JPS63135333A - プロスタグランジン類含有貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （ａ）産業上の利用分野 本発明はプロスタグランジン類を薬効成分として含有す
る、プロスタグランジン類含有貼付剤に関する。詳しく
は、熱などに対して非常に不安定なプロスタグランジン
類を特定のアクリル系基剤層内に含有させることにより
プロスタグランジン類の安定性を向上させた、プロスタ
グランジン類含有貼付剤に関する。

（ｂ）従来の技術 プロスタグランジン類（以下、ＰＧ類と略す）は下記栢
造式 で表されるブロスタン酸の誘導体であり、種々のタイプ
のＰ（ｉｔが知られている。そのタイプは基本骨格であ
るブロスタン酸の５貝環の枯造と置換基に依存しており
、例えばＰＧＡ、ＰＧＥおよびＰＧＦは下記の如き５貝
環情造を有するものである。

ＯＨ０Ｈ （ＰＧＡ）　　　　　（ＰＧＥ）　　　　　（ＰＧＦ）
また、ＰＧ類は５貝環の８位と１２位に結合している側
鎖の二重結合の位置によっても１１分類され、ｒ’Ｇ−
１タイプはＣ１コーＣ目間にトランス−二重結合を有し
、ＰＣ−２タイプはＣｓ　　Ｃｓ間にシス−二重結合と
Ｃ１３Ｃ１４間にトランス−二重結合を有する。例えば
ＰＧＥ、お上びＰＧＦ２αはそれぞれ下記構造式で表わ
される。

０ｘＩＯＩ−１ ＯＨ ところで、上記ＰＧＭは一般に平滑筋の収縮を刺激する
作用、血圧降下作用、利尿作用、気管支拡張作用、脂肪
分解阻害作用、血小板凝集抑制作用、胃酸分泌抑制作用
、抗腫瘍作用などの薬理効果を有するので、高血圧症、
血栓症、末梢循環障害、喘息及び胃腸の潰瘍に対する治
療、妊娠哺乳動物の分娩誘発及び中絶、動脈硬化の予防
、利尿剤や抗潰瘍剤として有効に作用するものである。

このようにＰＧ［は非常に有用な薬効成分であるために
、生体内への投与に際して経口、靜脈内、膣内などに種
々の投与形態にて投Ｉｊ、されており、近年、ＰＧ類の
薬理作用の持続化と副作用の軽減を口約とした経皮投与
型製剤が提案されている（特開昭５５−３６４９４号公
報、特開昭５９　１２８３２７号公報）。

上記提案においてはＰＧ類の局所適用によって降圧効果
が持続すること、およびＩ：１１作用を（’！’わずに
局所的血管拡張作用が得られることが確認され、ＰＧ類
の経皮投与型製剤の可能性が、示唆されている。

（ｅ）発明が解決しようとする問題点 しかしながら、ＰＧ類は上記の如き優れた薬理作用を有
する反面、その構造中に二重結合や水酸基を含むので、
一般の医薬品に比べて非常に不安定な物質である。例え
ば、Ｐ（類は熱に対して非常に不安定であるために、保
存状態が悪いと即座に分解反応を起こし、１、デにＰＧ
Ｅ、やＰＧＥ２では温度が３７℃で３０日間保存した場
合、その約８５〜９０％が分角イされることが知られて
いる（特公昭Ｇｏ−５４９３３号公報）。

ＰＧＭのうち、特に不安定なものはＩ’ＯＥＭであり、
５貝環の１１位に存在する水酸基が９位のカルボニル基
の影響を受けて脱離反応を起こし、二重結合を形成して
容易にＰＧＡ類に変化する。

従って、ＰＧｊｌｔの安定化のために種々の提案がされ
ている。例えばＰＧＭをシクロデキストリンにて包接す
る方法（特公昭５０−３３６２号公報、特公昭５２−３
１４０４号公報）、ＰＧ類のシクロデキストリン包接化
合物力水溶液にクエン酸又はビタミンＣを添加して凍結
乾燥しだらのを注射剤とする方法（特公昭５４−４２５
７０号公報）、ＰＧＥ類を植物油に溶解する方法（特開
昭５０−１０５８１５号公報）、　ＰＧ類をグリセリル
アセテートに溶解し、経ロ■カプセル剤とする方法（特
開昭５１−１１２５０８号公報）、ＰＧＥ類とアルカリ
金属のサルフェート又はサルファイドからなるエアゾー
ル剤（米国特許Ｐｔ５３８５１０５２号明細書）、ＰＧ
類のシクロデキストリン包接化合物にクエン酸水溶液お
よび糖鼠を加えて凍結乾燥する方法（特開昭５４−１０
３８４４号公報）などが提案されており、相応の安定化
効果を奏している。

ところで、経皮投与型製剤のうち、特に薬理作用の持続
化や副作■の軽減に加えて使用の簡便さなどの点から皮
膚貼付型の製剤、即ち貼付剤が注口されている。

このような貼付剤は患者自身が手軽に使用できるという
利点を有することから、煩雑な保存管理を患者に委ねる
ことなく室温下で長期間安定に薬効成分を保存すること
が特に重要である。

かかる要請下、特開昭５５−３６４９４号公報およびＶ
ｆ開昭５９−１２８３２７号公報で開示されているＰＧ
類の経皮投与塑製ＪＩｉｌにおいてはＰＧ類の安定化の
ため、ＰＧＭを含有させる基剤に酸化防止剤や保存剤を
添加したり、或いはＰＣＩをシクロデキストリンで包接
することが検討されているが、ＰＧＭを含有する貼付剤
において、非常に不安定なＰＧ類の分解を抑制するには
、このような方法を用いても不充分であり、しかも、こ
れらの中には、ＰＧＭの安定化を積櫃的に促進する基剤
については何等提案されておらず、また充分な検討もさ
れていないため、充分な効果が得られていないのが実情
である。

（ｄ）間ｍ点を解決するための手段 本発明者らは、上記問題点を解決すべく、ＰＧ類を薬効
成分として含有する貼付剤の開発において、ＰＧ類の安
定性、特に熱安定性と、ＰＧＸＩを含有・保持する基剤
との関係について多年に亘り鋭意検討を重ねた結果、Ｐ
Ｇ類を含有・保持する基剤層において、フリーのカルボ
ン酸を含有する基剤がＰＧＪを不安定にし、且つ基剤層
の種類がＰＧ類の熱安定性に大きな影響を及ぼすことが
ｆ１明した。

即ち、特定のアクリル系重合体からなるアクリル系基剤
にｒ（Ｊを含有させた貼付剤においては、ＰＧＭの室温
下での安定性が著しく向上し、充分に実用に供すことが
できることを見い出し、本発明を完成するに至ったもの
である。

即ち、本願の第１の発明は、支持体上に薬効成分として
のプロスタグランジン類を含有するアクリル系基剤層を
設けてなる貼付剤であって、該アクリル系基剤層が（メ
タ）アクリル酸アルキルエステル単独重合体、（メタ）
アクリル酸アルキルエステルとカチオン性電解基を有す
る単量体及び／又は非イオン性単量体との共重合体、も
しくはこれらの重合体の混合物から成る群より選ばれた
一種で形成されていることを特徴とするものである。

又、本願のｍ２の発明は、支持体上に薬効成分としての
プロスタグランジン類を含有するアクリル系基剤層を設
けてなる貼付剤であって、該アクリル系基剤層が（メタ
）アクリル酸アルキルエステル単独重合体、（メタ）ア
クリル酸フルキルエステルとカチオン性電解基を有する
単量体及び／又は非イオン性単量体との共重合体、もし
くはこれらの重合体の混合物から成る群より選ばれた一
種で形成され、訊プロスタグランジン顕含有アクリル系
基剤ノ（りの露出部にアクリル系粘着剤ＪＣを積層して
なるものである。

以下、先ず、本願の＠１の発明について詳細に説明する
。

本発明において薬効成分として用いられるプロスタグラ
ンジン類と１土、上述のよう（こブロスタン酸を基本骨
格とするＰＧＡ、ＰＧＤ、ＰＧＥ、ＰＧＦ、ＰＧＩ又は
それらの誘導体を包括するものであり、好ましくは下記
一般式で表されるものが使用される。

１１Ｌ　Ｌ、Ａ　＝　ＣＣ＝　０又１．ｔ　；Ｃ−Ｎ−
一−０１１−Ｘ　＝　　Ｃ１１２ＣＩ＋２−　、シスＣ
ＩＩ＝　ｅｌｌ　−又ハＹ＝　　Ｃ１１２ＣＩＩ２　１
ハ）　７ンＸ　　Ｃｌｌ＝Ｃｌｌ−９１’？　、＝ＩＩ
又Ｊ、ｔＣ，−Ｃ，ノ直ｍ　マタ１．１−分枝Ｅｒ（フ
ルキル基、 Ｒ２＝単結合又はＣ，−Ｃ，の直鎖または分枝鎖アルキ
レン基、 Ｒ３＝　（ｉ）Ｃ＋〜ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキル
基、 （ｉｉ）Ｃ，＝Ｃ１の直鎖または分枝鎖のアルキル基で
ｒＩｌ換されている か、または置換されていない０４ ＝Ｃ７のシクロアルキル基又は （ｉｉｉ）ハロゲン原子、トリフルオロメチル基または
Ｃ１〜Ｃ１の直鎖 または分枝鎖のアルキル基で置 換されているか、または置換さ れでいないフェニル基または７エ ／キシ基、を示す。

又、本発明においては上記ＰＧＭの有用な薬理上許容さ
れる金属陽イオン、アンモニウムイオン、アミン陽イオ
ン又は第四級アンモニウム陽イオンなどの塩類ら好適に
用いられる。

そして、本発明において、好ましい実施態様としては、
ＰＧｌｆ［がシクロデキストリン１こよって包接され、
これによりＰＧｊＪ［が安定化された化合物も薬効成分
として有用である。このシクロデキストリンとしては、
α−シシステ°キス（リン、β−シシステ゛キストリン
、γ−シスロテ゛キストリン、ａ−メチル化シクロデキ
ストリン、β−メチル化シクロデキストリンなどが挙げ
られる。

本発明においてＰＧ類を含有するアクリル系基剤層とし
ては、含有するＰＧ類を分解させずに負期間に亘って安
定に保持できるもの、つまり基剤中にフリーのカルボン
酸を有しないものであり、具体的には、■（メタ）アク
リル酸アルキルエステル単独重合体、■（メタ）アクリ
ル酸アルキルエステルとカチオン性電解基を有する単量
体との共重合体、■（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ルと非イオン性単量体との共重合体、■（メタ）アクリ
ル酸アルキルエステルとカチオン性電解基を有する単量
体と非イオン性単量体との共重合体、■上記■ないし■
の重合体の２種以上の混合物、から成る群より選ばれた
一種が挙げられる。

上記の■ないし■の各共重合体において、該容共重合体
を構成する成分（単量体）の配合比は、貼付剤の皮膚接
着力との関連で決定されるが、ＰＧ類の安定性に影響を
与えるものではなく、従って、この配合比は任意の割合
で定めることができる。

又、上記■の重合体の混合物において、該混合物を構成
する成分（重合体）の配合比は、上記と同様に、任意の
割合で定めることができる。

上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル単独重合体を
形成するための単量体としては、例えば（メタ）アクリ
ル酸のメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、
ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデ
シルの如き炭素数が１から１２のアルキルエステルが挙
げられるが、これらのフルキル基は直鎖状でも分校状で
も使用できる。

上記（メタ）アクリル酸フルキルエステルと共重合させ
るカチオン性電解基を有する単量体としては、分子内に
窒素原子を含有する重合性化合物であれば特に限定され
るものではなく、具体的には、例えば（メタ）アクリル
アミド、ツメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブチル
（メタ）アクリルアミド、テトラノチルブチル（メタ）
アクリル７ミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミ
ドの如きアミド基含有アクリル系単量体、（メタ）アク
リル酸アミ／エチルエステルの如きアミノアルキル基含
有アクリル系単量体、（メタ）アクリル酸ジメチルアミ
ノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジエチル７ミノ
エチルエステル、（メタ）アクリルｆｉＬｅｒＬ−ブチ
ルアミ／エチルエステルの如きフルキル７ミノアルキル
基含有アクリル系単呈体、ビニルピロリドン、ビニルピ
リノン、ビニルピペリドンの如き窒素原子含有複素環を
有する単量体が挙げられる。

又、上記非イオン性単量体としては、具体的には、例え
ば（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メ
タ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステルの如きヒド
ロキシル基含有単量体、（メタ）アクリル酸メトキシエ
チルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエス
テル、（メタ）アクリル酸ブトキシエチルエステル、（
メタ）アクリル酸テトラヒドロフルフリルエステル、（
メタ）アクリル酸メトギシノエチレングリコールエステ
ル、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコー
ルエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリプロピレ
ングリコールエステル、（メタ）アクリル酸ポリエチレ
ングリコールエステルの如きアルコキシ基（又は（ｔｌ
ＬＩＴにエーテル結合）含有単量体、酢酸ビニル、プロ
ピオン酸ビニルの如きビニルエステル単量体などが挙げ
られる。

本発明においでは、上記（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステル単量体、カチオン性電解基を有する単量体及ゾ非
イオン性単量体はそれぞれ各単量体群から２　ｆ！Ｉｆ
以上を組み合わせて用いることもできる。

そして、上記アクリル系基剤としては、室温下で粘着性
を有するように重合体の組成を調節したものが、外皮に
適用する際、外科用テープ等の如き皮膚面固定用の補助
手段を用いずとも容易に皮膚面に貼着固定できるから好
ましいのである。

本発明に用いられる支持体としては、ポリ塩化ビニル、
ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタ
レート、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリエチレン
−ポリ酢酸ビニル積層体、ポリエチレン−（エチレン−
酢酸ビニル共重合体）積層体、ポリエチレンテレ７タレ
ートーボリ酢酸ビニルｆｆｆＪＭ体、ポリエチレンテレ
フタレート−（エチレン−酢酸ビニル共重合体）積層体
、ポリカーボネート、ポリアセテート、ポリアクリル酸
エステル、ポリスルホン、セルロースエステル形成した
フィルム又はシートやこれらにアルミニウムを蒸着成い
はラミネートしたフィルムやシート、或いは布、不繊布
、紙などが挙げられる。

そして、この支持体上に、上記のＰＧＭを含有するアク
リル系基剤層が設けられるが、このＰＧ類の含有量は０
．１〜４００μｇ／ａｍ２、好ましくは０．５〜１００
μｇ／ｃ鎗２、更に好ましくは５〜８０μｇ／ｅ１ｍ２
とするのが望ましい。

本願のｔｊＳｌの発明のブロスタグランソン類合有貼付
剤は、公知の方法で製造されるが、この場合、プロスタ
グランジン類を含有するアクリル系基剤溶液を、上記支
持体上に塗布したのちの乾燥工程、或いは離型ライナー
上に塗布したのちの乾燥工程（この場合には、この乾燥
の後、支持体上に転着される）、においでは高温での艮
時間の乾燥、つまりプロスタグランジン類の分解が生じ
るような乾燥条件は避けることを要する。

次に、本願の第２の発明について詳細に説明する。

本願の１２の発明は上記第１の発明の改良にかかるもの
である。

即ち、支持体に薬効成分としてのプロスタグランジン類
を含有するアクリル系基剤層を設けてなる貼ｆ・１削で
あって、訊アクリル系基剤層が（メタ）アクリル酸アル
キルエステル単独重合体、（メタ）アクリル酸アルキル
エステルとカチオン性電解基を有する単量体及び／又は
非イオン性単量体との共重合体、もしくはこれらの重合
体の混合物から成る群より選ばれた一種で形成され、該
プロスタグランソン類含有アクリル系基剤層の露出面に
アクリル系粘着剤層を積層してなることを特徴とするも
のである。

本発明は、上記第１の発明において、そのＰＧ類含有ア
クリル系基剤屡の露出面側に、アクリル系粘着剤層、特
にＰＧｊｊｉの放出性を制御するアクリル系粘着斉ｌＩ
ＷＩ、を積層した構造、つまりＰＧ類金含有アクリル系
基剤層支持体とアクリル系粘着剤層で挟んだサンドイッ
チ構造のものであり、この場合にはＰＧＭＧ有アクリル
系基剤層を非粘着性のものにすることも可能である。

このように構成することによっで、ＰＧＭの放出を制御
し、ＰＧ類を一層艮期間に亘って持続的に放出するよう
に構成することが可能なのである。

従って、上記アクリル系粘着剤層はＰＧＭＧ有アクリル
系基剤層よりＰ　Ｇ　Ｍの分配率が低いものを用いるの
が特に好ましいのであり、又ＰＧ類がこのアクリル系粘
着剤層を経て皮膚面に放出されるので上記の各種アクリ
ル系重合体の中から粘着性を有するものを選択して使用
するか、もしくは主成分重合体として使用することが好
ましい。

このように、このアクリル系粘着剤層は皮膚面へ貼付剤
を蜜着固定させる目的の他に、ＰＧ類金含有アクリル系
基剤層ら拡散移動によって移行して（るＩ’Ｇ類の皮膚
面への放出量、放出速度を制御して長期間に亘る持続的
放出を達成するために有用な層であるので、該層は上記
アクリル系重合体にＰＧＭに対する分配係数の低い物質
を配合して形成することができる。

即ち、本発明におけるアクリル系粘着剤層とは、アクリ
ル系重合体のみだけでなく、アクリル系重合体を主成分
とし、副成分として下記の如きＰＧ類に対する分配係数
の低い物質を配合した粘着剤層をも包含するものである
。

ＰＧ類に対する分配係数の低い物質としては、例ｉ−ぼ
シリコーンゴム、ポリイソプレンゴム、ポリイソブチレ
ンゴム、ポリブタジェン、スチレン−ブタジェン（又は
イソプレン）−スチレンブロック共重合体ゴム、天然ゴ
ムの如きゴム系物質を用いることができ、特にポリイソ
ブチレンゴムを用いることが好ましいが、上記アクリル
系重合体にこのゴム系物質を混合したものであって、そ
の混合物が粘着性を発現するものが好ましい。

上記ゴム系物質を配合したアクリル系粘着剤層は皮膚面
への接着性の低下を招かないようにすることが貼付剤と
しては好ましく、従って一般に使用されている粘着性付
与ｕＩ脂や軟化剤を上記ゴム系物質と混合して接着性を
維持するように調整することが好ましい。

上記粘着性付与成分としてはロノン及び変性ロノン、石
油系？ＪＪ財、クマロンインデン樹脂、メチルインデン
樹脂、ポリテルペン樹層、ポリスチレンＵｌｆｒａ、ポ
リブテン、液状ポリイソブチレン等が挙げられ、又、上
記軟化剤としてはマシン油、トランス油、ロノン油、各
種の流動パラフィンなどが挙げられる。

又、本発明においで、アクリル系粘着剤層としては、上
記各種重合体を使用することができるが、この場合、Ｐ
ＧＭの分配率を低くしてＰＧ類の移行速度を遅くするた
めに、皮膚接着性を損なわない程度の適度な化学的架橋
処理や物理的架橋処理を施すのが好ましい。

このような化学的架橋処理としては、例えばノビニルベ
ンゼン、エチレングリコールノ（メタ）アクリレート、
トリノチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、ト
リエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリエ
チレングリコールジ（メタ）アクリレート、ボリブロビ
レングリフールノ（メタ）アクリレート、グリシツル（
メタ）アクリレートなどのビニル基、アクリロイル基、
又はグリシツル基の如き反応性基を分子内に２個以上を
有する単量体を共重合する処理方法や、過酸化ベンゾイ
ルの如き有磯過酸化物、イソシアネート系架橋剤、メラ
ミン系架橋剤、エポキシ系架橋剤、金属化合物などの外
部架橋剤の添加による処理方法などが挙げられる。

上記物理的架橋処理としては、例えば電子線、β線、γ
線、エックス線の如き電離性放射線の照射、紫外線吸収
剤添加後の紫外線の照射などの方法が挙げられる。

ところで、本願の第２の発明は、本願の第１の発明の改
良にかかるものであり、したがって、プロスタグランク
ン類、アクリル系基剤層、プロスタグランジン類の含有
１ｖの他の条件は、本願の第１の発明と同様である。

本願のＰＪＪ２の発明のプロスタグランジン顕含有貼付
剤は、上記の方法で得られた貼付剤におけるプロスタグ
ランソンＭ含有アクリル系基剤層の露出面に、例えば、
公知の方法で得た上記アクリル系粘着剤の層を転着する
ことにより、つまりプロスタグランジン類含有アクリル
系基剤層を、上記す特休と１・記アクリル系粘着剤層と
で挟んだサントイフチ構造とすることにより得られる。

（ｅ）作用 本発明において、プロスタグランクン類を特定のアクリ
ル系基六１層に含有させると、プロスタグランジン類の
安定性が至極向上する理由は明確ではないが、本発明者
らの実験結果によると、アクリル系基剤層においてフリ
ーのカルボン酸を有するものはプロスタグランクン類の
加水分解を著しく促進し、その結果熱安定性をも至極悪
化させることが認められており、従って、アクリル系基
剤層においてフリーのカルボン酸を含有しないものは、
プロスタグランクン類の安定性を至極向上させる作用を
有するものと解される。

また、プロスタグランクン類を特定のアクリル系基剤層
中に含有させて貼付剤の形態とすることにより、プロス
タグランクン類への外界からの水分の接触および、ｐｌ
＋の変動等も防止できるので、従来の製剤と比べて、プ
ロスタグランクン類の加水分解反応も抑制でき、優れた
安定性を有する１ヤ用を有するのである。

（ｆ）実施例 以下、本発明を実施例に基づき詳細に説明するが、本発
明はこれに限定されるものではない。

以下にすｊいて「部」、「％」とあるのは重量基準で表
したものである。

実施例１ アクリル酸２−エチルヘキシルエステル１００部お上び
アゾビスインブチロニトリル０．３部を四つロフラスコ
に仕込み、不活性〃ス雰囲気下にて温度６０〜６３°Ｃ
に昇温しで重合反応を開始させ、これに１２５部の酢酸
エチルを滴下しながら反応温度を制御して１０時間反応
を続け、更に温度７５〜８０°Ｃで２時間熟成してアク
リル系共重合体溶液を得た。

得られたアクリル系共重合体溶液に、ブロスタグ２ンノ
ンＥ１を乾燥後の含有率が１９６となるように添加混合
し、これをポリエステル製離型ライナー上にプロスタグ
ランジンＥ、の含有量が４０部ｇ／ｃｔｍ２となるよう
に塗布乾燥してプロスタグランジンＥ、含有アクリル系
基剤層を形成した。

次に、上記ブロスタグランソンＥ１含有アクリル系基剤
層をエチレン−酢酸ビニル共重合体（酢酸ビニルｆ　ｆ
ｆｉ　１８％）製フィルム（厚さ７０μ髄）に転着して
本発明の貼付剤を得た。

実施例２ アクリル酸２−エチルヘキシル６５部、酢酸ビニル３５
部お上びアゾビスイソブチロニトリル０゜３部を、実施
例１と同様に反応させて、アクリル系共重合体溶液を得
た。

得られたアクリル系共重合体溶液に、プロスタグランジ
ンＥ、　を乾燥後の含有率が１％となるように添加混合
し、これをポリエステル製離型ライナー上にプロスタグ
ランジンＥ１の含有量が８０部ｇ／ｅｌｌ１２となるよ
うに塗布乾燥しプロスタグランジンＥ１含有アクリル系
基剤層を形成した。

次に、上記プロスタグランジンＥ、含有アクリル系基剤
層をエチレン−ｍ′酸ビニル共重合本（酢酸ビニル含量
１８％）製フィルム（厚さ７０μ＋６）に転着して本発
明の貼付剤を得た。

実施例３ アクリル酸２−エチルヘキシルエステル５０部、アクリ
ル酸メトキシエチルエステル２５１１Ｓ、酢酸ビニル２
５部す３よび７ゾビスインプチロニトリル０．３部を、
′Ａ施例１と同様に反応させて、アクリル系共重合体溶
液を得た。

得られたアクリル系共重合本溶液に、プロスタグランジ
ンＥ１を乾燥後の含有率が１％となるように添加混合し
、これをポリエステルＳ２離型ライナー上にプロスタグ
ランジンＥ１の含有量が４０μｌＴ１０１１＋２となる
ように塗布乾燥してプロスタグランジンＥ１含有アクリ
ル系基剤層を形成した。

次に、上記プロスタグランソンＥ、含有アクリル系基剤
層をエチレン−酢酸ビニル共重合体（酢酸ビニル含量１
８％）製フィルム（厚さ７０μ■）に転着して本発明の
貼付剤を得た。

実施例４ アクリル酸２−エチルヘキシルエステル５５部、Ｎ−ビ
ニルピロリドン１５部、酢酸ビニル３０ｇおより７ゾビ
スイソプチロニトリル０．３９を、実施例１と同様に反
応させてアクリル系共重合体溶液を得た。

得られたアクリル系共重合体溶液に、プロスタグランジ
ンＥ１　を乾燥後の含有率が１９６となるように添加混
合し、これをポリエステル製離型ライナー上にプロスタ
グランジンＥｌの含有量が・１０部ｇ／ｃＩ１１２とな
るように塗布乾燥してプロスタグランジンＥ１含有アク
リル系基；’、ｑＷｊを形成した。

次に、上記プロスタグランソンＥ、含有アクリル系基剤
層をエチレン−酢酸ビニル共重合体（酢酸ビニル含量１
８％）製フィルム（厚さ７０．ｌＪ＋ｎ）に転着して本
発明の貼付剤を得た。

実施例５ 上記の実施例３および実施例４で各々得られたアクリル
系重合体溶液を等量混合し、得られたアクリル系共重合
体溶液にプロスタグランジンＥ１を乾燥後の含有率が１
％となるように添加混合し１、：、　レヲポリエステル
製離型うイナー上にプロスタグランジンＥ、の含有量が
４０μｓ／ｃ鎗２となるように塗布乾燥してプロスタグ
ランジンＥ　ｌｆ　ＫＴ　７グリル系基剤層を得た。

次いで、上記プロスタグランジンＥ１含有アクリル系基
剤層をエチレン−酢酸ビニル共重合体（酢酸ビニル含ｉ
１８％）製フィルム（厚さ７０μ線）に転着して本発明
の貼付剤を得た。

実施例６ 実施例３の共重合体溶液に、プロスタグランジンＥ、の
誘導体である１７（Ｓ）−メチル−ω−ホモ−トランス
−Δ２−プロスタグランソンＥ、を乾燥後の含有率が０
．２５％となるように添加混合し、これをポリエステル
製離型ライナー上にプロスタグランジンＥ、の誘導体の
含有量が１０部ｇ／　ｅｌ１１’　となるように塗布乾
燥してプロスタグランジンＥ、の誘導体含有アクリル系
基剤層を形成した。

次に、上記プロスタグランジンＥ、の誘導体含有アクリ
ル系基剤層を、アルミニウムを片面に蒸着したポリエチ
レンフィルム（厚さ３０μＩｆｉ）の蒸着していない方
の面に転着して本発明の貼付剤を得た。

実施例７ プロスタグランジン類としてプロスタグランジンＥ１に
代えてプロスタグランジンＦ２（２を用いた以外は、実
施例３と同様にして本発明の貼付剤を得た。

実施例８ プロスタグランジン類としてプロスタグランジンＥ１の
誘導体である１７（Ｓ）−メチル−ω−ホモ−トランス
−Δ２−プロスタグランジンＣ＋をα−シクロデキスト
リンで包接したものを用い、実施例６における共重合体
溶液を実施例２で得られた共重合体溶液に代えた以外は
実施例６と同様にして本発明の貼付剤を得た。

実施例９ プロスタグランジン類としてプロスタグランジンＥ１の
誘導体である１７（Ｓ）−メチル−ω−ホモ−トランス
−Δ２−プロスタグランジンＥ１　をａ−シクロデキス
トリンで包接したものを用い、乾燥後の含有率（プロス
タグランジンＥ、の誘導体として）が０．５％、含有量
が２０部ｇ／ｃｒａ２であること以外は実施例６と同様
にして本発明の貼付剤を得た。

実施例１０ 実施例３のアクリル系共重合体溶液に、その固形分１０
０部に対し１部の過酸化ベンゾイル（架橋剤）を添加混
合し、これをポリエステル製離型ライナー上に塗布乾燥
してアクリル系粘着剤層（厚さ２０μｍ）を得た。

このアクリル系粘着剤層を実施例９で得られた貼付剤の
露出面上に積層して本発明の貼付剤を得た。但し、包接
されたプロスタグランジンＥ、の誘導体の含有率及び含
有量はそれぞれ０．２５％及１／’１０μｇ／ｃｍ２と
した。

実施例１１ ポリイソブチレンゴム（粘度平均分子量１２０万）２０
部、ポリイソブチレンゴム（粘度平均分子量３，５万）
３０部、ポリブテン２０？！ＩＳ、石油系樹脂（Ｗｔ環
式飽和炭化水素υｆ脂）３０部をトルエンに溶解混合し
、得られた粘着剤溶液と、実施例３で得られたアクリル
系共重合体をトルエンに溶解１　　？−７々　　ＩＩ　
　　ｎ−ス入　會ｈ　′＃　古６　端　シ嘗　　し　　
ｔ、　　　　　ベジ　（３；け　ノヘ　ｌ　　づＰ　丹
られたアクリル系粘着剤溶液をポリエステル製離型ライ
ナー上に塗布乾燥してアクリル系粘着剤層（厚さ２０μ
論）を得た。

得られたアクリル系粘着剤層を実施例１０のアクリル系
粘着剤ＩＣＪに代えて積層した以外は実施例１０と同様
にして本発明の貼付剤を得た。

比較例１ アクリル酸２−エチルヘキシルエステル５０部、アクリ
ル酸５０部および７ゾビスインブチロニトリル０．３部
を、実施例１と同様に反応させて、アクリル系共重合体
溶液を得た。

得られたアクリル系共重合体溶液に、プロスタグランジ
ンＥ１　を乾燥後の含有率が１％となるように添加混合
し、これをポリエステル製離型ライナー上にプロスタグ
ランジンＥ１の含有量が４０部ｇ／Ｃｍ”となるように
塗布乾燥してプロスタグランジンＥ１含有アクリル系基
剤層を形成した。

次に、上記プロスタグランジンＥ、ｆ有アクリル系基剤
層をエチレン−酢酸ビニル共重合体（酢酸ビニル含量１
８％）ｇ１フィルム（厚さ７０μｍ−）に転着したもの
を用いた。

比較例２ 白色ワセリン１００ｇに、プロスタグランジンＥ１４０
＋＋ｇを添加した後、十分に播潰して白色ワセリン軟膏
を製造した。

比較例３ 常法に従い、以下の処方の親木軟膏を調製し、該軟膏１
００ｇにプロスタグランジンＥ、４０−ｇを添加した後
、十分に儒潰して親木軟膏製剤を製造した。

［処方］ 白色ワセリン　　　　　　　　　２５　　　　ｇステ７
リルアルコール　　　　２２　　　　ｇプロピレングリ
フール　　　　１２　　　　ｇラウリル硫酸ナトリウム
　　　　１．５　ｇパラオキシ安息香酸エチル　　　０
．０２５ｇパラオキシ安息舌酸プ０ピル　　０．０１５
ｇ１製　　　　　　　　　　　　３９．４６全　　　ｆ
ＩＬ　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｇ上記
の各実施例および各比較例を用い、プロスタグランジン
類の安定性（保存性）を調べた結果をｆ５１表に示す。

尚、第１表中の数値は各実施例および各比較例を温度４
０℃の条件下で３ケ月間密封保存し、３ケ月間保存後の
プロスタグランジン類の分解率を製造直後に対する重量
％で示したものである。

又、上記の実施例６、実施例９および実施例１１にて得
られた貼付剤を、自然高血圧発症ラット（雄、体重的３
００ｇ）の除毛した腹側部に貼ｆ、Ｆ　Ｌ、一定時間経
過後、非観血式血圧測定器を用いてラット尾動脈圧を測
定した（投与量２００μｇ／ｋｇ）。

降圧値を第１表に示した。

（以下余白） ＰｔＳ１表 第１表より実施例は比較例に比べて、プロスタグランジ
ン類の安定性が良好であることが認められる。

又、ラット尾動脈圧試験の結果によると、実施例６およ
び実施ｒ９ａ９では約２時間後（表中の値）、実施例１
１では約４時間後（表中の値）に最も降圧値が大きくな
り、実施例１１ではプロスタグランジン類の放出性が制
御されていることが認められる。

更に、プロスタグランジンＭ含有アクリル系基剤層を支
持体とアクリル系粘着剤層の間に介在させたサンドイッ
チ構造の貼付剤は、ブロスタグ２ンジン類の放出性がコ
ントロールされ、長時間に亘って薬効の持続性を維持で
さることが認められる。

上記実施例では、プロスタグランジン類として、不安定
なプロスタグランジンＥ、やその誘導体と、比較的安定
なプロスタグランジンＦ２αを用いたばあいについて述
べたが、他のプロスタグランジン類についても同様の結
果が得られており、本発明で用いられる特定のアクリル
系基剤層中ではプロスタグランジン類が安定化すること
が認められた。

（ｇ）発明の効果 本発明の貼付剤は、プロスタグランジン類を特定のアク
リル系基剤層に含有させたものであり、このアクリル系
基剤中ではプロスタグランジン類が安定化し、保存性が
著しく向上する効果が得られるのである。

又、特に、本願の第２の発明の貼付剤、つまりプロスタ
グランソン類含有アクリル系基剤層を支持体とアクリル
系粘着剤層の間に介在させたサンドイッチ構造の貼付剤
は、プロスタグランジン類の放出性がコントロールされ
、長時間に亘って薬効の持続性が維持され、優れた薬理
効果を奏するのである。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）支持体上に薬効成分としてのプロスタグランジン
   類を含有するアクリル系基剤層を設けてなる貼付剤であ
   って、該アクリル系基剤層が（メタ）アクリル酸アルキ
   ルエステル単独重合体、（メタ）アクリル酸アルキルエ
   ステルとカチオン性電解基を有する単量体及び／又は非
   イオン性単量体との共重合体、もしくはこれらの重合体
   の混合物から成る群より選ばれた一種で形成されている
   ことを特徴とするプロスタグランジン類含有貼付剤。
2. （２）アクリル系基剤層が室温下で粘着性を有する重合
   体である特許請求の範囲第１項に記載のプロスタグラン
   ジン類含有貼付剤。
3. （３）プロスタグランジン類が下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、Ａ＝＞Ｃ＝Ｏ又は＞Ｃ■ＯＨ、 Ｘ＝−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又は▲
   数式、化学式、表等があります▼、 Ｙ＝−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−
   、Ｒ＿１＝Ｈ又はＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または分枝鎖ア
   ルキル基、 Ｒ＿２＝単結合又はＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または分枝鎖
   アルキレン基、 Ｒ＿３＝（ｉ）Ｃ＿１〜Ｃ＿８の直鎖または分枝鎖アル
   キル基、 （ｉｉ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または分枝鎖のアルキル
   基で置換されている か、または置換されていないＣ＿４ 〜Ｃ＿７のシクロアルキル基又は （ｉｉｉ）ハロゲン原子、トリフルオロ メチル基またはＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖 または分枝鎖のアルキル基で置 換されているか、または置換さ れていないフェニル基またはフェ ノキシ基、を示す。 で示されるものである特許請求の範囲第１項又は第２項
   に記載のプロスタグランジン類含有貼付剤。
4. （４）プロスタグランジン類がシクロデキストリンで包
   接されている特許請求の範囲第１項ないし第３項のいず
   れかに記載のプロスタグランジン類含有貼付剤。
5. （５）支持体上に薬効成分としてのプロスタグランジン
   類を含有するアクリル系基剤層を設けてなる貼付剤であ
   って、該アクリル系基剤層が（メタ）アクリル酸アルキ
   ルエステル単独重合体、（メタ）アクリル酸アルキルエ
   ステルとカチオン性電解基を有する単量体及び／又は非
   イオン性単量体との共重合体、もしくはこれらの重合体
   の混合物から成る群より選ばれた一種で形成され、該プ
   ロスタグランジン類含有アクリル系基剤層の露出面にア
   クリル系粘着剤層を積層してなるプロスタグランジン類
   含有貼付剤。
6. （６）プロスタグランジン類が下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、Ａ＝＞Ｃ＝Ｏ又は＞Ｃ■ＯＨ、 Ｘ＝−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又は▲
   数式、化学式、表等があります▼、 Ｙ＝−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−
   、Ｒ＿１＝Ｈ又はＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または分枝鎖ア
   ルキル基、 Ｒ＿２＝単結合又はＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または分枝鎖
   アルキレン基、 Ｒ＿３＝（ｉ）Ｃ＿１〜Ｃ＿８の直鎖または分枝鎖アル
   キル基、 （ｉｉ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または分枝鎖のアルキル
   基で置換されている か、または置換されていないＣ＿４ 〜Ｃ＿７のシクロアルキル基又は （ｉｉｉ）ハロゲン原子、トリフルオロ メチル基またはＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖 または分枝鎖のアルキル基で置 換されているか、または置換さ れていないフェニル基またはフェ ノキシ基、を示す。 で示されるものである特許請求の範囲第５項に記載のプ
   ロスタグランジン類含有貼付剤。
7. （７）プロスタグランジン類がシクロデキストリンで包
   接されている特許請求の範囲第５項又は第６項に記載の
   プロスタグランジン類含有貼付剤。