟苯基]嘧啶-2-胺(597mg)。如对实施例8描述的那样，用在CH2Cl2中的TFA酸处理该化合物，得到为浅黄色固体的标题化合物(401mg)，m.p.220°。δH(d6 DMSO)9.01(1H，s)，7.91(2H，m)，7.78-7.71(4H，m)和1.40(6H，s)。
实施例164-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-4-氟-3-三氟甲基苯基)嘧啶-2-胺
从4-氟-3-三氟甲基苯基胍硝酸盐(1.19g，4.2mmol)、1-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-2-氰基-3-二甲基氨基-丙烯酮(1.5g，4.2mmol)和粉末氢氧化钠(176mg，4.2mmol)，在柱层析(硅胶，2％MeOH在二氯甲烷中)后，得到为黄色固体的4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[4-氟-3-三氟甲基苯基]嘧啶-2-胺(648mg)。如对实施例8描述的那样，用在CH2Cl2中的TFA酸处理该化合物(211mg)，得到为浅黄色固体的标题化合物(157mg)，m.p.181°。δH(d6DMSO)8.91(1H，s)，8.32(1H，dd，J 6.5，2.6 Hz)，8.06-8.00(1H，s)，7.99(2H，d，J 8.8 Hz)，7.77(2H，d，J 8.8 Hz)，7.44(1H，m)和1.47(6H，s)。
实施例174-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-(2，4-二氟苯基)嘧啶-2-胺
从2，4-二氟苯基胍硝酸盐(0.98g，4.2mmol)、1-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯酮(1.5g，4.2mmol)和粉末氢氧化钠(176mg，4.3mmol)，在柱层析(硅胶，2％MeOH在二氯甲烷中)后，得到为黄色固体的4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[2，4-二氟-苯基]嘧啶-2-胺(648mg)。如对实施例8描述的那样，用在CH2Cl2中的TFA酸处理该化合物，得到为浅黄色固体的标题化合物(460mg)，m.p.203°。δH(d6 DMSO)8.65(1H，s)，7.82(2H，d，J 6.6 Hz)，7.70(2H，d，J 8.3 Hz)，7.61-7.55(1H，m)，7.38-7.32(1H，m)，7.14-7.09(1H，m)和1.39(6H，s)。
实施例184-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-(3，4-二氟苯基)嘧啶-2-胺
从3，4-二氟苯基胍硝酸盐(0.98g，4.2mmol)、1-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯酮(1.5g，4.2mmol)和粉末氢氧化钠(176mg，4.3mmol)，在柱层析(硅胶，2％MeOH在二氯甲烷中)后，得到为黄色固体的4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[3，4-二氟苯基]嘧啶-2-胺(631mg)。如对实施例8描述的那样，用在CH2Cl2中的TFA酸处理该化合物，得到为浅黄色固体的标题化合物(412mg)，m.p.192°。δH(d6DMSO)10.66(1H，bs)，8.97(1H，s)，7.99-7.92(1H，m)，7.90(2H，d，J 8.5 hz)，7.76(2H，d，J8.5 hz)，7.53-7.38(2H，m)和1.41(6H，s)。
实施例194-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-(3-氯-4-氟苯基)嘧啶-2-胺
从3-氯-4-氟苯基胍硝酸盐(1.05g，4.2mmol)、1-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯酮(1.5g，4.2mmol)和粉末氢氧化钠(176mg，4.3mmol)，在柱层析(硅胶，2％MeOH在二氯甲烷中)后，得到为黄色固体的4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[3-氯-4-氟苯基]嘧啶-2-胺(895mg)。如对实施例8描述的那样，用在CH2Cl2中的TFA酸处理该化合物，得到为浅黄色固体的标题化合物(501mg)，m.p.237°。δH(d6 DMSO)10.60(1H，bs)，8.97(1H，s)，8.07(1H，d，J 6.8，2.5 Hz)，7.91(2H，d表观，J 8.5 Hz)，7.75(2H，d，J 8.5 Hz)，7.73-7.69(1H，m)，7.41(1H，t表观，J 9.1 Hz)和1.41(6H，s)。实施例204-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺
从4-氟苯基胍硝酸盐(0.91g，4.2mmol)、1-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯酮(1.5g，4.2mmol)和粉末氢氧化钠(176mg，4.3mmol)，在柱层析(硅胶，2％MeOH在二氯甲烷中)后，得到为黄色固体的4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[4-氟苯基]嘧啶-2-胺(1.28g)。如对实施例8描述的那样，用在CH2Cl2中的TFA酸处理该化合物，得到为浅黄色固体的标题化合物(607mg)，m.p.228-229°。δH(d6 DMSO)10.59(1H，s)，9.02(1H，s)，8.00(2H，d，J 8.4 Hz)，7.86-7.83(4H，m)，7.32-7.27(2H，m)和1.51(6H，s)。
实施例214-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2-胺
从3-三氟甲基苯基胍硝酸盐(1.12g，4.2mmol)、1-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯酮(1.5g，4.2mmol)和粉末氢氧化钠(176mg，4.3mmol)，在柱层析(硅胶，2％MeOH在二氯甲烷中)后，得到为黄色固体的4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[3-三氟甲基]嘧啶-2-胺(1.32g)。如对实施例8描述的那样，用在CH2Cl2中的TFA酸处理该化合物，得到为浅黄色固体的标题化合物(607mg)，m.p.192°。δH(d6 DMSO)10.70(1H，bs)，8.93(1H，s)，7.92(1H，d，J 8.3 Hz)，7.87(2H，d，J 8.3 Hz)，7.68(2H，d，J8.3 Hz)，7.51(1H，t，J 8.0 Hz)，7.33(1H，d，J 7.7 Hz)和1.34(6H，s)。
实施例224-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-(3-氟苯基)嘧啶-2-胺
从3-氟苯基胍硝酸盐(0.91g，4.2mmol)、1-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯酮(1.5g，4.2mmol)和粉末氢氧化钠(176mg，4.3mmol)，在柱层析(硅胶，2％MeOH在二氯甲烷中)后，得到为黄色固体的4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[4-氟苯基]嘧啶-2-胺(381mg)。如对实施例8描述的那样，用在CH2Cl2中的TFA酸处理该化合物，得到为浅黄色固体的标题化合物(161mg)，m.p.209°。δH(d6 DMSO)10.66(1H，s)，8.98(1H，s)，7.92(2H，d表观，J 8.5 Hz)，7.76(2H，d表观，J 8.5 Hz)，7.74(1H，m)，7.56-7.54(1H，m)，7.40-7.34(1H，m)，6.91-6.86(1H，m)，2.48(2H，bs)和1.41(6H，s)。
实施例234-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-(苯基)嘧啶-2-胺
从苯基胍硝酸盐(0.45g，2.8mmol)、1-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯酮(1.0g，2.8mmol)和粉末氢氧化钠(112mg，2.8mmol)，在柱层析(硅胶，2％MeOH在二氯甲烷中)后，得到为黄色固体的4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[苯基]嘧啶-2-胺(820mg)。如对实施例8描述的那样，用在CH2Cl2中的TFA酸处理该化合物，得到为浅黄色固体的标题化合物(589mg)，m.p.303-304°。δH(d6 DMSO)8.72(1H，s)，8.09(2H，d，J 8.0 Hz)，7.69-7.58(5H，m)，7.43-7.38(2H，m)，7.15(1H，t，J 7.7 Hz)，2.32(2H，bs)和1.68(6H，s)。
实施例244-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-{4-[2-哌啶-1-基乙基]苯基}嘧啶-2-胺
在室温下，将4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[4-(2-哌啶-1-基乙基)苯基]嘧啶-2-胺(380mg)在50％v/v CH2Cl2-TFA(5mL)中搅拌30分钟。减压下除去溶剂且把生成的残余物再次溶于CH2Cl2中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)且蒸发，得到为黄色固体的标题化合物(240mg)，m.p.150°。δH(CDCl3)8.70(1H，s)，8.01(2H，d，J 8.0 Hz)，7.73(2H，d，J 8.0 Hz)，7.55(2H，d，J 8.0Hz)，7.22(2H，d，J 8.0 Hz)，2.84(2H，m)，2.63(2H，m)，2.52(4H，m)和1.51(6H，s)。
在70°下，通过将4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[4-(2-对甲苯-磺酰基氧基乙基)苯基]嘧啶-2-胺(500mg，0.8mmol)与哌啶(400ml，4mmol)在DMF(5mL)中搅拌4h，制备在以上方法中使用的嘧啶。然后，减压下除去溶剂且把生成的残余物再次溶于CH2Cl2中，用饱和NaHCO3水溶液、饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压下浓缩。使生成的残余物经历柱层析法(硅胶7％MeOH在二氯甲烷中)，得到为黄色固体的所需的物质(392mg)，m.p.142°。δH(CDCl3)8.67(1H，s)，8.05(2H，d，J 8.3 Hz)，7.58-7.55(4H，m)，7.22(2H，d，J 8.5 Hz)，5.00(1H，s)，2.88-2.82(2H，m)，2.63-2.52(6H，m)，1.66(12H，bs)和1.48-1.39(9H，m)。
在环境温度下，通过将4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[4-(2-羟基乙基)苯基]嘧啶-2-胺(4.02g，8.5mmol)、4-甲苯磺酰氯(2.43g，12.7mmol)和4-二甲基氨基吡啶(150mg)在二氯甲烷(70ml)中搅拌12h，制备在以上方法中使用的甲苯磺酸酯。用二氯甲烷(70ml)稀释反应物，且用2M盐酸(150mL)洗涤。分离有机相且用2M盐酸、盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)且减压下浓缩。使生成的残余物经历柱层析法(硅胶40％乙酸乙酯-己烷)，得到为黄色固体的所需的物质(3.6g)，134°。δH(CDCl3)8.68(1H，s)，8.05(2H，m)，7.72(2H，d，J 8.4 Hz)，7.57(4H，t，J 8.5 Hz)，7.29(2H，d，J 8.0 Hz)，7.15(2H，d，J 8.5 Hz)，5.00(1H，s)，4.22(2H，t，J 7.1 Hz)，2.96(2H，t，J 7.1 Hz)，2.42(3H，s)，1.67(6H，bs)和1.56(9H)。
从4-(2-羟基乙基)苯基胍硝酸盐(3.73g，15.4mmol)、1-[4-(1-叔丁氧基-羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯酮(5.0g，14.0mmol)和粉末氢氧化钠(672mg，16.8mmol)，制备在以上方法中使用的嘧啶，得到为浅黄色固体的所需的产物(7.7g)，m.p.114°。
除非另外指明，以与实施例24的方法类似的方法，制备以下实施例25-41的化合物和其相应的中间体：实施例254-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[4-(2-咪唑-1-基乙基)苯基]嘧啶-2-胺
从4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[4-(2-咪唑-1-基乙基)苯基]嘧啶-2-胺(370mg，0.71mmol)，得到为浅黄色固体的标题化合物(290mg)，m.p.184°。δH(d6 DMSO)10.51(1H，s)，8.90(1H，s)，8.02(2H，d，J 8.0 Hz)，7.73(2H，d，J 8.0 Hz)，7.62(2H，d，J8.0 Hz)，7.41(1H，s)，7.13(3H，m)，6.81(1H，s)，4.22(2H，t，J 7.0 Hz)，3.0(2H，t，J 7.0 Hz)和1.6(6H，s)。
从4-[4-(1-叔丁氧基羰基-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[4-(2-对甲苯磺酰氧基乙基)苯基]嘧啶-2-胺(500mg，0.8mmol)和咪唑(272mg，4.0mmol)，制备为黄色固体的4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[4-(2-咪唑-1-基乙基)苯基]嘧啶-2-胺(380mg)，m.p.124°。δH(CDCl3)8.68(1H，s)，8.04(2H，m)，7.66-7.56(4H，m)，7.32(1H，s)，7.04(3H，m)，6.85(1H，t，J 1.3 Hz)，5.03(1H，s)，4.18(2H，t，J 7.0 Hz)，3.05(2H，t，J 7.0 Hz)，1.66(6H，bs)和1.39(9H，bs)。
实施例264-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[4-(2-吗啉基乙基)苯基]嘧啶-2-胺
从4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[4-(2-吗啉基乙基)苯基]嘧啶-2-胺(430mg)，得到为浅黄色固体的标题化合物(392mg)，m.p.156°。δH(d6 DMSO)10.40(1H，s)，8.91(1H，s)，7.93(2H，d，J 8.4 Hz)，7.74(2H，d，J 8.4 Hz)，7.64(2H，d，J 7.8 Hz)，7.19(2H，d，J 8.5 Hz)，3.56(4H，m)，3.36(8H，bm)，2.70(2H，t，J 7.5 Hz)，2.51-2.46(2H，m)和1.49(6H，s)。
从4-[4-(1-叔丁氧基羰基-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[4-(2-对甲苯磺酰氧基乙基)苯基]嘧啶-2-胺(500mg，0.8mmol)和吗啉(350μL，4.0mmol)，制备为黄色固体的4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[4-(2-吗啉基乙基)苯基]嘧啶-2-胺(440mg)，m.p.200°。δH(CDCl3)8.66(1H，s)，8.05(2H，d，J 8.3 Hz)，7.69(1H，s)，7.58-7.55(4H，m)，7.21(2H，d，J 8.5 Hz)，5.04(1H，s)，3.74(4H，t，J 4.7Hz)，2.83-2.78(2H，m)，2.63-2.57(2H，m)，2.53(4H，t，J 4.7 Hz)，1.65(6H，bs)和1.38(9H，bs)。
实施例274-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-{4-[2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基]苯基}嘧啶-2-胺
从4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-{4-[2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基]苯基}嘧啶-2-胺，得到为黄色固体的标题化合物(310mg)，m.p.138°。δH(d6 DMSO)10.51(1H，s)，8.91(1H，s)，8.00(2H，d，J 8.0 Hz)，7.71(2H，d，J 8.0 Hz)，7.62(2H，d，J 8.0 Hz)，7.11(2H，d，J 8.0 Hz)，7.03(1H，s)，6.71(1H，s)，4.12(2H，t，J 7.0 Hz)，3.33(bs)，2.91(2H，t，J 7.0 Hz)，2.40(2H，t，J 7.0 Hz)，1.62(6H，s)和1.11(3H，t，J7.0 Hz)。
从4-[4-(1-叔丁氧基羰基-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[4-(2-对甲苯磺酰氧基乙基)苯基]嘧啶-2-胺(500mg，0.80mmol)和2-乙基咪唑(383mg)，制备4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-{4-[2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基]苯基}嘧啶-2-胺，得到为黄色固体的标题化合物(400mg)，m.p.210°。δH(CDCl3)8.68(1H，s)，8.05(2H，d，J 8.4 Hz)，7.60-7.56(5H，bm)，7.05(2H，d，J 8.4 Hz)，6.94(1H，d，J 1.3Hz)，6.76(1H，d，J 1.3 Hz)，5.00(1H，s)，4.07(2H，t，J 7.1 Hz)，3.00(2H，t，J 7.1 Hz)，2.49(2H，q，J 7.5 Hz)，1.67(6H，bs)，1.39-1.23(9H，bm)和0.88(3H，t，J 7.0 Hz)。实施例284-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-4-(2-咪唑-1-基乙氧基)苯基嘧啶-2-胺
从4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[4-(2-咪唑-1-基乙氧基)苯基]嘧啶-2-胺(857mg，1.59mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(566mg)，m.p.208-209°。δH(d6 DMSO)10.32(1H，bs)，8.86(1H，s)，7.89(2H，d，J 8.5 Hz)，7.73(2H，d，J 8.5 Hz)，7.67-7.63(3H，m)，7.23(1H，s)，6.94-6.88(3H，m)，4.33(2H，t，J 5.0 Hz)，4.22(2H，t，J 5.1 Hz)，2.01(2H，bs)和1.40(6H，s)。
从4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基-乙基)苯基]-5-氰基-N-{4-[(2-对甲苯-磺酰氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-2-胺(2.0g，3.1mmol)和咪唑(1.02g，15mmol)，制备为黄色固体的4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)苯基]嘧啶-2-胺(870mg)。δH(d6 DMSO)10.34(1H，s)，8.88(1H，s)，7.90(2H，d，J 8.5 Hz)，7.68-7.64(3H，m)，7.53(2H，d，J 8.5 Hz)，7.31(1H，bs)，7.24(1H，t，J 1.1 Hz)，6.93(2H，d，J 9.0 Hz)，6.89(1H，t，J 1.0 Hz)，4.35(2H，t，J 5.2 Hz)，4.23(2H，t，J 5.2 Hz)，1.54(6H，s)和1.34(9H，bs)。
从4-[4-(1-叔丁氧基-羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-嘧啶-2-胺(2.1g，4.29mmol)和4-甲苯磺酰氯(1.24g，6.5mmol)，制备为黄色固体的4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-{4-[(2-对甲苯磺酰氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-2-胺(2.10g)，m.p.145-146°。
从1-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-3-二甲基氨基丙烯酮(2.16g，8.0mmol)、4-(2-羟基乙氧基)苯基胍硝酸盐(2.08g，8.0mmol)和氢氧化钠(320mg，8.0mmol)，制备为浅绿色固体的4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-嘧啶-2-胺(2.28g)，m.p.126-127°。δH(CDCl3)8.64(1H，s)，8.06-8.02(2H，m)，7.58-7.51(5H，m)，6.97-6.94(2H，m)，5.03(1H，bs)，4.14(2H，t，J 5.2 Hz)，4.00-3.95(2H，bm)，2.12(1H，bs)，1.68(6H，s)和1.38(9H，bs)。
通过将4-(2-羟基乙氧基)苯胺(38.0g，0.25mmol)、在25mL水中的氨腈(17.67g，0.421g)和浓HNO3(17.8mL，0.27mmol)在乙醇(350mL)中的溶液加热24h，制备在以上方法中使用的胍。把反应物冷却至0°并用乙醚(350mL)稀释。经过滤收集生成的固体并干燥，得到为红紫色固体的所需的物质(42.45g)。δH(d6 DMSO)9.34(1H，s)，7.18(4H，bs)，7.16-7.12(2H，m)，7.01-6.96(2H，m)，4.85(1H，t，J 5.3 Hz)，3.98(2H，t，J 5.2 Hz)和3.70(2H，t，J 5.0 Hz)。
实施例294-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[3-(2-吗啉基乙基)苯基]嘧啶-2-胺
从4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[3-(2-吗啉基乙基)苯基]嘧啶-2-胺(400mg，0.73mmol)，得到为浅黄色固体的标题化合物(250mg)，m.p.166-167°。δH(CDCl3)8.69(1H，s)，8.05(2H，d，J 8.5 Hz)，7.68(2H，d，J 8.7 Hz)，7.61(1H，bs)，7.53-7.48(2H，m)，7.30(1H，t，J 7.8 Hz)，7.00(1H，d，J 7.5 Hz)，3.76-3.73(4H，m)，2.87-2.81(2H，m)，2.67-2.61(2H，m)，2.55-2.52(4H，m)，1.83(2H，bs)和1.54(6H，s)。
从4-[4-(1-叔丁氧基羰基-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[3-(2-对甲苯磺酰氧基乙基)苯基]嘧啶-2-胺(500mg，0.84mmol)和吗啉(293μL，3.36mmol)，制备为黄色固体的4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[3-(2-吗啉基乙基)苯基]嘧啶-2-胺(413mg)。δH(CDCl3)8.68(1H，s)，8.06(2H，d，J 8.2 Hz)，7.58-7.51(5H，m)，7.30(1H，t，J 7.8 Hz)，7.00(1H，d，J 7.7 Hz)，5.04(1H，bs)，3.76-3.73(4H，m)，2.86-2.81(2H，m)，2.66-2.61(2H，m)，2.55-2.52(4H，m)，1.65(6H，s)和1.39(9H，bs)。
从4-[4-(1-叔丁氧基-羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[3-(2-羟基乙基)苯基]嘧啶-2-胺(880mg)和4-甲苯磺酰氯(572mg，3.0mmol)，制备为黄色固体的4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[3-(2-对甲苯磺酰氧基乙基)苯基]嘧啶-2-胺(945mg)。δH(CDCl3)8.68(1H，s)，8.06(2H，d，J 7.9 Hz)，8.06(2H，d，J 7.9 Hz)，7.60-7.53(4H，m)，7.43(1H，bs)，7.29-7.24(3H，m)，6.90(1H，d，J 7.0 Hz)，5.04(1H，bs)，4.26(2H，t，J 6.8 Hz)，2.98(2H，t，J 7.0 Hz)，2.39(3H，s)，1.66(6H，s)和1.39(9H，bs)。
从4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基-乙基)苯基]-5-氰基-N-[3-(羟基乙氧基)苯基]嘧啶-2-胺(2.0g，5.6mmol)、3-(2-羟基乙基)苯基胍硝酸盐(1.6g，5.6mmol)和氢氧化钠(336mg，8.4mmol)，制备为黄色固体的4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[3-(2-羟基乙基)苯基]嘧啶-2-胺(980mg)，m.p.164-164°。δH(CDCl3)8.66(1H，s)，8.05(2H，d，J 8.4 Hz)，7.71(1H，bs)，7.59-7.51(4H，m)，7.32(1H，t，J7.9 Hz)，7.01(1H，d，J 7.7 Hz)，5.06(1H，bs)，3.89(2H，t，J 6.5 Hz)，2.89(2H，t，J 6.5 Hz)，1.65(6H，s)和1.39(9H，bs)。
实施例305-氰基-4-苯基-N-[4-(2-哌啶-1-基乙基)苯基]嘧啶-2-胺
从5-氰基-4-苯基-N-[4-(2-对甲苯磺酰氧基乙基)苯基]嘧啶-2-胺(800mg，1.70mmol)和哌啶(0.84mL，8.5mmol)，得到为浅黄色固体的标题化合物(367mg)，m.p.124-125°。δH(CDCl3)8.69(1H，s)，8.05(2H，d，J 6.8 Hz)，7.60-7.51(6H，m)，7.22(2H，d，J 8.4 Hz)，2.87-2.83(2H，m)，2.61-2.50(6H，m)，1.66(4H，bs)和1.48-1.43(2H，m)。
从5-氰基-4-苯基-N-[4-(2-羟基乙基)苯基]嘧啶-2-胺(3.30g，10.43mmol)和4-甲苯磺酰氯(2.19g，11.47mmol)，制备为浅黄色固体的5-氰基-4-苯基-N-[4-(2-对甲苯磺酰氧基乙基)苯基]嘧啶-2-胺(3.91g)，m.p.134-135°。δH(d6 DMSO)8.69(1H，s)，8.05(2H，dd，J 6.0，2.0 Hz)，7.72(2H，d，J 8.3 Hz)，7.61-7.51(6H，m)，7.29(2H，d，J 8.1 Hz)，7.14(2H，d，J 8.5 Hz)，4.21(2H，t，J 7.0 Hz)，2.95(2H，t，J 7.0 Hz)和2.41(3H，s)。
从1-苯基-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯-1-酮(4.0g，20mmol)、4-(2-羟基乙基)苯基-胍硝酸盐(4.24g，20mmol)和氢氧化钠(800mg，20.0mmol)，制备为黄色固体的5-氰基-4-苯基-N-[4-(2-羟基乙基)苯基]嘧啶-2-胺(3.50g)，m.p.142-143°。δH(CDCl3)8.68(1H，s)，8.03(2H，dd，J 6.0，2.0 Hz)，7.66(1H，bs)，7.59-7.51(5H，m)，7.23(2H，m)，3.88(2H，t，J 6.5 Hz)，2.87(2H，t，J 6.5 Hz)和1.62(2H，bs)。
实施例315-氰基-4-苯基-N-[4-(2-咪唑-1-基乙基)苯基]嘧啶-2-胺
从5-氰基-4-苯基-N-[4-(2-对甲苯磺酰氧基乙基)苯基]嘧啶-2-胺(800mg，1.70mmol)和咪唑(578mg，8.50mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(378mg)，m.p.210-211°。δH(CDCl3/d6 DMSO)10.28(1H，bs)，8.74(1H，s)，7.99(1H，s)，7.94(1H，d，J 6.7 Hz)，7.65(2H，d，J 8.74Hz)，7.57-7.49(2H，d，J 6.7 Hz)，7.03(2H，d，J 8.4 Hz)，6.98(1H，s)，6.85(1H，t，J 0.9 Hz)，4.16(2H，t，J 7.1 Hz)和2.97(2H，t，J 7.1 Hz)。
实施例325-氰基-4-苯基-N-{4-[2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基]苯基}嘧啶-2-胺
从5-氰基-4-苯基-N-[4-(2-对甲苯磺酰氧基乙基)苯基]嘧啶-2-胺(800mg，1.70mmol)和2-乙基咪唑(817mg，8.5mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(480mg)，m.p.190-192°。δH(CDCl3)8.72(1H，s)，8.07(2H，dd，J 5.4，1.4 Hz)，7.75(1H，bs)，7.62-7.54(5H，m)，7.06(2H，d，J 8.5 Hz)，6.98(1H，d，J 1.3 Hz)，6.79(1H，d，J 1.3 Hz)，4.09(2H，t，J 7.0Hz)，3.02(2H，t，J 7.0 Hz)，2.51(2H，q，J 7.6 Hz)和1.27(3H，t，J 7.6Hz)。
实施例335-氰基-4-苯基-N-{4-[2-(1，2，4-三唑-1-基乙基)苯基}嘧啶-2-胺
从5-氰基-4-苯基-N-[4-(2-对甲苯磺酰氧基乙基)苯基]嘧啶-2-胺(500mg，1.12mmol)和1，2，4-三唑，钠盐(122mg，1.35mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(188mg)，m.p.217-218°。δH(d6 DMSO)10.48(1H，s)，8.94(1H，s)，8.33(1H，s)，7.96(3H，m)，7.68-7.59(5H，m)，7.11(2H，d，J 8.5 Hz)，442(2H，t，J 7.1 Hz)和3.08(2H，t，J 7.1 Hz)。
实施例345-氰基-4-苯基-N-[4-(2-咪唑-1-基乙氧基)苯基]嘧啶-2-胺
从5-氰基-4-苯基-N-[4-(2-对甲苯磺酰氧基乙氧基)苯基]嘧啶-2-胺(1.54g，3.17mmol)和咪唑(1.08g，15.8mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(790mg)，m.p.185°。δH(CDCl3)8.67(1H，s)，8.04(2H，d，J8.1 Hz)，7.60(1H，s)，7.58-7.52(5H，m)，7.45(1H，s)，7.07(1H，s)，7.05(1H，t，J 1.2 Hz)，6.91(1H，d，J 2.2 Hz)，6.88(1H，d，J 2.2 Hz)，4.35(2H，t，J 5.0 Hz)和4.23(2H，t，J 5.0 Hz)。
从5-氰基-4-苯基-N-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-嘧啶-2-胺(1.42g，4.28mmol)和4-甲苯磺酰氯(1.23g，6.4mmol)，制备为黄色固体的5-氰基-4-苯基-N-[4-(2-对甲苯磺酰氧基乙氧基)苯基]嘧啶-2-胺，m.p.147°。δH(CDCl3)8.67(1H，s)，8.05-8.03(2H，m)，7.83(2H，dd，J 6.5，1.8Hz)，7.58-7.49(6H，m)，7.35(2H，dd，J 8.6，0.9 Hz)，6.83(2H，d，J 0.9 Hz)，4.38-4.36(2H，m)，4.18-4.16(2H，m)和2.45(3H，s)。
从1-苯基-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯-1-酮(1.41g，7.0mmol)、4-(2-羟基-乙氧基)苯基胍硝酸盐(2.0g，7.7mmol)和氢氧化钠(340mg，8.4mmol)，制备5-氰基-4-苯基-N-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]嘧啶-2-胺，得到黄色固体(1.54g)，m.p.151°。δH(CDCl)8.67(1H，s)，8.04(2H，d，J 7.7 Hz)，7.58-7.52(5H，m)，7.45(1H，s)，6.95(2H，dd，J 6.7，23 Hz)，4.12-4.09(2H，m)，4.00-3.97(2H，m)和2.05-2.01(1H，m)。
实施例355-氰基-N-{4-[2-(2-乙基咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-4-噻吩-2-基嘧啶-2-胺
从5-氰基-N-[4-(2-对甲苯磺酰氧基乙氧基)苯基]-4-噻吩-2-基嘧啶-2-胺(1.5g，3.0mmol)和2-乙基咪唑(1.46g，15.2mmol)，得到为浅黄色固体的标题化合物(0.94g)，m.p.205°。δH(CDCl3)8.59(1H，s)，8.41(1H，d，J 4.0 Hz)，7.63(1H，d，J 5.0 Hz)，7.53(2H，m)，7.37(1H，s)，7.22(1H，m)，6.97(2H，d，J 6.5 Hz)，6.88(2H，d，J 9.0 Hz)，4.24(4H，dd，J 6.8，4.3 Hz)，2.78(2H，q，J 7.8 Hz)和1.39(3H，t，J 7.5 Hz)。
从5-氰基-N-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-4-噻吩-2-基嘧啶-2-胺(8.02g，23.7mmol)和4-甲苯磺酰氯(9.0g，47.4mmol)，制备5-氰基-N-[4-(2-对甲苯磺酰氧基乙氧基)苯基]-4-噻吩-2-基嘧啶-2-胺，得到黄色固体(4.97g)，m.p.160°。δH(d6 DMSO)10.32(1H，s)，8.84(1H，s)，8.26(1H，d，J 3.9 Hz)，7.99(1H，d，J 5.0 Hz)，7.80(2H，d，J 8.3 Hz)，7.64(2H，m)，7.47(2H，d，J 8.3 hz)，7.33(1H，t，J 4.5 Hz)，6.85(2H，d，J 9.0 Hz)，4.33(2H，t，J 4.0 Hz)，4.15(2H，m)和2.41(3H，s)。
实施例365-氰基-N-[4-{2-(2-甲基咪唑-1-基乙氧基}苯基]-4-噻吩-2-基嘧啶-2-胺
从5-氰基-N-[4-(2-对甲苯磺酰氧基乙氧基)苯基]-4-噻吩-2-基嘧啶-2-胺(2.0g，4.07mmol)和2-甲基咪唑(1.67g，5mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(0.87g)，m.p.190°。δH(d6 DMSO)10.30(1H，bs)，8.83(1H，s)，8.25(1H，d，J 3.8 Hz)，7.97(1H，d，J 5.0 Hz)，7.65(1H，bs)，7.32(1H，t，J 4.0 hz)，7.10(1H，s)，6.93(2H，d，J 8.7 Hz)，6.72(1H，s)，4.23(4H，m)和2.32(3H，s)。
实施例375-氰基-N-[4-(2-咪唑-1-基乙氧基)苯基]-4-噻吩-2-基嘧啶-2-胺
从5-氰基-N-[4-(2-对甲苯磺酰氧基乙氧基)苯基]-4-噻吩-2-基嘧啶-2-胺(2.45g，5.0mmol)和咪唑(1.7g，25mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(1.0g)，m.p.199-200°。δH(d6 DMSO)9.90(1H，bm)，8.76(1H，d，J 1.0 Hz)，8.26(1H，m)，7.92(1H，dd，J 5.0，1.1 Hz)，7.65(3H，m)，7.31(1H，dd，J 5.0，3.8 Hz)，7.20(1H，t，J 1.2 Hz)，6.94(3H，m)，4.36(2H，m)和4.30(2H，m)。实施例385-氰基-N-[4-(2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基)苯基]-4-噻吩-2-基嘧啶-2-胺
从5-氰基-N-[4-(2-对甲苯磺酰氧基乙氧基)苯基]-4-噻吩-2-基嘧啶-2-胺(1.29g，3.6mmol)和1，2，4-三唑钠盐(990mg，10.9mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(500mg)，m.p.180-182°。δH(d6 DMSO)8.84(1H，s)，8.56(1H，s)，8.24(1H，d，J 4.0 Hz)，7.98-7.99(2H，m)，7.63(2H，bs)，7.32(1H，dd，J 4.0 Hz)，6.92(2H，d，J 8.8 Hz)，4.57(2H，t，J 5.1 Hz)和4.34(2H，t，J 5.1 Hz)。
实施例395-氰基-N-[4-(2-(1，3，4-三唑-1-基)乙氧基)苯基]-4-噻吩-2-基嘧啶-2-胺
从实施例38中相同的反应物且作为副产物，得到为黄色固体的标题化合物(100mg)，m.p.228°。δH(d6 DMSO)8.84(1H，s)，8.56(2H，s)，8.25(1H，d，J 3.9 Hz)，7.98(1H，d，J 4.9 Hz)，7.65(2H，bs)，7.33(1H，t，J 4.5 Hz)，6.95(2H，d，J 8.9 Hz)，4.44(2H，t，J 5.0 Hz)和4.26(2H，t，J 5.0Hz)。
实施例405-氰基-N-{4-[2-(1H-咪唑-2-基氨基)乙氧基]苯基}-4-噻吩-2-基嘧啶-2-胺
从5-氰基-N-[4-(2-对甲苯磺酰氧基乙氧基)苯基]-4-噻吩-2-基嘧啶-2-胺(500mg，0.78mmol)和2-氨基咪唑硫酸盐(500mg，3.78mmol)和碳酸钾(522mg，3.78mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(170mg)，m.p.140°。δH 8.84(1H，s)，8.25(1H，d，J 4.0 Hz)，7.98(1H，d，J 5.0Hz)，7.76-7.60(2H，m)，7.35-7.32(1H，m)，6.93(2H，d，J 8.7 Hz)，6.64(1H，s)，6.36(1H，s)，5.34(1H，m)和4.08(4H，m)。实施例415-氰基-N-[4-(2-咪唑-1-基乙基苯基]-4-噻吩-2-基嘧啶-2-胺
从5-氰基-[4-噻吩-2-基-N-[4-(2-对甲苯磺酰氧基乙基)苯基]嘧啶-2-胺(550mg，1.15mmol)和咪唑(393mg，5.77mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(300mg)，m.p.187°。δH(CDCl3)8.62(1H，s)，8.43(1H，dd，J 3.2，1.0 Hz)，7.65(1H，dd，J 5.9，.0 Hz)，7.59(2H，d，J 8.2 Hz)，7.51(1H，s)，7.35(1H，s)，7.24(1H，dd，J 4.0，1.0 Hz)，7.10-7.05(3H，m)，6.85(1H，s)，4.19(2H，t，J 7.0 Hz)和3.06(2H，t，J 7.0 Hz)。
从5-氰基-N-[4-(2-羟基乙基)苯基]-4-噻吩-2-基嘧啶-2-胺(1.39g，4.30mmol)和4-甲苯磺酰氯(1.23g，6.5mmol)，制备为黄色固体的5-氰基-4-噻吩-2-基-N-[4-(2-对甲苯磺酰氧基乙基)苯基]嘧啶-2-胺(1.15g)，m.p.190°。δH(CDCl3)8.62(1H，s)，8.43(1H，dd，J 3.1，1.0 Hz)，7.66-7.61(3H，m)，7.45(1H，s)，7.28-7.22(3H，m)，3.73(2H，t，J 7.3 Hz)和3.09(2H，t，J 7.3 Hz)。
从1-噻吩-2-基-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯-1-酮(2.17g，10.5mmol)、4-(2-羟基-乙基)苯基胍硝酸盐(2.8g，11.6mmol)和粉末氢氧化钠(505mg)，制备为黄色固体的5-氰基-N-[4-(2-羟基乙基)苯基]-4-噻吩-2-基嘧啶-2-胺，m.p.178°。δH(d6 DMSO)10.36(1H，s)，8.86(1H，s)，8.26(1H，m)，8.00(1H，d，J 4.1 Hz)，7.64(2H，m)，7.33(1H，dd，J 4.0，1.0 Hz)，7.20(2H，d，J 8.4 Hz)，4.60(1H，t，J 5.2 Hz)，3.58(2H，t，J 7.0 Hz)和2.69(2H，t，J 7.0 Hz)。
以与实施例1化合物相似的方法，制备以下实施例42-71的化合物：
实施例425-氰基-N-[4-(咪唑-1-基)苯基]-4-苯基嘧啶-2-胺
从1-苯基-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯-1-酮(1.5g，7.49mmol)、4-咪唑-1-基苯基胍硝酸盐(2.45g，7.40mmol)和氢氧化钠(600mg，15mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(1.40g)，m.p.278-280°。δH 10.69(1H，bs)，9.00(1H，s)，8.21(1H，s)，7.98-7.91(4H，m)，7.70-7.60(6H，m)和7.10(1H，s)。
实施例435-氰基-N-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-4-苯基嘧啶-2-胺
从1-苯基-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯-1-酮(250mg，1.25mmol)、4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基胍硝酸盐(523mg，1.25mmol)和氢氧化钠(108mg，2.7mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(230mg)，m.p.152-153°。δH(d6 DMSO)10.37(1H，s)，8.40(1H，s)，7.94(2H，m)，7.62(5H，m)，6.94(2H，dt，J 9.0，2.0 Hz)，4.02(2H，t，J 5.8 Hz)，2.61(2H，t，J 5.8 Hz)和2.21(6H，s)。
实施例445-氰基-N-[3，5-二甲基-4-(2-吗啉基乙氧基)苯基]-4-苯基嘧啶-2-胺
从1-苯基-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯-1-酮(250mg，1.25mmol)、3，5-二甲基-4-(2-吗啉基乙氧基)苯基胍硝酸盐(523mg，1.25mmol)和氢氧化钠(108mg，2.7mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(317mg)，m.p.160-162°。δH(d6 DMSO)10.32(1H，s)，8.92(1H，s)，7.96(2H，m)，7.64-7.59(3H，m)，7.42(2H，bs)，3.83(2H，t，J 5.7 Hz)，3.59(4H，t，J 4.6Hz)，2.68(2H，t，J 5.7 Hz)，2.50(4H，m)和2.23(6H，s)。
实施例455-氰基-N-[3，5-二甲氧基苯基]-4-苯基嘧啶-2-胺
从1-苯基-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯-1-酮(250mg，1.25mmol)、3，5-二甲氧基苯基胍硝酸盐(321mg，1.4mmol)和氢氧化钠(56mg，1.4mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(280mg)，m.p.206-207°。δH(d6 DMSO)10.47(1H，s)，8.98(1H，s)，7.99(2H，m)，7.63(3H，m)，7.13(2H，bs)，6.25(1H，t，J 2.2 Hz)和3.78(3H，s)。实施例465-氰基-N-[3，4-二甲氧基苯基]-4-苯基嘧啶-2-胺
从1-苯基-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯-1-酮(250mg，1.25mmol)、3，4-二甲氧基苯基胍硝酸盐(348mg，1.25mmol)和氢氧化钠(56mg)，得到为橙色固体的标题化合物(107mg)，m.p.155-157°。δH(d6DMSO)9.78(1H，bs)，8.80(1H，s)，8.00(2H，m)，7.63-7.51(3H，m)，7.25(1H，dd，J 8.7，2.5 mmol)，6.94(1H，d，J 8.7 mmol)，3.79(3H，s)和3.78(3H，s)。
实施例475-氰基-4-苯基-N-[苯基]嘧啶-2-胺
从1-苯基-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯-1-酮(1.0g，5.0mmol)、苯基胍硝酸盐(830mg，2.5mmol)和氢氧化钠(200mg，5.0mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(660mg)，m.p.160-161°。δH(CDCl3)8.71(1H，s)，8.08-8.05(2H，m)，7.66-7.51(6H，m)，7.42-7.36(2H，m)和7.19-7.13(1H，m)。
实施例485-氰基-4-吲哚-3-基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
从1-吲哚-3-基-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯-1-酮(1.0g，4.18mmol)、3，4，5-三甲氧基苯基胍硝酸盐(1.20g，4.18mmol)和氢氧化钠(167mg，4.18mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(475mg)，m.p.200-201°。δH(d6 DMSO)12.04(1H，bs)，10.04(1H，s)，8.77(1H，s)，8.52(1H，s)，8.50(1H，bs)，7.52(1H，d，J 8.1 Hz)，7.24(2H，t，J 7.4 Hz)，7.12(2H，bs)，3.70(6H，s)和3.66(3H，s)。
从3-(氰基乙酰基)吲哚(4.0g，mmol)和二甲基甲酰胺缩二甲醇(4.1mL，23.9mmol)，制备为黄色固体的1-吲哚-3-基-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯-1-酮(2.4g)，m.p.187-188°。δH(d6 DMSO)11.73(1H，bs)，8.26(1H，s)，8.12(1H，dd，J 6.8，1.3 Hz)，7.98(1H，s)，7.47-7.44(1H，m)，7.20-7.09(2H，m)，3.35(3H，s)和3.26(3H，s)。
通过将吲哚(11.71g，0.10mmol)和氰基乙酸钾(24.6g，0.2mmol)悬浮于乙腈(300mL)中，并向其中加入甲磺酰氯(7.7mL，0.1mmol)，制备3-(氰基乙酰基)吲哚。在环境温度下，搅拌生成的混合物1h，然后加入碳酸钠(10g在50mL水中)。5分钟后，分离有机相，干燥(Na2SO4)并减压下浓缩。将残余物从乙醇(100mL)中重结晶，得到为橙色固体的所需的物质(4.31g)，m.p.226-227°。δH(d6 DMSO)12.20(1H，bs)，8.38(1H，d，J 2.8 Hz)，8.14-8.10(1H，m)，7.53-7.50(1H，m)，7.25-7.21(2H，m)和4.49(2H，s)。
实施例495-氰基-4-吲哚-3-基-N-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]嘧啶-2-胺
从1-吲哚-3-基-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯-1-酮(289mg，1.2mmol)、4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基胍硝酸盐(320mg，1.2mmol)和氢氧化钠(48mg，mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(270mg)，m.p.329-330°。δH(d6 DMSO)12.00(1H，bs)，10.39(1H，bs)，9.26(1H，s)，8.84(1H，s)，8.55(2H，bm)，8.28-8.21(1H，m)，7.96(2H，d，J 8.8 Hz)，7.86(2H，d，J 8.8 Hz)，7.56-7.52(1H，m)，7.28-7.15(2H，m)和3.30(1H，bs)。
实施例505-氰基-4-噻唑-2-基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
从2-氰基-3-二甲基氨基-1-噻唑-2-基丙烯-1-酮(300mg，13.8mmol)、3，4，5-三甲氧基苯基胍硝酸盐(436mg，15.2mmol)和氢氧化钠(61mg，15.2mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(324mg)，m.p.223°。δH(d6 DMSO)10.52(1H，bs)，9.03(1H，s)，8.28(1H，d，J 3.0Hz)，8.22(1H，d，J 3.0 Hz)，7.23(2H，s)，3.88(6H，s)和3.72(3H，s)。
从2-氰基乙酰基噻唑(400mg，2.94mmol)和二甲基甲酰胺缩二甲醇(1.5mL)，制备为黄色固体的2-氰基-3-二甲基氨基-1-噻唑-2-基丙烯-1-酮，m.p.126°。δH(CDCl3)8.89(1H，s)，7.96(1H，d，J 3.3 Hz)，7.60(1H，d，J 3.1 Hz)，3.54(3H，s)和3.35(3H，s)。
在80°下，通过将2-乙氧基羰基-噻唑(1.08g，6.88mmol)、乙腈(360mL，7.57mmol)和氢化钠[60％于油中的悬浮液](303mg，7.57mmol)在苯(20mL)和DMF(2mL)中的溶液加热90分钟，制备2-氰基乙酰基噻唑。冷却下，经过滤收集生成的沉淀并溶于水(60mL)中。把溶液倾入到冷的2M盐酸(100mL)中且经过滤收集生成的沉淀，得到为黄色固体的所需的产物(200mg)，m.p.109°。δH(CDCl3)8.06(1H，d，J 2.9 Hz)，7.82(1H，d，J 2.9 Hz)和4.32(2H，s)。
实施例515-氰基-4-噻唑-2-基-N-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]嘧啶-2-胺
从2-氰基-3-二甲基氨基-1-噻唑-2-基丙烯-1-酮(300mg，1.38mmol)、4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基胍硝酸盐(425mg，1.38mmol)和氢氧化钠(61mg，1.52mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(381mg)，m.p.331°。δH(d6 DMSO)10.86(1H，bs)，9.30(1H，s)，9.10(1H，s)，8.31-8.25(3H，m)，8.01(2H，d表观，J 8.6 Hz)和7.93(2H，d表观，J 8.6Hz)。
实施例525-氰基-N-[3，4-二甲氧基苯基]-4-噻唑-2-基嘧啶-2-胺
从2-氰基-3-二甲基氨基-1-噻唑-2-基丙烯-1-酮(500mg，2.3mmol)、3，4-二甲氧基苯基胍硝酸盐(585mg，2.3mmol)和氢氧化钠(100mg，2.3mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(721mg)，m.p.258°。δH(d6 DMSO)9.98(1H，bs)，8.66(1H，s)，7.96(1H，d，J 3.1 Hz)，7.87(1H，d，J 3.1 Hz)，7.20(1H，d，J 1.8 Hz)，6.96-6.93(1H，m)和6.67(1H，d，J 8.4 Hz)和5.79(2H，s)。实施例535-氰基-4-噻唑-2-基-N-{4-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基]苯基}嘧啶-2-胺
从2-氰基-3-二甲基氨基-1-噻唑-2-基丙烯-1-酮(500mg，2.3mmol)、4-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基]苯基胍硝酸盐(714mg，2.3mmol)和氢氧化钠(100mg，2.3mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(812mg)，m.p.224°。δH(d6 DMSO)10.02(1H，s)，8.70(1H，s)，8.33(1H，s)，8.01(1H，d，J 3.1 Hz)，7.91(1H，d，J 3.1 Hz)，7.77(1H，s)，7.47(2H，d，J8.8 Hz)，6.79-6.76(2H，m)，4.41(2H，t，J 5.2 Hz)和4.23(2H，t，J 5.2Hz)。
实施例545-氰基-4-噻唑-2-基-N-{4-[2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基]苯基}嘧啶-2-胺
从2-氰基-3-二甲基氨基-1-噻唑-2-基丙烯-1-酮(700mg，3.2mmol)、4-[2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基]苯基胍硝酸盐(1.0g，3.2mmol)和氢氧化钠(136mg，3.2mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(0.98g)，m.p.203°。δH(d6 DMSO)10.21(1H，bs)，8.90(1H，s)，8.21(1H，d，J 2.9 Hz)，8.14(1H，s)，8.11(1H，d，J 2.9 Hz)，7.73(1H，s)，7.68-7.66(2H，m)，6.99-6.95(2H，m)，4.81(2H，t，J 5.1 Hz)和4.47(2H，t，J 5.1 Hz)。
实施例555-氰基-4-噻唑-2-基-N-{4-[2-(1，2，3-三唑-2-基)乙氧基]苯基}嘧啶-2-胺
从2-氰基-3-二甲基氨基-1-噻唑-2-基丙烯-1-酮(700mg，3.2mmol)、4-[2-(1，2，3-三唑-2-基)乙氧基]苯基胍硝酸盐(1.0g，3.2mmol)和氢氧化钠(136mg，3.2mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(1.1g)，m.p.203°。δH(d6 DMSO)10.19(1H，s)，8.87(1H，s)，8.19(1H，d，J 3.1 Hz)，8.09(1H，d，J 3.1 Hz)，7.76(2H，s)，7.66-7.62(2H，m)，6.95-6.91(2H，m)，4.80-4.78(2H，m)和4.52(2H，t，J 5.5 Hz)。实施例565-氰基-N-[4-(2-咪唑-1-基乙氧基)苯基]-4-噻唑-2-基嘧啶-2-胺
从2-氰基-3-二甲基氨基-1-噻唑-2-基丙烯-1-酮(700mg，3.2mmol)、4-(2-咪唑-1-基乙氧基)苯基胍硝酸盐(1.0g，3.2mmol)和氢氧化钠(160mg，3.8mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(981mg)，m.p.221°。δH(d6 DMSO)9.93(1H，s)，8.83(1H，s)，8.16(1H，d，J 3.12Hz)，8.03(1H，d，J 3.1 Hz)，7.67-7.62(3H，m)，7.18(1H，d，J 1.0 Hz)，6.99-6.91(3H，m)和4.37-4.29(4H，m)。
实施例575-氰基-N-[4-氟苯基]-4-噻唑-2-基嘧啶-2-胺
从2-氰基-3-二甲基氨基-1-噻唑-2-基丙烯-1-酮(700mg，3.2mmol)、4-氟苯基胍硝酸盐(700mg，3.2mmol)和氢氧化钠(160mg，3.2mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(891mg)，m.p.263°。δH(d6DMSO)10.10(1H，s)，8.88(1H，s)，8.17(1H，d，J 3.1 Hz)，8.05(1H，d，J3.1 Hz)，7.78-7.75(2H，m)，7.20-7.15(2H，m)。
实施例585-氰基-4-苯基-N-{4-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基]苯基}嘧啶-2-胺
从1-苯基-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯-1-酮(470mg，2.35mmol)、4-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基]苯基胍硝酸盐(800mg，2.6mmol)和氢氧化钠(113mg，2.8mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(390mg)，m.p.105°。δH(d6 DMSO)10.36(1H，s)，8.89(1H，s)，7.97(1H，s)，7.92(2H，d，J 7.9 Hz)，7.61-7.58(5H，m)，6.90(2H，d，J 9.1 Hz)，4.56(2H，t，J 5.0Hz)和4.32(2H，t，J 5.0 Hz)。
实施例595-氰基-4-苯基-N-{4-[2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基]苯基}嘧啶-2-胺
从1-苯基-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯-1-酮(412mg，2.05mmol)、4-[2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基]苯基胍硝酸盐(700mg，2.06mmol)和氢氧化钠(100mg，2.5mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(300mg)，m.p.178°。δH 10.37(1H，s)，8.90(1H，s)，7.92(2H，d，J 7.9 Hz)，7.73(1H，s)，7.61-7.58(5H，m)，6.92(2H，d，J 9.1 Hz)，4.77(2H，t，J 5.1 Hz)和4.38(2H，t，J 5.1 Hz)。
实施例605-氰基-4-苯基-N-{4-[2-(1，2，3-三唑-2-基)乙氧基]苯基}嘧啶-2-胺
从1-苯基-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯-1-酮(470mg，2.55mmol)、4-[2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基]苯基胍硝酸盐(800mg，2.56mmol)和氢氧化钠(113mg，2.8mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(430mg)，m.p.156°。δH(d6 DMSO)10.30(1H，s)，8.89(1H，s)，7.92(2H，d，J 7.9Hz)，7.79(2H，s)，7.61-7.58(5H，m)，6.89(2H，d，J 9.1 Hz)，4.78(2H，t，J5.1 Hz)和4.46(2H，t，J 5.1 Hz)。
实施例615-氰基-N-[4-羟基苯基]-4-苯基嘧啶-2-胺
从1-苯基-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯-1-酮(1.51g，7.55mmol)、4-羟基苯基胍硝酸盐(1.78g，8.3mmol)和氢氧化钠(362mg，9.06mg)，得到为黄色固体的标题化合物(1.23g)，m.p.201°。δH(d6 DMSO)10.23(1H，s)，9.26(1H，s)，8.85(1H，d，J 1.0 Hz)，7.92(2H，dd，J 7.0，1.0Hz)，7.59(3H，m)，7.48(2H，d，J 8.0 Hz)和6.73(2H，d，J 8.0 Hz)。
实施例625-氰基-N-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-4-吡啶-3-基嘧啶-2-胺
从2-氰基-3-二甲基氨基-1-吡啶-3-基丙烯-1-酮(1.20g，5.95mmol)、4-(2-羟基乙氧基)苯基胍硝酸盐(1.54g，5.95mmol)和氢氧化钠(262mg，6.34mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(1.28g)，m.p.209-210°。δH(d6 DMSO)10.43(1H，bs)，9.07(1H，d，J 1.9 Hz)，8.93(1H，s)，8.77(1H，dd，J 4.8，1.6 Hz)，8.31-8.28(1H，m)，7.65-7.60(3H，m)，6.92(2H，d，J 9.0 Hz)，4.82(1H，t，J 5.6 Hz)，3.96(2H，t，J 5.0 Hz)和3.69(2H，q，J 5.1 Hz)。
实施例635-氰基-4-吡啶-3-基-N-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]嘧啶-2-胺
从2-氰基-3-二甲基氨基-1-吡啶-3-基丙烯-1-酮(516mg，2.56mmol)、4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基胍硝酸盐(679mg，2.56mmol)和氢氧化钠(113mg，2.82mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(425mg)，m.p.250-251°。δH 10.79(1H，bs)，9.20(1H，s)，9.12(1H，s)，9.04(1H，s)，8.81(1H，bm)，8.35-8.32(1H，bm)，8.20(1H，s)，7.93(2H，d，J 8.6 Hz)，7.82(2H，d，J 8.6 Hz)和7.65(1H，bs)。
实施例645-氰基-N-[4-吗啉代苯基]-4-吡啶-3-基嘧啶-2-胺
从2-氰基-3-二甲基氨基-1-吡啶-3-基丙烯-1-酮(516mg，2.56mmol)、4-吗啉代苯基胍硝酸盐(725mg，2.56mmol)和氢氧化钠(113mg，2.82mmol)，得到为橙色固体的标题化合物(707mg)，m.p.199-200°。δH(d6 DMSO)10.39(1H，bs)，9.07(1H，d，J 1.8 Hz)，8.91(1H，s)，8.78(1H，dd，J 4.9，1.6 Hz)，8.31-8.28(1H，m)，7.65-7.56(3H，m)，6.93(2H，d，J 9.1 Hz)，3.74-3.70(4H，m)和3.07-3.04(4H，m)。
实施例655-氰基-N-[4-氟苯基]-4-吲哚-3-基嘧啶-2-胺
从1-吲哚-3-基-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯-1-酮(950mg，3.97mmol)、4-氟苯基胍硝酸盐(858mg，3.97mmol)和氢氧化钠(176mg)，得到为灰白色固体的标题化合物(200mg)，m.p.256-257°。δH(d6DMSO)11.83(1H，bs)，9.91(1H，s)，8.73(1H，s)，8.51(1H，s)，8.50-8.47(1H，m)，7.78-7.73(2H，m)，7.53(1H，dt，J 7.2，0.8 Hz)和7.27-7.13(4H，m)。
实施例665-氰基-N-[4-(2-咪唑-1-基乙氧基)苯基]-4-吲哚-3-基嘧啶-2-胺
从1-吲哚-3-基-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯-1-酮(300mg，1.25mmol)、4-(2-咪唑-1-基乙氧基)苯基胍硝酸盐(465mg，1.25mmol)和氢氧化钠(100mg，2.5mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(150mg)，m.p.238-239°。δH(d6 DMSO)12.02(1H，bs)，10.04(1H，s)，8.72(1H，s)，8.55(1H，s)，8.33(1H，bm)，7.68(1H，s)，7.63-7.55(3H，m)，7.28-7.23(2H，m)，7.22-7.05(2H，bm)，6.98-6.91(3H，m)，4.52(2H，t，J 5.0 Hz)和4.26(2H，t，J 5.0 Hz)。
实施例675-氰基-4-吡啶-3-基-N-{4-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基]苯基}嘧啶-2-胺
从2-氰基-3-二甲基氨基-1-吡啶-3-基丙烯-1-酮(800mg，3.97mmol)、4-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基]苯基胍硝酸盐(1.23g，3.97mmol)和氢氧化钠(176mg，4.4mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(1.0g)，m.p.180-181°。δH(d6 DMSO)10.45(1H，bs)，9.07(1H，d，J 1.8Hz)，8.93(1H，s)，8.77(1H，dd，J 4.8，1.5 Hz)，8.55(1H，s)，8.29(1H，d，J8.1 Hz)，7.97(1H，s)，7.64-7.60(3H，m)，6.91(2H，d，J 9.0 Hz)，4.56(2H，t，J 5.0 Hz)和4.32(2H，t，J 5.0 Hz)。
实施例685-氰基-4-吡啶-3-基-N-{4-[2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基]苯基}嘧啶-2-胺
从2-氰基-3-二甲基氨基-1-吡啶-3-基丙烯-1-酮(516mg，2.56mmol)、4-[2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基]苯基胍硝酸盐(800mg，2.56mmol)和氢氧化钠(113mg，2.82mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(531mg)，m.p.177-178°。δH(d6 DMSO)10.45(1H，bs)，9.08(1H，s)，8.93(1H，s)，8.78(1H，dd，J 4.8，1.5 Hz)，8.31-8.28(1H，m)，8.17(1H，s)，7.73(1H，s)，7.65-7.60(3H，m)，6.92(2H，d，J 9.0 Hz)，4.77(2H，t，J 5.0 Hz)。
实施例695-氰基-4-吡啶-3-基-N-{4-[2-(1，2，3-三唑-1-2-基)乙氧基]苯基}嘧啶-2-胺
从2-氰基-3-二甲基氨基-1-吡啶-3-基丙烯-1-酮(800mg，3.97mmol)、4-[2-(1，2，3-三唑-2-基)乙氧基]苯基胍硝酸盐(1.23g，3.97mmol)和氢氧化钠(176mg，4.4mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(970mg)，m.p.179-180°。δH(d6 DMSO)10.45(1H，bs)，9.08(1H，d，J 1.6Hz)，8.93(1H，s)，8.78(1H，dd，J 5.0，1.6 Hz)，8.32-8.27(1H，m)，7.79(2H，s)，7.65-7.59(3H，m)，6.90(2H，d，J 9.1 Hz)，4.78(2H，t，J 5.2 Hz)和4.46(2H，t，J 5.1 Hz)。
实施例705-氰基-N-{4-[2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基]苯基}-4-噻吩-3-基嘧啶-2-胺
从2-氰基-3-二甲基氨基-1-噻吩-3-基丙烯-1-酮(557mg，2.7mmol)、4-[2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基]苯基胍硝酸盐(920mg，3.0mmol)和氢氧化钠(130mg，3.2mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(710mg)，m.p.177°。δH(d6 DMSO)10.28(1H，s)，8.84(1H，s)，8.48(1H，s)，8.18(1H，d，J 0.8 Hz)，7.78-7.73(3H，m)，7.61(2H，d，J 7.6 Hz)，6.91(2H，d，J 8.9 Hz)和4.77(2H，t，J 5.0 Hz)。
从3-氰基乙酰基噻吩(7.64g，50.56mmol)和二甲基甲酰胺缩二甲醇(20mL，152mmol)，制备为黄色固体的2-氰基-3-二甲基氨基-1-噻吩-3-基丙烯-1-酮(6.6g)，m.p.134°。δH(CDCl3)8.27(1H，dd，J 3.0，1.3 Hz)，8.00(1H，s)，7.61(1H，dd，J 5.0 Hz)，7.27(1H，dd，J 5.0，3.0 Hz)，3.48(3H，s)和3.29(3H，s)。
以与实施例8的类似原料相似的方法，从3-异噁唑-5-基噻吩(8.15g，53.9mmol)和新鲜制备的乙醇钠溶液[1.24g，53.9mmol钠在乙醇(100mL)中]，制备3-氰基乙酰基噻吩，得到为橙色固体的所需的物质(7.76g)，δH(CDCl3)8.16(1H，dd，J 5.0，1.3 Hz)，7.55(1H，dd，J 5.0，2.3 Hz)，7.40(1H，dd，J 5.0，2.3 Hz)和3.96(2H，m)。
以与实施例8的类似原料相似的方法，从3-二甲基氨基-1-噻吩-3-基丙烯-1-酮(10g，55.2mmol)和羟胺盐酸盐(4.2g，60.7mmol)，制备3-异噁唑-5-基噻吩，得到为无色油的所需的产物(8.15g)，δH(CDCl3)8.18(1H，d，J 1.9 Hz)，7.72(1H，t，J 2.1 Hz)，7.34(2H，d，J 2.1 Hz)和6.29(1H，d，J 1.8 Hz)。
从3-乙酰基噻吩(15.0g)和二甲基甲酰胺缩二甲醇(47.5mL，357mmol)，制备为黄色固体的3-二甲基氨基-1-噻吩-3-基丙烯-1-酮(14g)，m.p.98°。δH(CDCl3)7.90(1H，dd，J 3.0，1.0 Hz)，7.76(1H，d，J12.4 Hz)，7.53(1H，dd，J 5.9，1.0 Hz)，7.28-7.25(1H，m)，5.57(1H，d，J12.4 Hz)和3.03(6H，bs)。
实施例715-氰基-N-[4-(2-(1，2，4-三唑-1-基乙基)苯基)-4-噻吩-3-基嘧啶-2-胺
从2-氰基-3-二甲基氨基-1-噻吩-3-基丙烯-1-酮(800mg，3.9mmol)、4-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基]苯基胍硝酸盐(1.26g，4.3mmol)和氢氧化钠(186mg，4.7mmol)，得到为淡橙色固体的标题化合物(721mg)，m.p.209°。δH(d6 DMSO)10.37(1H，s)，8.88(1H，s)，8.49(1H，s)，8.31(1H，s)，7.94(1H，s)，7.80-7.76(2H，m)，7.63(2H，d，J 8.5 Hz)，7.10(2H，d，J 8.5 Hz)，4.41(2H，t，J 7.0 Hz)和3.07(2H，t，J 7.0 Hz)。
从4-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基]苯胺(5.75g，30.4mmol)、氨腈(2.17g，51.7mmol在水[2mL]中)和浓HNO3(2.2mL，33.3mmol)，制备为桃红色固体的4-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基]苯基胍硝酸盐，m.p.183°。δH(d6 DMSO)9.40(1H，bs)，8.33(1H，s)，7.94(1H，s)，7.27-7.19(4H，m)，7.14-7.11(2H，m)，4.42(2H，t，J 7.2 Hz)和3.11(2H，t，J 7.2 Hz)。
以与实施例12的类似中间体相似的方法，从4-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基]-硝基苯(7.0g，32.1mmol)，制备为灰白色固体的4-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基]苯胺(5.8g)，m.p.79°。δH 7.93(1H，s)，7.73(1H，s)，6.79(2H，d，J 8.5 Hz)，6.58(2H，d，J 8.5 Hz)，4.31(2H，t，J 7.0 Hz)，3.30(2H，bs)和3.03(2H，t，J 7.0 Hz)。
从4-[2-对甲苯磺酰氧基乙基]硝基苯(2.77g，8.6mmol)和1，2，4-三唑钠盐(942mg，10.3mmol)，制备为桃红色固体的4-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基]硝基苯(2.0g)，m.p.97°。δH(CDCl3)8.12(2H，d，J 9.0 Hz)，8.00(1H，s)，7.80(1H，s)，7.20(2H，m)，4.44(2H，t，J 7.0 Hz)和3.32(2H，t，J 7.0 Hz)。
从4-硝基苯乙醇(20.0g，120mmol)和4-甲苯磺酰氯(34.2g，180mmol)，制备为黄色固体的4-[2-对甲苯磺酰氧基乙基]硝基苯(3.0g)，m.p.133°。δH(CDCl3)8.10(2H，d，J 9.0 Hz)，7.66(2H，d，J 9.0 Hz)，7.26(4H，m)，4.29(2H，t，J 6.0 Hz)，3.07(2H，t，J 6.0 Hz)和2.43(3H，s)。
实施例724-(2-氨基吡啶-5-基)-5-氰基-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺
向5-氰基-N-(4-氟苯基)-4-[2-(4-甲氧基苄基氨基)吡啶-5-基]嘧啶-2-胺(104mg，0.24mmol)在乙腈(4mL)、MeOH(2mL)和二氯甲烷(2mL)中的悬浮液中滴加硝酸高铈铵(133mg，0.24mmol)在水(1mL)中的溶液。0.5h后，把反应物倾入到饱和NaHCO3中并用CHCl2提取。干燥(MgSO4)有机相并在减压下浓缩，得到为米色固体的标题化合物(42mg)，m.p.289°。δH(d6 DMSO)9.93(1H，s)，8.76(1H，d，J 2.3 Hz)，8.74(1H，s)，8.09(1H，dd，J 8.8，2.5 Hz)，7.77-7.73(2H，bm)，7.18-7.13(2H，m)，6.85(1H，s)和6.63(1H，d，J 8.8 Hz)。
以与实施例7的标题化合物相似的方法，从4-(2-氯吡啶-5-基)-5-氰基-N-(4-氟苯基)-嘧啶-2-胺(764mg，2.3mmol)和对-甲氧基苄基胺(644mg，4.6mmol)，制备为黄色固体的5-氰基-N-(4-氟苯基)-4-[2-(4-甲氧基苄基氨基)吡啶-5-基]嘧啶-2-胺(432mg)。δH(d6 DMSO)10.35(1H，s)，8.82(1H，s)，8.77(1H，d，J 2.3 Hz)，8.04(1H，dd，J 8.9，2.3 Hz)，7.84(1H，t，J 5.6 Hz)，7.77-7.74(1H，m)，7.28(2H，d，J 8.6 Hz)，7.21(2H，t，J 8.9 Hz)，6.90(2H，d，J 8.6 Hz)，6.66(1H，d，J 8.9 Hz)，4.51(2H，s)和3.73(3H，s)。
从1-(2-氯吡啶-5-基)-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯-1-酮(8.0g，36mmol)、4-氟苯基胍硝酸盐(8.23g，37.8mmol)和氢氧化钠(1.49g，37.8mmol)，制备为黄色固体的4-[2-氯吡啶-5-基]-5-氰基-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(7.23g)。δH(d6 DMSO)10.66(1H，bs)，9.00(1H，s)，8.95(1H，d，J 2.3 Hz)，8.38(1H，dd，J 8.4，2.5 Hz)，7.80(1H，d，J 8.4 Hz)，7.77-7.74(2H，m)和7.24-7.20(2H，m)。
实施例735-氰基-4-{2-([2-(二乙基氨基)乙基]氨基)吡啶-5-基}-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺
以与实施例7的化合物类似的方法，从4-[2-氯吡啶-5-基]-5-氰基-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(600mg，1.8mmol)和N，N-二乙基乙二胺(430mg)，得到为黄色固体的标题化合物(197mg)，m.p.166°。δH(d6DMSO)9.79(1H，bs)，8.83(1H，d，J 2.3 Hz)，8.72(1H，s)，8.08(1H，dd，J8.9，2.3 Hz)，7.76-7.72(2H，m)，7.17-7.11(2H，m)，6.73(1H，bs)，6.65(1H，d，J 8.9 Hz)，3.53-3.48(2H，m)，2.85(2H，bs)，2.73-2.69(2H，m)，2.61-2.51(4H，m)和1.78-1.70(4H，m)。
实施例744-[4-(1-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-4-氟苯基嘧啶-2-胺
向实施例20的化合物(100mg，0.29mmol)在CHCl3(8mL)中的悬浮液中加入吡啶(0.1mL)和乙酸酐(0.1mL)。在环境温度下，搅拌反应物6h。然后，用2M HCl和饱和NaHCO3洗涤反应物，干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(103mg)，m.p.212-216°。δH 8.69(1H，s)，8.06(2H，d，J 8.4 Hz)，7.63-7.60(2H，m)，7.56(2H，d，J 8.4 Hz)，7.12-7.08(2H，m)，5.82(1H，s)，2.03(3H，s)和1.74(6H，s)。实施例755-氰基-4-[4-(1-二甲基氨基-1-甲基乙基)苯基]-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺
回流下，将实施例20的化合物(500mg，1.44mmol)在甲酸(10mL)和37％甲醛水溶液(10mL)中加热4天。用100mL二氯甲烷稀释反应物并在减压下浓缩。把生成的残余物再次溶于二氯甲烷(100mL)中并用2M NaOH洗涤，干燥(MgSO4)并再次在减压下浓缩。使残余物经柱层析法(硅胶10-15％MeOH-二氯甲烷)，得到为黄色固体的标题化合物(411mg)，m.p.179°。δH(CDCl3)8.61(1H，s)，7.94(2H，d，J8.1 Hz)，7.63(2H，d，J 8.3 Hz)，7.51-7.48(2H，s)，7.04-7.01(2H，m)，2.12(6H，s)和1.32(6H，s)。
实施例765-氰基-N-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]-4-[4-(1-二甲基氨基-1-甲基乙基)苯基]嘧啶-2-胺
以与实施例75的化合物类似的方法，从实施例11的化合物(750mg，1.76mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(687mg)，m.p.235-237°。δH(d6 DMSO)10.68(1H，bs)，9.23(1H，s)，8.99(1H，J 1.9 Hz)，8.21(1H，s)，7.99-7.96(4H，m)，7.85(2H，dd，J 7.1，1.9 Hz)，7.72(2H，d，J 8.5Hz)，2.13(6H，s)和1.35(6H，s)。
实施例775-氰基-4-[4-(1-甲基-1-吡咯烷-1-基乙基)苯基]-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺
向实施例20的化合物(1.0g，2.88mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入碳酸钾(786mg，5.7mmol)和1，4-二溴丁烷(622mg，2.88mmol)并在60°下搅拌生成的混合物12h。在盐水和乙酸乙酯之间分配反应物，然后干燥(MgSO4)有机相并在减压下浓缩。使残余物经柱层析法，得到为黄色固体的标题化合物(591mg)，m.p.124°。δH(d6DMSO)8.58(1H，s)，7.94(2H，d表观，J 8.4 Hz)，7.63(4H，m)，6.96(2H，t表观，J 8.7 Hz)，3.23(4H，s)，2.61(4H，s)和1.47(6H，s)。实施例785-氰基-4-{[4-(咪唑-1-基)甲基]苯基}-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
以与实施例1的化合物相似的方法，从2-氰基-3-二甲基氨基-1-[(4-咪唑-1-基甲基)苯基]丙烯-1-酮(260mg，0.89mmol)、3，4，5-三甲氧基苯基胍硝酸盐(308mg，1.07mmol)和氢氧化钠(46mg，1.16mmol)，得到为黄色固体的标题化合物(80mg)，m.p.253°。δH(d6 DMSO)10.07(1H，bs)，8.86(1H，s)，7.99(2H，dt，J 8.4，1.9 Hz)，7.72(1H，s)，7.43(2H，dt，J 8.4，1.9 Hz)，7.21(2H，s)，7.17(1H，t，J 1.2 Hz)，6.94(1H，t，J2.1 Hz)，5.31(2H，s)，3.77(6H，s)和3.67(3H，s)。
通过将3-羟基-3-(4-(咪唑-1-基甲基)苯基)丙烯腈锂盐(2.16g，10.0mmol)加入到MeOH-乙酰氯(15mL-1mL)溶液中，随后加入二甲基甲酰胺缩二甲醇(1.3mL)，制备2-氰基-3-二甲基氨基-1-[(4-咪唑-1-基甲基)苯基]丙烯-1-酮。在室温下搅拌反应物1h，然后减压下浓缩。在乙酸乙酯和饱和Na2CO3之间分配生成的残余物。干燥(MgSO4)有机相且减压下浓缩。将残余物层析(硅胶，5-8％MeOH-CH2C12)后，得到为黄色油的所需的物质(260mg)。δH(300 MHz)7.94(1H，s)，7.75(2H，dt，J 8.3，1.8 Hz)，7.54(1H，s)，7.16(2H，d，J 8.5 Hz)，7.08(1H，t，J1.0 Hz)，6.89(1H，t，J 1.3 Hz)，5.14(2H，s)，3.46(3H，s)和3.28(3H，s)。
3-羟基-3-(4-(咪唑-1-基甲基)苯基)丙烯腈锂盐的制备如下：在氮气氛下，于-78°下，将乙腈(1.04mL，20.0mmol)加入到双三甲基氨化锂(20mL 1.0M在THF中，20.0mmol)中，且将生成的混合物搅拌20分钟。滴加4-(咪唑-1-基甲基)苯甲酸甲酯(2.16g，10mmol)在THF中的溶液，然后在3h期间内，使反应物温热至室温。用乙醚(30mL)稀释反应物且经过滤收集生成的固体，用乙醚(3×30mL)进一步洗涤。真空干燥固体，得到为黄色固体的所需的物质(2.65g)并且无须纯化即可使用。δH(d6 DMSO)7.72(1H，s)，7.59(2H，d，J 8.1 Hz)，7.15(1H，s)，7.10(2H，d，J 8.2 Hz)，6.88(1H，s)，5.13(2H，s)和3.93(1H，s)。实施例795-氰基-N-[3-氟苯基]-4-[4-(咪唑-1-基)苯基]嘧啶-2-胺
以与实施例1的化合物相似的方法，从2-氰基-3-二甲基氨基-1-(4-咪唑-1-基苯基)丙烯-1-酮(480mg，1.8mmol)、3-氟苯基胍硝酸盐(480mg，1.98mmol)和氢氧化钠(87mg)，得到为黄色固体的标题化合物(412mg)，m.p.300°。δH(d6 DMSO)10.73(1H，s)，9.03(1H，s)，8.44(1H，s)，8.12(2H，d，J 9.0 Hz)，7.96-7.90(3H，m)，7.80(1H，d，1 Hz)，7.55(1H，d，J 8.0 hz)，7.35(1H，q，J 9.0 Hz)，7.16(1H，d，J 1.0 Hz)和6.90(1H，m)。
以与实施例79的类似原料相似的方法，制备为黄色固体的2-氰基-3-二甲基氨基-1-(4-咪唑-1-基苯基)丙烯-1-酮(970mg)，m.p.165°。δH(CDCl3)8.01(1H，s)，7.96-7.92(3H，m)，7.48-7.45(2H，m)，7.33(1H，t，J 1.4 hz)，7.23(1H，d，J 1.0 Hz)，3.52(3H，s)和3.34(3H，s)。
以与实施例8的类似原料相似的方法，从5-(4-咪唑-1-基苯基)异噁唑(1.22g，5.78mmol)和在乙醇(15mL)中的钠(133mg，5.78mmol)，制备为米黄色固体的3-羟基-3-(4-咪唑-1-基苯基)丙烯腈钠盐(1.14g)，m.p.286°。
在环境温度下，通过用羟胺-O-磺酸(831mg，7.35mmol)处理3-二甲基氨基-1-[(4-咪唑-1-基)苯基]丙烯-1-酮(1.64g，6.8mmol)在MeOH中的溶液16h，制备5-(4-咪唑-1-基苯基)异噁唑。加入另外量的羟胺-O-磺酸(831mg，7.35mmol)并继续搅拌3h。然后，用饱和NaHCO3溶液处理反应物，经过滤收集生成的溶液并用水和乙醚洗涤，得到为桃红色固体的所需的物质(1.08g)，m.p.168°。δH(d6DMSO)8.67(1H，d，J 1.8 Hz)，3.89(1H，s)，8.03-7.99(2H，m)，7.86-7.84(3H，m)，7.14(1H，s)和7.10(1H，d，J 1.9 Hz)。实施例80N-[3-(5-氰基-4-噻吩-2-基嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺
将N-3-氨基苯基-5-氰基-4-噻吩-2-基嘧啶-2-胺(300mg，1.0mmol)和4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酸锂盐(300mg，1.0mmol)在DMF(10mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(307mg，1.6mmol)、1-羟基苯并三唑(216mg，1.6mmol)和N-甲基吗啉(350ml，3.2μmol)处理并在环境温度下搅拌生成的混合物48h。然后，减压下浓缩反应物并在乙酸乙酯和饱和盐水之间分配生成的残余物。干燥(MgSO4)有机相，在减压下浓缩并把生成的残余物从乙酸乙酯-乙醚-MeOH(4∶4∶1)中重结晶，得到为无色固体的标题化合物(312mg)，m.p.208-209°。δH(d6 DMSO)10.48(1H，bs)，10.23(1H，s)，8.89(1h，s)，8.28(1H，d，J 3.5 Hz)，8.13(1H，m)，7.98(1H，d，J 4.8 Hz)，7.90(2H，d，J8.2 Hz)，7.60(1H，bs)，7.43(3H，d，J 8.2 Hz)，7.36-7.30(2H，s)，3.52(2H，s)，2.37(8H，bs)和2.15(3H，s)。
回流下，通过加热5-氰基-N-3-硝基苯基-4-噻吩-2-基嘧啶-2-胺(2.77g，8.57mmol)和氯化锡(II)二水合物(7.73g，34.05mmol)在乙醇(160mL)中的溶液18h，制备N-3-氨基苯基-5-氰基-4-噻吩-2-基嘧啶-2-胺。冷却下，减压下浓缩反应物且在CH2Cl2和2M NaOH之间分配。干燥(MgSO4)有机相且蒸发，得到为黄色固体的所需的物质(320mg)，m.p.221-222°。δH(d6 DMSO)10.16(1H，s)，8.83(1H，s)，8.24(1H，d，J 3.9 Hz)，7.97(1H，d，J 5.1 Hz)，7.32(1H，dd，J 5.0，4.0 Hz)，6.97(3H，bm)，6.31(1H，m)和5.04(2H，bs)。
从2-氰基-3-二甲基氨基-1-噻吩-2-基丙烯-1-酮(3.20g，15.51mmol)、3-硝基苯基胍硝酸盐(3.74g，15.53mmol)和氢氧化钠(652mg，7.82mmol)，制备5-氰基-N-3-硝基苯基-4-噻吩-2-基嘧啶-2-胺，得到为灰白色固体的所需的物质(841mg)，m.p.275-277°。δH(d6 DMSO)10.87(1H，bs)，8.98(1H，s)，8.90(1H，bs)，8.31-8.29(1H，m)，8.09-8.05(2H，m)，7.91(1H，dd，J 7.7，2.0 Hz)，7.64(1H，t，J 8.1 Hz)和7.37-7.35(1H，m)。
在室温下，通过将4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酸甲酯(845mg，3.41mmol)和氢氧化锂单水合物(300mg，7.15mmol)在THF-H2O[50％v/v](14mL)中搅拌16h，制备4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酸锂。减压下除去溶剂，得到为白色固体的所需的物质(799mg)，m.p.230°。δH(d6 DMSO)7.80(2H，d，J 8.1 Hz)，7.16(2H，d，J 8.1 Hz)，3.41(2H，s)，2.30(8H，bs)和2.12(3H，s)。
通过将(4-溴甲基)苯甲酸甲酯(2.3g，10.0mmol)和1-甲基哌嗪(1.0g，10.0mmol)在DMF(10mL)中加热3h，制备4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酸甲酯。减压下浓缩反应物且高真空下干燥残余物，得到为白色固体的所需的产物(1.2g)，m.p.152°。δH(d6 DMSO)7.90(2H，d，J 8.2 Hz)，7.43(2H，d，J 8.2 Hz)，3.83(3H，s)，2.67(4H，bs)，2.47(4H，bs)和2.40(3H，s)。
实施例81至104
使用以下中间体，通过在Quest 210个人合成器(ArgonautTechnologies，San Carlos，CA，USA)上进行溶液相平行合成，可制备实施例81至104的化合物：2-氯-5-氰基-4-苯基嘧啶
在115°下，将5-氰基-4-苯基-1(H)-嘧啶-2-酮(0.83g，4.21mmol)在磷酰氯(20mL)和DMF(～1ml)中加热24h。冷却后，减压下浓缩反应物且把残余物倾入到冷的饱和NaHCO3溶液中。用乙酸乙酯提取，干燥(MgSO4)合并的有机相且蒸发，得到为黄色固体的所需的物质(0.79g)，m.p.79-81°。
在室温下，于1h内，通过用亚硝酸钠(2.82g，40.8mmol)在水(30ml)中的溶液处理2-氨基-5-氰基-4-苯基嘧啶(2.0g，10.2mmol)在50％浓H2SO4-水(v/v)中的溶液，制备嘧啶-2-酮。在室温下，搅拌反应物过夜，之后加入另外的亚硝酸钠(2.82g，10.2mmol)并继续搅拌3h。之后，加入氢氧化铵(33％水溶液)至pH9，并收集生成的沉淀且干燥，得到为白色固体的所需的物质(2.2g)，m.p.220-222°。
以与实施例1的化合物相似的方法，从碳酸胍(1.57g，17.5mmol)、1-苯基-2-氰基-3-二甲基氨基丙烯-1-酮(3.5g，17.5mmol)和氢氧化钠(720mg，19.3mmol)，制备为灰白色固体的2-氨基-5-氰基-4-苯基嘧啶，m.p.147°。
实施例815-氰基-4-苯基-N-喹啉-6-基嘧啶-2-胺
向Quest 5ml聚四氟乙烯反应容器(RV)中加入6-氨基喹啉(61μmol)和2-氯-5-氰基-4-苯基嘧啶(10mg，47mmol)在1，4-二噁烷(1.5mL)中的溶液。伴随每10分钟搅拌一次，加热(85°)生成的混合物48h。之后，向反应容器中加入PS-异氰酸酯树脂(Argonaut Technologies)(100mg，150μmol)和PS-三胺(Argonaut Technologies)(50mg，150mmol)且在55°下每10分钟搅拌一次反应物达18h。用THF(～3ml)稀释反应物并然后过滤进入预先称重的管形瓶中，用二氯甲烷进一步洗涤树脂。减压蒸发合并的滤液过夜且用DMSO(500μl)处理残余物。使用半制备型HPLC(系统；Waters HPLC泵Module 600E，具有半制备流动吸收池的Waters 486检测器和Waters 717自动进样器(250μl)。柱；150×10mm Luna C18(2)5μm。条件；90％[0.1％TFA-水]10％[0.1％TFA-乙腈]至10％[0.1％TFA-水]90％[0.1％TFA-乙腈]在环境温度下，以5.0ml min-1运转15min)纯化残余物，得到标题化合物。HPLC-MS保留时间4.2min(MH)+324。HPLC-MS条件
以0.8ml min-1，运转时间5min，运转梯度95％[20mM甲酸铵pH3.5]5％[乙腈-0.1％TFA]至5％[20mM甲酸铵pH3.5]95％[乙腈-0.1％TFA]，使用Luna C18(2)，50×4.6mm柱，在Hewlett Packard二元泵1100/MSD ES单四极上，进行HPLC-MS。以正离子API-电喷雾电离模式，扫描150-750amu在70V获得MS。
实施例82N-(3-氯-4-甲基苯基)-5-氰基-4-苯基嘧啶-2-胺
3-氯-4-甲基苯胺得到标题化合物
HPLC-MS保留时间5.13分钟(MH)+322
实施例83N-(3-乙酰基苯基)-5-氰基-4-苯基嘧啶-2-胺
3-氨基苯乙酮得到标题化合物
HPLC-MS保留时间4.42分钟(MH)+315
实施例84N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5-氰基-4-苯基嘧啶-2-胺
4-氯-3-三氟甲基苯胺得到标题化合物
HPLC-MS保留时间5.19分钟(MH)+376
实施例855-氰基-N-(4-甲氧基羰基苯基)-4-苯基嘧啶-2-胺
4-氨基苯甲酸甲酯得到标题化合物
HPLC-MS保留时间4.58分钟(MH)+331
实施例86N-(4-羧基甲基苯基)-5-氰基-4-苯基嘧啶-2-胺
4-氨基苯乙酸得到标题化合物
HPLC-MS保留时间4.0分钟(MH)+331实施例875-氰基-N-[4-(2-N，N-二乙基氨基乙基氨基羧基)苯基]-4-苯基嘧啶-2-胺
普鲁卡因酰胺盐酸盐得到标题化合物
HPLC-MS保留时间3.33分钟(MH)+415.5
实施例88N-(3-羧基苯基)-5-氰基-4-苯基嘧啶-2-胺
3-氨基苯甲酸得到标题化合物
HPLC-MS保留时间4.03分钟(MH)+317
实施例895-氰基-4-苯基-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基苯基)]嘧啶-2-胺
1，1，2，2-四氟乙氧基苯胺得到标题化合物
HPLC-MS保留时间4.77分钟(MH)+389
实施例905-氰基-N-(3-噁唑-5-基苯基)-4-苯基嘧啶-2-胺
3-噁唑-5-基苯胺得到标题化合物
HPLC-MS保留时间4.4分钟(MH)+340
实施例915-氰基-N-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-5-基]-4-苯基嘧啶-2-胺
5-氨基-2-(4-氟苯氧基)吡啶得到标题化合物
HPLC-MS保留时间4.72分钟(MH)+384
实施例925-氰基-N-(4-甲氧基羰基噻吩-3-基)-4-苯基嘧啶-2-胺
3-氨基噻吩-4-羧酸甲酯得到标题化合物
HPLC-MS保留时间5.09分钟(MH)+337实施例935-氰基-N-(2-吗啉基吡啶-5-基)-4-苯基嘧啶-2-胺
2-吗啉基-5-氨基吡啶得到标题化合物
HPLC-MS保留时间4.1分钟(MH)+359
实施例945-氰基-N-[4-(6-甲基苯并噻唑-2-基)苯基]]嘧啶-2-胺
2-氨基-6-甲基苯并噻唑得到标题化合物
HPLC-MS保留时间5.7分钟(MH)+420.5
实施例955-氰基-N-(4-异丙基-2-甲基苯基)-4-苯基嘧啶-2-胺
4-异丙基-2-甲基苯胺得到标题化合物
HPLC-MS保留时间5.35分钟(MH)+329
实施例965-氰基-N-(3-甲磺酰基)苯基-4-苯基嘧啶-2-胺
3-(甲磺酰基)苯胺得到标题化合物
HPLC-MS保留时间4.12分钟(MH)+351
实施例975-氰基-N-[2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4-苯基嘧啶-2-胺
3-氨基-2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)吡啶得到标题化合物
HPLC-MS保留时间5.12分钟(MH)+368
实施例985-氰基-N-(4-乙基苯基)-4-苯基嘧啶-2-胺
4-乙基苯胺得到标题化合物
HPLC-MS保留时间4.99分钟(MH)+301实施例995-氰基-N-(8-甲氧基喹啉-6-基)-4-苯基嘧啶-2-胺
6-氨基-8-甲氧基喹啉得到标题化合物
HPLC-MS保留时间3.96分钟(MH)+354
实施例100N-(4-正丁氧基苯基)-5-氰基-4-苯基嘧啶-2-胺
4-正丁氧基苯胺得到标题化合物
HPLC-MS保留时间5.19分钟(MH)+345.4
实施例1015-氰基-N-(2-氧代-2-苯基乙基)-4-苯基嘧啶-2-胺
2-氧代-2-苯乙基胺得到标题化合物
HPLC-MS保留时间4.4分钟(MH)+315
实施例1025-氰基-N-[3-正-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-4-苯基嘧啶-2-胺
3-N-(4-甲基哌嗪-1-基)丙胺得到标题化合物
HPLC-MS保留时间3.1分钟(MH)+337
实施例103N-(金刚烷-1-基)-5-氰基-4-苯基嘧啶-2-胺
1-金刚烷胺得到标题化合物
HPLC-MS保留时间6.0分钟(MH)+331
实施例1045-氰基-N-(2-吗啉基乙基)-4-苯基嘧啶-2-胺
2-吗啉基乙胺得到标题化合物
HPLC-MS保留时间3.1分钟(MH)+310实施例1054-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]嘧啶-2-胺枸橼酸盐
将实施例11的化合物(100mg，0.25mmol)溶于丙酮/甲醇(25mL，1∶1 v/v)中且向该溶液中加入枸橼酸(52.5mg，0.25mmol)。用乙醚(20mL)稀释生成的溶液，得到标题化合物(145mg)。δH(d6 DMSO)10.73(1H，bs)，9.21(1H，s)，9.01(1H，s)，8.20(1H，s)，8.02(2H，d，J，8.4 Hz)，7.94(2H，d，J，8.7 Hz)，7.80(2H，d，J，7.4 Hz，7.78(2H，d，J，8.3 Hz)，2.49(4H，m)和1.65(6H，s)。生物活性
以下试验用于证实本发明化合物的活性和选择性：
在以下两个试验中，能够测定所述化合物抗KDR激酶和FGFR激酶[FGFR2激酶]的活性：KDR激酶和FGFr2激酶
通过测量重组KDR激酶和FGFr2激酶将来自[33P]ATP的γ-磷酸酯转染为聚谷氨酸-酪氨酸(pEY)的能力，测定其活性。
用于两种激酶的试验方法是相同的，只是在KDR激酶试验中整个过程所使用的稀释剂为包含2mM MnCl2、2mM MnCl2、5mM DTT和0.05％Brij 35的20mM HEPES(pH7.25)，而在FGFr2试验中用10mM MnCl2替代2mM MnCl2和2mM MnCl2。
在包含1-10ng激酶、5μg/ml pEY(4∶1)(Sigma，UK)、1μM包含～50,000cpm[33P]ATP的ATP(Amersham Interational，UK)(Sigma，UK)和合适浓度下的受试抑制剂的总体积202μl中进行试验。将受试抑制剂溶于DMSO中且加至以使试验中DMSO最终浓度不超过2％(v/v)。经加入激酶起始试验并在室温下孵育10分钟后经加入50μl的包含0.125M EDTA和10mM ATP的20mM HEPES(pH7.25)终止试验。将200μl等分试样施加于包含100μl的30％(w/v)三氟乙酸(TCA)的微孔(UK)MAFC滤板的孔中。然后，将该板置于适宜的多支管中且连接于真空。完全除去液体后，真空下使用5体积(每次洗涤100μl)的10％(w/v)TCA和最终2体积(每次洗涤100μl)乙醇洗涤每个孔。然后封闭滤板的底部且将每孔100μl的Ultima Gold(Beckham，UK)闪烁体加入到每孔中。使用合适的闪烁计数器例如Wallac Trilux或Packard TopCount，测量放射活性。从与四参数逻辑斯谛方程拟合的对数剂量抑制曲线得到每一种抑制剂的IC50值。
在该试验中，本发明化合物具有大约1μM及以下的IC50值，最具有活性的化合物具有100nM及以下的IC50值。
在以下试验中，能够测定本发明化合物的选择性：p56lck激酶试验
使用RR-src肽(RRLIEDNEYTARG)和[γ-33P]ATP作为底物，测定p56lck的酪氨酸激酶活性。使用Geissler等(J.Biol.Chem.(1990)265，22255-22261)方法的改进方法，完成对经p56lck作用形成的33P-磷酸化肽的定量。
在包含10mM MgCl2、10mM MnCl2、0.05％Brij、1μM ATP(0.5μCi[γ-33P]ATP)和0.8mg/ml RR-src的20mM HEPES(pH7.5)中进行所有试验。加入在二甲基亚砜(DMSO)中的抑制剂以使DMSO的最终浓度不超过1％且加入酶以使ATP消耗低于10％。在30℃下孵育15分钟后，经加入三分之一体积的终止剂(在dH2O中的0.25mMEDTA和33mM ATP)终止反应。移出15μl等分试样，在P-30滤板(filtermat)(Wallac，Milton，Keynes，UK)上点样，且用1％乙酸和去离子水顺序洗涤以除去ATP。加入Meltilex闪烁体(Wallac，Milton，Keynes，UK)后，在Betaplate闪烁计数器(Wallac，Milton，Keynes，UK)上经对滤板闪烁计数，将已结合的33P-RR-src定量。
所得到的dpm，与p56lck产生的33P-RR-src的量成正比，用于测定每个化合物的IC50。IC50定义为减少33P-RR-src生成达到50％所需要的化合物浓度。
在该试验中，本发明化合物具有10μM及以上的IC50值。Zap-70激酶试验
使用基于以上用于p56lck的捕捉试验，测定Zap-70的酪氨酸激酶活性。在最终浓度17μg/ml下，用聚Glu-Tyr(Sigma；Poole，UK)替代RR-src肽。将终止反应液加入到滤板上后，使用三氟乙酸10％(w/v)替代乙酸作为洗涤试剂且闪烁计数前也在无水乙醇中进行最终洗涤。如在以上p56lck试验中描述的那样测定IC50值。
在该试验中，本发明化合物具有约10μM及以上的IC50值。EGFr激酶试验
使用与p56lck激酶试验类似的方法，测定EGF受体(EGFr)的酪氨酸激酶活性，只是用由Amersham International plc(Little Chalfont，UK)得到的EGFr的肽底物替代RR-src肽且在制造商推荐的浓度下使用。如先前在p56lck试验中描述的那样，测定IC50值。蛋白激酶C试验
使用从Sigma化学公司(Poole，UK)得到的PKC和市场上可得到的试验系统(Amersham International plc，Amersham，UK)，测定对蛋白激酶C(PKC)的抑制剂活性。简言之，PKC催化ATP的γ-磷酸酯(32p)转化为对PKC特异的肽上的苏氨酸基团。磷酸化的肽结合于磷酸纤维素纸且随后经闪烁计数定量。抑制剂的效力表达为(i)抑制50％所述酶活性需要的浓度(IC50)或(ii)由10μM抑制剂达到的百分抑制率。
在该试验中，本发明化合物具有大约10μM及以上的IC50值。

Claims (11)

1.一种式(1)的化合物及其盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物：其中Ar为任选取代的芳族或杂芳族基团；R1为氢原子或直形或分支链的烷基；R2为-X1-R3基团，其中X1为直接键或连接原子或基团，且R3为任选取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳族或杂芳族基团。
2.一种权利要求1的化合物，其中R1为氢原子。
3.一种权利要求1或权利要求2的化合物，其中R2为其中X1为直接键的基团-X1R3。
4.一种权利要求3的化合物，其中R3为任选取代的芳族或杂芳族基团，所述杂芳族基团包含一或二个环内氧、硫和/或氮原子。
5.一种权利要求4的化合物，其中R3为由一、二或三个-R4b或-Alk(R4b)m取代基任选取代的苯基、噻吩基、噻唑基、吲哚基或吡啶基，其中R4b为卤素原子、或氨基(-NH2)、取代氨基、硝基、氰基、羟基(-OH)、取代羟基、甲酰基、羧基(-CO2H)、酯化羧基、硫羟基(-SH)、取代硫羟基、-COR5[其中R5为-Alk(R4)m、芳基或杂芳基]、-CSR5、-SO3H、-SO2R5、-SO2NH2、-SO2NHR5、-SO2N[R5]2、-CONH2、-CSNH2、-CONHR5、-CSNHR5、-CON[R5]2、-CSN[R5]2、-NHSO2H、-NHSO2R5、-N[SO2R5]2、-NHSO2NH2、-NHSO2NHR5、-NHSO2N[R5]2、-NHCOR5、-NHCONH2、-NHCONHR5、-NHCON[R5]2、-NHCSR5、-NHC(O)OR5、或任选取代的脂环族、杂脂环族、芳基或杂芳基；Alk为直形或分支的C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基或C2-6亚炔基链，该链任选由一、二或三个-O-或-S-原子或选自-S(O)-、-S(O)2-或-N(R6)-[其中R6为氢原子或直形或分支链的C1-6烷基]的基团间隔；且m为0或1、2或3的整数。
6.权利要求1至权利要求5中任何一项的化合物，其中Ar为苯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基或苯并噁唑基，每个基团由一、二或三个-R4或-Alk(R4)m取代基取代，其中R4为卤原子、或氨基(-NH2)、取代氨基、硝基、氰基、羟基(-OH)、取代羟基、甲酰基、羧基(-CO2H)、酯化羧基、硫羟基(-SH)、取代硫羟基、-COR5[其中R5为-Alk(R4)m、芳基或杂芳基]、-CSR5、-SO3H、-SO2R5、-SO2NH2、-SO2NHR5、-SO2N[R5]2、-CONH2、-CSNH2、-CONHR5、-CSNHR5、-CON[R5]2、-CSN[R5]2、-NHSO2H、-NHSO2R5、-N[SO2R5]2、-NHSO2NH2、-NHSO2NHR5、-NHSO2N[R5]2、-NHCOR5、-NHCONH2、-NHCONHR5、-NHCON[R5]2、-NHCSR5、-NHC(O)OR5、或任选取代的脂环族、杂脂环族、芳基或杂芳基；Alk为直形或分支的C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基或C2-6亚炔基链，该链任选由一、二或三个-O-或-S-原子或选自-S(O)-、-S(O)2-或-N(R6)-[其中R6为氢原子或直形或分支链的C1-6烷基]的基团间隔；且m为0或1、2或3的整数
7.一种权利要求6的化合物，其中Ar为由一、二或三个-R4或-Alk(R4)m取代基取代的苯基。
8.一种权利要求5至权利要求7中任何一项的化合物，其中-R4、-Alk(R4)m、-R4b或-Alk(R4b)m中的至少一个为-X1a(Alka)pNR7aR7b(其中X1a为直接键或连接原子或基团，Alka如对Alk那样定义，p为0或整数1且R7a和R7b可以相同或不同，各为氢原子或直形或分支的C1-6烷基)、-X1a(Alka)pNHet1(其中-NHet1为任选包含一个或更多个-O-或-S-原子或-N(R6)[其中R6为氢原子或直形或分支链的C1-6烷基]的任选取代的C3-7环氨基)或-X1a(Alka)pAr2基团(其中Ar2为含氮杂芳族基团)。
9.一种化合物，它是：5-氰基-4-苯基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；5-氰基-N-[4-(2-咪唑-1-基乙基)苯基]-4-(4-甲氧基羰基苯基)嘧啶-2-胺；5-氰基-4-(4-羟基甲基苯基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；5-氰基-4[(4-N，N-二乙基氨基甲基)苯基]-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；5-氰基-4-[2-(3(R)-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-5-基]-N-(吲唑-5-基)嘧啶-2-胺；4-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-(吲唑-5-基)嘧啶-2-胺；4-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；5-氰基-N-[4-(2-N，N-二乙基氨基乙基氨基羧基)苯基]-4-苯基嘧啶-2-胺；5-氰基-4-苯基-N-{4-[2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基]苯基}-嘧啶-2-胺；4-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-4(1，2，3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-2-胺；4-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-{4-[2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基]苯基}嘧啶-2-胺；N-[3-(5-氰基-4-噻吩-2-基嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺；4-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-{4-[2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基]苯基}嘧啶-2-胺；5-氰基-4-[4-(咪唑-1-基)甲基]苯基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；及其盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物。
10.一种化合物，它是：4-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[4(1，2，4-三唑-1-基)苯基]嘧啶-2-胺；5-氰基-N-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]-4-[4-(1-二甲基氨基-1-甲基乙基)苯基]嘧啶-2-胺；4-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺；4-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-{4-[2-哌啶-1-基乙基]苯基}嘧啶-2-胺；4-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[4-(2-咪唑-1-基乙基)苯基]嘧啶-2-胺；4-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[4-(2-吗啉基乙基)苯基]嘧啶-2-胺；4-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-[3-(2-吗啉基乙基)苯基]嘧啶-2-胺；5-氰基-4-[4-(1-甲基-1-吡咯烷-1-基乙基)苯基]-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺；5-氰基-4-{2-([2-(二乙基氨基)乙基]氨基)吡啶-5-基}-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺；4-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-氰基-N-(3-氟苯基)嘧啶-2-胺；及其盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物。
11.一种药用组合物，它包含与一种或更多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂一起的上述权利要求中任何一项的化合物。
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