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CN1342158A - 4－杂环基磺酰胺基－6－甲氧基－5－(2－甲氧基苯氧基)－2－吡啶基嘧啶衍生物,其制备和作为内皮素受体拮抗剂的用途 - Google Patents

4－杂环基磺酰胺基－6－甲氧基－5－(2－甲氧基苯氧基)－2－吡啶基嘧啶衍生物,其制备和作为内皮素受体拮抗剂的用途 Download PDF

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CN1342158A CN00804358A CN00804358A CN1342158A CN 1342158 A CN1342158 A CN 1342158A CN 00804358 A CN00804358 A CN 00804358A CN 00804358 A CN00804358 A CN 00804358A CN 1342158 A CN1342158 A CN 1342158A
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Abstract

其中R1是选自吡啶基和噻唑基的杂环残基,其中所说的杂环残基可以非强制性地被低级烷基或低级链烯基取代的式(I)化合物和其药学上可接受的盐是内皮素受体抑制剂,因而可用于治疗与异常性血管紧张和内皮功能失调有关疾病;和式(III)和(V)的相应中间体。

Description

4-杂环基磺酰胺基-6-甲氧基 -5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶基嘧啶衍生 物，其制备和作为内皮素受体拮抗剂的用途
本发明涉及杂环磺酰胺和其作为药物的用途。具体地，本发明涉及式(I)化合物和其药学上可接受的盐
其中
R1是选自吡啶基和噻唑基的杂环残基，其中所说的杂环残基可以非强制性地被低级烷基或低级链烯基取代。
本发明还涉及含有式(I)化合物和药用载体和/或辅料的药物组合物。
本发明还涉及这类化合物在制备用于治疗或预防与异常性血管紧张和内皮功能失调有关的疾病的药物中的用途。
本发明也涉及制备式(I)化合物的方法。
另外，本发明涉及预防和/或治疗与异常性血管紧张和内皮功能失调有关的疾病的方法，该方法包括对人或动物施用式(I)化合物。
本发明的磺酰胺是内皮素受体抑制剂。因而它们可以用于治疗与异常性血管紧张和内皮功能失调有关的疾病。EP 0713875公开了作为内皮素受体抑制剂的磺酰胺化合物。但是，本发明的化合物在体外具有高的拮抗效价，并在口服给药后显示出人意料的高血浆浓度。
除非另外说明，下列定义举例说明用于描述本发明的各种术语的意义和范围。
术语“低级烷基”指1至7个碳原子，优选1至4个碳原子的支链或直链一价饱和脂肪烃基。该术语的例子有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等。
术语“低级链烯基”指在烯基链中含有一个或多个双键的低级烷基。
术语“药学上可接受的盐”包括式(I)化合物与无机或有机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，醋酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等的盐，它们对于活器官是无毒的。也包括与无机或有机碱的盐，如碱金属盐，例如钠和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，N-甲基-D-谷氨酰胺盐和与氨基酸如精氨酸，赖氨酸等的盐。
更具体地，本发明涉及上式(I)化合物，其中
R1是选自吡啶基和噻唑基的杂环残基，其中所说的杂环残基可以非强制性地被低级烷基或低级链烯基取代。术语“低级烷基”优选地指甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，更优选地指甲基，乙基或异丙基，还更优选甲基或异丙基，最优选甲基。术语“低级链烯基”优选地指乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基或3-丁烯基，更优选乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，异丙烯基，最优选异丙烯基。
在R1中优选的杂环残基是2-吡啶基和2-噻唑基，最优选的是2-吡啶基。在优选的方案中，在R1中的杂环残基被低级烷基或低级链烯基取代，其中低级烷基是优选的。
特别优选的残基R1是5-甲基吡啶-2-基，5-异丙基吡啶-2-基，5-异丙烯基吡啶-2-基和5-甲基噻唑-2-基。更优选的是5-甲基吡啶-2-基，5-异丙基吡啶-2-基和5-异丙烯基吡啶-2-基。还更优选的是5-甲基吡啶-2-基和5-异丙基吡啶-2-基。最优选的是5-甲基吡啶-2-基。
特别优选的式(I)化合物是5-甲基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺，5-异丙基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺，5-异丙烯基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺和5-甲基噻唑-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺。
更特别优选的式(I)化合物是5-甲基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺和5-异丙基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺，最优选5-甲基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺。
通式(I)的化合物可以用类似于已知方法或下述的并在下面路线1和2中概括的方法制备：
4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(吡啶-4-基)嘧啶(在EP 0799209中描述)可以根据路线1-与其中R1如权利要求1中定义的合适的通式(II)的磺酰胺，在合适的溶剂如DMSO或DMF在室温或升高的温度下，在合适的碱如碳酸钾存在下反应，转化为通式(III)的中间体。
上述反应中相应的磺酰胺也可以以其预先形成的钠或钾盐形式应用。
通式(III)可以通过用甲基钠在诸如甲醇的溶剂中处理而进一步转化为通式(I)的化合物。
路线1
Figure A0080435800071
通式(II)的杂环磺酰胺既可以是文献中已知的，也可以用类似于已知工艺的方式制备，和/或可以用类似于包括用Cl2在酸性含水介质，如稀盐酸中氧化的已知反应程序从相应的巯基衍生物衍生，产生相应的磺酰氯，磺酰氯可以用液氨或氢氧化铵水溶液转化为磺酰胺。相应的钠盐或钾盐可以通过用醇钠或醇钾在合适的溶剂如甲醇中处理而获得。
另外，通式(I)的化合物可以根据路线2从4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-基]吡啶-1-氧化物(如EP 0799209所述制备)以类似于路线1的反应程序制备，给出通式(V)的化合物。
通式(V)化合物的吡啶-N-氧化物还原可以用诸如TiCl4/NaI的试剂体系，以类似于Chem.Ber.123，647(1990)中所说的方法，或用三烷基甲硅烷基氯(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基氯)在合适的碱，如三乙胺存在下，用乙腈作溶剂完成。其它用于吡啶-N-氧化物脱氧的方法是已知的，并包括，例如，用还原剂如三价磷化合物或金属在酸中催化氢化或还原。
路线2
其中R1如上面1定义，优选地其中R1是5-甲基吡啶-2-基或5-异丙基吡啶-2-基的式(III)和式(V)的中间体，和其药学上可接受的盐是新的，并且也是本发明的主题。
式(I)化合物对内皮素受体的抑制活性可以用下述试验过程证明：
I.内皮素与表达在杆状病毒-感染的昆虫细胞中的重组人ETA受体结合的抑制作用
编码人胎盘的人ETA受体的cDNA被克隆(M.Adachi，Y.-Y.Yang，Y.Furuichi and C.Miyamoto，BBRC 180，1265-1272)并表达在杆状病毒-昆虫细胞系中。从23L发酵罐所得的杆状病毒-感染的昆虫细胞在感染后离心(3000×g，15分钟，4℃)60小时，再悬浮于Tris缓冲液(5mM，pH 7.4，1mMMgCl2)中并且再次离心。再次悬浮和离心后，将细胞悬浮于800ml相同的缓冲液并在-120℃冻干。当悬浮液在低渗缓冲液混合物中熔融时，细胞破碎。重复冻干/熔融循环，悬浮液被匀浆并离心(25000×g，15分钟，4℃)。悬浮于Tris缓冲液(75mM，pH7.4，25mM MgCl2，250mM蔗糖)后，1ml等分试样(蛋白含量约3.5mg/ml)在-85℃贮存。
对于结合试验，冻干膜制剂被熔融，在20℃和25000g离心10分钟后，再悬浮于试验缓冲液(50mM Tris缓冲液，pH7.4，含25mM MnCl2，1mM EDTA和0.5％牛血清白蛋白)。含70μg蛋白的100μl该膜悬浮液与50μl 125I-内皮素(特异性活性2200Ci/mMol)在试验缓冲液(25000cpm，最终浓度20pM)和100μl含有变化浓度的试验化合物的试验缓冲液中温育。温育在20℃进行2小时，在4℃进行24小时。游离和膜结合的放射配体的分离通过在玻璃纤维滤纸上过滤而进行。在该试验过程中测定的式(I)化合物的抑制活性在表I中以IC50，即抑制50％的125I-内皮素的特异性结合所需的浓度[nM]表示。
表1
实施例的化合物    1    2   3
    IC50[nM]    ≤50    ≤ 50   ≤50
II.在分离出的大鼠主动脉环上抑制内皮素诱导的收缩
从成年Wistar-Kyoto大鼠的胸动脉切下5mm长的环。通过轻轻摩擦内表面而除去内皮。各环在分开的浴器中在37℃浸泡于10ml Krebs-Henseleit溶液，同时通入95％O2和5％CO2。测量环的等长牵张。该环牵张至3g的预张力。用试验化合物或载体温育10分钟后，加入累积剂量的内皮素-1。通过观察在不同浓度的拮抗剂存在下内皮素-1的剂量-活性曲线的右移来确定试验化合物的活性。该右移(或“剂量比”，DR)对应于在有和没有拮抗剂存在下内皮素-1的EC50值的商，EC50值指最大收缩的一半所需的内皮素浓度。
作为试验化合物活性的度量，相应的pA2值根据下列方程从各个剂量-活性曲线的“剂量比”DR用计算机程序计算。
pA2＝log(DR-1)-log(拮抗剂浓度)
没有试验化合物存在时，内皮素的EC50是0.3nM。
用式(I)化合物所得的pA2值在下面表2中给出。
表2
实施例化合物 1 2
  pA2   ≥8.0   ≥8.0
III.  内皮素受体拮抗剂的药物动力学
新合成的内皮素受体拮抗剂的药物动力学用Wisar大鼠测定。将试验化合物以5mg/ml的浓度溶于DMSO，并通过管饲法以1ml/kg体重，相当于5mg/kg体重的剂量口服给药。药每种试验化合物对两只大鼠给药。对于一只大鼠在给药后1和5小时从眶后窦收集血样，而另一只大鼠在3和7小时后收集。另外，最后24小时通过心脏穿刺从两只大鼠收集血样。血液被收集在EDTA-NaF上。通过在+4℃于2000g离心15分钟衍生血浆。基于试验化合物与125I ET-1在重组ETA受体上的结合竞争，血浆样品用生物试验分析其活性药物相关材料。血样的定量分析通过与从对照大鼠血浆所建立的标准曲线对比，用试验化合物的已知浓度示踪。选定的调查结果在下表中给出：
表3：
实施例的试验化合物   在大鼠血浆中的峰浓度(ng/ml) 血浆浓度时间曲线下的面积(ng.h/ml)
  1   ≥1’500   ≥10’000
在其抑制内源性内皮素结合能力的基础上，式(I)化合物可被用作治疗与异常性血管紧张和内皮功能失调有关疾病的药物。
因此，式(I)化合物的应用领域可以是心脏衰竭(急性和慢性)，系统和肺高血压，急性局部缺血性冠状综合征，心绞痛，肾衰竭(急性和慢性)，器官移植(例如肝，心，肾)，环孢霉素中毒性肾损伤(cyclosporinnephrotoxicity)，血管痉挛病(蛛网膜下出血，以及出血性和非出血性中风，Raynaud综合征)，外周动脉闭塞病，移植片固定模或气球血管成型术后再狭窄的预防，脓毒性休克或在深度护理中发生的多器官衰竭，气喘，慢性梗阻性肺病，胃和十二指肠溃疡，肝硬变，胰腺炎(急性和慢性)，肠炎病，纤维变性，动脉粥样硬化，肥胖，青光眼，前列腺瘤，偏头痛，勃起障碍，癌症治疗并发症，以及其它与内皮素活性有关的疾病。
式(I)化合物也可以与抗高血压药，抗心律不齐，抗绞痛，抗血栓形成和降脂剂及抗氧剂联合给药。
应该理解，在本发明中的通式(I)化合物可以在官能团上衍生，提供在体内能够转化为母体化合物的前药衍生物。另外，能够在体内产生通式(I)的母体化合物的通式(I)化合物的任何生理上可接受的等价物都在本发明的范围内。
如前所述，含有式(I)化合物的药物也是本发明的目标，以及生产这类药物的方法，该方法包括使一种或多种式(I)化合物，如果需要，还有一种或多种其它有治疗价值的物质成为盖仑给药形式。
该药物组合物可以口服给药，例如以片剂，包衣片剂，糖丸，硬或软胶囊，溶液，乳液或悬浮液口服给药。给药也可以直肠内进行，例如用栓剂给药；局部或皮下给药，例如用软膏，霜剂，凝胶或溶液给药；或肠胃外给药，例如静脉内，肌内，皮下，鞘内或经皮给药，例如用注射液给药。而且，给药也可以用舌下或眼用制剂给药，或者以气雾剂，例如以喷雾的形式给药。
为了制备片剂，包衣片剂，糖丸，硬或软胶囊，本发明化合物可以与药学上惰性的无机或有机赋形剂混合。对于片剂，糖丸，硬胶囊合适的赋形剂的例子包括乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石或硬脂酸或其盐。
对于软胶囊所用的合适的赋形剂包括例如植物油，蜡，脂肪，半固体或液体多醇等；根据活性成分的性质，也可以在整个软胶囊中没有赋形剂。
为了制备溶液和糖浆，可以使用的赋形剂包括例如水，多醇，糖精，转化糖和葡萄糖。
对于注射液，可以使用的赋形剂包括例如水，醇，多醇，甘油，和植物油。
对于栓剂，和局部或皮下应用，可以使用的赋形剂包括例如天然或硬化的油，蜡，脂肪和半固体或液体多醇。
药物组合物也可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣剂或抗氧化剂。如前所述，它们也可以含有其它有治疗价值的药剂。
一个前提条件是所有用于生产制剂的辅料都是无毒的。
优选的应用形式有静脉内，肌内或口服给药，最优选的是口服给药。其中式(I)化合物以有效量给药的剂量依赖于活性成分的性质，患者的年龄和需要，和应用的方式。一般说来，考虑的剂量约0.01-10mg/kg体重每天。
下列实施例将举例说明本发明优选的方案，但不限制本发明的范围。本文所用的缩写中，MeOH指甲醇，AcOEt指乙酸乙酯，DMF指二甲基甲酰胺，RT指室温，HPLC指高效液相色谱，TLC指薄层色谱，ISN指离子喷雾质谱-负式，EI指电子轰击质谱，而M指分子量。
实施例1
a)往6.9g钠的甲醇(300ml)溶液中在室温加入14.52g 5-甲基吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]酰胺，混合物被回流5天，直至根据TLC分析显示反应完成。将反应混合物真空浓缩至其体积的一半，粗的反应产物以钠盐沉淀出来。抽滤并高真空干燥。将固体溶于水，然后通过加入醋酸使其成酸性。沉淀出的游离磺酰胺被萃取到二氯甲烷中。有机层用硫酸镁干燥，在旋转蒸发器上浓缩，滤出形成的晶状固体。然后在高真空于120℃干燥12小时，给出所需的5-甲基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]酰胺，为白色晶体。熔点225-226℃。ISN质谱，m/e 478.2(对C23H21N5O5S1计算的M-1：478)。
C23H21N5O5S1：Calc：C57.61；H4.41；N14.61；S6.69.Found：C57.56；H4.38；N14.61；S6.83
原料的制备：
b)在氩气中将11.3g 4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基)嘧啶和19.66g 5-甲基吡啶-2-磺酰胺钾盐(如EP 0799209所述制备)溶于DMF(255ml)。溶液在40℃搅拌2小时，直至TLC分析显示反应完成。反应混合物被冷却至室温并在高真空除去溶剂。残余物悬浮于水(850ml)中，加入醋酸(85m1)，混合物在RT搅拌30分钟。过滤收集沉淀的固体，并在60℃于高真空干燥16小时，给出5-甲基吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]酰胺，为黄色晶体。熔点177-179℃。ISN质谱，m/e482.2(以C22H18ClN5O5S1计算的M-1：482)。
实施例2
a)类似于实施例1a)，从5-异丙基吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]酰胺和甲醇钠开始，得到5-异丙基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]酰胺，为浅黄色晶体。熔点195-197℃。ISN质谱，m/e 506.2(以C25H25N5O5S1计算的M-1：506)。
C23H21N5O5S1：Calc：C59.16；H4.96；N13.80；S6.32.Found：C58.99；H4.90；N13.83；S6.37
原料的制备：
b)类似于实施例1b)，从4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基)嘧啶和5-异丙基吡啶基-2-磺酰胺钾盐(如EP 799209所述制备)开始，得到5-异丙基吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]酰胺，为褐色晶状固体。
实施例3
a)将0.156g 5-异丙烯基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]酰胺的乙腈(2ml)溶液在RT用0.025ml TiCl4处理，接着用0.135g碘化钠处理，然后在RT搅拌20小时。再加入0.1ml TiCl4，混合物被回流1小时，然后再加入0.1ml TCl4，继续回流3小时，直至TLC分析显示反应完成。反应混合物被冷却至RT，在旋转蒸发器上浓缩，残余物溶于乙酸乙酯，将其用水洗涤，硫酸钠干燥，最后在真空除去溶剂。残余物通过制备性薄层色谱纯化，用乙酸乙酯/甲醇：/9/1作溶剂系统。给出所需的5-异丙烯基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]酰胺，为浅黄色固体。ISN质谱，m/e 504.2(以C25H23N5O5S1计算的M-1：504)。
原料的制备：
b)在RT往5-异丙烯基吡啶-2-磺酰胺钾盐(如EP 799209所述制备)的水(10ml)溶液中加入1.2g高锰酸钾，然后将混合物回流30分钟。混合物被冷却至RT，用稀盐酸酸化，产物被萃取到乙酸乙酯中。有机层用水洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩，给出(5-(1-羟基-1-甲基乙基))吡啶-2-磺酰胺，为黄色油状物。EI质谱，m/e 216(以C8H12N2O3S计算的M：216)
c)将0.1g(5-(1-羟基-1-甲基乙基))吡啶-2-磺酰胺的三氟乙酸(2ml)溶液回流20小时。然后真空除去溶剂，给出基本上纯净的5-异丙烯基吡啶-2-磺酰胺，为白色固体。EI质谱，m/e 198(以C8H10N2O2S计算的M：198)。
从磺酰胺用叔丁基钾在甲醇中处理制备相应的钾盐。
d)类似于实施例1b)，从4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-基]吡啶-1-氧化物(如EP 799209所述制备)和5-异丙烯基吡啶-2-磺酰胺钾盐开始，得到5-异丙烯基吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]酰胺，为浅黄色固体。ISN质谱，m/e 524.3(以C24H20ClN5O5S计算的M-1：524)。
e)类似于实施例1a)，从5-异丙烯基吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]酰胺和甲醇钠开始，得到5-异丙烯基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]酰胺，为浅黄色固体。ISN质谱，m/e 520.2(以C25H23N5O6S计算的M-1：520)。
实施例4
a)在RT将0.4g 5-甲基噻唑-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]酰胺的乙腈(5ml)悬浮液依次用1.12ml三乙胺和1.243g叔丁基二甲基甲硅烷基氯处理。混合物在RT搅拌5分钟，将其pH调节至中性(通过加入三乙胺)，然后加热回流60小时。反应混合物被冷却至RT并在旋转蒸发器上浓缩。残余物被溶于二氯甲烷，随后用乙酸和水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残余物置于硅胶柱上，用乙酸乙酯/甲醇：4/1作洗脱剂。合并纯化的级分，真空浓缩，给出所需的5-甲基噻唑-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]酰胺，为米色晶状固体。ISN质谱，m/e 484.2(以C21H19N5O6S1计算的M-1：484)。
原料的制备：
b)将2.23g 5-亚甲基噻唑烷-2-硫酮(如Liebigs Ann.Chem.，1985，58-64所述制备)溶于36％盐酸(150m)，冷却至-20℃，并往溶液中通入氯气0.5小时，同时保持温度低于-20℃。然后加入乙醚(400ml，冷却至-15℃)，搅拌5分钟后，分出各层。有机层用液氨(200ml)处理，混合物慢慢温热至RT。真空除去溶剂，给出5-甲基噻唑-2-磺酰胺，为灰白色固体。EI质谱，m/e178(以C4H6N2O2S2计算的M：178)。
从磺酰胺用叔丁基钾在甲醇中处理制备相应的钾盐。
c)类似于实施例1b)，从5-甲基噻唑-2-磺酰胺钾盐和4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-基]吡啶-1-氧化物开始，得到5-甲基噻唑-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]酰胺，为浅黄色固体。ISN质谱，m/e 504(以C20H16ClN5O5S2计算的M-1：504)。
d)类似于实施例1a)，从5-甲基噻唑-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]酰胺和甲醇钠开始，得到5-甲基噻唑-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]酰胺，为浅黄色固体。ISN质谱，m/e 500.1(以C21H19ClN5O6S2计算的M-1：500)。
实施例A
含有下列成分的片剂可以用常规方式生产：
    成分     每片mg
    式(I)化合物     10.0-100.0
    乳糖     125.0
    玉米淀粉     75.0
    滑石     4.0
    硬脂酸镁     1.0
实施例B
含有下列成分的胶囊可以用常规方式生产：
    成分     每片mg
    式(I)化合物     25.0
    乳糖     150.0
    玉米淀粉     20.0
    滑石     5.0
实施例C
具有下列组分的注射液：
    式(I)化合物     3.0mg
    明胶     150.0mg
    苯酚     4.7mg
    注射用水     加至1.0ml
实施例D
将500mg式(I)化合物悬浮于3.5ml Myglyol 812和0.08g苄醇。此悬浮液被灌入带有剂量阀的容器。在加压下将5.0g氟利昂12经该阀灌入容器中。通过摇动将氟利昂溶于Myglyol-苄醇混合物。此喷雾容器含有约100份可单独使用的单剂量。

Claims (17)

1.式(I)化合物及其药学上可接受的盐
Figure A0080435800021
其中
R1是选自吡啶基和噻唑基的杂环残基，其中所说的杂环残基可以非强制性地被低级烷基或低级链烯基取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是非强制性地被低级烷基或低级链烯基取代的吡啶基。
3.根据权利要求1-2中任一项的化合物，其中R1是非强制性地被低级烷基取代的吡啶基。
4.权利要求1的化合物，选自如下一组：
5-甲基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺，
5-异丙基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺，
5-异丙烯基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺和
5-甲基噻唑-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺。
5.权利要求1-2任一项的化合物，选自如下一组：
5-甲基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺，
5-异丙基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺，和
5-异丙烯基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺。
6.权利要求1-3任一项的化合物，选自如下一组：
5-甲基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺和
5-异丙基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺。
7.权利要求1-3任一项的化合物，是5-甲基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺。
8.包含权利要求1-7任一项化合物和药用载体和/或辅料的药物组合物。
9.根据权利要求8的药物组合物，还包含任何选自抗高血压药，抗心律不齐，抗绞痛，抗血栓形成和降脂剂以及抗氧化剂的活性化合物。
10.权利要求1-7任一项定义的化合物在制备用于治疗或预防与异常性血管紧张和内皮功能失调有关的疾病，含有选自权利要求1-7任一项化合物的药物中的用途。
11.预防和/或治疗与异常性血管紧张和内皮功能失调有关的疾病的方法，该方法包括对人或动物施用权利要求1-7任一项的化合物。
12.制备如权利要求1-7任一项所述的化合物的方法，该方法包括：
a)4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(吡啶-4-基)嘧啶与合适的通式(II)的磺酰胺，
Figure A0080435800031
其中R1如权利要求1中定义，
在合适的溶剂中，在合适的碱存在下反应，接着进一步用甲基钠在甲醇中处理，或
b)4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-基]吡啶-1-氧化物与合适的通式(II)的磺酰胺，
Figure A0080435800032
其中R1如权利要求1中定义，
在合适的溶剂中，在合适的碱存在下反应，接着进一步用甲基钠在甲醇中处理，并将吡啶-N-氧化物还原。
13.式(III)的化合物及其药学上可接受的盐
其中R1如权利要求1定义。
14.式(V)化合物及其药学上可接受的盐
Figure A0080435800042
其中R1如权利要求1定义。
15.无论何时通过权利要求12的方法制备的权利要求1-7任一项的化合物。
16.用于治疗与异常性血管紧张和内皮功能失调有关疾病的 1-7任一项的化合物。
17.基本上如前所述的新化合物，方法以及这类化合物的用途。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100453081C (zh) * 2003-03-06 2009-01-21 斯皮德尔药品公司 用于治疗糖尿病性肾病的吡啶基亚磺酰氨基嘧啶

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140724A (en) 2000-07-21 2010-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel arylethene-sulfonamides
US20020184047A1 (en) * 2001-04-03 2002-12-05 Plotnick Michael A. Universal ad queue
EP1595880A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-16 Speedel Pharma AG Crystalline forms of a pyridinyl-sulfonamide and their use as endothelin receptor antagonists
CN101257947A (zh) * 2005-09-12 2008-09-03 斯皮德尔药品公司 用于预防血管移植失败的吡啶磺酰胺基-嘧啶类
JP2009533420A (ja) * 2006-04-13 2009-09-17 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 早期特発性肺線維症の治療
EP1938812A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Speedel Pharma AG Pharmaceutical composition using aliskiren and avosentan
US20100093758A1 (en) * 2008-07-23 2010-04-15 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Pyridine sulfonamide modulators of endothelin-a receptor
CA2975260C (en) 2015-01-29 2024-05-21 Signal Pharmaceuticals Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
KR101936054B1 (ko) 2017-06-23 2019-01-11 한국과학기술연구원 항염증 활성을 가지는 6-페녹시피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 활성성분으로 하는 약학 조성물
KR20240121242A (ko) 2021-12-17 2024-08-08 넥세라 파마 씨오., 엘티디. 클라조센탄 디소듐 염, 이의 제조 및 이를 포함하는 약학 조성물

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5837708A (en) 1994-11-25 1998-11-17 Hoffmann-La Roche Inc. Sulphonamides
CN1064965C (zh) * 1994-11-25 2001-04-25 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 新的磺酰胺类化合物及其作为药物的用途
CA2162630C (en) 1994-11-25 2007-05-01 Volker Breu Sulfonamides
TW313568B (zh) * 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
EP0897914B1 (en) 1997-08-19 2004-05-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of 2,5-disubstitued pyridines
TWI284642B (en) * 1999-01-18 2007-08-01 Hoffmann La Roche Novel heterocyclic sulfonamides

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100453081C (zh) * 2003-03-06 2009-01-21 斯皮德尔药品公司 用于治疗糖尿病性肾病的吡啶基亚磺酰氨基嘧啶

Also Published As

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