KR100478798B1 - 4-헤테로사이클릴설폰아미딜-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딜-피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 엔도텔린수용체 길항제로서의 그의 용도 - Google Patents
4-헤테로사이클릴설폰아미딜-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딜-피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 엔도텔린수용체 길항제로서의 그의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100478798B1 KR100478798B1 KR10-2001-7011184A KR20017011184A KR100478798B1 KR 100478798 B1 KR100478798 B1 KR 100478798B1 KR 20017011184 A KR20017011184 A KR 20017011184A KR 100478798 B1 KR100478798 B1 KR 100478798B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- methoxy
- phenoxy
- pyridin
- pyridine
- pyrimidin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 title description 3
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- -1 5-isopropenyl-pyridine-2-sulfonic acid [6-methoxy-5- (2-methoxy-phenoxy) -2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl] -amide Compound Chemical class 0.000 claims description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 14
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- YBWLTKFZAOSWSM-UHFFFAOYSA-N n-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-methylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=CN=CC=2)OC)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=N1 YBWLTKFZAOSWSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 5
- VGZZYWAKZYKCPI-UHFFFAOYSA-N n-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=CN=CC=2)OC)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 VGZZYWAKZYKCPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- IHAJHRVAYWPOPV-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(1-oxidopyridin-1-ium-4-yl)pyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2C=C[N+]([O-])=CC=2)N=C1Cl IHAJHRVAYWPOPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SDFQMDWIFGNAGM-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2C=CN=CC=2)N=C1Cl SDFQMDWIFGNAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 3
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036940 Prostatic adenoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 3
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 3
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 3
- 208000037905 systemic hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- ZNJNMHLGDRWTSA-UHFFFAOYSA-N n-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=CN=CC=2)OC)=C1NS(=O)(=O)C1=NC=C(C)S1 ZNJNMHLGDRWTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BGHNBRFUCVRAGE-UHFFFAOYSA-N n-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-prop-1-en-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=CN=CC=2)OC)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)=C)C=N1 BGHNBRFUCVRAGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims 2
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 claims 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 abstract description 5
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 abstract description 5
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 abstract description 4
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 6
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- UUTWKTXQFABFKR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-thiazole-2-sulfonic acid Chemical compound CC1=CN=C(S(O)(=O)=O)S1 UUTWKTXQFABFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QWTMVMDZSPKMDJ-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-en-2-ylpyridine-2-sulfonic acid Chemical compound CC(=C)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)N=C1 QWTMVMDZSPKMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UMGIKGDYNYDZSS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridine-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)N=C1 UMGIKGDYNYDZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYDHSCZUHCZWHJ-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridine-2-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)N=C1 XYDHSCZUHCZWHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXAZFIXWZPERHB-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)N=C1 HXAZFIXWZPERHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- KSZFSNZOGAXEGH-SCSAIBSYSA-N (2r)-5-amino-2-(methylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical class CN[C@@H](C(O)=O)CCC(N)=O KSZFSNZOGAXEGH-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSCPVJKPCWQDN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-thiazole-2-sulfonamide Chemical compound CC1=CN=C(S(N)(=O)=O)S1 PHSCPVJKPCWQDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMTGGYJPJLHZDY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-thiazole-2-sulfonamide;potassium Chemical compound [K].CC1=CN=C(S(N)(=O)=O)S1 LMTGGYJPJLHZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQRRLOOOZNMRIP-UHFFFAOYSA-N 5-methylidene-1,3-thiazolidine-2-thione Chemical compound C=C1CNC(=S)S1 YQRRLOOOZNMRIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJDOREPZXQZQOO-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-en-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound CC(=C)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)N=C1 QJDOREPZXQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036576 dermal application Effects 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 238000001038 ionspray mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- JTVLWOPQTJTUHL-UHFFFAOYSA-N n-[6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-methylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2C=CN=CC=2)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=N1 JTVLWOPQTJTUHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015145 nougat Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPDVKQNENFSLCD-UHFFFAOYSA-N potassium (5-propan-2-ylpyridin-2-yl)sulfonylazanide Chemical compound [K+].CC(C)c1ccc(nc1)S([NH-])(=O)=O HPDVKQNENFSLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- URMZYRCUKBYNSB-UHFFFAOYSA-N potassium;5-prop-1-en-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound [K].CC(=C)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)N=C1 URMZYRCUKBYNSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000011706 wistar kyoto rat Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하기 상응하는 화학식 III 및 V의 중간체에 관한 것이다:
화학식 I
화학식 III
화학식 V
상기 식들에서,
R1은 저급 알킬 또는 저급 알케닐로 치환되거나 치환되지 않은, 피리딜 및 티아졸릴중에서 선택된 헤테로환상 잔기이다.
상기 화학식 I의 화합물은 엔도텔린 수용체의 저해제이고, 따라서 이상 혈관 긴장도 및 내피 기능 장애와 관련된 질환을 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 헤테로환상 설폰아미드 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 저급 알킬 또는 저급 알케닐로 치환되거나 치환되지 않은, 피리딜 및 티아졸릴중에서 선택된 헤테로환상 잔기이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물과, 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 이상 혈관 긴장도 및 내피 기능 장애와 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 비롯한 동물에게 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 이상 혈관 긴장도 및 내피 기능 장애와 관련된 질환을 예방하고/하거나 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 설폰아미드는 엔도텔린 수용체의 저해제이다. 따라서, 이들은 이상 혈관 긴장도 및 내피 기능 장애와 관련된 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 유럽특허 공개공보 제 0 713 875 호에는 엔도텔린 수용체 저해제로서의 설폰아미드 화합물이 개시되어 있다. 그러나, 본 발명의 화합물은 시험관내에서 높은 길항력을 가지며, 놀랍게도 경구 투여에 따른 높은 혈장 수준을 나타낸다.
달리 표시하지 않는다면, 본원에서 본 발명을 설명하는데 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범위를 예시하고 정의하는데 하기 정의를 사용한다.
용어 "저급 알킬"은 탄소원자 1 내지 7개, 바람직하게는 탄소원자 1 내지 4개의 분지쇄 또는 직쇄의 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등과 같은 라디칼 등이 있다.
용어 "저급 알케닐"은 알킬렌 쇄에 하나 이상의 이중 결합(들)을 포함하는 저급 알킬 기를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물과, 생명체에 무독성인 무기산 또는 유기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다. 이들은 또한 알칼리 염(예를 들면, 나트륨 염 및 칼륨 염), 알칼리 토 금속 염(예를 들면, 칼슘 염 및 마그네슘 염), N-메틸-D-글루타민 염, 및 아르기닌, 리이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다.
더욱 특히, 본 발명은 상기 화학식 I중 R1이 저급 알킬 또는 저급 알케닐로 치환되거나 치환되지 않은, 피리딜 및 티아졸릴중에서 선택된 헤테로환상 잔기인 화합물에 관한 것이다. 용어 "저급 알킬"은 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸 또는 t-부틸이고, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고, 훨씬 더 바람직하게는 메틸 또는 이소프로필이며, 가장 바람직하게는 메틸이다. 용어 "저급 알케닐"은 바람직하게는 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 또는 3-부테닐이고, 더 바람직하게는 비닐, 1-프로페닐, 알릴 또는 이소프로페닐이며, 가장 바람직하게는 이소프로페닐이다.
R1으로서 바람직한 헤테로환상 잔기는 2-피리딜 및 2-티아졸릴이고, 가장 바람직하게는 2-피리딜이다. 바람직한 양태에서, R1으로서의 헤테로환상 잔기는 저급 알킬 또는 저급 알케닐로 치환된다. 바람직하게는 저급 알킬로 치환된다.
특히 바람직한 잔기 R1은 5-메틸-피리딘-2-일, 5-이소프로필-피리딘-2-일, 5-이소프로페닐-피리딘-2-일 및 5-메틸-티아졸-2-일이다. 더 바람직하게는 5-메틸-피리딘-2-일, 5-이소프로필-피리딘-2-일 및 5-이소프로페닐-피리딘-2-일이다. 훨씬 더 바람직하게는 5-메틸-피리딘-2-일 및 5-이소프로필-피리딘-2-일이다. 가장 바람직하게는 5-메틸-피리딘-2-일이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 5-메틸-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드, 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드, 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드 및 5-메틸-티아졸-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드이다.
특히 더 바람직한 화학식 I의 화합물은 5-메틸-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드 및 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드이고, 가장 바람직하게는 5-메틸-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드이다.
화학식 I의 화합물은 공지된 방법 또는 하기 설명되고 하기 반응식 1과 2로 요약된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(피리딘-4-일)-피리미딘(유럽특허 공개공보 제 0 799 209 호)은, 하기 반응식 1에 따라서, DMSO 또는 DMF와 같은 적합한 용매중에서 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 실온 또는 승온에서 화학식 II의 적당한 설폰아미드(이때, R1은 하기 청구의 범위의 제 1 항에서 정의한 바와 같다)와 반응하여 화학식 III의 중간체로 변형될 수 있다.
상응하는 설폰아미드는 그의 미리 형성된 나트륨 염 또는 칼륨 염의 형태로도 상기 반응에 사용할 수 있다.
화학식 III의 화합물은 메탄올과 같은 용매중에서 나트륨메틸레이트로 처리되어 화학식 I의 화합물로 추가로 변형될 수 있다.
상기 식에서,
R1은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 II의 헤테로환상 설폰아미드는 당문헌에 이미 공지되어 있거나, 확립된 절차와 유사한 방법으로 제조되고/되거나, 머캡토 유도체로부터 수용성 산성 매질(예를 들면, 묽은 수성 염산)에서 Cl2로 산화시켜 상응하는 설포닐클로라이드를 수득한 후, 이를 액체 암모니아 또는 수성 수산화암모늄을 사용하여 설폰아미드로 변형시킬 수 있는 공지의 반응 순서와 유사하게 유도될 수 있다. 적절한 용매(예를 들면, 메탄올)중에서 나트륨알콕사이드 또는 칼륨알콕사이드로 처리하여 상응하는 나트륨 염 또는 칼륨 염을 수득할 수 있다.
또 다르게는, 반응식 1과 유사한 반응 순서로 4-[4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-1-옥사이드(유럽특허 공개공보 제 0 799 209 호에 따라 제조됨)로부터 출발하여 하기 반응식 2에 따라서 화학식 V의 화합물을 수득함으로써, 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 V의 화합물을 피리딘-N-옥사이드로 환원시키는 방법은 문헌[Chem. Ber., 123, 647, 1990]에 기재된 방법과 유사한 시약 시스템(예를 들면, TiCl4/NaI)을 사용하여 수행되거나, 또는 용매로서 아세토니트릴을 사용하여 적합한 염기(예를 들면, 트리에틸아민)의 존재하에서 트리알킬실릴클로라이드(예를 들면, t-부틸디메틸실릴클로라이드)를 사용하여 수행될 수 있다. 피리딘-N-옥사이드를 이용한 기타 탈산소 방법은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면 촉매를 이용한 수소화 또는 환원제(산중의 3가 인 화합물 또는 금속)를 이용한 환원을 포함한다.
상기 식에서,
R1은 상기 정의한 바와 같다.
상기 화학식 III과 화학식 V의 중간생성물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 신규한 화합물이고 본 발명의 주제이며, 이때 R1은 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 5-메틸-피리딘-2-일 또는 5-이소프로필-피리딘-2-일이다.
엔도텔린 수용체에 대한 화학식 I의 화합물의 저해 활성은 이후에 설명되는 시험 절차를 사용하여 증명될 수 있다.
I. 바큘로바이러스(baculovirus)에 감염된 곤충 세포내에서 발현된 재조합 인간 ET
A
수용체에 대한 엔도텔린 결합의 저해
인간 태반의 인간 ETA 수용체를 암호화하는 cDNA를 클론닝하여(아다치(M. Adachi, 양(Y. -Y. Yang), 후루이치(Y. Furuichi) 및 미야모토(C. Miyamoto)의 문헌[BBRC,
180, 1265-1272]), 바큘로바이러스에 감염된 곤충 세포계에서 발현시켰다. 감염된지 60 시간 후 23ℓ발효기로부터 바큘로바이러스에 감염된 곤충 세포를 원심 분리시켜 제거시키고(3000 x g, 15분, 4℃), 트리스 완충액(5mM, pH7.4, 1mM MgCl2)에 현탁시킨 후, 다시 원심 분리시켰다. 추가로 재현탁시키고 원심 분리시킨 후, 세포를 트리스 완충액 800ml중에서 현탁시키고 -120℃에서 동결 건조시켰다. 이 저장성 완충액 혼합물중의 현탁액이 녹을 때 세포가 붕해되었다. 동결 건조/해동의 주기를 반복한 후, 현탁액을 균질화하고 원심 분리시켰다(25000 x g, 15분, 4℃). 트리스 완충액(75mM, pH7.4, 25mM MgCl2, 250mM 수크로스)에 현탁시킨 후, 1ml의 분취물(단백질함량 약 3.5mg/ml)을 -85℃에서 저장하였다.
결합분석을 위해서, 동결 건조된 막 제조물을 녹이고, 원심 분리(25000 x g, 10분, 20℃)시킨 후, 분석 완충액(25mM MnCl2, 1mM EDTA 및 0.5% BSA(bovine serum albumin)을 함유하는 50mM 트리스 완충액, pH7.4)중에 다시 현탁시켰다. 단백질 70㎍을 함유하는 이 막 현탁액 100㎕를 분석 완충액(25000 cpm, 최종농도 20pM) 및 다양한 시험 화합물의 농도를 포함하는 분석 완충액 100㎕중에서 125I-엔도텔린(비활성 2200 Ci/mMol) 50㎕와 함께 항온 처리하였다. 20℃에서 2시간 동안 항온 처리하거나 4℃에서 24시간 동안 항온 처리하였다. 유리 섬유 필터상에서 여과시켜 유리 방사성 리간드 및 막-결합된 방사성 리간드를 분리하였다. 본 시험 절차로 측정된 화학식 I의 화합물의 저해 활성을 IC50(즉, 125I-엔도텔린의 특이적 결합을 50% 저해하는데 요구되는 농도[nM])으로 하기 표 1에 나타내었다:
| 실시예의 화합물 | 1 | 2 | 3 |
| IC50[nM] | ≤50 | ≤50 | ≤50 |
II. 단리된 래트(rat)의 대동맥 고리에서 엔도텔린-유도된 수축의 저해
다 자란 위스타-교토(Wistar-Kyoto) 래트의 흉부대동맥으로부터 길이 5mm의 고리를 잘라내었다. 내부 표면을 가볍게 문질러서 내피를 제거하였다. 각 고리를 단리된 욕 중의 크렙스-헨젤라이트(Krebs-Henseleit) 용액 10ml중에서 37℃에서 95% 산소와 5% 이산화탄소를 주입하면서 침지시켰다. 고리의 등축 신장성을 측정하였다. 이 고리를 예비인장력 3g까지 신장시켰다. 10분 동안 항온처리 후, 시험 화합물 또는 엔도텔린-1의 부형제 누가 투여량을 첨가하였다. 다른 농도의 길항제의 존재하에서 시험 화합물의 활성을 엔도텔린-1의 투여량-활성 곡선이 우측으로 이동한 것을 관찰함으로써 확인하였다. 이러한 우측으로의 이동(또는 "투여량비", DR)은 길항제의 존재 또는 부재하에서 엔도텔린-1의 EC50값으로부터 계산된 비에 해당한다. 이때, EC50값은 최대 수축의 반을 수축시키는데 요하는 엔도텔린의 농도를 나타낸다.
시험 화합물 활성 치수인 상응하는 pA2값을, 각 개개의 투여량-활성 곡선에 대한 "투여량비(DR)"에서 하기 수학식 1에 따라서 컴퓨터 프로그램을 사용하여 계산하였다:
시험 화합물이 존재하지 않을 때 엔도텔린의 EC50은 0.3nM이다.
화학식 I의 화합물로 수득한 pA2값은 하기 표 2에 따른다.
| 실시예의 화합물 | 1 | 2 |
| pA2 | ≥8.0 | ≥8.0 |
III. 엔도텔린 수용체 길항제의 약물동력학
새로이 합성된 엔도텔린 수용체 길항제의 약물동력학을 위스타 래트에서 평가하였다. 시험 화합물을 5 mg/mL의 농도로 DMSO에 용해시키고, 5 mg/kg체중에 상응하는 1 ml/kg체중의 투여량으로 섭식 경구 투여시켰다. 시험 화합물 당 두 마리 래트에 투여했다. 한 마리의 래트에서는 투여한지 1시간 및 5시간 후에, 다른 한 마리에서는 투여한지 3시간 및 7시간 후에 안와후방동굴(retro-orbital sinus)로부터 혈액 시료를 수집했다. 또한, 두 마리 래트 모두로부터 마지막으로 24시간 후에 혈액 시료를 심장에 구멍을 내서 수집했다. EDTA-NaF로 혈액을 수집했다. 2000 x g로, 4℃에서 15분 동안 원심 분리시켜 혈장을 채취하였다. 재조합 ETA 수용체에 대하여 시험된 화합물과 125I ET-1의 경쟁적 결합에 기초하여, 생물학적 분석으로 활성 약물 관련 물질에 대하여 혈장 시료를 분석하였다. 혈장 시료의 정량적 분석은 시험 화합물의 알려진 농도가 첨가된 대조군 래트 혈장으로부터 확립된 보정 곡선과 비교해서 수행되었다. 조사된 결과를 하기 표 3에 요약하였다:
| 실시예의 시험 화합물 | 래트 혈장에서의 최대 농도 (ng/mL) | 혈장 농도 대 시간 곡선아래의 면적 (ng x시간/mL) |
| 1 | ≥1,500 | ≥10,000 |
내인성 엔도텔린 결합을 저해하는 화학식 I의 화합물의 능력에 기초하여, 이상 혈관 긴장도 및 내피 기능 장애에 관련된 질병을 치료하기 위한 약제로서 화학식 I의 화합물을 사용할 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물을 적용하는 분야는 심부전(급성 및 만성), 전신성 고혈압 및 폐동맥 고혈압, 급성 허혈성 관상동맥증, 협심증, 신부전(급성 및 만성), 장기 이식(예를 들면, 간, 심장, 신장), 사이클로스포린 신독성, 혈관 경축 질환(거미막하 출혈뿐 아니라 출혈성발작, 비출혈성발작, 레이노 증상(Raynaud syndrome)), 말초동맥 폐색성 질환, 부목 또는 풍선 혈관 성형술 후 재발협착증의 예방, 중환자실에서 발생하는 것과 같은 패혈성 쇼크 또는 다발성 장기 부전, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 위궤양 및 십이지장궤양, 간경화증, 췌장염(급성 및 만성), 염증성 장 질환, 섬유화증, 동맥경화증, 비만, 녹내장, 전립선 선종, 편두통, 발기 부전증, 암치료에서의 보조제 뿐만 아니라 엔도텔린 활성과 관련된 기타 질환일 수 있다.
화학식 I의 화합물을 고혈압치료제, 부정맥치료제, 협심증치료제, 혈전치료제, 지질강하제 및 산화방지제와 배합하여 또한 투여할 수도 있다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 다양한 작용기들로 파생되어 생체내에서 모 화합물로 역전환될 수 있는 전구체 유도체로 제조될 수 있음은 이해될 것이다. 또한, 생체내에서 화학식 I의 모 화합물을 생산할 수 있는, 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 등가물이 본 발명의 범주 내에 있다.
앞에서 설명된 것과 같이, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제도 또한 본 발명의 목적이며, 마찬가지로 화학식 I의 화합물 하나 이상과 경우에 따라 치료학적으로 가치있는 물질 하나 이상을 생약 투여 형태로 제조함을 포함하는, 상기 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
약학 조성물은, 예를 들면 정제, 피복정제, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어 좌제를 사용하여 직장으로 투여될 수 있거나; 예를 들면 연고, 크림, 젤 또는 용액을 사용하여 국부적으로 또는 피부를 통하여 투여될 수 있거나; 비경구적으로, 예를 들면 주사액을 사용하여 정맥내로, 근육내로, 피하로, 경막내로 또는 경피로 투여될 수 있다. 또한, 설하선으로, 안약으로 또는 에어로졸(aerosol), 예를 들면 스프레이 형태로 투여될 수 있다.
정제, 피복정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물은 약학적으로 불활성인, 유기 또는 무기 부형제와 함께 혼합할 수 있다. 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 부형제의 예로는 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석 또는 스테아르산 또는 그의 염을 포함한다.
연질 젤라틴 캡슐로 사용하기 위한 적합한 부형제는, 예를 들어 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이 있다. 그러나, 활성 성분의 성질에 따라서, 연질 젤라틴 캡슐에 부형제가 필요하지 않은 경우가 있을 수 있다.
용액과 시럽의 제조를 위해 사용될 수 있는 부형제는, 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 전화당 및 글루코스를 포함한다.
주사액을 위해 사용될 수 있는 부형제는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세린 및 식물성유를 포함한다.
좌제, 및 국부적 또는 피부를 통한 적용을 위해 사용될 수 있는 부형제는, 예를 들어 천연유, 경화유, 왁스, 지방, 및 반고체 또는 액체 폴리올을 포함한다.
또한, 약학적 조성물은 방부제, 가용제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 방향제, 삼투압을 변하게 하는 염, 완충액, 피복제 또는 산화방지제를 포함할 수 있다. 상기 기재한 바와 같이, 이들은 또한 다른 치료상 유용한 약품도 포함할 수 있다.
상기 제조물의 제조에서 사용되는 모든 보조제는 무독성이어야 한다.
바람직한 사용 형태는 정맥내 투여, 근육내 투여 또는 경구 투여이고, 가장 바람직하게는 경구 투여이다. 화학식 I의 유효 투여량은 특이적인 활성 성분의 성질, 환자의 나이 및 요구조건, 및 적용 방법에 따라 좌우된다. 일반적으로, 1일당 약 0.01 내지 10 mg/kg체중의 투여량이 고려된다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 양태를 설명할 것이다. 그러나, 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 여기서 사용되는 약어 중에서, MeOH는 메탄올을 나타내고, AcOEt는 에틸아세테이트를 나타내고, DMF는 디메틸포름아미드를 나타내고, HPLC는 고성능 액체크로마토그래피를 나타내고, TLC는 박층크로마토그래피를 나타내고, ISN은 이온 분무 질량 분광법 - 음성 방식을 나타내고 EI는 전자 충돌 질량 분광법을 나타내고, M은 분자량을 나타낸다.
실시예 1
a) MeOH(300ml)중 나트륨 6.9g의 용액에 5-메틸-피리딘-2-설폰산[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드를 실온에서 첨가하고, 반응이 TLC 분석에 따라 완성될 때까지 혼합물을 5일 동안 환류시켰다. 진공하에서 부피가 반이 될 때까지 반응 혼합물을 농축시켰고, 조반응물이 나트륨 염으로 침전되었다. 흡입하에 여과시키고 고진공 하에서 건조시켰다. 고체를 물에 용해시킨 다음, 아세트산을 첨가하여 산성으로 만들었다. 침전되는 유리 설폰아미드를 Me2Cl2로 추출시켰다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 회전 증발기로 농축시켜, 형성된 결정성 고체를 여과시켰다. 고진공 하에서 120℃에서 12시간 동안 건조시켜 바람직한 백색 결정으로서 5-메틸-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. 융점 225 내지 226℃. ISN 질량 스펙트럼, m/e 478.2(C23H21N5O5S1에 대하여 계산된 M-1 : 478).
C23H21N5O5S1: 계산치: C 57.61; H 4.41; N 14.61; S 6.69. 실측치: C 57.56; H 4.38; N 14.61; S 6.83.
출발 물질의 제조:
b) 4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘 11.3g과 5-메틸-피리딜-2-설폰아미드 칼륨 염(제조 방법은 유럽특허 공개공보 제 0 799 209 호에 기재되어 있음) 19.66g을 아르곤 기체하에서 DMF(255ml)로 용해시켰다. TLC 분석에 따라 반응이 완성될 때까지 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 고진공 하에서 용매를 제거시켰다. 잔류물을 물(850ml)로 현탁시키고, 아세트산(85ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 침전된 고체를 여과시켜 수집하고 고진공 하에서 60℃에서 16시간 동안 건조시켜 황색 결정의 5-메틸-피리딘-2-설폰산[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. 융점 177 내지 179℃. ISN 질량 스펙트럼, m/e 482.2(C22H18ClN5O5S1에 대하여 계산된 M-1 : 482).
실시예 2
a) 실시예 1a)와 유사하게, 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드와 NaOMe로부터 담황색 결정의 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. 융점 195 내지 197℃. ISN 질량 스펙트럼, m/e 506.2(C25H25N5O5S1에 대하여 계산된 M-1 : 506).
C23H21N5O5S1: 계산치: C 59.16; H 4.96; N 13.80; S 6.32. 실측치: C 58.99; H 4.90; N 13.83; S 6.37.
출발 물질의 제조:
b) 실시예 1b)와 유사하게, 4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일)-피리미딘과 5-이소프로필-피리딜-2-설폰아미드 칼륨 염(제조 방법은 유럽특허 공개공보 제 0 799 209 호에 기재되어 있음)으로부터 갈색 결정성 고체로서 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다.
실시예 3
a) 아세토니트릴(2ml)중 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드 0.156g의 용액을 실온에서 TiCl4 0.025ml로 처리한 후, 요오드화나트륨 0.135g을 처리하고, 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. TiCl4 0.1ml를 추가로 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음, TiCl4 0.1ml를 더 첨가하고, HPLC 분석에 따라서 반응을 완성하도록 3시간 동안 계속하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 회전 증발기로 농축시키고, 잔류물을 AcOEt로 용해시킨 후, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 최종으로 진공하에서 제거시켰다. 잔류물을 용매계로서 AcOEt/MeOH: 9/1을 사용하여 박층크로마토그래피에 의해 정제하여, 담황색 고체로서 바람직한 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 504.2(C25H23N5O
5S1에 대하여 계산된 M-1 : 504).
출발 물질의 제조:
b) 물(10ml)중 5-이소프로필-피리딘-2-설폰아미드 칼륨 염(합성 방법은 유럽특허 공개공보 제 0 799 209 호에 기재되어 있음)의 용액에 실온에서 KMnO4 1.2g을 첨가한 다음, 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 묽은 염산으로 산성화시킨 후, 생성물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 황색 오일로서 (5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸))-피리딘-2-설폰산아미드를 수득하였다. EI 질량 스펙트럼, m/e 216(C8H12N2O3S1에 대하여 계산된 M : 216).
c) CF3CO2H(2ml)중 (5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸))-피리딘-2-설폰산아미드 0.1g의 용액을 20시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거시켜 본질적으로 순수한 백색 고체로서 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산아미드를 수득하였다. EI 질량 스펙트럼, m/e 198(C8H10N2O2S에 대하여 계산된 M : 198).
상응하는 칼륨 염은 설폰아미드로부터 MeOH 중의 칼륨 t-부틸레이트로 처리하여 제조하였다.
d) 실시예 1b)와 유사하게, 4-[4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-1-옥사이드(합성 방법은 유럽특허 공개공보 제 0 799 209 호에 기재되어 있음)와 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산아미드 칼륨 염으로부터 담황색 고체로서 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 524.3(C24H20ClN5O5S에 대하여 계산된 M-1 : 524).
e) 실시예 1a)와 유사하게, 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드와 나트륨 메톡사이드로부터 담황색 고체로서 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 520.2(C25H23N5O6S에 대하여 계산된 M-1 : 520).
실시예 4
a) 아세토니트릴(5ml)중 5-메틸-티아졸-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드 0.4g의 현탁액을 실온에서 트리에틸아민 1.12ml와 t-부틸디메틸실릴클로라이드 1.243g으로 연이어서 처리하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시키고, pH를 중성(트리에틸아민 첨가로)으로 조정한 다음, 60분 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 회전 증발기상에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 용해시키고, 아세트산과 물로 연이어서 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 용매를 제거시켰다. 잔류물을 용출액으로서 AcOEt/MeOH: 4/1을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 정제된 분획을 섞고 진공하에서 농축시켜 바람직한 베이지색 결정성 고체로서 5-메틸-티아졸-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 484.2(C21H19N5O5S1에 대하여 계산된 M-1 : 484).
출발 물질의 제조:
b) 5-메틸렌-티아졸리딘-2-티온(제조 방법은 문헌[Liebigs Ann. Chem., 58-64, 1985]에 기재되어 있음) 2.23g을 36% 수성 염산(150ml)에 용해시키고, -20℃로 냉각시키고, 온도를 -20℃이하로 유지하면서 0.5시간 동안 용액을 통해 Cl2 기체를 폭기시켰다. 에테르(-15℃로 냉각시킨 400ml)를 첨가하고, 5분 동안 교반시킨 후, 층들을 분리시켰다. 유기층을 액체 NH3(200ml)로 처리하고, 혼합물을 실온으로 천천히 가온시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하여 회백색 고체로서 5-메틸-티아졸-2-설폰산아미드를 수득하였다. EI 질량 스펙트럼, m/e 178(C4H6N2O2
S2에 대하여 계산된 M : 178).
상응하는 칼륨 염을 MeOH 중의 칼륨 t-부틸레이트와 처리하여 설폰아미드로부터 제조하였다.
c) 실시예 1b)와 유사하게, 5-메틸-티아졸-2-설폰산아미드 칼륨 염과 4-[4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-1-옥사이드로부터 담황색 고체로서 5-메틸-티아졸-2-설폰산[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 504(C20H16ClN5O5S2에 대하여 계산된 M-1 : 504).
d) 실시예 1a)와 유사하게, 5-메틸-티아졸-2-설폰산[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드와 나트륨메톡사이드로부터 담황색 고체로서 5-메틸-티아졸-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 500.1(C21H19ClN5
O6S2에 대하여 계산된 M-1 : 500).
실시예 A
하기 성분을 함유하는 정제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
| 성분 | mg/정제 |
| 화학식 I의 화합물 | 10.0 내지 100.0 |
| 락토스 | 125.0 |
| 옥수수 전분 | 75.0 |
| 활석 | 4.0 |
| 스테아르산마그네슘 | 1.0 |
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
| 성분 | mg/캡슐 |
| 화학식 I의 화합물 | 25.0 |
| 락토스 | 150.0 |
| 옥수수 전분 | 20.0 |
| 활석 | 5.0 |
실시예 C
주사액은 하기 조성을 가질 수 있다:
| 화학식 I의 화합물 | 3.0mg |
| 젤라틴 | 150.0mg |
| 페놀 | 4.7mg |
| 주사용 물 | 1.0ml가 되도록 첨가함 |
실시예 D
화학식 I의 화합물 500mg을 마이글리올 812 3.5ml와 벤질알콜 0.08g중에서 현탁시켰다. 이 현탁액을 투여 밸브가 있는 용기에 충진시켰다. 프레온 12 5.0g을 밸브를 통하여 가압하에서 용기에 충진시켰다. 프레온을 마이글리올-벤질알콜 혼합물에 진탕시키면서 용해시켰다. 이러한 분무 용기는 개별적으로 도포될 수 있는 약 100회의 단일 투여량을 함유한다.
Claims (17)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:화학식 I상기 식에서,R1은 C1-7 알킬 또는 C2-7 알케닐로 치환되거나 치환되지 않은, 피리딜 및 티아졸릴중에서 선택된 헤테로환상 잔기이다.
- 제 1 항에 있어서,R1이 C1-7 알킬 또는 C2-7 알케닐로 치환되거나 치환되지 않은 피리딜인 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,R1이 C1-7 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 피리딜인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,5-메틸-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드,5-이소프로필-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드,5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드, 및5-메틸-티아졸-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드로 구성된 군에서 선택된 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,5-메틸-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드,5-이소프로필-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드, 및5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드로 구성된 군에서 선택된 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,5-메틸-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드, 및5-이소프로필-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드로 구성된 군에서 선택된 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,5-메틸-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드인 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는, 심부전(급성 및 만성), 전신성 고혈압 및 폐동맥 고혈압, 급성 허혈성 관상동맥증, 협심증, 신부전(급성 및 만성), 장기 이식(예를 들면, 간, 심장, 신장), 사이클로스포린 신독성, 혈관 경축 질환(거미막하 출혈뿐 아니라 출혈성발작, 비출혈성발작, 레이노 증상(Raynaud syndrome)), 말초동맥 폐색성 질환, 부목 또는 풍선 혈관 성형술 후 재발협착증의 예방, 중환자실에서 발생하는 것과 같은 패혈성 쇼크 또는 다발성 장기 부전, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 위궤양 및 십이지장궤양, 간경화증, 췌장염(급성 및 만성), 염증성 장 질환, 섬유화증, 동맥경화증, 비만, 녹내장, 전립선 선종, 편두통, 발기 부전증, 및 암치료에서의 보조제로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물.
- 제 8 항에 있어서,고혈압치료제, 부정맥치료제, 협심증치료제, 혈전치료제, 지질강하제 및 산화방지제중에서 선택된 활성 화합물을 추가로 포함하는 약학 조성물.
- 삭제
- 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물을 인간을 제외한 동물에게 투여함을 포함하는, 심부전(급성 및 만성), 전신성 고혈압 및 폐동맥 고혈압, 급성 허혈성 관상동맥증, 협심증, 신부전(급성 및 만성), 장기 이식(예를 들면, 간, 심장, 신장), 사이클로스포린 신독성, 혈관 경축 질환(거미막하 출혈뿐 아니라 출혈성발작, 비출혈성발작, 레이노 증상(Raynaud syndrome)), 말초동맥 폐색성 질환, 부목 또는 풍선 혈관 성형술 후 재발협착증의 예방, 중환자실에서 발생하는 것과 같은 패혈성 쇼크 또는 다발성 장기 부전, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 위궤양 및 십이지장궤양, 간경화증, 췌장염(급성 및 만성), 염증성 장 질환, 섬유화증, 동맥경화증, 비만, 녹내장, 전립선 선종, 편두통, 발기 부전증, 및 암치료에서의 보조제로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 예방하고/하거나 치료하는 방법.
- (a) 4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(피리딘-4-일)-피리미딘을 적합한 염기의 존재하에 적합한 용매중에서 하기 화학식 II의 적당한 설폰아미드와 반응시킨 후, 메탄올중의 나트륨메틸레이트로 추가로 처리하거나, 또는(b) 4-[4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-1-옥사이드를 적합한 염기의 존재하에 적합한 용매중에서 하기 화학식 II의 적당한 설폰아미드와 반응시킨 후, 메탄올중의 나트륨메틸레이트로 추가로 처리하고 피리딘-N-옥사이드를 환원시킴을 포함하는, 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물의 제조 방법:상기 식에서,R1은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
- 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:상기 식에서,R1은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
- 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:상기 식에서,R1은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99104306.8 | 1999-03-03 | ||
| EP99104306 | 1999-03-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20010102480A KR20010102480A (ko) | 2001-11-15 |
| KR100478798B1 true KR100478798B1 (ko) | 2005-03-24 |
Family
ID=8237697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR10-2001-7011184A Expired - Fee Related KR100478798B1 (ko) | 1999-03-03 | 2000-02-28 | 4-헤테로사이클릴설폰아미딜-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딜-피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 엔도텔린수용체 길항제로서의 그의 용도 |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6417360B1 (ko) |
| EP (1) | EP1185525B1 (ko) |
| JP (1) | JP3488203B2 (ko) |
| KR (1) | KR100478798B1 (ko) |
| CN (1) | CN1342158B (ko) |
| AR (1) | AR044720A1 (ko) |
| AT (1) | ATE353325T1 (ko) |
| AU (1) | AU756738B2 (ko) |
| BR (1) | BR0008717A (ko) |
| CA (1) | CA2364906C (ko) |
| CY (1) | CY1108002T1 (ko) |
| CZ (1) | CZ300324B6 (ko) |
| DE (1) | DE60033280T2 (ko) |
| DK (1) | DK1185525T3 (ko) |
| ES (1) | ES2280198T3 (ko) |
| HK (1) | HK1044943B (ko) |
| HR (1) | HRP20010630B1 (ko) |
| HU (1) | HUP0200080A3 (ko) |
| ID (1) | ID30484A (ko) |
| IL (1) | IL145051A0 (ko) |
| MA (1) | MA26776A1 (ko) |
| NO (1) | NO320809B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ513671A (ko) |
| PL (1) | PL198815B1 (ko) |
| PT (1) | PT1185525E (ko) |
| RS (1) | RS50109B (ko) |
| RU (1) | RU2201928C1 (ko) |
| TR (1) | TR200102562T2 (ko) |
| WO (1) | WO2000052007A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA200107157B (ko) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY140724A (en) | 2000-07-21 | 2010-01-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel arylethene-sulfonamides |
| US20020184047A1 (en) * | 2001-04-03 | 2002-12-05 | Plotnick Michael A. | Universal ad queue |
| EP1454625A1 (en) * | 2003-03-06 | 2004-09-08 | Speedel Development AG | Pyridylsulfonamidyl-pyrimidines for the treatment of diabetic nephropathies |
| EP1595880A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-16 | Speedel Pharma AG | Crystalline forms of a pyridinyl-sulfonamide and their use as endothelin receptor antagonists |
| BRPI0615794A2 (pt) * | 2005-09-12 | 2011-05-24 | Speedel Pharma Ag | piridilsulfonamidil-pirimidinas para a prevenção de falha de enxerto de vaso sangüìneo |
| KR20080111137A (ko) * | 2006-04-13 | 2008-12-22 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 초기 단계 특발성 폐 섬유증을 위한 엔도텔린 수용체 대항제 |
| EP1938812A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-02 | Speedel Pharma AG | Pharmaceutical composition using aliskiren and avosentan |
| WO2010011868A2 (en) * | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Auspex Pharmaceuticals | Pyridine sulfonamide modulators of endothelin-a-receptor |
| CA2975260C (en) | 2015-01-29 | 2024-05-21 | Signal Pharmaceuticals Llc | Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide |
| KR101936054B1 (ko) | 2017-06-23 | 2019-01-11 | 한국과학기술연구원 | 항염증 활성을 가지는 6-페녹시피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 활성성분으로 하는 약학 조성물 |
| AU2022416870A1 (en) | 2021-12-17 | 2024-06-27 | Nxera Pharma Co., Ltd. | Clazosentan disodium salt, its preparation and pharmaceutical compositions comprising the same |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8400354D0 (en) * | 1984-01-07 | 1984-02-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| FR2656610B1 (fr) * | 1989-12-29 | 1992-05-07 | Sanofi Sa | Derives d'amino-2 phenyl-4 thiazole, leur procede de preparation et leur application therapeutique. |
| CN1064965C (zh) * | 1994-11-25 | 2001-04-25 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 新的磺酰胺类化合物及其作为药物的用途 |
| US5837708A (en) | 1994-11-25 | 1998-11-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sulphonamides |
| CA2162630C (en) | 1994-11-25 | 2007-05-01 | Volker Breu | Sulfonamides |
| TW313568B (ko) | 1994-12-20 | 1997-08-21 | Hoffmann La Roche | |
| ATE267808T1 (de) | 1997-08-19 | 2004-06-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von 2,5- disubstituierten pyridinen |
| TWI284642B (en) * | 1999-01-18 | 2007-08-01 | Hoffmann La Roche | Novel heterocyclic sulfonamides |
-
2000
- 2000-02-17 US US09/505,548 patent/US6417360B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 HR HR20010630A patent/HRP20010630B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 HU HU0200080A patent/HUP0200080A3/hu unknown
- 2000-02-28 NZ NZ513671A patent/NZ513671A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 WO PCT/EP2000/001660 patent/WO2000052007A1/en active IP Right Grant
- 2000-02-28 DK DK00909263T patent/DK1185525T3/da active
- 2000-02-28 AT AT00909263T patent/ATE353325T1/de active
- 2000-02-28 ES ES00909263T patent/ES2280198T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 CN CN008043582A patent/CN1342158B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 RU RU2001126348/04A patent/RU2201928C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 ID IDW00200101897A patent/ID30484A/id unknown
- 2000-02-28 JP JP2000602233A patent/JP3488203B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 PL PL351794A patent/PL198815B1/pl unknown
- 2000-02-28 DE DE60033280T patent/DE60033280T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 BR BR0008717-3A patent/BR0008717A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 IL IL14505100A patent/IL145051A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 AU AU31611/00A patent/AU756738B2/en not_active Ceased
- 2000-02-28 EP EP00909263A patent/EP1185525B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 PT PT00909263T patent/PT1185525E/pt unknown
- 2000-02-28 CA CA002364906A patent/CA2364906C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 TR TR2001/02562T patent/TR200102562T2/xx unknown
- 2000-02-28 KR KR10-2001-7011184A patent/KR100478798B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-28 HK HK02106318.0A patent/HK1044943B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 RS YUP-628/01A patent/RS50109B/sr unknown
- 2000-02-28 CZ CZ20013108A patent/CZ300324B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-02 AR ARP000100921A patent/AR044720A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-08-29 ZA ZA200107157A patent/ZA200107157B/en unknown
- 2001-08-31 NO NO20014224A patent/NO320809B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-09-03 MA MA26313A patent/MA26776A1/fr unknown
-
2002
- 2002-03-08 US US10/094,126 patent/US6521631B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-03-08 CY CY20071100324T patent/CY1108002T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1149091B1 (en) | 4-(heterocyclylsulfonamido)-5-methoxy-6-(2-methoxyphenoxy)-2-phenyl- or pyridylpyrimidines as endothelin receptor antagonists | |
| JP4245130B2 (ja) | 新規なスルファミド類 | |
| EP1137642B1 (en) | Bis-sulfonamides | |
| WO2009109991A2 (en) | Novel hydrazide containing tyrosine kinase inhibitors | |
| KR100478798B1 (ko) | 4-헤테로사이클릴설폰아미딜-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딜-피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 엔도텔린수용체 길항제로서의 그의 용도 | |
| JP4832706B2 (ja) | 新規なアリールエテン−スルフォンアミド類 | |
| JP2004509874A (ja) | 新規なアリールアルカン−スルフォンアミド類 | |
| JPH09110840A (ja) | 新規なスルホニルアミノピリミジン類 | |
| JP2005513155A (ja) | 新規なアルカンスルホンアミド類 | |
| MXPA01008783A (en) | 4-heterocyclysulfonamidyl -6-methoxy-5 -(2-methoxy-phenoxy) -2-pyridyl -pyrimidine derivatives, their preparation and use as endothelin receptor antagonists | |
| EP1322624B1 (en) | Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20010903 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20010910 Comment text: Request for Examination of Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20030930 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20040528 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 20050127 |
|
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 20050316 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 20050317 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PG1601 | Publication of registration | ||
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20080226 Start annual number: 4 End annual number: 4 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20090316 Start annual number: 5 End annual number: 5 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20100310 Start annual number: 6 End annual number: 6 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20110217 Start annual number: 7 End annual number: 7 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20120221 Start annual number: 8 End annual number: 8 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130220 Year of fee payment: 9 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20130220 Start annual number: 9 End annual number: 9 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140220 Year of fee payment: 10 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20140220 Start annual number: 10 End annual number: 10 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee | ||
| PC1903 | Unpaid annual fee |
Termination category: Default of registration fee Termination date: 20160209 |