CN1330543A - 改善女性性功能障碍的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种局部施用的组合物,该组合物包括有效量的前列腺素、聚合物增稠剂、亲油成分和缓冲系统。在另一个实施方式中,本发明提供了一种包括有效量的血管活性剂、聚合物增稠剂、亲油成分和缓冲系统的局部施用的组合物。本发明还提供了改善女性性功能障碍的方法。本发明还提供了促进女性性兴奋和增强女性性反应的方法。

Description

改善女性性功能障碍的组合物和方法

本发明涉及对患者经皮和经粘膜前列腺素给药的组合物，以及该组合物用于制备经皮和经粘膜给药的药物组合物的用途。本发明还涉及适用于改善女性性机能障碍的组合物的制备。

性机能障碍是长期存在的问题，在老龄化群体中发生更频繁，但是，只是到了最近性机能障碍才被公开讨论、科学调查和有效治疗。男性阳痿，尤其是男性勃起机能障碍已经引起了很大重视。女性性机能障碍被认为属于男性勃起机能障碍范畴，其中部分原因是由于男性和女性之间的解剖学和生理学性质相似，另一方面的原因是，希望男性勃起机能障碍的有效治疗方法能够给女性性机能障碍带来某种缓解。

男性和女性性行为过程被认为经过四个性反应期，即：欲望、兴奋、亢进和消退四个阶段。研究表明，男性与女性性反应之间除了有许多相似处之外，还存在明显的差异。特征性机能障碍已经与反应期模型相联系。人们对女性性反应及其机能障碍仍然了解甚少。

女性性激发障碍(FSAD)是持续性或周期性发生的病症，这种病症使人无能力达到或保持足够的性兴奋，由此造成个人苦恼。这种病症可以表现为缺乏主动兴奋，缺乏生殖器反应，如润湿和隆起，或缺乏其它身体反应。女性性激发障碍是女性性机能障碍的一种形式，该病症与兴奋期相联系。

在过去的十年中，人们对男性勃起机能障碍的病理生理学过程的了解在迅速增加，并且找到了新的治疗方法，但是，对女性的类似问题并没有什么作为。心血管危险因素已经被表明与生殖器和阴蒂机能障碍疾病相关。Goldstein.M.K.等：老年妇女性机能障碍的妇科学因素，《《Clin.Geriatr.Med.》，7：41—61(1991)；Sadeghi-Nejad.H.等：阳痿是夫妻的疾病：女性性机能障碍研究，《J.Urol.》，155：677A(1996)；Slob.A.K.等：妇女性欲和心理生理学功能与糖尿病，《J.Sex.Marital.Ther：》，59—69(1990)。

从心血管危险因素与生殖器和阴蒂机能障碍疾病的联系得出这样一种假设，即，明显程度的女性性机能障碍是因为血管供血不足，因此，应该用血管活性剂治疗。正常的和机能障碍的女性性反应的根本基础必须在下面概述的解剖学和生理学内容中考虑。通常参见：Goldstein.I.和Berman.J.R.：血管发生的女性性机能障碍：生殖器充血和阴蒂勃起机能不全综合症，《Int.J.Impotence Research》，10：Suppl.2，S84—S90(1998)。

生殖器解剖学

阴道是连接子宫与外阴器官的通道。其设计使得其容易适应坚挺的阴茎插入其中。在其末端，子宫圆颈，即，宫颈伸入被称为穹窿或阴道穹隆中。两个褶状物敏感组织，即，小阴唇在前面包围着阴道口，并且进一步保护被称为大阴唇的更大的褶状物。

阴道壁由三层组成：内层粘膜，即无腺粘液隔膜上皮；中间的高度血管化肌肉层；和外部支撑的纤维性网络。阴道粘膜是粘液型分层的鳞状细胞上皮，其经过了与荷尔蒙相关的周期性变化，如月经周期中外表细胞的轻微角质化。肌肉部分包含平滑肌和大量的血管树枝状发布，后者在性交期间会膨胀。周围的纤维层给阴道提供了结构性支撑；该层由弹性蛋白和胶原纤维组成，在性激发或分娩期间其容许阴道穹隆膨胀。大量的血管蔓延进入粘膜，在肌肉和外膜层有神经丛。阴道有许多皱褶或折叠层，在性交和分娩期间需要它们膨胀器官。较小的棱脊造成摩擦张力，该张力在性交过程中会产生。

供给阴道的动脉得自从各个方向包围阴道的大量支状血管网。内部髂骨动脉的前面的树枝状物不断地分叉，其下降通过骨盆并且新产生一系列血管，每个血管在某种程度上补给阴道。在发出之后，充填动脉分支、脐带和中间直肠动脉相应地岔开提供高级的和次等的膀胱动脉。在脐带和中间直肠支状物之间有子宫动脉产生，其进一步分叉得到阴道动脉。内阴部和主阴部动脉也出了一支状物到阴道动脉。最后，共有的阴蒂出一支状物到阴道肌肉。

阴道的神经病学神经分布发源于两个单独的神经丛，高级腹下部神经丛和骶骨神经丛。腹下部神经丛下降至分布在次等腹下部神经丛中的大量血管中，其系统地进一步分叉进入子宫阴道神经。身体阴部神经源自秘密神经丛的骨盆内脏支状物。阴部支状物使阴道受神经支配朝着作为会阴和后阴唇神经的入口。

免疫组织化学研究已经被用于更好地了解人体阴道粘膜的神经分布。在Hilliges等人的研究中使用蛋白质基因产物9.5，阴道的更多末梢区比更多的邻近部分具有明显更多的神经纤维，前面的壁显示出比后面的壁更密的神经分布[Hilliges.M.等人，通过PGP 9.5免疫组织化学揭示的人体阴道粘膜神经分布，Acta Anatomica，153：119(1995)]。Graf等人研究了helospectin和脑垂体腺苷酸循环酶启动多肽(PACAP)免疫反应性的分布方式和发生[Graf.A.H.等人，在人体阴道中的Helospectin和脑垂体腺苷酸循环酶启动多肽，Regul.Pept.，55：277(1995)]。他们证实显示helospectin和LI—型PACAP亚—群的血管活性肠肽(VIP)免疫反应性神经纤维的密集网络。前面已经表明，阴道神经纤维与特殊的肽相联系时是活性的，这些肽包括：VIP，肽组氨酸蛋氨酸(PHM)，降钙素基因关联肽(CGPP)，和galanin。通过暴露的VIP血管已经观察到生殖器血管舒张和随后的阴道血流增加和润滑。VIP已经被暗示为性激发期间调解阴道血管舒张和形成润滑流的神经递质。Helospectin和PACAP，是有效的血管扩张神经，属于如VIP和PHM的某些肽家族，最近的研究已经得出结果，已经报道了在哺乳动物胃肠道中的Helospectin和VEP以及PACAP和VIP的分布和共——定位化。

阴道通道主要由源自上皮下的血管床的漏出液润湿，该血管床被传送至上皮内空间，有时被称为细胞间通道。性交期间的其它润湿来自一对更大的前庭或巴多林氏腺分泌物。

雌激素对保持女性生殖器功能的效果已经被研究证明。雌激素受体已经被显示存在于阴道上皮，基质细胞，和肌肉的平滑肌肌肉纤维中。雌激素的下降形态如雌三醇与子宫完全不同，在刺激阴道中显得更有效。阴道壁的厚度和皱褶，以及阴道润湿，已经被证实是雌激素决定的。尽管该液体的产生已经被证明取决于休息状态和性兴奋期间的荷尔蒙，但是，在月经周期中明显不发生数量变化。雌激素数量不足将导致阴道壁变薄，更容易受外伤影响和降低愈合能力，以及更干燥和更少酸性阴道环境，更容易受传染伤害。阴道干燥与卵巢衰竭有关，并且受雌激素替代治疗有效控制。没有性活力某些妇女可能没有注意到阴道萎缩程度，但是，当重新开始性交时，性交过程中会有相当程度的疼痛和不舒服感。

阴蒂的解剖学

阴蒂是阴茎的同种组织，来自胚胎学生殖器结节。阴蒂由圆柱形可勃起器官组成，包括三个部分：最外面的龟头或头，中间的体或本体，和最里面的脚。当阴蒂的龟头从小阴唇出现时是看得见的，其分叉形成前面的上包皮和后面的下fronulum。阴蒂本体由两对长约2.5厘米的主体组成，并且没有主体海绵体。本体在皮下在冠上延伸至脚。由会阴部中的主体最接近部分的独立部分形成的阴蒂的两个脚，分别系在坐骨耻骨支的联合耻骨的表面内。

纤维性白膜包盖了每个由腔隙距离窦状隙构成的肉体本体，该窦状隙被血管平滑肌和胶原连接物组织的横条包围。与其它动物如家畜和羊不同，人体中没有牵拉肌阴蒂肌肉，但是，支撑悬吊的韧带系在阴蒂的入口区。

供给阴蒂的主动脉来自illo—腹下部—阴部动脉床。内阴部动脉是最后的前面分支内部髂骨动脉。远侧，内阴部动脉穿越阿耳科克氏管，即充填器筋膜位置，并且位于同位于坐骨—耻骨支的内侧。在后者的座落位中，动脉易于受钝会阴损伤的影响。当供给次等直肠和会阴动脉时内阴部动脉终止，其供给阴唇。共有阴蒂动脉延续至阴蒂。该动脉分叉成背侧阴蒂动脉和阴茎海绵体阴蒂动脉。

阴蒂的自主输出管神经分布从骨盆和阴蒂腹下部神经穿过泌尿生殖器隔膜。骨盆神经兴奋导致阴蒂平滑肌松弛和动脉平滑肌扩张。阴蒂阴茎海绵体动脉流入物会上升，阴蒂内海绵体压力增加，导致阴蒂龟头膨胀和挤出。

使用雌性鼠的解剖学研究指出，输入到阴蒂的主要神经原在L5—S1的脊骨分割部分可以看到，在T12—L4以及S2—S4中可以看到更小的一点。当将通过神经末端得到并且逆向传送至神经细胞体(假性狂犬病病毒)的标记物注射到阴蒂时，被标记的神经细胞体在脑的多个部位被发现，包括细胞核异常巨细胞、大脑皮层缝、头状骨缝、Barrington’s细胞核、腹外侧中枢神经灰质、下丘脑、和内侧前——视觉区。这意味着神经元的多突触回路可以牵涉到阴蒂神经病学控制而不仅仅是简单的身体反射关系。

人们已经进行形态学研究，用结合了辣根过氧化酶的小麦病菌凝集素(WGA/HRP)注射入雌性猫阴蒂中，以比较传入到阴部神经总群的途径。阴蒂传入神经的中心突出部分被确定在L7—S3部分，并且在S1—S2中有非常明显的标记。在同一研究中，在恒定机械压力刺激下进行的阴蒂电生理学分析显示在L7—S2的相位和紧张放电，但是，在S1最明显。相反，阴蒂电刺激仅仅在S1引起放电。神经递质传递调节阴蒂和动脉平滑肌膨胀仍然是未确定的，但是，初步研究暗示其中涉及到一氧化氮。组织化学研究已经揭示了在阴蒂勃起组织中的VIP和神经肽Y(NPY)免疫反应神经。身体传递感觉途径源自阴蒂皮肤。那里有密集的帕西尼氏小体收集物，它们迅速受神经支配以适应有髓输入，以及麦斯纳氏小体，Merckel触觉板，和游离神经末梢。这些传递感觉传入神经通过背侧阴蒂神经进入阴部神经。

女性性激发生理学

激发女性性反应期不容易从欲望期至在阴道和阴蒂以及其它性器官中开始发生生理变化的过程中加以辨别。性兴奋和愉悦伴随着骨盆血管充血和外部生殖器膨胀包括阴道充血和阴蒂勃起。

阴道充血能够使血浆渗出过程发生，让液流通过上皮流到阴道表面。血浆渗出导致激发状态中阴道毛细管床中的压力上升。此外，阴道长度和腔半径会增加，尤其是在阴道通道的2/3末梢。

主观激发与生殖器反射作用不相关

根据动物研究，中枢神经系统区主要涉及性激发，包括内侧视叶前，前丘脑下区和相关的缘海马结构。已经调查了认知效果，一项研究结果表明，对女性性激发的最大贡献来自对刺激内容和含义的认知和加工处理，而不是来自外周末梢血管充血反馈(Laan.E.等人，妇女性激发主观体验判定，来自生殖器激发和性欲刺激内容的反馈，《精神生理学(Psychophysio1)》，32：44—(1995))。

性反应的局部生理学方面，如通过阴道光极谱法测量的生殖器血管充血，与自报等级和详细目录测量主观性激发之间的区别，在正常的和性功能障碍妇女中已经被清楚地证明(Palace.E.M.和Goralka.B.B，激发性功能的不同方式和机能障碍妇女：性反应的生理学和主观组分，《Arch.Sexual Behav.》，21：135—159(1992))。几个可靠和经确认的自报详细目录被确认为女性性功能测量方法(Derogatis.L.R.和Conklin-Powers.B.，女性性功能临床试验的心理学评价方法，《国际阳痿研究杂志(Int.J.Impot.Res.)》，10，增刊2：S111—S116(1998))。

月经期与生理兴奋之间没有关联。Meuwissen和Over(女性性兴奋的习惯和习惯放弃，Behav.Res.Ther.28：217-(1990))已发现整个月经循环过程中电影诱导的或幻想诱导的性兴奋水平明显不同。也有使女性性反应习惯化的矛盾报道。一些人断言经过重复接受性刺激、主观的和生理的性反应降低。其他人即使经过21次试验后也无法阐述类似的结果，但两者均同意随后的新奇刺激会增加女性性反应。已经发现功能性女性患者对有关性兴奋的性行为增加的需求是有利于生殖反应，最突出的是性爱幻想，而不是性爱电影。有趣的是，尽管手淫频率对主观性兴奋很重要，但它对生殖反应无影响(Laah等，1995；Meuwi ssen和Over，1990)。

临床医师和研究人员假设性兴奋是通过交感神经系统抑制的，而易于兴奋和保持兴奋是通过副交感神经系统控制的。但是，许多研究对有关妇女的这些观念提出了怀疑。通过阴道光体积描记法测定，激烈运动，包括骑20分钟自行车，增强了生理性性兴奋。这对有关交感神经系统刺激所抑制的女性性兴奋提出了怀疑，并进一步为性兴奋实际上是通过交感神经系统而得到加强提供了证据。另一项研究验证了通过激烈运动交感神经激活对即时延迟的和剩余的性兴奋的暂时作用。通过阴道光体积描记法对性兴奋进行客观测定。发现了交感神经系统激活与性兴奋之间的关系，即运动后5分钟性兴奋性被抑制，运动后15分钟增强，运动后30分钟仅少量增加。两种研究提示交感神经系统激活在性兴奋早期增强起着重要的促进作用。

阴蒂在性活动中起着主要作用，对于女性来说它不仅是产生性快感的部分，而且通过刺激阴蒂也能增强对阴蒂的反应。阴蒂刺激可诱导局部自主的和躯体的反射、引起阴道血管出血、肿胀、和随后的渗出，湿润introital管，使性行为更容易、更舒适、更愉快。刺激越大，兴奋水平越高，更容易进一步增加刺激。

血管发生性女性性功能障碍

传统上女性性功能障碍包括欲望/性冲动失调、兴奋失调、骨盆疼痛疾病、和被抑制的性欲高潮。患者调查证实18～76％成年妇女在性活动过程中有这种抱怨。女性性功能障碍起源于性刺激过程中阴道或阴蒂内的不正常的动脉循环，通常源于动脉粥样硬化的血管性疾病，可认为这是一种兴奋失调。这种血管发生性女性性功能障碍可包括下列这些临床症状：阴道出血延迟、阴道润滑减少、性交疼痛或不适、阴道感觉降低、阴道性欲高潮减少、阴蒂感觉下降或阴蒂性欲高潮减少。来自骨盆骨折的髂骨——下腹的——阴部的动脉床的外伤或钝的会阴损伤也可导致性刺激后的阴道的/阴蒂的血流减少，这属于血管发生性一类。

前列腺素

前列腺素是某些不饱和脂肪酸的一系列环状衍生物。存在于各种组织中，包括前列腺、精囊、肺和大脑。这些天然产生的前列腺素来自20-碳不饱和脂肪酸如花生四烯酸的环化作用。参见Lehninger，Albert L.，《生物化学》，第二版(1975)，p.300(以下称“Lehninger”)。

作为一类化合物的前列腺素具有不同的药理活性，包括刺激胃肠和生殖平滑肌、舒张和收缩呼吸平滑肌、降低血压活性、抑制脂肪酸分解、抑制血小板聚集、和抑制胃酸分泌。前列腺素的治疗用途相应大都广泛。尤其是对于前列腺素E₁(“PGE₁”)，此化合物、其盐、和其低级烷基酯是众所周知的，并已经公开了，例如，在美国专利No.3,069,322(Bergstrom等)，5,219,885(Froelich等)和在《有机化学杂志》1974，37，2921中。已发现PGE₁可用于治疗末梢闭塞性疾病、急性心肌梗死、心绞痛、急性缺血性中风、哮喘、胃肠溃疡、皮肤溃疡和器官排斥。已经描述了各种给药途径，包括口服、静脉内、口腔的、直肠的、动脉内的、皮下的和舌下的途径。优选的PGE₁的给药途径将根据所要求的特殊治疗用途而定。

前列腺素对于本领域技术人员来说是众所周知的。这类药物包括称作A—I系列前列腺素的前列腺烷酸(5-辛基环戊烷庚酸)的衍生物。前列腺素命名法为众所周知，且已经公开了，例如，在《Remington药物科学》，第18版，1990，第409页，A.R. Gennaro，编辑，Mack出版公司，Easton，Pa中。术语属类上本文的“前列腺素”意指前列腺素游离酸和其药学上可接受的衍生物，包括PGE₁，PGA₁，PGB₁，PGF_1α，19-羟基-PGA₁，19-羟基-PGB₁，PGE₂，PGA₂，PGB₂，19-羟基-PGA₂，19-羟基-PGB₂，PGE₃，PGF_3α，甲基前列腺素F_2α缓血酸胺盐，前列腺素F_2α，地诺前列酮，脂前列素(lipoprost)，吉美前列素，甲烯前列素(metenoprost)，磺前列酮和噻前列素以及其盐和酯。用于本发明制剂的优选前列腺素是包括含-羟基酮部分的那些前列腺素，包括D-系列和E-系列前列腺素，优选E-系列前列腺素如前列腺素E₁，包括其药学上可接受的盐和低级烷基酯(本文的术语“低级烷基”意指含1—4个碳原子的直链和支链烷基)。在低级烷基酯中，优选前列腺素E₁的乙酯(可从Sigma化学公司，St.Louis，Mo.买到，并可按所公开的方法制备，例如在美国专利No.5,219,885中所述，在此引作参考)。

前列腺素的生物合成已经得到了很好的描述，参见，例如Lehninger在《典型的生物合成方式》第687页中，举例说明了PGE₂的制备，将基本脂肪酸亚油酸转化成20-碳花生四烯酸，然后它通过前列腺素合酶对一种二加氧酶起作用。将氧原子加在9和15碳原子上，通过8和12碳原子之间的键的形成而使产品环化。在减少谷胱甘肽情况下，这种环化产品转化成前列腺素PGE₂。天然产生的前列腺素的其它类型来源于聚不饱和脂肪酸。

大约在20世纪60年代，前列腺素是从特殊种类的加勒比海珊瑚分离的，这对于研究论述，它们的来源更为广泛。Catanzarite，Valerian A和Gary Aisenbrey，同时期的OB/GYN(1987，10月)，第22页。现在已知许多前列腺素的天然和合成类似物。Lehninger第687页。

已知前列腺素常常可产生广泛的不可预知的激素或调节特性的生物活性。要报道前列腺素具有降低和升高血压的双重作用，抑制胃分泌、支气管扩张，抑制脂肪分解，对抗后叶加压素所诱导的抗腹泻，使瞳孔收缩，增加和减少眼内压和产生子宫收缩。参见，例如Ganong，William F.，医用生理学回顾，第7版(1975)，第226页(以下称作“Ganong”)。天然产生的前列腺素也能影响血管和其它平滑肌收缩的控制。在中枢神经系统中，已知前列腺素可修改对某些突触传递器的反应。他们已报道模仿了一些激素样作用和抑制其它一些作用。参见Ganong第226页。

两种最深入研究的前列腺素是PGE₂和PGF₂。在妊娠的和未妊娠的子宫内合成这两种分子。由于PGE₂和PGF₂在调节某些作用中是相似的，而对于其它另一些作用则不同。它们都能一起子宫收缩，但它们在子宫内不同部位——子宫较低段的PGE₂、基底区的PGF₂起作用。分娩过程中它们都起着重要作用，但PGE₂主要使子宫颈成熟，而PGF₂在产生子宫收缩中更为重要。PGE₂可升高体温，而PGF₂对体温没有明显作用。PGE₂为血管舒张药和支气管扩张药，而PGF₂为支气管收缩药和血管收缩药。参见Catanzarite第21-22页。

已经将前列腺素用于妇科终止妊娠。已发现用前列腺素栓剂在子宫颈中做准备可减少子宫颈撕裂和严重出血的发生率。参见Catanzarite第22页。已证实前列腺素PGE₂的合成类似物，例如16-16-二甲基PGE₂和9-亚甲基PGE₂，可用于诱导妊娠前三个月内的流产。这类方法通常使用含20mg PGE₂或3mg 15-甲基PGF₂的阴道栓剂，或通过子宫肌内重复注射15-甲基PGF₂，或通过在羊膜囊中输注PGF₂-脲混合物(100mL 5％右旋糖水溶液中的20mg PGF₂和40mg脲)。

在产科学中，已将前列腺素用于使子宫肌成熟、诱导分娩和控制产后出血。Catanzarite第29页。对于子宫肌成熟，将PGE₂静脉内、口服和阴道给药，但优选途径是子宫颈管内给药。现在可从Scandinavia买到PGE₂凝胶，另一种PGE₂凝胶在美国进行研究。PGE₂凝胶也可用于诱导分娩(3-5mg PGE₂，通过将20mg栓剂与60mL润滑凝胶混合而制备，使用9-15mL混合物，置于阴道中)。Catanzarite第32页。前列腺素也已用于控制产后出血。

我们设计了经皮的局部用药物制剂以将治疗有效量的药物运输至患者的皮肤或穿过其皮肤。本领域已知的装置包括含控制药物至皮肤的释放速率的膜、凝胶和乳膏的贮备型装置，和将药物分散到诸如压力敏感性粘合剂的基质中的装置。由于皮肤对于药物来说是一种屏障，因此常常需要或必须加入某些增强药物通过皮肤的速率的物质。但是，对于任何特殊药物、装置的类型、适合的经皮流速、和适合的制剂成分是根据所运输的特殊药物而确定的。

还对PGE₁和PGE₁衍生物进行了描述，例如，在美国专利No.4,889,845(Ritter等)，4,515,810(Chow等)，和5,219,885(Froelich等)以及在日本Kokai 2-264725(Morimoto等)和63-135333(Nakano等)中所述。在将该制剂用于相对小的皮肤区域时，为了使PGE₁或其衍生物的经皮制剂有效且可适应，需要该制剂具有高的经皮流速，允许达到或维持治疗有效量的血液水平。而且PGE₁易于耐受某些反应和重排(参见，例如，色谱法杂志，1991，555，73(Lee等)。在提供适合的经皮制剂中前列腺素的这种不稳定性是成问题的。

本发明提供了局部用组合物和治疗女性性功能障碍的方法。本发明还提供了改善女性性功能障碍的方法，即通过局部使用有效量的前列腺素E₁而调节所期望的女性性反应的激发和兴奋以及高潮期。

本发明组合物适用于局部应用，它包括血管活性剂，优选前列腺素，更好的优选是前列腺素E₁；聚合物增稠剂；亲油成分和酸性缓冲系统。在一些的实施方式中，聚合物增稠剂为聚丙烯酸聚合物。另一些优选的实施方式中，聚合物增稠剂为多糖树胶。亲油成分选自C₁-C₈脂族醇、C₂-C₃₀脂族酯和其混合物。选择酸性缓冲系统是为了提供适合的pH以使对皮肤和粘膜的刺激最小。该组合物的典型剂型为乳膏、洗液、凝胶或其它适用于皮肤和粘膜局部使用的剂型。

本发明制剂中前列腺素的量是治疗有效量。治疗效力可部分根据以下来确定：阴道分泌物增加、阴道充盈、性反应性增加和兴奋增强。

本发明提供了含前列腺素E₁的组合物在制备经皮或局部给药以调节女性性反应的药物组合物中的应用。本发明还提供了含前列腺素E₁的组合物在制备经皮或局部给药以治疗女性性兴奋失调的药物组合物中的应用。本发明还提供了含前列腺素E₁的组合物在制备经皮或局部给药以增强女性性兴奋的药物组合物中的应用。

由于不受限于特殊机制，人们认为前列腺素E₁直接作用于局部组织以增加阴道分泌物、阴道充盈，并直接作用于中枢神经系统以增强性反应性和性兴奋。

本发明方法可用于提高或增强已被证实性反应减弱的妇女的兴奋和性反应、以产生足够的阴道润滑以利于舒适的阴道插入，并且通过其它性反应性减小的症状证实上述妇女性反应减弱。因此本发明提供了一种改善女性性兴奋失调的方法，包括对女性给予局部施用的组合物这一步骤，该组合物包括有效量的前列腺素、聚合物载体、亲油成分和缓冲系统，通常是乳膏、洗液、凝胶或其它适合的剂型。

选择给予有效量的前列腺素以增加阴部的血流，这可通过肉眼观察、阴道光体积描记法、阴道润滑或充盈来确定。或者，选择给予有效量的前列腺素以增加性反应，这可通过肉眼观察、阴道光体积描记法、阴道润滑和或外阴部的充盈来确定。

选择有效量前列腺素以增强兴奋是为了增加如自我报告的适当的调查表所测定的性兴奋。

在女性性反应的缺少任何临床诊断的性功能障碍中，也可用本发明方法增强女性的性反应而不遭受性功能障碍的痛苦。本发明通过增加组织血流和增强主观方面可使对性刺激的反应更快以及加强女性性反应的兴奋感和高反应期、由此使兴奋相对增强。由此本发明提供了一种增强女性性兴奋的方法，包括对女性给予局部施用的组合物这一步骤，该组合物包括有效量的前列腺素、聚合物载体、亲油成分和缓冲系统，通常是乳膏、洗液、凝胶或其它适合的剂型。

本发明还提供了一种增强女性性反应的方法，包括对女性给予局部施用的组合物这一步骤，该组合物包括有效量的前列腺素、聚合物载体、亲油成分和缓冲系统，通常是乳膏、洗液、凝胶或其它适合的剂型。

本发明还提供了一件产品，它包括有一封口的容器、含前列腺素E₁的局部施用的组合物、和为女性使用提供用药指导的标签。适合的容器包括软管、广口瓶和单位剂量形式。该封口可重复关闭，例如螺用螺帽或紧的弹性(snap-fit)帽。

在附图中：

图1为将不同组合物用于模型系统——脱落蛇皮后前列腺素E₁渗透的实验结果的图示；

图2为将含不同浓度前列腺素E₁的组合物用于模型系统——斑纹状脱落蛇皮后前列腺素E₁渗透的实验结果的图示；

图3为两种模型系统——斑纹状脱落蛇皮和绵羊阴道粘膜中的前列腺素E₁渗透相比的实验结果的图示；

图4为阴道血流的基线反应和最大治疗反应的图示；

图5为电视评定调查表的问题2的基线反应和最大治疗反应的图示；

图6为电视评定调查表的问题3的基线反应和最大治疗反应的图示；

图7为电视评定调查表的问题4的基线反应和最大治疗反应的图示；

图8为电视评定调查表的问题5的基线反应和最大治疗反应的图示；

图9为电视评定调查表的问题6的基线反应和最大治疗反应的图示；

图10为电视评定调查表的问题9的基线反应和最大治疗反应的图示。

在详细描述本发明之前，应该知道本发明不限定于特殊药物或药物运输系统，因为这些可以不同。还应清楚本文所用的术语仅仅是为了描述特定的实施方式，而不是进行限定。

必须注意的是，如本说明书和附加的权利要求书中所使用的，除非文章中另有清楚指明，单数形式“a”“an”和“the”包括复数物质。因此，例如，“血管活性剂”所指代的包括两种或更多种此类药物的混合物，“渗透增强剂”所指代的包括两种或更多种增强剂的混合物，等等。

在描述本发明和对本发明进行保护中，将根据下述定义使用下列术语。

本文的术语“药物”或“药理学活性剂”意指给予有机体(人或动物)的化合物或组合物，包括通过局部和/或系统作用的所需药理学和/或生理学效果。如上所述，与本发明相关的药理学活性剂为血管活性剂。

“经皮”药物运输，本申请使用的是该术语的常见含义，即，表示通过进入和经皮肤和皮下组织并进入血流的药物的运输。通过“经粘膜”药物运输，本申请意指一种药物经粘膜和粘膜下组织进入血流的药物运输。除非另外明确指明，应认为本发明的组合物、系统和方法可同等适用于药物运输的经皮或经粘膜方式。

本文的“渗透增强”或“渗入增强”涉及皮肤或粘膜组织对选择的药理学活性剂的渗透性增加，即药物渗入皮肤或粘膜组织的速率增加。本文的“载体”或“赋形剂”意指适用于经皮或经粘膜给药方式的载体物质，包括本领域已知的任何这类物质，例如任何液体、凝胶、溶剂、液体稀释剂、增溶剂，等等，它们是无毒性的、且不以有害方式与该组合物的其它成分相互作用。

药物或药理学活性剂的“有效”量意指无毒但足以提供所需效果的药物或药剂的数量。

为了实施本发明方法，在达到所需效果之前约15分钟至约1小时给予含有选择的血管活性剂、适用于局部使用的组合物。优选的是，在24小时期间内使用局部用组合物一次、两次或三次。

适合的血管活性剂包括但不限于：硝酸盐，例如硝化甘油、二硝酸异山梨醇酯、四硝酸赤藓醇酯、硝酸戊酯、硝普酸钠、吗导敏、linsidomine chlorhydrate和S-亚硝基-N-乙酰基-d，1-青霉胺(“SNAP”)；长效和短效α阻断剂，例如苯氧苄胺、地苯那明、多沙唑嗪、特拉唑嗪、酚妥拉明、苄唑啉、哌唑嗪、三甲氧唑啉、醛酶质、他苏洛辛和吲哚哌胺；麦角生物碱，例如麦角胺和麦角胺类似物，如乙酰二氢麦角胺、麦角溴氮、溴麦角脲、cianergoline、delorgotrile、disulergine、麦角新碱马来酸酯、麦角胺酒石酸酯、etisulergine、麦角腈、麦角酰二乙胺、mesulergine、麦角苄酯、甲基麦角胺、麦角溴烟酯、培高利特、1-甲基麦角新碱、proterguride和terguride；抗高血压剂，例如二氮嗪、肼苯哒嗪和长压定；血管扩张剂，例如尼莫地平、松脂、环扁桃酯、潘生丁和苯氧丙酚胺；氯丙嗪、氟哌啶醇、育亨宾、氯哌三唑酮和血管活性肠肽。本发明中特别优选的血管活性剂是前列腺素E₁和酚妥拉明。

将足以增强充盈或增加阴道分泌物的一定剂量的前列腺素E₁对妇女局部给药。使用下面实施例3和4所述的方法可以很容易确定特殊的血管扩张剂的适合剂量。采用Masters，W.H.和Johnson，V.E.，《人的性反应》Little，Brown，和Co.，Boston(1996)所述的方法可以测定女性性反应，该文献在此引作参考。通过肉眼检测可评定外阴部的充盈和变红。可以使用以下测定血流的方法，包括多普勒超声速度测定法、使用一种等温血流转换器的温度记录法、放射性闪烁照相法、阴道光体积描记法，也可使用本领域公知的其它方法。另外，采用本领域公知的方法和设备、包括但不限于应变仪或测定肌肉收缩或肌肉紧张的其它装置，可测定远1/3的收缩，这是女性阴道性反应的高潮期的特征。

另外，利用调查表可确定性反应的增强和兴奋增加，该调查表需要女性患者描述通过本发明方法使用前列腺素组合物所带来的任何感觉变化。在测定适合的有效剂量时，可以采用适当的安慰剂对照以确定所观察的效果是否由给予前列腺素组合物直接导致。在下面实施例4中提供了用于确定性反应增强和兴奋增加的调查表。

本发明的优选实施方式是在性交前1分钟至1小时、和性交时对女性局部给予至少约0.5mg～6mg前列腺素E₁。本发明更优选的实施方式是，对女性局部给予约0.7mg～6mg前列腺素E₁。在本发明的另一个优选实施方式中，对女性局部给予约1.4mg～6mg前列腺素E₁。在本发明的另一个优选实施方式中，对女性局部给予约1mg～3mg前列腺素E₁。

优选的组合物包括约0.07～0.4重量％的前列腺素E₁和药学上可接受的赋形剂以形成适用于局部使用的组合物。

在更为优选的实施方式中，本发明适用于局部使用的组合物包括：

a)占组合物总重量的0.07～0.4％的前列腺素E₁；

b)约占组合物总重量的0.5～5％的适当聚合物；

c)约占组合物总重量的70～90％的缓冲剂；

d)约占组合物总重量的0.5～15％的亲油成分；

e)选自以下的渗透增强剂：乙醇、丙二醇、烷基-2-(N，N-二取代氨基)链烷酸酯、(N，N-二取代氨基)链烷醇链烷酸酯、及其混合物；和

f)约占组合物总重量的50～90％的水，其中组合物的pH约为3.0～7.4。在另-个优选的实施方式中，组合物的pH约为3.5～6.0。典型的是，该组合物还包括约占组合物总重量0.4～5％的乳化剂。

另外，本发明涉及治疗女性性功能障碍的方法。该方法包括通过将局部用组合物用于女性阴部区域、给予有效量的上面所公开的局部用组合物。局部用组合物优选用于阴道的阴唇、阴蒂和外阴区。

本发明局部施用的稳定和均匀的组合物优选含有前列腺素作为血管活性剂。本文的“前列腺素”包括PGE₁，PGA₁，PGB₁，PGF_1α，19-羟基-PGA₁，19-羟基-PGB₁，PGE₂，PGA₂，PGB₂，19-羟基-PGA₂，19-羟基-PGB₂，PGE₃，PGF_3α以及天然前列腺素的半合成或合成衍生物，包括甲基前列腺素F_2α缓血酸胺、前列腺素F_2α、前列腺素E₂、脂前列素(lipoprost)、前列甲酯、甲烯前列素(metenoprost)、磺前列酮和噻前列素。前列腺素E₁为优选的前列腺素。前列腺素在组合物中的量约占组合物总重量的0.07％～1％。优选，前列腺素E₁在组合物中的量约占组合物总重量的0.07％～0.4％。

形成治疗有效量的数量依据所运输的特殊前列腺素、所治疗的适应症、施用制剂的皮肤和粘膜的表面积、和组合物的其它成分的不同而改变。因此列举特定优选量是不实际的，但本领域技术人员正确考虑这些因素可很容易确定该数量。一般来说，前列腺素约占组合物总重量的0.07％～1％。优选约0.1％～1％。在一个优选的实施方式中，前列腺素E₁约占组合物总重量的0.07％～0.4％。前列腺素可溶解或大致均匀地分散在局部用组合物中。优选可溶于(和溶解于)局部用组合物中。

局部用组合物可含有一种或多种渗透增强剂。其中本发明优选的渗透增强剂为乙醇、丙二醇、甘油、乳酸乙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮(Azone^TM)、二氧戊环(在美国专利No.4,861,764中有描述)、大环酮、HP-101、噁唑烷酮和生物可降解的渗透增强剂[在Wong等的美国专利No.4,980,378和No.5,082,866中有描述，例如烷基-2-(N，N-二取代氨基)链烷酸酯(如十二烷基N，N-二甲基氨基异丙酸酯(docecylN，N-dimethylamino isoproprionate)(DDAIP)、N，N-二取代氨基链烷醇链烷酸酯)及其混合物]。渗透增强剂的数量足以增强前列腺素E₁的渗透。特殊量需根据所需的释放速率和所用前列腺素E₁的特殊形式而变化。一般来说，渗透增强剂约占组合物总重量的0.5％～20％。优选渗透增强剂约占组合物总重量的1％～10％。更好的优选是，渗透增强剂约占组合物总重量的1％～5％。

通常，适合的渗透增强剂可从上面所列举的和以下中选择：亚砜、醇类、脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇、酰胺、表面活性剂、萜烯、链烷、有机酸及其混合物。参见Chattaraj，S.C.和Walker，R.B.，《渗透增强剂分类》，pp.5-20，于Maibach，H.I.，和Smith，H.E.，(编辑)，《经皮渗透增强剂》，CRC出版公司，Boca Raton，FL(1995)中，和Büyüktimkin，N.，等，《经皮药物渗透增强的化学方式》于Gosh，T.K.，等，(编辑)《经皮和局部药物运输系统》，Interpharm出版公司，Buffalo Grove，IL(1997)。适合的亚砜包括二甲亚砜、癸基甲基亚砜、及其混合物。适合的醇类包括乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、辛醇、壬醇、癸醇、2-丁醇、2-戊醇、苯甲醇、辛酸醇、癸醇、月桂醇、2-月桂醇、十四烷醇、十六烷醇、十八烷醇、油醇、亚油醇、亚麻醇、及其混合物。适合的脂肪酸包括戊酸、庚酸、壬酸、己酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、辛酸、异戊酸、新戊酸、新己酸、新壬酸、三甲基己酸、新癸酸和异硬脂酸及其混合物。

适合的脂肪酸酯包括正丁酸异丙酯、正已酸异丙酯、正癸酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、戊酸甲酯、丙酸甲酯、癸二酸二乙酯、油酸乙酯、月桂酸乙酯及其混合物。适合的多元醇包括丙二醇、聚乙二醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、二丙二醇、甘油、丙二醇、山梨糖醇、右旋糖苷、丁二醇、戊二醇、己二醇及其混合物。

适合的酰胺包括尿素、二甲基乙酰胺、二乙基甲苯酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基辛酰胺、二甲基癸酰胺、1-烷基-4-咪唑啉-2-酮、吡咯烷酮衍生物、环酰胺、亚己基月桂酰胺及其衍生物、二乙醇胺、三乙醇胺、及其混合物。适合的吡咯烷酮衍生物包括1-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、1-月桂基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-癸基-硫乙基-2-吡咯烷酮(HP-101)，1-甲基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮，N-环己基吡咯烷酮，N-二甲基氨基丙基吡咯烷酮，N-椰子烷基(cocoalky)吡咯烷酮，N-牛油烷基(tallowalky)吡咯烷酮、N-(2-羟甲基)-2-吡咯烷酮的脂肪酸酯及其混合物。适合的环酰胺包括1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮(laurocapram，Azone)、1-香叶基氮杂环庚烷-2-酮、1-法呢基氮杂环庚烷-2-酮、1-香叶基香叶基氮杂环庚烷-2-酮、1-(3，7-二甲基辛基)氮杂环庚烷-2-酮、1-(3，7，11-三甲基辛基)氮杂环庚烷-2-酮、1-香叶基氮杂环己烷-2-酮、1-香叶基氮杂环戊烷-2，5-二酮、1-法呢基氮杂环戊烷-2-酮及其混合物。

适合的表面活性剂包括阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、胆盐和卵磷脂。适合的阴离子表面活性剂包括月桂酸钠、月桂基硫酸钠及其混合物。适合的阳离子表面活性剂包括溴化棕三甲铵、溴化十四烷基三甲铵、杀藻铵、氯化十八烷基三甲铵、氯化十六烷基吡啶、氯化十二烷基三甲铵、氯化十六烷基三甲铵及其混合物。适合的非离子表面活性剂包括α-氢-ω-羟基-聚(氧化乙烯)-聚(氧丙基)聚(氧化乙烯)嵌段共聚物、聚氧乙烯醚、聚氧乙烯山梨糖醇酯、脂肪醇的聚乙二醇酯及其混合物。适合的α-氢-ω-羟基-聚(氧乙烯)-聚(氧丙基)聚(氧化乙烯)嵌段共聚物包括Poloxamers 231、182和184及其混合物。适合的聚氧乙烯醚包括4-月桂基醚(Brij30)、(Brij 93)、(Brij 96)、20-油基醚(Brij 99)及其混合物。适合的聚氧乙烯山梨糖醇酯包括甘油一月桂基酯(Tween 20，Span 20)、甘油一棕榈酸酯(Tween 40)、一硬脂酸酯(Tween 60)和一油酸酯(Tween 80)及其混合物。适合的脂肪酸的聚乙二醇酯包括8-氧乙烯硬脂酸酯(Myrj 45)，(Myrj 51)、40-氧乙烯硬脂酸酯(Myrj 52)及其混合物。适合的胆盐包括胆酸钠，月桂胆酸、乙二醇酸和脱氧胆酸的钠盐，及其混合物。

适合的萜烯包括D-柠檬油精、α-松萜、β-enrene，、α-萜品醇、萜品-4-醇、香芹酮、汞蒿萜酮、长叶薄荷酮、薄荷烯酮、薄荷酮、薄荷醇、香叶醇、环己烯氧化物、柠檬油精氧化物、α-松萜氧化物、环戊烯氧化物、1，8-桉树脑、衣兰油、茴芹油、土荆芥子油、桉树油、及其混合物。适合的链烷包括N-庚烷、N-辛烷、N-壬烷、N-癸烷、N-十一烷、N-十二烷、N-十三烷、N-十四烷、N-十六烷及其混合物。适合的有机酸包括柠檬酸、琥珀酸、水杨酸、水杨酸盐(包括甲基二醇、乙基二醇和丙基二醇的衍生物)、酒石酸及其混合物。

可以将多糖树胶用作本发明的聚合物增稠剂。适合的代表性树胶是那些属于半乳糖甘露多糖树胶类者。半乳糖甘露多糖树胶是一种含D-半乳糖和D-甘露糖单位的糖类聚合物，或这种聚合物的其它衍生物。有相当多的半乳糖甘露聚糖，在组合物中根据其来源的不同而改变。半乳糖甘露多糖树胶的特征是β-D-吡喃甘露糖基单位连接(1→4)的线性结构。与主链连接(1→6)的单原子数的α-D-吡喃甘露糖基单位，以侧支形式出现。半乳糖甘露多糖树胶包括瓜耳胶，它是两种豆科植物(Cyamposis tetragonalobus和Cyamposis psoraloids)任一种的种子的研磨成粉的胚乳；和刺槐豆胶，它是在刺槐(Ceratoniasiliqua)种子的胚乳中发现的。本发明的优选是刺槐豆胶。其它适合的代表性树胶包括琼脂树胶、角叉胶、茄替胶、刺梧桐树胶、鼠李树胶(rhamsan gum)、藻酸衍生物、纤维素衍生物和黄原胶。本发明组合物可包含各种树胶的混合物、或树胶和酸性聚合物的混合物。树胶，尤其是半乳糖甘露多糖树胶，是公知的物质。参见例如，工业树胶：聚糖及其衍生物，Whistler R.L.和BeMiller J.N.(编辑)，第3版，学院出版社(1992)和Davidson R. L.，H水溶性树胶和树脂手册，McGraw-Hill，Inc.，N.Y.(1980)。大多数树胶可以以各种形式从市场上买到，通常是粉剂，且用于食物和局部用组合物中。例如，粉末状的刺槐豆胶可从TIC树胶公司(Belcamp，MD)获得。多糖树胶约占组合物总重量的0.5％～5％，优选范围是0.5％～3％。下面的实施例给出了例证的组合物。

在其它实施方式中，局部用组合物可含有聚丙烯酸聚合物增稠剂，或还含有多糖树胶。在属类上已知常见的各种聚丙烯酸聚合物叫做“卡波姆”。卡波姆是与聚链烯基聚醚轻轻交联的聚丙烯酸聚合物。可从B.F.Goodrich公司(Akron，Ohio)以“CARBOPOL^TM.”的名称买到。一种特别优选的卡波姆叫做“CARBOPOL 940”。适用于本发明的其它聚丙烯酸聚合物是那些市场上可买到、名叫“NoveonAA-1^TM”(B.F.Goodrich公司)，“Pemulen^TM”(B.F.Goodrich公司)和“POLYCARBOPHIL^TM”(A.H.Robbins，Richmond，VA)者。NoveonAA-1^TM是一种优选的聚丙烯酸聚合物。Pemulen^TM聚合物是C₁₀—C₃₀烷基丙烯酸盐与一种或多种丙烯酸单体、甲基丙烯酸或与蔗糖的烯丙醚或季戊四醇的烯丙醚交联的一种简单酯的共聚物。POLYCARBOPHIL^TM聚合物是与二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸。如聚丙烯酸聚合物存在，它们约占组合物总重量的0.5％～5％。

本发明的另一个重要成分是亲油成分。本文的术语亲油成分优选是一种混合试剂，即既亲油又亲水。C₁—C₈脂族醇、C₂—C₃₀脂族酯，和它们的混合物可用作亲油成分。适合的醇例如有乙醇、正丙醇和异丙醇，适合的酯为乙酸乙酯、乙酸丁酯、月桂酸乙酯、丙酸甲酯、棕榈酸异丙酯和肉豆蔻酸异丙酯。如本文所使用的，术语“脂族醇”包括诸如甘油、丙二醇和聚乙二醇的多元醇。优选醇和酯的混合物，尤其是，最优选乙醇和月桂酸乙酯的混合物。亲油成分的浓度必须根据其它因素而改变，例如所需的半固体粘稠度和所需的促进皮肤渗透作用。优选的局部用组合物包含约占组合物总重量7％～40％的亲油化合物。如使用的亲油成分是脂族醇和脂族酯的混合物，则醇的优选量是5％～15％，而脂族酯为2％～15％(仍然是基于组合物的总重量)。

一种可选择的、但优选的本发明成分是乳化剂。虽然它不是一种决定性的因素，但可优选的乳化剂的亲水亲油平衡(HLB)数至少为9。蔗糖酯，尤其是硬脂酸蔗糖酯可作为本发明局部用组合物的乳化剂。众所周知硬脂酸蔗糖酯可从各种商业渠道得到。

典型的非离子型表面活性剂包括聚山梨酸酯，它是山梨糖醇的偏酯与其单酐和二酐的混合物，典型的是与约20mol环氧乙烷缩合；聚乙氧基化烷基醚和酯，其中烷基链可以是饱和、不饱和、分支或线性的；聚乙氧基化烷基酚，其中疏水基团通常为辛基或壬基酚；以及泊咯沙姆、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物，其中聚氧化丙烯链用作疏水部分。一些市售可获得的非离子型表面活性剂为Brij 99、Brij 78、聚乙二醇40硬脂酸酯和聚山梨酸酯80。Brij 99和Brij 78是聚乙二醇脂肪醇醚。聚乙二醇40硬脂酸酯是聚氧化乙烯和游离聚氧化乙烯的单和二硬脂酸酯的混合物。聚山梨酸酯80为聚氧化乙烯(20)脱水山梨糖醇一油酸酯。

当使用一种乳化剂时，优选蔗糖硬脂酸酯约占组合物总重量的2％。蔗糖硬脂酸酯乳化剂的优选量也可用乳化剂与多糖树胶的重量比来表示。优选1∶6的乳化剂与树胶的比例、以产生所需的半固体粘稠度和分离阻力。

本发明包括缓冲系统。缓冲系统用于使组合物的pH保持或缓冲在所需范围内。本文的术语“缓冲系统”或“缓冲剂”意指一种溶剂或试剂，当它们在水溶液中，如果在其中加入酸和碱，它们可使这种溶液的pH？(或氢离子浓度或活性)稳定不产生大的变化。因此溶剂或一类溶剂可阻止初始缓冲pH值改变为上述范围，这是众所周知的。虽然有无数适合的缓冲剂，但己证实磷酸钾一水合物对本发明组合物有效。

本发明药物组合物的最终pH值可在生理学上适合的范围内改变。最终pH必须对人的皮肤无刺激。在不违反这一约束下，需要时可以选择pH以改善前列腺素E、稳定性和调节粘稠度。考虑到这些因素，优选的pH值约为3.0～7.4。最优选的pH范围是3.5～6.0。

本发明的剩余成分是水，优选净化水。本组合物包含50～90％的水，或者，缓冲剂中至少包括一些水，其是以组合物总重量为基础的。水的特定量不是决定性的，但应该可以调节以得到所需的粘稠度和/或其它成分的浓度。

此外，如需要，也可加入已知的经皮渗透增强剂。例如二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMA)、2-吡咯烷酮、N，N-二乙基-m-苯甲酰胺(DEET)、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮(laurocapram，Azone，Nelson Research的注册商标)、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、硫代羟乙酸钙、唑烷二酮、烷基-2-(N，N-二取代氨基)链烷酸酯[如，十二烷基N，N-二甲基氨基异丙酸酯(DDAIP)]，N，N-二取代氨基链烷醇链烷酸酯、二氧戊环衍生物、laurocapram衍生物、大环增强剂如大环酮、及其混合物。

也可加入一定范围的稳定剂、着色剂、流变剂、香味剂和防腐剂，此范围不会过度限制前列腺素E₁皮肤渗透或妨碍所需的半固体粘稠度。如果含上述试剂，通常加入量约为0.05～0.30％。适合的防腐剂包括羟苯甲酸甲酯(甲基PABA)、对羟基苯甲酸丙酯(丙基PABA)和丁基羟基甲苯(BHT)。如需要，本发明组合物也可还有少量约0.01～4重量％的局部麻醉剂。代表性的麻醉剂包括利多卡因和二丁卡因。

所需的本发明半固体药物组合物的剂型为乳膏、凝胶等，也可包括但不限于，适合与经皮补片(patches)和类似装置一起使用的组合物。

将本发明局部用组合物用于阴唇、阴蒂和阴道，并按摩直至完全吸收。约0.1～10g、优选约0.1～3g的局部用组合物量足以产生血管扩张和勃起。可以在有或没有性爱刺激帮助下使用本发明。本领域技术人员，如内科医生或性治疗学家，可以确定每个个体所需的本发明组合物的理想剂量。选择使用有效量以增加外阴部的血流，这可通过肉眼观察、阴道光体积描记法、阴道润滑或充盈来确定。优选的活性成分是前列腺素，最优选前列腺素E₁。这些所选择的药物和其它适合药物如酚妥拉明的适合剂量对于本领域技术人员来说是显而易见的，或者可以从文献和本发明公开的教导中推出。

虽然通过优选的实施方式对本发明进行了描述，但本文所述的实施例不是为了限定本发明的范围，而是关注在通过经粘膜的、经皮的、经鼻的、口腔的或直肠的途径给予药物时、可吸收入局部和系统循环的药理学血管扩张药物的用途。

显然，从包括附加的实施例和权利要求书在内的下列详细描述可以知道本发明的许多其它优点。

实施例1

适宜组合物的配制

根据制剂I(下表I)按如下制备组合物I。将约0.4份前列腺素E₁(Alprostadil USP)溶解在约5份乙醇中形成A部分。接着，将约5份月桂酸乙酯混合在醇——前列腺E₁溶液中。从pH5.5水/缓冲剂溶液开始制备B部分。通过将足量的磷酸钾一水合物加入净化水中得到0.1M溶液来制备水/缓冲剂溶液。将水/缓冲剂溶液稀释至约0.05M的终浓度，并用强碱(1N氢氧化钠)和强酸(1N磷酸)调节使pH约为5.5。将丙二醇(约5份)加入此水/缓冲剂溶液中，然后将聚丙烯酸聚合物(约1份)分散在此丙二醇/水/缓冲剂溶液中。混合A部分和B部分，并用匀浆器使之匀化。下表1列出了组分和其比例。所得到的组合物为可涂抹的、半固体的，在不需诸如补片(patches)和粘合带之类的支撑装置的情况下可适用于皮肤和粘膜。该组合物外表均匀且抗分离。按同样方法制备基于制剂II—V的组合物。组合物IV是目前优选的实施方式。

表1

	制剂I	II	III	IV	V
						成分	(重量％)
Noveon AA-1	1	1	1	1
						乙醇	5	5		5	5
丙二醇	5	5	5
						月桂酸乙酯	5	5		5	5
70％山梨糖醇		5
						甘油			5
DDAIP				5
						芝麻油			5
角鲨烯			5
						刺槐豆胶					3
蔗糖硬脂酸酯					0.5
						0.005M pH5.5缓冲剂	78.85	73.85	73.85	78.85	86.1
1M NaOH	4.75	4.75	4.75	4.75
						前列腺素E1	0.4	0.4	0.4	0.4	0.4

实施例2

不同制剂的体外渗透

在皮肤和粘膜两种体外模型系统——脱落蛇皮和绵羊阴道膜中研究了根据表1制剂所制备的组合物提供前列腺素E1的相对能力。结果如图1—3所示。

用脱落蛇皮作为防渗模型来评价组合物的皮肤渗透性。脱落蛇皮可从Kansas大学的动物护理队获得。去除头和尾部分，将皮肤随机分成试验部分、然后通过浸泡进行水合。

用改进的Franz型扩散细胞(表面积1.8cm²)评价表1所列出的组合物样品。尤其是，将皮肤各段安在垂直扩散细胞集合的受体细胞的顶部，其中插有一小的磁棒并充满了等渗缓冲剂。在含供体细胞的皮肤部分的项部装有封条。然后将两种细胞夹在一起。将已知量的制剂用于封口小瓶(重约5g)的底部，该小瓶恰好适合保证供体细胞均匀分布。将该小瓶置于供体细胞中的皮肤上。为了减少组分的蒸发，用防水粘合带将供体细胞和小瓶轻轻粘在一起。将细胞转移至保持在摄氏37℃的搅拌水浴中。每小时从细胞中撤出样品，共4小时，并分析前列腺素E₁的浓度，浓度的改变提示渗透量。从同一蛇的许多皮肤样品的试验得到平均数据。

对于脱落蛇皮在评价药物渗透中的用途的讨论，参见Higuchi的美国专利No.4,771,004，在一定程度上作为参考，这不矛盾。

渗透研究的结果如图1和下表2所示。根据制剂I、II和III制备的组合物中，前列腺素E₁以相对持续的速度快速渗透了4小时。相比之下，使用基于制剂IV和V的组合物，观察到相对少的渗透。

表2

前列腺素E₁平均累积量(μg/cm²)

小时 制剂I   制剂II   制剂III 制剂IV   制剂V

1    5.00     2.89     1.58    3.55     0.39

2    8.42     6.32     2.11    8.42     0.92

3    12.37    11.58    2.11    16.58    2.11

4    18.68    17.11    1.58    23.82    4.21

实施例3

浓度对体外渗透的影响

用剥脱的脱落蛇皮研究前列腺素E₁浓度对渗透的影响。通过去除脱落蛇皮的外鳞层3—5次并除去粘附带来制备剥脱的脱落蛇皮(Minnesota Mining and Manufacturing Co.，St.Paul，MN)。按实施例1制备所试验的组合物，该组合物的最终比例(份)为前列腺素(0.05％、0.1％、或0.2％)；乙醇，约5份；丙二醇，约5份；月桂酸乙酯，约5份；聚丙烯酸聚合物，约1份；1M NaOH约4.75份；0.005M磷酸盐缓冲剂，pH约5.5，适量100。

按实施例2所述进行渗透研究。结果如图2和下表3所示。较高的前列腺素E₁浓度产生更快的渗透和更多的运输量。

表3前列腺素E₁累积量(μg/cm²)

     0.05％前列腺素E₁  0.1％前列腺素E₁   0.2％前列腺素E₁

小时    (开放正方形)    (充满的三角形)    (充满的三角形)

1            25            33.75               41

2            40            65                  81

3            50            85                  118

4            58.75        102.5                143

实施例4

两种模型膜系统中的渗透比较

用体外系统中的实施例3的剥脱的脱落蛇皮和绵羊阴道膜对本发明局部用组合物中的前列腺素E₁的渗透进行了比较。所用的局部用组合物是实施例3的0.2％前列腺素E₁组合物。

从当地屠杀场获得绵羊阴道。冷冻新鲜切除的器官并立即使用。切除后，从任何附着组织仔细分离阴道的外壁，小心以免损坏。纵向(垂直地)切开阴道(Kabadi，M.B.，和Chien，Y.W.，醋酸氟孕酮的阴道内控制给药，II：用于研究醋酸氟孕酮的阴道内释放和渗透的体外系统的发展，《药物科学杂志》73：1464-1468(1984))。从阴道壁的内部分离阴道粘膜，在纤纯(nanopure)水中浸湿，切成适当大小的片，并安放实施例2所述的改进Franz型扩散细胞。

按实施例2所述进行渗透研究。结果如图3和下表4所示。在开始两小时，剥脱的脱落蛇皮中所测得的渗透可与绵羊阴道膜中的渗透相比，但3个小时时稍微不同了。

表4

前列腺素E₁的平均累积量(μg/cm²)

小时    脱落的剥落蛇皮    绵羊阴道膜

          (膜I)            (膜II)

1          11.67            8.33

2          30.00            32.92

3          50.00            60.00

4          55.83            85.42

实施例5

对女性性功能障碍的临床研究

为了评价在受控制的实验室环境下安慰剂和3种剂量的局部用前列腺素E₁乳膏(基于实施例1的制剂I的组合物，含0.05％、0.1％或0.2％前列腺素E₁)对FSD女性患者的效能和安全性，进行了此研究。通过视觉性刺激(VSS)期间的阴道光体积描记法(Geer Gauge)、和通过使用量化患者调查表和日记本来评定效能。假定绝经前患者的先天生理反应值大于绝经后患者，登记绝经前患者，这样可提高测定药理效果的可能性。该研究评定了3种剂量局部用前列腺素E₁乳膏对妇女性功能障碍的安全性。该研究还评定了3种剂量局部用前列腺素E₁乳膏对阴道血流和分泌液以及高生活质量的影响效能。

该研究是一种单一中心、单盲、逐步增加剂量、安慰剂控制的小规模研究，为的是研究3种剂量局部用前列腺素E₁乳膏对FSD妇女的生理作用、和效能及安全性。共有8位患者参与了此研究。根据生理反应以及患者的体征和症状和生理反应的感觉，本研究测定了前列腺素E₁乳膏的安全性和效能的剂量——反应特性。

签署明达允诺后，筛选(访问1)时，患者经受了性反应测定实验室的适应期。该时期是为了使患者对随后谈话要进行的方法感到熟悉和轻松。收集全部医疗史[包括女性的性活动调查表和简单的性功能指数(BISF-W；Taylor，J.F.，等，女性性功能自我报告测定：简单的妇女性功能指数的心理测验评价，Arch性行为：23：627-643，1994)]。记录患者所接受的所有药物治疗。基线安全性测定包括ECG、体格检查(包括骨盆检查)、临床实验室检查和生命体征。符合所有包含标准和没有除外标准的患者继续参加该研究。

该研究的包含标准是：年龄21岁、提供了书面的明达允诺的女性患者；有至少6个月性功能障碍(定义为至少50％性交时妇女的阴道润滑或充盈能力减弱)病史；绝经前；使用了适当的避孕法(口服激素避孕药、激素植入或输卵管结扎)；月经正常(循环持续时间±2天，月经周期长25—31天)；去年的Pap涂片正常。除了“ASCUS，良性发育不良”，接受任何ASCUS Pap患者。接受任何没有临床显著的阴道炎的炎症或炎性改变的Pap涂片。

将患有任何下列疾病或符合下列标准的患者排除本研究：由未治疗的内分泌疾病所致的女性性功能障碍，例如垂体机能减退、甲状腺功能减退、糖尿病；血清β HCG或UPT结果阳性；前12个月内慢性或并发的尿道或阴道感染史；前12个月内骨盆炎性疾病史；前12个月内不是因为阴道干燥的交媾困难史；明显的(中毒-重度)阴道萎缩；骨盆检查时出现中毒至重度阴道炎；子宫颈发育异常；由从子宫颈流出脓性粘液所证实的严重子宫颈炎；最近6个月内由SGOT或SGPT＞正常值上限3倍所证实的临床严重肝疾病迹象；最近6个月内由血清肌酐＞2.5mg％所证实的临床严重肾疾病迹象；前12个月内心肌梗死病史；症状性冠状动脉疾病，即心绞痛；最近6个月内需要会诊的症状性低血压；精神病，未控制的两极神经细胞失调，未控制的抑郁；需要频繁改变(先前两个月内改变或预计随后两个月改变)慢性治疗的药剂或剂量的急性或慢性疾病；最近6个月内严重的中枢神经系统疾病，即中风、脊索损伤等；进行研究前30天内参与了另一项有关所调查的药物或装置的研究，或研究过程中已经计划了；任何会干扰患者提供明达允诺的能力和遵守研究规程、或可能使研究结果的解释混淆的情况；或者如果她参加了该试验、任何会危及参与者的情况。

在访问2中，患者接受了单盲阴道内剂量的安慰剂。患者经受了性反应测定实验室中的视觉性刺激。根据厂商提示使用GeerGauge(阴道光体积描记器)，并不断记录从给药前15分钟直至视觉性刺激结束——给药后约60分钟的阴道光体积描记图(photoplethysmography)。根据生命体征测定和副作用监测评价安全性。检查患者的外阴部、阴道和子宫颈。给予调查表。

在访问3中，患者接受了单盲剂量、用于阴道的阴唇、阴蒂和阴门区域的前列腺素E₁乳膏(含0.5mg PGE₁)。重复访问2的所有过程。如果患者忍受了此剂量，则她继续下一次访问。如果患者在门诊不能忍受该剂量，那么她将脱离此研究，但接受适当的继续医疗。

在访问4中，患者回到门诊并接受单盲剂量、用于阴道的阴唇、阴蒂和阴门区域的前列腺素E₁乳膏(含1.0mg PGE₁)。重复访问2的所有过程。如前所述，如果患者忍受了此剂量，则她继续下一次访问。如果患者在门诊不能忍受该剂量，那么她将脱离此研究，但接受适当的继续医疗。

在访问5中，忠者回到门诊并接受单盲剂量、用于阴道的阴唇、阴蒂和阴门区域的前列腺素E₁乳膏(含2.0mg PGE₁)。重复访问2的所有过程。如前所述，如果患者忍受了此剂量，则她继续下一次访问。如果患者在门诊不能忍受该剂量，那么她将脱离此研究，但接受适当的继续医疗。

8位患者平均年龄40.4±7.7岁，平均重量150.3±42.3磅，平均身高63.9±2.5英寸。6名高加索人、1名黑人和1名亚洲人。所有8位患者均完成了该研究。结果如表4-14和图4-10所示。

阴道血流测定，如光体积描记测定中的最大值变化，没有显示有统计学意义的增加(图4，表5)。但是，未见治疗下降。缺少统计学意义可能与高基线水平有关。

表5：阴道血流测定

光体积描记测定中的最大值变化安慰剂、治疗组和安慰剂组的患者中的变化的均值

	安慰剂(访问2)	PGE10.05％(访问3)	PGE10.1％(访问4)	PGE10.2％(访问5)
					N＝6	N＝8	N＝8	N＝7
	访问时的均值	10.00±4.6*	8.50±4.1	10.88±4.6					5.57±3.5
安慰剂组中的变化						-1.50±2.4**(p＝0.56)	0.50±1.6(p＝0.77)	-1.50±2.4(p＝0.56)

^*标准偏差

^**标准误

电视测定调查表

请回答下列有关你刚才所看的性爱录象的问题。对于问题#2-4，在最能表达你的反应的0-10分数上画圈，0表示“一点也不”，“10”表示“很多”。1.你发现哪一录象最兴奋？

A    B    C    D2.在此录象中你有多大的主观兴奋？一点也不                                      很多0    1    2    3    4    5    6    7    8    9 103.在此录象中你感觉多大的润滑(湿润)？一点也不                                      很多0    1    2    3    4    5    6    7    8    9 104.在此录象中你感觉多大的充血(充满)？一点也不                                      很多0    1    2    3    4    5    6    7    8    9 105.在此录象中你感觉阴道有多大刺痛？一点也不                                     很多0    1    2    3    4    5    6    7    8    9 106.在介绍此录象过程中你感觉怎样的快乐？一点也不                                      很多0    1    2    3    4    5    6    7    8    9 107.在介绍此录象过程中你注意到任何其它身体感觉吗？没有□有□请描述这些感觉：8.请评价问题7中所述的感觉我没有描述问题7中的任何感觉.□问题7中所述的感觉为：很不舒适                                    很快乐0    1    2    3    4    5    6    7    8    9  109.在录象介绍过程中你感觉到怎样的轻松？一点也不                                     很多0    1    2    3    4    5    6    7    8    9  1010.在观看录象中你有任何问题/困难吗？请详细说明：

调查者的肉眼观察揭示了与局部用组合物治疗有关的客观测定的显著性增加及一些分析(表6)，尤其是所有剂量水平时的红斑增加和每次访问时使用两种较高剂量时的分泌液的增加。在其它分析(表7，8)中，所看见的改变没有达到p＝0.05的显著性标准，除外用0.05％PGE1作参考的分泌液观察。

表6：肉眼观察

每次访问时治疗前和治疗后的均值

	安慰剂(访问2)	PGE10.05％(访问3)	PGE10.1％(访问4)	PGE10.2％(访问5)
					N＝8	N＝8	N＝8	N＝7
	红斑
前					1.00±0**	1.00±0	1.13±.35	1.00±0
	后	1.25±.46	1.63±.52	2.13±.83					2.29±.76
前-后*					p＝0.17	p＝0.01	p＝0.02	p＝0.004
膨胀
	前	1.00±0	1.00±0	1.00±0					1.00±0
后					1.13±.35	1.50±.53	1.25±.46	1.29±.49
	前-后	p＝0.35	p＝0.03	p＝0.17					p＝0.17
	分泌液
前					1.38±0.52	1.88±.64	1.63±.52	1.50±.53
	后	2.00±0.76	2.25±.46	2.63±.52					2.57±.98
前-后					p＝0.05	p＝0.08	p＝0.001	p＝0.005

^*治疗前和治疗后的变化，根据配对t检验的p值。

^**标准偏差

表7：肉眼观察

采用安慰剂作参考、治疗前和治疗后患者的均值变化的比较

	安慰剂(访问2)	PGE10.05％(访问3)	PGE10.1％(访问4)	PGE10.2％(访问5)
					N＝8	N＝8	N＝8	N＝7
	红斑*	0.25±.16***	0.63±.18	1.00±.33					1.29±.29
变化**						0.38±.26(p＝0.20)	0.75±.37(p＝0.08)	1.00±31(p＝0.018)
膨胀					0.13±.13	0.50±.19	0.25±.16	0.29±.18
	变化		0.38±.26(p＝0.20)	0.13±.23(0.60)					0.14±.26(0.60)
	分泌液	0.63±.26	0.38±.18	1.00±.19					1.14±.26
变化						-0.25±.31(p＝0.45)	0.38±.26(p＝0.20)	0.57±.43(0.23)

^*采用配对t检验、治疗前和治疗后之间差异的均值。

^**每次活性药物调查时治疗前至治疗后变化的均值，纠正用安慰剂治

疗过程中的变化。

^***标准误

表8：肉眼观察

采用PGE₁0.05％作参考、治疗前和治疗后患者的均值变化的比较

	PGE10.05％(访问3)	PGE10.1％(访问4)	PGE10.2％(访问5)
				N＝8	N＝8	N＝7
	红斑*	0.63±.18***	1.00±.33				1.29±.29
变化**					0.38±.32(p＝0.28)	0.71±.29(p＝0.047)
膨胀				0.50±.19	0.25±.16	0.29±.18
	变化		-0.25±.25(p＝0.35)				-0.14±.14(p＝0.36)
	分泌液	0.38±.18	1.00±.19				1.14±.26
变化					0.63±.18(p＝0.011)	0.71±.29(p＝0.047)

^*采用配对t检验、治疗前和治疗后之间差异的均值。^**每次活性药物调查时治疗前至治疗后变化的均值，纠正用PGE0.05％治疗过程中的变化。^***标准误

正如阴道血流测定，对录象测定调查表的反应显示较高的基线反应(例如，表9)。对于问题3(与最高剂量时的润滑(表11)和充血(Q4，表11)有关)、较低剂量的PGE和两种较高剂量之间的反应差异有意义。最大反应曲线图显示与除一个患者外的所有患者的基线相关的反应增加(图6，7)。如比较0.05％和0.2％剂量水平(表11，与图5，9比较)，问题2(主观兴奋)和6(快感)的反应接近p＝0.05水平。

表9：录象测定调查表结果

访问均值

	Q2	Q3	Q4	Q5	Q6	Q9
							安慰剂(N＝8)	4.13±1.6*	4.25±2.3	2.13±2.0	2.00±2.2	4.25±1.9	6.50±2.7
PG E10.05％(N＝8)	2.25±1.9	2.25±1.7	1.38±2.2	2.00±2.3	2.75±2.1	7.50±1.5
							PGE10.1％(N＝8)	4.13±1.7	3.88±1.9	2.88±2.7	2.38±2.3	3.88±2.1	7.75±1.8
PGE10.2％(N＝7)	4.57±1.7	4.43±2.5	3.71±2.4	3.29±1.8	5.00±1.9	8.00±2.2

5^*标准偏差

表10：录象测定调查表结果

患者中安慰剂和治疗组之间差异的均值

	Q2	Q3	Q4	Q5	Q6	Q9
							安慰剂对PGE10.05％(N＝8)	-1.88±1.1*(p＝0.13)	-2.00±1.2(p=0.13)	-0.75±1.1(p＝0.52)	0±1.2(p＝1.0)	-1.50±1.3(p＝0.27)	1.00±0.62(p＝0.15)
安慰剂对PGE10.1％(N＝8)	0±0.8(p＝10)	-0.38±1.0(p＝0.73)	0.75±0.5(p＝0.20)	0.38±0.8(p＝0.64)	-0.38±1.0(p＝0.73)	1.25±1.0(p＝0.27)
							安慰剂对PGE10.2％(N＝7)	0.29±0.4(p＝0.46)	0±0.5(p＝10)	1.57±1.0(p＝0.17)	1.14±0.5(p＝0.07)	0.57±0.5(p＝0.32)	1.00±1.0(p＝0.38)

^*标准误

表11：录象测定调查表

患者中PGE₁0.05％和治疗组之间差异的均值

	Q2	Q3	Q4	Q5	Q6	Q9
							PGE10.05％对PGE10.1％(N=8)	1.88±0.8*(p＝0.054)	1.63±0.7(p＝.04)	1.50±1.0(p＝0.18)	0.38±0.7(p＝0.62)	1.13±0.8(p=0.22)	0.25±0.6(p＝0.68)
PGE10.05％对PGE10.2％(N＝7)	2.57±1.1(p＝0.06)	2.57±1.0(p＝.04)	3.00±1.2(p＝.04)	1.71±1.0(p＝0.14)	2.57±1.2(p=0.08)	0.29±0.6(p＝0.65)

^*标准误

表12：生命体征每次访问时允许和解雇的均值

	安慰剂(访问2)	PGE10.05％(访问3)	PGE10.1％(访问4)	PGE10.2％(访问5)
					N＝8	N＝8	N＝8	N＝7
	标准的
心脏收缩的
	允许	108.8±11.5*	107.5±12.6	103.0±5.0					106.5±7.8
解雇					110.0±11.3	103.5±11.5	103.5±11.4	104.0±10.6
	心脏舒张的
允许					70.8±5.8	70.8±6.9	69.5±7.2	71.0±5.1
	解雇	72.3±6.5	66.0±7.3	68.8±4.4					68.6±4.1
脉搏
	允许	74.0±5.1	75.0±7.3	70.5±5.7					77.3±8.6
解雇					72.3±4.3	69.8±5.5	69.8±4.2	73.4±8.0
	仰卧的
心脏收缩的
	允许	110.5±8.5	108.8±6.0	110.5±11.4					107.8±10.8
解雇					105.5±6.7	102.5±11.2	106.8±9.9	108.6±10.8
	心脏舒张的
允许					69.3±6.0	69.8±3.1	67.8±6.5	67.3±6.9
	解雇	67.0±4.5	65.3±7.1	68.3±5.2					68.9±5.0
脉搏
	允许	70.3±7.5	71.5±6.7	72.8±4.7					75.5±10.9
解雇					68.8±4.7	66.8±5.4	68.3±5.9	72.6±7.4

^**标准偏差

表13：生命体征

每次访问时患者中治疗前后之间差异的均值

	安慰剂(访问2)	PGE10.05％(访问3)	PGE10.1％(访问4)	PGE10.2％(访问5)
					N＝8	N＝8	N＝8	N＝7
	标准的
心脏收缩的					1.25±3.0*(p＝0.68)	-4.00±4.3(p＝0.39)	0.50±4.7(p＝0.92)	-4.57±4.2(p＝0.32)
	心脏舒张的	1.50±1.8(p＝0.42)	-4.75±3 5(p＝0.22)	-0.75±3.0(p＝0.81)					-3.71±2.3(p＝0.16)
脉搏					-1.75±2.7(p＝0.54)	-5.25±2.7(p＝0.09)	-0.75±2.6(p＝0.78)	-5.71±2.7(p＝0.08)
	仰卧的
心脏收缩的					-5.00±2.2(p＝0.055)	-6.25±2.9(p＝0.07)	-3.75±3.9(p=0.37)	-0.57±4.0(p＝0.89)
	心脏舒张的	-2.25±1.2(p＝0.11)	-4.50±2.5(p＝0.11)	0.50±1.9(p＝0.80)					0.57±3.5(p＝0.88)
脉搏					-1.50±3.7(p＝0.70)	-4.75±2.7(p＝0.12)	-4.50±2.2(p＝0.08)	-4.86±3.4(p＝0.20)

^*标准误

最小的副作用和生命体征的比较(表13和14)表明该药物完全可以耐受。

Claims (72)

1.一种适合于局部施用的组合物，其包括有效量的血管活性剂；聚合物增稠剂；亲油成分；选自以下的渗透增强剂：乙醇、丙二醇、甘油、乳酸乙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮、二氧戊环、大环酮、噁唑烷酮、烷基-2-(N，N-二取代氨基)链烷酸酯、(N，N-二取代氨基)链烷醇链烷酸酯、及其混合物；和缓冲系统，其中组合物的pH约为3.0～7.4。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中聚合物增稠剂为聚丙烯酸聚合物。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中聚合物增稠剂为多糖树胶。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中亲油成分选自C₁-C₈脂族醇、C₂-C₃₀脂族酯和其混合物。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中亲油成分包括乙醇。

6.根据权利要求1所述的组合物，其中亲油成分包括丙二醇。

7.根据权利要求1所述的组合物，其中组合物的pH约为3.5～6.0。

8.根据权利要求1所述的组合物，其中血管活性剂选自：前列腺素E₁、前列腺素E₁烷基酯、酚妥拉明及其混合物。

9.根据权利要求1所述的组合物，其中血管活性剂为前列腺素E₁。

10.根据权利要求1所述的组合物，其中血管活性剂约占组合物总重量的0.07～1重量％。

11.根据权利要求1所述的组合物，其中血管活性剂是约占组合物总重量的0.07～0.4重量％的前列腺素E₁。

12.根据权利要求1所述的组合物，其中血管活性剂是约0.5mg～6mg的前列腺素E₁。

13.根据权利要求1所述的组合物，其中渗透增强剂为烷基-2-(N，N-二取代氨基)链烷酸酯。

14.根据权利要求1所述的组合物，其中渗透增强剂包括十二烷基N，N-二甲基氨基异丙酸酯(DDAIP)。

15.根据权利要求1所述的组合物，其中渗透增强剂包括乙醇。

16.根据权利要求1所述的组合物，其中渗透增强剂包括乳酸乙酯。

17.根据权利要求1所述的组合物，其中渗透增强剂包括甘油。

18.一种适合于局部施用的组合物，其包括约占组合物总重量的0.07～0.4重量％的前列腺素E₁；聚合物增稠剂；亲油成分；至少一种选自以下的渗透增强剂：乙醇、丙二醇、烷基-2-(N，N-二取代氨基)链烷酸酯、(N，N-二取代氨基)链烷醇链烷酸酯、及其混合物；和缓冲系统，其中组合物的pH约为3.0～7.4。

19.根据权利要求18所述的组合物，其进一步包括乳化剂。

20.根据权利要求18所述的组合物，其中组合物的pH约为3.5～6.0。

21.一种适合于局部施用的组合物，其包括：

a)约占组合物总重量的0.07～0.4％的前列腺素E₁；

b)约占组合物总重量的0.5～5％的适当聚合物；

c)约占组合物总重量的70～90％的缓冲剂；

d)约占组合物总重量的0.5～15％的亲油成分；

e)选自以下的渗透增强剂：乙醇、丙二醇、烷基-2-(N，N-二取代氨基)链烷酸酯、(N，N-二取代氨基)链烷醇链烷酸酯、及其混合物；和

f)约占组合物总重量的50～90％的水，

其中组合物的pH约为3.0～7.4。

22.根据权利要求21所述的组合物，其中pH约为3.5～6.0。

23.根据权利要求21所述的组合物，其进一步包括约占组合物总重量0.4～5％的乳化剂。

24.前面权利要求1～23任意之一所述的局部用组合物在制备经皮或经粘膜给药的药物组合物中的应用。

25.前面权利要求1～23任意之一所述的局部用组合物在制备用于治疗女性性兴奋失调的药物组合物中的应用。

26.前面权利要求1～23任意之一所述的局部用组合物在制备增强女性性兴奋的药物组合物中的应用。

27.一种改善女性性兴奋失调的方法，其包括对女性给予局部施用的组合物这一步骤，该组合物包括有效量的血管活性剂、聚合物增稠剂、亲油成分和缓冲系统，其中组合物的pH约为3.0～7.4。

28.根据权利要求27所述的方法，其中血管活性剂为约占组合物总重量的0.07～0.4重量％的前列腺素E₁。

29.根据权利要求27所述的方法，其中聚合物增稠剂为聚丙烯酸聚合物。

30.根据权利要求27所述的方法，其中聚合物增稠剂为多糖树胶。

31.根据权利要求27所述的方法，其中亲油成分选自C₁-C₈脂族醇、C₂-C₃₀脂族酯和其混合物。

32.根据权利要求27所述的方法，其中亲油成分包括乙醇。

33.根据权利要求27所述的方法，其中亲油成分包括丙二醇。

34.根据权利要求27所述的方法，其中组合物的pH约为3.5～6.0。

35.根据权利要求27所述的方法，其中组合物还包括选自以下的渗透增强剂：乙醇、丙二醇、甘油、乳酸乙酯、烷基-2-(N，N-二取代氨基)链烷酸酯、(N，N-二取代氨基)链烷醇链烷酸酯、及其混合物。

36.根据权利要求35所述的方法，其中渗透增强剂为烷基-2-(N，N-二取代氨基)链烷酸酯。

37.根据权利要求35所述的方法，其中渗透增强剂为十二烷基N，N-二甲基氨基异丙酸酯(DDAIP)。

38.根据权利要求35所述的方法，其中渗透增强剂包括乙醇。

39.根据权利要求35所述的方法，其中渗透增强剂包括乳酸乙酯。

40.根据权利要求35所述的方法，其中渗透增强剂包括甘油。

41.一种增强女性性兴奋的方法，其包括对女性给予局部施用的组合物这一步骤，该组合物包括有效量的血管活性剂、聚合物增稠剂、亲油成分和缓冲系统，其中组合物的pH约为3.0～7.4。

42.根据权利要求41所述的方法，其中血管活性剂选自：前列腺素E_t、前列腺素E₁烷基酯、酚妥拉明及其混合物。

43.根据权利要求41所述的方法，其中血管活性剂为约占组合物总重量的0.07～0.4重量％的前列腺素E₁。

44.根据权利要求41所述的方法，其中血管活性剂是约0.5mg～6mg的前列腺素E₁。

45.根据权利要求41所述的方法，其中聚合物增稠剂为聚丙烯酸聚合物。

46.根据权利要求41所述的方法，其中聚合物增稠剂为多糖树胶。

47.根据权利要求41所述的方法，其中亲油成分选自C₁-C₈脂族醇、C₂-C₃₀脂族酯和其混合物。

48.根据权利要求41所述的方法，其中亲油成分包括丙二醇。

49.根据权利要求41所述的方法，其中组合物的pH约为3.5～6.0。

50.根据权利要求41所述的方法，其中组合物还包括选自以下的渗透增强剂：乙醇、丙二醇、甘油、乳酸乙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮、二氧戊环、大环酮、噁唑烷酮、烷基-2-(N，N-二取代氨基)链烷酸酯、(N，N-二取代氨基)链烷醇链烷酸酯、及其混合物。

51.根据权利要求41所述的方法，其中渗透增强剂为烷基-2-(N，N-二取代氨基)链烷酸酯。

52.根据权利要求41所述的方法，其中渗透增强剂包括十二烷基N，N-二甲基氨基异丙酸酯(DDAIP)。

53.根据权利要求41所述的方法，其中渗透增强剂包括乙醇。

54.根据权利要求41所述的方法，其中渗透增强剂包括乳酸乙酯。

55.根据权利要求41所述的方法，其中渗透增强剂包括甘油。

56.一种增强女性性反应的方法，其包括对女性给予局部施用的组合物这一步骤，该组合物包括有效量的血管活性剂、聚合物增稠剂、亲油成分和缓冲系统，其中组合物的pH约为3.0～7.4。

57.根据权利要求56所述的方法，其中血管活性剂选自：前列腺素E₁、前列腺素E₁烷基酯、酚妥拉明及其混合物。

58.根据权利要求56所述的方法，其中血管活性剂为约占组合物总重量的0.07～0.4重量％的前列腺素E₁。

59.根据权利要求56所述的方法，其中血管活性剂是约0.5mg～6mg的前列腺素E₁。

60.根据权利要求56所述的方法，其中聚合物增稠剂为聚丙烯酸聚合物。

61.根据权利要求56所述的方法，其中聚合物增稠剂为多糖树胶。

62.根据权利要求56所述的方法，其中亲油成分选自C₁-C₈脂族醇、C₂-C₃₀脂族酯和其混合物。

63.根据权利要求56所述的方法，其中亲油成分包括乙醇。

64.根据权利要求56所述的方法，其中亲油成分包括丙二醇。

65.根据权利要求56所述的方法，其中组合物的pH约为3.5～6.0。

66.根据权利要求56所述的方法，其中组合物还包括选自以下的渗透增强剂：乙醇、丙二醇、甘油、乳酸乙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮、二氧戊环、大环酮、噁唑烷酮、烷基-2-(N，N-二取代氨基)链烷酸酯、(N，N-二取代氨基)链烷醇链烷酸酯、及其混合物。

67.根据权利要求56所述的方法，其中渗透增强剂为烷基-2-(N，N-二取代氨基)链烷酸酯。

68.根据权利要求56所述的方法，其中渗透增强剂包括十二烷基N，N-二甲基氨基异丙酸酯(DDAIP)。

69.根据权利要求56所述的方法，其中渗透增强剂包括乙醇。

70.根据权利要求56所述的方法，其中渗透增强剂包括乳酸乙酯。

71.根据权利要求56所述的方法，其中渗透增强剂包括甘油。

72.一件产品，其包括有一封口的容器、含前列腺素E₁的局部施用的组合物、和为女性使用提供用药指导的标签。

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