CN100453081C - 用于治疗糖尿病性肾病的吡啶基亚磺酰氨基嘧啶 - Google Patents
用于治疗糖尿病性肾病的吡啶基亚磺酰氨基嘧啶 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100453081C CN100453081C CNB2004800058469A CN200480005846A CN100453081C CN 100453081 C CN100453081 C CN 100453081C CN B2004800058469 A CNB2004800058469 A CN B2004800058469A CN 200480005846 A CN200480005846 A CN 200480005846A CN 100453081 C CN100453081 C CN 100453081C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- inhibitor
- diabetic nephropathy
- chemical compound
- methoxyl group
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 title claims abstract 4
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 title claims abstract 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 4
- XYDHSCZUHCZWHJ-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridine-2-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)N=C1 XYDHSCZUHCZWHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 claims 2
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 claims 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 claims 2
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 claims 2
- 229940123866 Protein kinase C beta inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims 2
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 claims 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 abstract 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
本发明涉及式(I)的化合物及其可药用盐用于降低或控制尿蛋白，特别是用于治疗糖尿病性肾病方面的用途，其中R1为吡啶基或噻唑基，其任意一者均可任选地被C1-8烷基或C2-8链烯基取代；和a)R2为甲氧基且n为0或1；或b)R2为氯且n为0。
Description
本发明涉及包括采用特殊吡啶基亚磺酰氨基嘧啶治疗糖尿病性肾病的新型药物/方法。
在西方国家，糖尿病性肾病是晚期肾病的主要原因。它是I型糖尿病中发病率和死亡率的主要原因，而且是II型糖尿病中日益增长的一个问题，并且由于II型糖尿病的发病率为I型糖尿病发病率的五倍，因此使得至少50％的糖尿病患者患有晚期肾病。
初期肾小球在形态上的细微变化导致轻微蛋白尿。此时会伴随血压适度升高和心血管病发病率提高。而后尿蛋白分泌量持续增大而肾小球过滤速率降低。从病理生理学角度讲，糖尿病性肾病有很多可能的致病原因，包括新陈代谢、蛋白质糖基化、血液动力、肾小球中流动/压力的改变、高血压的发展和细胞因子的产生等。所有这些又都伴随额外的细胞基质增长和血管渗透性的升高，从而导致肾小球损伤和蛋白尿。
许多出版物提供了将蛋白尿预测值作为最重要的单一因素来预测肾功能失调且尤其是糖尿病性肾病的证据，如W.F.Keane等人在《美国肾病杂志(American J.of Kidney Diseases)》第33卷，1999年五月号，1004～1010页发表的论文，“蛋白尿、清蛋白尿、危险、评价、检测、消除(Proteinuria，Albuminuria，Risk，Assessment，Detection，Elimination，PARADE)”：国家肾健康基金会(the National Kidney Foundation)资助论文。另外，持续性蛋白尿或清蛋白尿已被证明是急性冠状动脉疾病和中风危险性升高的指示。针对氯沙坦和厄贝沙坦(属于血管紧张素受体抑制剂类)进行的研究显示，蛋白尿的减少与降低晚期肾病的发作有关，但改变不了死亡率，见M.Brenner等人，《新英格兰医疗医药杂志(N Engl J Med)》2001；345：861～869页，“氯沙坦对II型糖尿病及肾病患者肾病和心血管病发病的影响(Effects of losartanon renal and cardiovascular outcomes in patients with 2diabetes and nephropathy)”；和E.J.Lewis等人，《新英格兰医疗医药杂志》2001；345：851～860页，“血管紧张素受体抑制剂厄贝沙坦对II型糖尿病性肾病患者的肾功能保护作用(Renoprotective effect of the angiotens in-receptor irbesartanin patients with nephropathy due to type 2 diabetes)”。由此，人们认识到，特别是在现有治疗手段以外，控制或减少蛋白尿、降低晚期肾病死亡率和发病率方面尚不能完全满足医疗需要。
本发明涉及式(I)的化合物及其可药用盐，
其中
R1为吡啶基或噻唑基，其任意一者均可任选地被C1-8烷基或C2-8链烯基取代；和
a)R2为甲氧基且n为0或1；或
b)R2为氯且n为0，
该化合物及其可药用盐显示了显著的对蛋白尿的降低效果，尤其是对II型糖尿病患者进行给药时。
本发明涉及式(I)化合物在生产用于降低或控制蛋白尿，特别是用于治疗I型或II型糖尿病患者的糖尿病性肾病的药物方面的应用。
此外，本发明涉及治疗糖尿病性肾病的方法，该方法包括对优选人或哺乳动物施用有效治疗糖尿病性肾病量的式(I)化合物。
本发明文中使用的术语“治疗”同时包含“预防”和“延缓进展”的意思。特别地，术语“治疗”包括降低死亡率。
本发明的磺胺类药已知为内皮受体抑制剂，其制备方法公开于WO 00/52007。
更具体地，本发明涉及以下式(I)的化合物：
R1优选任选被C1-8烷基或C2-8链烯基、2-吡啶基或2-噻唑基取代，并最优选任选被C1-8烷基或C2-8链烯基、2-吡啶基取代。C1-8烷基或C2-8链烯基为支链或直链基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等。所述残基优选具有最多4个(包括4个)碳原子。最优选甲基。
特别优选的是其中R1为任选被C1-4烷基取代的2-吡啶基；和R2为甲氧基且n为0的式(I)的化合物及其可药用盐。
最任选的是5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺。
术语“可药用盐”包括式(I)化合物与无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐，这些盐对活体是无毒的。该盐还包含与无机或有机碱的盐，例如碱金属盐如钠盐和钾盐，碱土金属盐如钙盐和镁盐，N-甲基-D-谷氨酰胺盐以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。
应该理解的是，本发明中式(I)化合物可以在官能团上进行衍生，以提供能够在体内转化回母体化合物前药衍生物。另外，任何能够在体内产生通式(I)母体化合物的通式(I)化合物的在生理学上可接受的等价物均在本发明范围内。
正如前面提到的，本发明的一个目的是采用式(I)的化合物生产用于治疗糖尿病性肾病的药物，该生产过程包括使一种或多种式(I)的化合物和如果需要的一种或多种有治疗价值的物质形成可给药形式。
药物组合物可以口服，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬或软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液形式。给药也可以以直肠给药形式进行，例如采用栓剂；局部或经皮给药，例如采用软膏、乳膏、凝胶或溶液；或以胃肠道外形式进行，例如采用可注射溶液经静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鞘内注射或经皮注射给药。另外，给药可以舌下进行或作为眼用制剂或作为气溶胶给药，例如以喷剂形式。
为制备片剂、包衣片剂、糖衣丸或硬明胶胶囊，本发明的化合物可与药物情性的无机或有机赋形剂混合。适用于片剂、包衣片剂、糖衣丸或硬明胶胶囊的赋形剂的例子包括乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石或硬脂酸或其盐。
用于软明胶胶囊的适用赋形剂可包括例如蔬菜油、蜡、脂肪、半固态或液态多元醇等。
为制备溶液和糖浆，可以使用的赋形剂包括例如水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。
对于可注射溶液，可以使用的赋形剂包括例如水、醇、多元醇、甘油和蔬菜油。
对于栓剂和局部或经皮应用，可以使用的赋形剂包括例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半固态或液态多元醇。
下面实例举例说明了可能的给药形式：
含如下成分的片剂可以常规方式制备：
成分 mg/片
式(I)化合物 10.0-100.0
乳糖 125.0
玉米淀粉 75.0
滑石 4.0
硬脂酸镁 1.0
含如下成分的胶囊可以常规方式制备：
成分 mg/胶囊
式(I)化合物 25.0
乳糖 150.0
玉米淀粉 20.0
滑石 5.0
注射用溶液可具有如下组成：
式(I)化合物 1.0mg
氯化钠 8.5mg
三(羟甲基)氨基甲烷 0.5mg
0.1N HCl 加至PH8
注射用水 加至1.0ml
药物组合物还可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、添味剂、调节渗透压用盐、缓冲剂、涂覆剂或抗氧剂等。如前所述，还可含有其它有治疗价值的试剂。
前提是用于制备制剂的所有辅助剂被普遍认可是安全的。
优选的应用方式为静脉、肌肉注射或口服给药，最优选的是口服给药。式(I)化合物以有效量给药的剂量取决于特殊活性成分的性质、患者的年龄和要求以及应用方式。一般，剂量为约0.01-10mg/千克体重·天在考虑之列。
式(I)的化合物也可与下列药物联合给药：降血压药、抗心率失常药、抗心绞痛药、蛋白质激酶抑制剂和/或调节剂、尿压素II受体拮抗剂，作用于蛋白质如纤维蛋白原和基体金属蛋白酶的药物、抗血栓剂、降血脂剂、抗氧化剂，并且优选作用于肾素-血管紧张素系统的任何药物，例如血管紧张素转化酶抑制剂(ACEIs，如卡托普利和贝那普利)、肾素抑制剂(如阿利吉仑)、醛糖还原酶抑制剂(如AS-3201)、蛋白激酶Cβ抑制剂(如ruboxistaurin)、AGE交联破坏/抑制剂(如吡哆胺或ALT-711)、肝素型分子(如舒洛地昔)、醛甾酮受体拮抗剂(如依普利酮或螺内酯)等共用，并特别优选血管紧张素受体阻止剂(ARBs)。其中ARBs的实例为依普罗沙坦、奥美沙坦、他索沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、坎地沙坦和氯沙坦。所述ARBs可以高剂量使用，在这种情况下高剂量例如对应300mg od厄贝沙坦，160mg od缬沙坦，32mg od坎地沙坦或每日两次50mg氯沙坦。
对于上述可与式(I)化合物联合给药的化合物，优选市售化合物或经权威健康组织批准的化合物。
因此，本发明的另一个目的是治疗糖尿病性肾病的方法，该方法包括对人或哺乳动物联合施用有效治疗糖尿病性肾病量的式(I)化合物与ARB、ACEI、肾素抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、蛋白激酶Cβ抑制剂、AGE交联破坏/抑制剂、肝素型分子或醛甾酮受体拮抗剂。优选联合给药可以同时或以任何顺序按顺序，分别或以固定组合进行。
本发明的另一个目的是药物组合的，该组合物包括式(I)的化合物、ARB、ACEI、肾素抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、蛋白激酶Cβ抑制剂、AGE交联破坏/抑制剂、肝素型分子或醛甾酮受体拮抗剂和赋形剂。
本发明的另一个目的是用于治疗糖尿病性肾病的试剂盒，该试剂盒包括：
a)一定量的第一单位剂型的式(I)的化合物；
b)一定量的第二等单位剂型的至少一种选自下列物质的治疗剂：ARBs、ACEIs、肾素抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、蛋白激酶Cβ抑制剂、AGE交联破坏/抑制剂、肝素型分子和醛甾酮受体拮抗剂；和
c)装载第一、第二等单位剂型的容器。
在一种变化方案中，本发明同样涉及“成份试剂盒(kit-of-parts)”，在这种意义上根据本发明将要合用的组分可以单独给药或使用具有不同量组分的不同的固定组合给药，即同时或在不同时间给药。
式(I)化合物在减小或控制蛋白尿方面且尤其是在糖尿病性肾病方面的功效可通过使用本领域技术人员已知的动物模型，或在以下实施例中所述的方法进行证明。
因此，例如，可在对高血糖症糖尿病鼠施用试验化合物后确定式(I)化合物对肾小球损伤进展的短期和长期功效。所用方法类似于《美国肾科学杂志J.Am.Nephrol.》1993，4：40-49中所述的试验方法。治疗效果是存在的，例如在这些糖尿病鼠中，肾小球滤过率升高的现象得到防治，并且避免了蛋白尿和肾小球硬化症。
应理解的是，蛋白尿的降低，特别是在已经采用现有医疗手段降低了蛋白尿的情况下，应该得到更低的晚期肾病发病率并降低死亡率。实例例举例说明本发明，而不意谓着将本发明限于具体描述的实施方案。
实施例：
研究包括23名患有糖尿病性肾病的患者。该研究是双盲的、随机的、和安慰剂调节的。在开始使用5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺(化合物A)进行治疗前，所有的患者都接受了四周高剂量血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)的治疗。在经过四周高剂量ARBs治疗后其24小时尿蛋白量＞300mg/24h的患者包括在内。患者被随机分为3组：20mg化合物A，50mg化合物A，或安慰剂，每天一次，在高剂量ARB之上。治疗持续四周。主要变量为24小时尿蛋白。
在23名随机抽取的患者中，7人接受化合物A 20mg，8人接受化合物A 50mg，8人接受安慰剂。全部3组的平均年龄(±SD)相似。对于全部3组HbA1c进入水平也相似。
效果
24小时尿蛋白数据显示对于各个组，20mg化合物A组尿蛋白下降为-1.0±1.96g/24h，50mg化合物A组尿蛋白下降为-1.3±1.3g/24h，安慰剂组显示尿蛋白增加0.5±1.78g/24h。尽管在三个组中开始采用化合物A进行治疗时24小时尿蛋白存在差异，但与安慰剂组不同的是，采用化合物A进行治疗的两组显示24小时尿蛋白平均减少量约为1g/24h，这是临床相关的。
上述实施例中使用的化合物A对应5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺。
Claims (3)
1.5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺或其可药用盐在制备用于治疗糖尿病性肾病的药物方面的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中化合物与下列药物联合给药：血管紧张素受体阻止剂、血管紧张素转化酶抑制剂、肾素抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、蛋白激酶Cβ抑制剂、AGE交联破坏/抑制剂、肝素型分子或醛甾酮受体拮抗剂。
3.一种用于治疗糖尿病性肾病的药物组合物，其包括：
A)5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺或其可药用盐；
B)血管紧张素受体阻止剂、血管紧张素转化酶抑制剂、肾素抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、蛋白激酶Cβ抑制剂、AGE交联破坏/抑制剂、肝素型分子或醛甾酮受体拮抗剂；和
C)赋形剂。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03100549A EP1454625A1 (en) | 2003-03-06 | 2003-03-06 | Pyridylsulfonamidyl-pyrimidines for the treatment of diabetic nephropathies |
| EP03100549.9 | 2003-03-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1756552A CN1756552A (zh) | 2006-04-05 |
| CN100453081C true CN100453081C (zh) | 2009-01-21 |
Family
ID=32799012
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2004800058469A Expired - Fee Related CN100453081C (zh) | 2003-03-06 | 2004-03-03 | 用于治疗糖尿病性肾病的吡啶基亚磺酰氨基嘧啶 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20060094731A1 (zh) |
| EP (2) | EP1454625A1 (zh) |
| JP (1) | JP4737686B2 (zh) |
| KR (1) | KR101099189B1 (zh) |
| CN (1) | CN100453081C (zh) |
| AT (1) | ATE395063T1 (zh) |
| AU (2) | AU2004216858B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0408082A (zh) |
| CA (1) | CA2517930C (zh) |
| CY (1) | CY1108241T1 (zh) |
| DE (1) | DE602004013734D1 (zh) |
| DK (1) | DK1601361T3 (zh) |
| EC (1) | ECSP056060A (zh) |
| ES (1) | ES2305737T3 (zh) |
| HK (1) | HK1083761A1 (zh) |
| HR (1) | HRP20050860A2 (zh) |
| IL (1) | IL170626A (zh) |
| MX (1) | MXPA05009478A (zh) |
| NO (1) | NO20054148L (zh) |
| NZ (1) | NZ542155A (zh) |
| PL (1) | PL1601361T3 (zh) |
| PT (1) | PT1601361E (zh) |
| RS (1) | RS20050683A (zh) |
| SI (1) | SI1601361T1 (zh) |
| UA (1) | UA82087C2 (zh) |
| WO (1) | WO2004078104A2 (zh) |
| ZA (1) | ZA200507122B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1595880A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-16 | Speedel Pharma AG | Crystalline forms of a pyridinyl-sulfonamide and their use as endothelin receptor antagonists |
| CN101257947A (zh) * | 2005-09-12 | 2008-09-03 | 斯皮德尔药品公司 | 用于预防血管移植失败的吡啶磺酰胺基-嘧啶类 |
| ES2712086T3 (es) | 2010-06-17 | 2019-05-09 | Nitto Denko Corp | Agente para tratar la fibrosis renal |
| CN109260164A (zh) * | 2018-10-07 | 2019-01-25 | 威海贯标信息科技有限公司 | 一种阿伏生坦片剂组合物 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001081335A1 (en) * | 2000-04-20 | 2001-11-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyrimidine-sulfonamides having endothelin-antagonist activity |
| CN1342158A (zh) * | 1999-03-03 | 2002-03-27 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 4－杂环基磺酰胺基－6－甲氧基－5－(2－甲氧基苯氧基)－2－吡啶基嘧啶衍生物,其制备和作为内皮素受体拮抗剂的用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995024901A1 (en) * | 1994-03-17 | 1995-09-21 | Ciba-Geigy Ag | Treatment of diabetic nephropathy with valsartan |
| CA2162630C (en) * | 1994-11-25 | 2007-05-01 | Volker Breu | Sulfonamides |
| DE69626986T2 (de) * | 1995-08-02 | 2004-02-05 | Smithkline Beecham Corp. | Endothelinrezeptorantagonist |
-
2003
- 2003-03-06 EP EP03100549A patent/EP1454625A1/en not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-03-03 CN CNB2004800058469A patent/CN100453081C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-03 US US10/548,080 patent/US20060094731A1/en not_active Abandoned
- 2004-03-03 SI SI200430798T patent/SI1601361T1/sl unknown
- 2004-03-03 AT AT04716605T patent/ATE395063T1/de active
- 2004-03-03 NZ NZ542155A patent/NZ542155A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-03-03 MX MXPA05009478A patent/MXPA05009478A/es active IP Right Grant
- 2004-03-03 RS YUP-2005/0683A patent/RS20050683A/sr unknown
- 2004-03-03 DK DK04716605T patent/DK1601361T3/da active
- 2004-03-03 PT PT04716605T patent/PT1601361E/pt unknown
- 2004-03-03 ES ES04716605T patent/ES2305737T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-03 EP EP04716605A patent/EP1601361B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-03 UA UAA200509348A patent/UA82087C2/uk unknown
- 2004-03-03 AU AU2004216858A patent/AU2004216858B2/en not_active Ceased
- 2004-03-03 KR KR1020057016511A patent/KR101099189B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-03-03 CA CA2517930A patent/CA2517930C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-03 PL PL04716605T patent/PL1601361T3/pl unknown
- 2004-03-03 BR BRPI0408082-3A patent/BRPI0408082A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-03-03 DE DE602004013734T patent/DE602004013734D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-03 WO PCT/EP2004/050242 patent/WO2004078104A2/en active IP Right Grant
- 2004-03-03 JP JP2006505443A patent/JP4737686B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-09-01 IL IL170626A patent/IL170626A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-09-05 ZA ZA200507122A patent/ZA200507122B/en unknown
- 2005-09-06 NO NO20054148A patent/NO20054148L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-09-28 HR HR20050860A patent/HRP20050860A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2005-09-29 EC EC2005006060A patent/ECSP056060A/es unknown
-
2006
- 2006-03-30 HK HK06103985A patent/HK1083761A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-28 US US12/219,751 patent/US20090005404A1/en not_active Abandoned
- 2008-08-06 CY CY20081100825T patent/CY1108241T1/el unknown
-
2009
- 2009-10-14 AU AU2009225323A patent/AU2009225323B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1342158A (zh) * | 1999-03-03 | 2002-03-27 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 4－杂环基磺酰胺基－6－甲氧基－5－(2－甲氧基苯氧基)－2－吡啶基嘧啶衍生物,其制备和作为内皮素受体拮抗剂的用途 |
| WO2001081335A1 (en) * | 2000-04-20 | 2001-11-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyrimidine-sulfonamides having endothelin-antagonist activity |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| 伊贝沙坦对血压正常的老年早期糖尿病肾病的干预作用. 陈化.中国医师杂志，第4卷第11期. 2002 |
| 伊贝沙坦对血压正常的老年早期糖尿病肾病的干预作用. 陈化.中国医师杂志，第4卷第11期. 2002 * |
| 氯沙坦治疗糖尿病肾病30例临床观察. 余燕敏等.河南医药信息，第10卷第18期. 2002 |
| 氯沙坦治疗糖尿病肾病30例临床观察. 余燕敏等.河南医药信息，第10卷第18期. 2002 * |
| 缬沙坦治疗糖尿病肾病68例临床观察. 姚强等.杭州医学高等专科学校学报，第23卷第1－2期. 2002 |
| 缬沙坦治疗糖尿病肾病68例临床观察. 姚强等.杭州医学高等专科学校学报，第23卷第1－2期. 2002 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2023286024B2 (en) | Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors | |
| US11529336B2 (en) | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors | |
| CN102395275A (zh) | 用四环吡嗪并吲哚治疗多发性硬化症的方法 | |
| CN101420958A (zh) | 共投与腺苷a1受体拮抗剂和抗惊厥药 | |
| CN100453081C (zh) | 用于治疗糖尿病性肾病的吡啶基亚磺酰氨基嘧啶 | |
| CN101500567A (zh) | P38激酶抑制剂治疗精神障碍的用途 | |
| WO2005070406A1 (en) | Combination of organic compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090121 Termination date: 20110303 |