EA008720B1

EA008720B1 - Применение композиции на основе простагландина для лечения расстройства сексуального возбуждения у женщин

Info

Publication number: EA008720B1
Application number: EA200500126A
Authority: EA
Inventors: Джеймс Л. Йигер; Надир Буюктимкин; Сервет Буюктимкин; Мингки Лу; Й. Джозеф Мо
Original assignee: Нексмед (Холдингс), Инк.
Priority date: 1998-12-10
Filing date: 2003-07-02
Publication date: 2007-06-29
Also published as: EA200500126A1

Abstract

Изобретение обеспечивает композиции, подходящие для лечения сексуальной дисфункции у женщин, и в частности, расстройства сексуального возбуждения у женщин. В одном варианте воплощения изобретение обеспечивает полутвердую композицию, подходящую для местного нанесения, включающую эффективное количество вазоактивного простагландина, усилитель проникновения, полимерный загуститель, липофильный компонент и кислотную буферную систему.

Description

Предпосылки изобретения

Сексуальная дисфункция всегда была проблемой, наиболее часто возникающая у людей в связи со старением, которая только недавно была по настоящему оценена, научно исследована, и ее стали эффективно лечить. Больше внимания уделялось мужской импотенции, особенно эректильной дисфункции у мужчин. Сексуальную дисфункцию у женщин рассматривали в контексте эректильной дисфункции у мужчин, частично из-за анатомических и физиологических параллелей между мужскими и женскими половыми органами, и частично в связи с надеждой, что эффективное лечение мужской эректильной дисфункции сможет обеспечить некоторое облегчение женской сексуальной дисфункции.

И мужское, и женское сексуальное поведение рассматривалось с точки зрения четырехфазового цикла сексуальной ответной реакции, включающей стадии желания, возбуждения, оргазма и разрешения. Исследования показали, что хотя и существует множество сходств между мужской и женской сексуальной ответной реакцией, существуют и значительные отличия. Специфические дисфункции были соотнесены с фазами этой модели. Женский сексуальный ответ и его дисфункции остаются слабо изученными.

Расстройство сексуального возбуждения у женщин (Р8АБ) представляет собой постоянную или повторяющуюся неспособность достижения или поддержания достаточного сексуального возбуждения, что вызывает персональный дистресс. Это можно выразить как отсутствие субъективного возбуждения, отсутствие ответной реакции половых органов, такой как смазка и набухание, или отсутствие других соматических ответов. Расстройство сексуального возбуждения у женщин является одной из форм женской сексуальной дисфункции и связано с фазой возбуждения. См. Ваккой, В., е! а1., Верой оГ 1Пе 1п1сгпа11опа1 соикеикик беуе1ортеп1 сопРетеисе оп Гета1е кехиа1 букГипсбоп: беГшйюик аиб с1аккШса!юик, РИтоР 2000; 163(3):888-93.

Несмотря на то, что изучение патофизиологии эректильной дисфункции у мужчин значительно продвинулось за последнее десятилетие и привело к новым терапевтическим способам воздействия, очень немного было сделано для изучения подобной проблемы у женщин. Сердечно-сосудистые факторы риска, как было показано, соотносятся с вагинальной и клиторальной дисфункцией. Со1бк!еш, М.К., е! а1., Супесо1ощса1 ГасЮгк ш кехиа1 букГиисйои оГ 1йе о1бег \\'отап. С1ш Селай Меб 7: 41-61, (1991); 8абедЫ-№]аб, Н., е! а1., 1тро!еисе 1к а соир1е'к бкеаке: к!иб1ек ш Гета1е кехиа1 букГцисбои. 1.Иго1. 155: 677А, (1996); 81оЬ, А.К., е! а1., 8ехиа1йу аиб ркусйорйукю1од1са1 Гиисйошид ш \тотеп \νί11ι б1аЬе!ек теШ!ик. 1 8ех Мап1а1 Тйег: 59-69, (1990).

Взаимосвязь между сердечно-сосудистыми факторами риска и жалобами на вагинальную и клиторальную дисфункции привела к предположению, что женская сексуальная дисфункция в значительной степени вызвана сосудистой недостаточностью и поэтому подлежит лечению вазоактивными средствами. Факторы, лежащие в основе нормального и нарушенного сексуального ответа у женщин должны рассматриваться в контексте анатомии и физиологии, как в общем виде представлено ниже. См., в основном, Со1бк!ет, I., аиб Вегтаи, 1.В., Уакси1одешс Гета1е кехиа1 букГиисйои: уадша1 еидогдетеи! аиб с1йога1 егесШе ткиГР1с1еисе куибготек, 1и!. 1. 1тро!еисе Векеагсй 10: 8ирр1. 2, 884-890 (1998).

Анатомия влагалища

Влагалище представляет собой проход, соединяющий матку с внешними половыми органами. Его строение удобно приспособлено к проникновению твердого полового члена в состоянии эрекции. На заднем конце округленная шейка матки, цервикальный канал входит в пространство, известное как сводчатое образование или свод влагалища. На переднем конце две складки чувствительной ткани, малые губы, окружают отверстие влагалища и дополнительно защищены более крупными складками, известными как большие губы.

Стенки влагалища состоят из трех слоев - внутренней слизистой оболочки, лишенного желез слизистого мембранного эпителия и промежуточного, высоковаскуларизованного мышечного слоя и внешней поддерживающей волокнистой сетчатой структуры. Слизистая влагалища представляет собой слоистый, состоящий из сквамозных клеток эпителий слизистого типа, в котором происходят гормонозависимые циклические изменения, такие как незначительная кератинизация поверхностных клеток во время менструального цикла. Мышечная часть включает гладкие мышцы и экстенсивное разветвление кровеносных сосудов, которые могут разбухать во время полового акта. Окружающий волокнистый слой обеспечивает структурную поддержку влагалища; этот слой состоит из эластиновых и коллагеновых волокон, что обеспечивает расширение свода влагалища в процессе сексуального возбуждения или родов. Крупные кровеносные сосуды находятся в слизистой, а нервные сплетения находятся в мышечном и адвентициальном слоях. Влагалище имеет множество морщин или складок, необходимых для расширения органа во время полового акта и родов. Более мелкие выступы способствуют фрикционному напряжению в процессе полового акта.

Кровоснабжение влагалища обеспечивает широкая сеть разветвляющихся сосудов, окружающих его со всех сторон. Переднее ответвление внутренней подвздошной артерии постоянно разветвляется по мере ее прохождения вниз через область таза, образуя серию новообразующихся сосудов, каждый из которых в какой-то степени снабжает влагалище. После ответвления в обтурирующую ветвь артерии, пупочную, центральные ректальные артерии расходятся для снабжения верхней и нижней везикальной артерии соответственно. Между пупочной и средне-ректальной ветвями происходит образование маточной

- 1 008720 артерии, которая далее разветвляется с образованием вагинальной артерии. Внутренняя, снабжающая половые органы артерия и вспомогательная, снабжающая половые органы артерия также дают ветвь вагинальной артерии. И, наконец, общая клиторальная артерия дает ветвь ναβίηαΐ тиксЫапк.

Неврологическая иннервация влагалища происходит из двух отдельных сплетений, верхнего подчревного сплетения и крестцового сплетения. Верхнее подчревное сплетение нисходит по большим сосудам, простирающимся в нижнее подчревное сплетение, которое систематически разветвляется далее в маточно-влагалищный нерв. Соматический нерв, относящийся к наружным половым органам, берет начало из тазовых висцеральных ответвлений от секретного сплетения. Ответвление, относящееся к наружным половым органам, обеспечивает иннервацию влагалища в направлении отверстия влагалища в виде промежностных и задних лабиальных нервов.

Для лучшего понимания иннервации слизистой оболочки влагалища у женщин использовали иммуногистохимические исследования. В исследовании, проводимом НШшдек е! а1., в котором использовали белковый генный продукт 9,5, более удаленные области влагалища имели значительно больше нервных волокон в сравнении с более близкими областями, и передняя стенка показала более плотную иннервацию по сравнению с задней стенкой (НШшдек, М., е! а1., 1пиетуа!1оп о£ 1йе Нитап уадша1 тисока ак тсуеа1еб Ьу РОР 9.5 1тшипоЫ81осйетщ1ту, Лс1а ЛпаЮппса 153: 119 (1995)). Ога£, е! а1. исследовали картину распределения и присутствия иммунореактивности гелоспектина и активирующего гипофизарную аденилатциклазу полипептида (РАСАР) (Ога£, А.Н., е! а1. Не1о8ресйп апб рйийагу абепу1а!е сус1аке асйуайпд ро1урерйбе ίη !Не Нитап уадша, Рещ.11. Рер!. 55:277 (1995)). Они подтвердили плотную сеть иммунореактивных нервных волокон, состоящих из вазоактивного кишечного пептида (νΐΡ), демонстрирующих субпопуляции гелоспектина и РАСАР Ь1-типа. Нервные волокна влагалища, как было показано ранее, являются активными в ассоциации со специфическими пептидами, включающими νΤ, пептидгистидинметионин (РНМ), пептид гена кальцитонина (СОРР) и галанин. Расширение сосудов наружных половых органов и последующее усиление вагинального кровотока и смазки наблюдали при воздействии νΤ на сосуды. νΤ, как нейротрансмиттер, вовлечен в опосредование вагинальной вазодилатации и образование смазывающей жидкости в процессе сексуального возбуждения. Гелоспектин и РАСАР, сильный вазодилататор, относятся к тому же семейству пептидов, что и ντ и РНМ, и недавно были проведены наблюдения, о результатах которых сообщалось, что распределения и солокализации гелоспектина и νΈΤ, также как и РАСАР и ντ происходят в желудочно-кишечном тракте млекопитающих.

Влагалищный проход смазывается в основном от транссудата, который образуется из субэпителиального сосудистого ложа, пассивно переносимого через интерэпителиальные пространства, которые иногда называют межклеточными каналами. Дополнительное увлажнение в процессе полового акта происходит в результате секреции парных больших вестибулярных, или бартолиновых, желез.

Эффекты, которые оказывает эстроген на поддержание и функционирование женских половых органов, были подробно описаны в ходе исследований. Было показано, что рецепторы эстрогена существуют повсеместно в эпителии влагалища, в клетках стромы и в гладкомышечных волокнах мускулатуры. Более слабые конформации эстрогена, такие как эстриол, оказались более эффективными в стимуляции влагалища по сравнению с маткой. Толщина и складки стенки влагалища, а также вагинальная смазка, как было показано, являются эстрогензависимыми. Хотя, как было показано, образование этой жидкости является гормонозависимым в состоянии покоя и в процессе сексуального возбуждения, очевидно, что в процессе менструального цикла не происходят количественные изменения. Недостаточное количество эстрогена приводит к тонким стенкам влагалища, более подверженным травме с пониженной способностью к заживлению, а также к менее кислотной влагалищной среде, более подверженной инфекциям. Сухость влагалища связана с нарушением овуляции и эффективно лечится при помощи эстрогензаместительной терапии. Некоторые женщины, которые не являются сексуально активными, могут не замечать степень атрофии влагалища, но во время полового акта боль и дискомфорт от этого могут быть существенными.

Анатомия клитора

Клитор представляет собой гомолог полового члена, происходящий из эмбриологического полового бугорка. Клитор состоит из цилиндрического эректильного органа, состоящего из трех частей: удаленная от центра головка, или головка, средний корпус, или тело, и находящаяся внутри ножка. Головку клитора можно наблюдать, когда он выступает из малых губ, которые раздваиваются с образованием верхней крайней плоти в передней части и нижней лобковой части сзади. Тело клитора состоит из двух парных пещеристых тел примерно 2,5 см в длину и не содержит губчатого тела. Тело простирается под кожей до края ножки. Две ножки клитора, образованные разделением наиболее приближенных частей тела в промежности, билатерально прилегают к лонному сочленению у седалищно-лобковых ответвлений. Волокнистая белочная оболочка покрывает каждое тело, состоящее из синусоидных лакунарных капилляров, окруженных трабекулой из гладких мышц сосудов и коллагеновой соединенительной ткани. У человека нет ретракторной клиторной мышцы, которая есть у других животных, таких как крупный рогатый скот и овцы, однако, в области влагалищного отверстия клитор удерживается поддерживающей связкой.

Основное артериальное питание клитора происходит из артериального подвздошно-подчревнополового сосудистого ложа. Внутренняя половая артерия представляет собой последнее переднее от

- 2 008720 ветвление внутренней подвздошной артерии. На периферии внутренняя подвздошная артерия пересекает канал Алкока (А1соск), положение обтурирующей фасции и располагается на внутренней стороне в контактном положении с седалищно-лобковым разветвлением. В этом последнем положении артерия подвержена травме через промежность. Артерия разветвляется на дорсальную клиторальную артерию и кавернозную клиторальную артерию.

Автономная центробежная иннервация клитора проходит от тазового и подчревного нервов к клитору через мочеполовую диафрагму. Стимуляция тазового нерва приводит к релаксации гладких мышц клитора и дилатации гладких мышц артерии. Происходит усиление притока крови в кавернозной артерии клитора, повышение внутрикавернозного давления клитора, что ведет к разбуханию и выдвижению головки клитора.

Анатомические исследования с использованием самок крыс показали, что основную нейронную нагрузку клитора наблюдали в спинно-мозговых сегментах из Ь5-81 и в меньшей степени в Т12-Ь4, а также 82-84. Когда метку, захваченную нервными окончаниями и ретроградно транспортируемую в тело нервных клеток (вирус псевдобешенства) инъецировали в клитор, меченые тела нервных клеток были обнаружены в мозге во многих его участках, включая парагигантоцитное ядро (пис1еи8 рагад|дап1осс11и1аг15). гарке раШбик, гарке тадпик, ядро Бэррингтона, вентролатеральное центральное серое вещество, гипоталамус и медиальную преоптическую область. Это значит, что в неврологическом контроле клитора скорее может быть задействована мультисинаптическая система нейронов, а не только простая соматическая рефлекторная связь.

Морфологические исследования осуществляли с использованием агглютинина из проростков пшеницы, конъюгированного с пероксидазой хрена (^СА/НВР), который путем инъекции вводили в клитор кошки для сравнения афферентных путей с общей популяцией центростремительных нервов половых органов. Центральные выступы (проекции) центростремительных нервов клитора были идентифицированы в Б7-83 сегментах с наиболее заметным мечением в 81-82. В этом же исследовании электрофизиологический анализ клитора, который осуществляли при постоянной стимуляции, вызванной механическим давлением, показал как фазовые, так и тонизирующие разряды в Б7-82, но наиболее заметные - в 81. В отличие от этого электростимуляция клитора вызывала разряды только в 81. Нейротрансмиттеры, опосредующие дилатацию клитора и гладких мышц артерии, остаются невыявленными, однако предваригельные исследования дают основание предположить, что здесь участвует оксид азота. Гистохимические исследования выявили в клиторальных эректильных тканях иммунореактивные по отношению к У1Р и нейропептиду Υ (ΝΡΥ) нервы. Соматические сенсорные пути начинаются от кожи клитора. Существует плотное скопление чувствительных нервных телец Пачини, иннервация которых происходит за счет быстро адаптирующихся миелинизированных центростремительных нервов, а также чувствительных телец Мейснера, осязательных дисков Меркеля и свободных нервных окончаний. Эти сенсорные центростремительные нервы проходят от дорсального клиторального нерва до полового нерва.

Точка Графенберга

Точка Графенберга (или С-точка) также может играть роль в сексуальном возбуждении у женщин. Существующая информация, касающаяся зоны Графенберга (также известной как точка Графенберга или С-точка) в недавнее время была обобщена (Со1бйеш, I., е1 а1., Рета1е 8ехиа1 ОукГипскоп рр. 507557, а1 523 ш .Гатбш, А, е1 а1., ебйогк, ЕгесШе ПукГипсйоп, (первая международная консультация по эректильной дисфункции, совместно спонсируемая Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ), Международной Консультацией по Урологическим Заболеваниям (1СиЭ) и Международным Урологическим Обществом (81И), которая была проведена 1-3 июля 1999 г. в Париже, 2000). Графенберг сообщал, что поглаживание пальцами передней части влагалища вдоль уретры, особенно в области основания мочевого пузыря, приводит к сильному сексуальному возбуждению женщин (СгаГепЬегд, Е. (1950): Тке го1е оГ иге1кта ш 11ге Гета1е огдакт. 1п1. 1. 8ехо1оду. 3: 145-148). У многих женщин эта область набухает до размера фасолевого зерна и выступает в просвет влагалища. Немногие обратили внимание на это открытие. Эта область была снова открыта и переименована в С-точку в честь Графенберга (Ьабаб, А. К., е1 а1., (1982): Тке С кро1 апб о1кег гесеШ бгксоуеггек аЬои1 Нитап 8ехиа1йу. Ной, РшекаП & \Утк1от №\ν Υо^к). Другие исследователи не смогли обнаружить точку, но обнаружили не точечный участок, а скорее общую возбуждаемую область вдоль всей длины уретры, проходящую вдоль передней стенки влагалища (Носк, Ζ. (1986): Уадша1 егобс кепкйгуйу Ьу кехо1одгса1 ехатшабоп. Ас1а 0Ьк1е1. е1 Супесо1. 8сапб. 65: 768-773). При стимуляции рукой этой области сексуальное возбуждение вызывается почти сразу же. А1ха1е & Бопбопо определили расположение эротической чувствительной области ближе к основанию мочевого пузыря, чем к уретре (А1ха1е, Н. & Еопбопо, М.Ь. (1984): Уадша1 егобс кепкйгуйу. Т8ех & Матйа1 Ткегару. 10: 49-56). Ьепск, е1 а1. определили при помощи ультразвукового обследования живых пациентов структуру, расположенную под передней стенкой влагалища, сообщающую эротические ощущения при стимуляции, представляющую собой сфинктер уретры, и подтвердили это при вскрытии трупа (Бепск, Ь. Ск., е1 а1., (1992): 8ркгпс1ег иге1га1 (роки С) соггекШопк апа1ото-с1шк|иек. Веуие Ргапсагк бе Супсо1одге е1 ОЬйпцие. 87: 65-69). Другие исследователи предположили, что С-точка/область представляет собой ту часть уретры, которая содержит перигландулярную или парауретральную ткань, соответствующую женскому эквиваленту предстательной железы (см. для сведения Ζаν^ас^с, М. & ^кгрр1е, В.

- 3 008720 (1993): Ирка1е оп Ле Гета1е рток!а1е апк Ле ркспотспоп оГ Гета1е ргок!а1е апк Ле ркспотспоп оГ Гета1е

е)аси1а1юп. 1. 8ех Векеагск. 30: 148-151). Такие железы присутствуют в большей или меньшей степени примерно у 90% женщин.

Физиология сексуального возбуждения у женщин

Фазу сексуальной ответной реакции женщин при возбуждении нельзя легко отличить от фазы желания до тех пор, пока не начинают возникать физиологические изменения во влагалище и клиторе, а также в других половых органах. Сексуальное возбуждение и удовольствие сопровождаются приливом крови в области таза и набуханием внешних половых органов, включая прилив крови к влагалищу и эрекцию клитора.

Прилив крови к влагалищу стимулирует процесс транссудации плазмы, обеспечивая возможность протекания через эпителий и на поверхность влагалища. Транссудация плазмы возникает из-за повышения давления в капиллярном ложе влагалища в состоянии возбуждения. Кроме того, происходит увеличение длины влагалища и диаметра просвета, особенно в области, охватывающей 2/3 периферии влагалища.

Диссоциация половых рефлексов от субъективного возбуждения

Области центральной нервной системы, вовлеченные в сексуальное возбуждение, на основании исследований на животных включают среднюю преоптическую область, переднюю область гипоталамуса и соответствующие лимбические структуры - структуры гиппокампа. Исследовали когнитивные эффекты, и результаты одного исследования дают основание предположить, что наибольший вклад в сексуальное возбуждение у женщин происходит от когнитивной обработки содержания и значения стимула, а не от обратной связи прилива крови в периферических сосудах (Ьааи, Е., е! а1., Ое1епшпа1юпк оГ киЬ)ес11уе ехрепепсе оГ кехиа1 агоика1 ш \\'отеп. РеекЬаск Ггот депка1 агоика1 апк етойс кйши1ик сойеп!, Ркускоркукю1. 32: 44 (1995)).

Разница между местными физиологическими аспектами сексуальной реакции, такой как приток крови к половым органам, измеренный способом вагинальной фотоплезмографии, и субъективное сексуальное возбуждение, измеренное по шкале оценок, сделанных самим субъектом, и путем ведения записей наблюдений, была ясно продемонстрирована и у нормальных женщин и у женщин с сексуальной дисфункцией (Ра1асе, Е.М. апк Оота1ка, В.В., 01ГГегеп(1а1 райетк оГ агоика1 ш кехиа11у £ипс1юпа1 апк кук£ипс1юпа1 \\'отеп: Ркукю1одка1 апк киЬ)есЦуе сотропепй оГ кехиа1 гекропке, Агск.8ехиа1 Векау. 21: 135159 (1992)). Некоторые достоверные и подтвержденные записи отчетов субъектов приняты для измерения сексуальной функции у женщин (Иетодайк, Ь.В. апк Сопк1ш-Ро\\'егк. В., Ркукю1одка1 аккеккшеп! шеакитек оГ Гета1е кехиа1 Гипсйошпд ш с1кпса1 1па1к, 1и1. 1. 1тро1. Век. 10 8ирр1. 2: 8111-8116 (1998)).

Как оказалось, не существует связи между менструальными фазами и физиологической способностью к возбуждению. Меи\\'1ккеп апк Оует (НаЬйиайоп апк ПхккаЬкиайоп оГ Еетак 8ехиа1 Лтоика1, Векау.Век.Ткет. 28: 217 (1990)) обнаружили, что ни стимулированные просмотром фильма, ни стимулированные фантазией уровни сексуального возбуждения существенно не изменялись в течение менструального цикла. Существуют противоречащие сообщения, также касающиеся приобретения привычки сексуальной реакции у женщин. Некоторые заявляют, что уровни субъективного и физиологического сексуального возбуждения снижаются при повторяющихся воздействиях сексуальных стимулов. Другие не могли прояснить аналогичные результаты даже после 21 попытки, но и те, и другие пришли к соглашению, что последующее представление новых стимулов будет усиливать сексуальную реакцию у женщин. Было обнаружено, что желание повышенного сексуального поведения при сексуальном возбуждении у женщин, не страдающих дисфункцией, способствует реакции половых органов наиболее явно, когда это стимулировано эротическими фантазиями, а не эротическим фильмом. Интересно, что частота мастурбаций не влияет на реакцию половых органов, несмотря на ее значение, влияющее на субъективные сообщения о возбуждении (Ьаап, е! а1., 1995; Меи\\аккеп апк Оует, 1990).

Практикующие врачи и исследователи предположили, что сексуальное возбуждение ингибируется симпатической нервной системой, тогда как способствует сексуальному возбуждению, и оно сохраняется через парасимпатическую нервную систему. Однако исследования поставили под сомнения эти понятия у женщин. Интенсивные физические упражнения, включающие двадцатиминутную езду на велосипеде, усиливали физиологическое сексуальное возбуждение, измеренное методом вагинальной фотоплетизмографии. Это поставило под сомнение понятие, что стимуляция симпатической нервной системы ингибировала сексуальное возбуждение у женщин и также обеспечило доказательства, что сексуальное возбуждение действительно облегчается посредством симпатической нервной системы. В следующем испытании исследовали временный эффект симпатической активации посредством физических упражнений с сильной нагрузкой на непосредственное, отсроченное и остаточное сексуальное возбуждение. Сексуальное возбуждение объективно оценивали методом вагинальной плетизмографии. Была обнаружена связь между симпатической нервной системой и сексуальным возбуждением, например, сексуальное возбуждение ингибировалось через 5 мин после упражнений, и через 15 мин после упражнений происходило облегчение сексуального возбуждения, а через 30 мин после упражнений оно лишь маргинально увеличивалось. Эти два исследования дают основания предположить, что активация при стимуляции нервов играет важную роль, способствуя сексуальному возбуждению на ранних стадиях.

- 4 008720

Клитор может играть важную роль в процессе сексуальной активности, которая заключается в том, что он не только является частью того, что делает половой акт наслаждением для женщины, но также усиливает ее ответную реакцию на коитус при стимуляции клитора. Стимуляция клитора может индуцировать локальные автономные и соматические рефлексы, вызывающие приток крови к влагалищу, гиперемию и последующую транссудацию, смазку полости влагалища, что облегчает половой акт, делая его более удобным и более приятным. Чем больше стимуляция, тем выше степень возбуждения и тем легче еще больше усилить стимуляцию.

Васкулогенная сексуальная дисфункция у женщин

Сексуальная дисфункция у женщин традиционно включала расстройства желания/либидо, расстройства возбуждения, расстройства, связанные с болью в области таза и подавляемый оргазм. При наблюдении пациентов установлено, что 18-76% взрослых женщин имеют такие жалобы в период сексуальной активности. Сексуальная дисфункция у женщин, которая может иметь свое начало от аномальной циркуляции артериальной крови во влагалище или клиторе во время сексуальной стимуляции, обычно из-за атеросклеротического сосудистого заболевания, может рассматриваться как расстройство возбуждения. Такая васкулогенная сексуальная дисфункция у женщин может включать такие клинические симптомы, как замедленный прилив крови к влагалищу, уменьшенная смазка влагалища, боль или дискомфорт во время полового акта, пониженные ощущения во влагалище, пониженный вагинальный оргазм, пониженные ощущения в области клитора и пониженный клиторальный оргазм. Травматическое повреждение подвздошно-подчревно-полового сосудистого ложа или небольшая травма также могут привести к уменьшению вагинального/клиторального кровотока после сексуальной стимуляции и попадают в эту васкулогенную категорию.

Простагландины

Простагландины представляют собой ряд циклических производных некоторых ненасыщенных жирных кислот. Они присутствуют в различных тканях, включая предстательную железу, семенные везикулы, легкие и мозг. Такие природные простагландины образуются путем циклизации 20 углеродненасыщенных жирных кислот, таких как арахидоновая кислота. См. Еейпшдег, А1Ьег1 Ь., ВюсйетщЦу, 26 еб. (1975), р. 300 (далее Ьейшпдег).

Простагландины как класс соединений обладают различной фармакологической активностью, включая стимуляцию гладких мышц желудочно-кишечного тракта и половых путей, релаксацию и сокращение гладких мышц дыхательных путей, гипотензивную активность, ингибирование жирнокислотного липолиза, ингибирование агрегации тромбоцитов и ингибирование секреции желудочной кислоты. Соответственно, терапевтическое применение простагландинов, как правило, является широким. Что касается, в частности, простагландина Е₁ (РСЕ₁), это соединение, его соли и низшие алкиловые эфиры являются широко известными и подробно описаны, например, в патентах США №№ 3069322 (Вегдйгот е1 а1.), 5219885 (Егоейсй е1 а1.) и в Югд.Сйет. 1974, 37, 2921. РСЕ₁ нашел применение в лечении заболеваний, связанных с окклюзией периферических сосудов, острого инфаркта миокарда, стенокардии, острого ишемического инсульта, астмы, язв желудочно-кишечного тракта, язв кожи и отторжения органов. Были описаны различные пути введения, включая пероральный, внутривенный, буккальный, ректальный, внутриартериальный, подкожный и подъязычный. Предпочтительный путь введения РСЕ_Ь конечно, зависит от конкретного терапевтического применения.

Простагландины хорошо известны специалистам в данной области техники. Этот класс лекарственных средств включает те производные простановой кислоты (5-октилциклопентангептановой кислоты), которые называют простагландинами ряда А-Ι. Номенклатура простагландинов хорошо известна и раскрывается, например, на стр. 409, РетшЦоп'х Рйагтасеибса1 Бшепсек, 18^4Ь Ебйюп, 1990, А.В. Сеппаго, Еб., Маск РиЫкЫпд Сотрапу, Еа§1оп, Ра. Термин простагландин в данном описании используется в его родовом значении и относится к простагландиновой свободной кислоте и ее фармацевтически приемлемым производным, включая РСЕ_Ь РСА_Ь РСВ_Ь РСЕ1_О, 19-гидрокси-РСА1, 19-гидрокси-РСВ1, РСЕ₂, РСА₂, РСВ₂, 19-гидрокси-РСА₂, 19-гидрокси-РСВ₂, РСЕ₃, РСЕ_3<о, карбопрост трометамин, динопрост трометамин, динопростон, липопрост, гемепрост, метенопрост, сулпростон и тиапрост, а также их соли и сложные эфиры. Предпочтительные простагландины для использования в композициях по настоящему изобретению включают те простагландины, которые содержат β-гидроксикетоновый фрагмент, включая простагландины Ό-ряда и Е-ряда, предпочтительно простагландины Е-ряда, такие как простагландин Е₁, в том числе их соли и низшие алкиловые эфиры (термин низший алкил, как он используется в данном описании, означает алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от одного до четырех атомов углерода). Из низших алкиловых эфиров предпочтительным является этиловый эфир простагландина Е₁(коммерчески доступный от Бщта Сйетюа1 Сотрапу, 81. Бонк Мо., который получают, как описано, например, в патенте США № 5219885, включенном в настоящую заявку посредством ссылки).

Биосинтез простагландинов был подробно охарактеризован. См., например, Бейпшдег на стр. 687. Типичный путь биосинтеза, проиллюстрированный примером получения РСЕ2, включает превращение основной жирной кислоты - линолевой кислоты - в 20-углерод арахидоновую кислоту, на которую затем воздействует простагландинсинтаза, фермент дикосигеназа. Атомы кислорода добавляются по атомам

- 5 008720 углерода 9 и 15, и циклизация продукта происходит путем образования связи между атомами углерода 8 и 12. В присутствии восстановленного глутатиона происходит конверсия этого циклизованного продукта в простагландин РСЕ₂. Другие типы природных простагландинов получают из различных полиненасыщенных жирных кислот.

Примерно в 1960-х простагландины были выделены из конкретных видов карибских кораллов, что сделало их более доступными для исследований. Са1апхап1с. Уа1епап А., апб Сагу АкепЬгеу, Соп1етрогагу ΟΒ/ΟΥΝ (ОсЮЬег 1987), р. 22. В настоящее время известно большое количество природных и синтетических аналогов простагландинов. Ьекшпдег, стр. 687.

Известно, что простагландины часто оказывают непредсказуемое действие на многие различные виды биологической активности гормональной и регуляторной природы. Сообщалось, что простагландины и понижают, и повышают кровяное давление, ингибируют желудочную секрецию, расширяют бронхи, ингибируют липолиз, являются антагонистами индуцированного вазопрессином антидиареза, сужают зрачок, повышают и понижают внутриглазное давление и вызывают сокращение матки. См., например, Сапопд, ^1Шат Е., Решаете о£ Меб1са1 Рку8ю1оду, 7^4Ь еб. (1975), р. 226 (Далее Сапопд). Оказалось, что все природные простагландины способны влиять на контроль сокращения гладких мышц сосудов и других органов. Известно, что в центральной нервной системе простагландины модифицируют ответы на некоторые синаптические трансмиттеры. Сообщалось, что они имитируют действие некоторых гормонов и ингибируют действие некоторых других гормонов. См. Сапопд, стр. 226.

Два из наиболее полно исследованных простагландинов представляют собой РСЕ₂ и РСЕ_2о. Обе эти молекулы синтезируются в беременной и небеременной матке. Хотя РСЕ₂ и РОЕ_2о являются схожими в опосредовании некоторых эффектов, они отличаются в отношении некоторых других эффектов. Оба вызывают сокращение матки, но они доминируют в различных участках матки - РСЕ₂ в нижнем сегменте матки, РСЕ_2о в донной области. Оба играют важную роль в процессе родов, но РСЕ₂ оказывает основное действие в созревании шейки матки, тогда как РСЕ_2о является более важным в генерировании сокращений матки. РСЕ₂ повышает температуру тела, тогда как РСЕ_2о не оказывает какого-либо явного эффекта на температуру тела. РСЕ₂ является вазодилататором и бронходилататором, тогда как РСЕ_2о является бронхоконстриктором и вазоконстриктором. См. Са(ап2ап1е, стр. 21-22.

Простагландины использовали в гинекологии для прерывания беременности. Было обнаружено, что подготовка шейки матки с использованием простагландинового суппозитория снижает случаи разрыва шейки матки и сильного кровотечения. См. Са1ап2аг11е, стр. 22. Синтетические аналоги простагландина РСЕ₂, такие как 16-16-диметил РСЕ₂ и 9-метилен РСЕ₂, оказались полезными для индуцирования абортов в первые три месяца. В таких процедурах типично используют вагинальные суппозитории, содержащие 20 мг РСЕ₂ или 3 мг 15-метил РСЕ_2о, или повторные интрамиометриальные инъекции 15-метил РСЕ_2о, или инфузии смеси РСЕ_2о-мочевина (20 мг РСЕ_2о и 40 мг мочевины в 10 мл 5% раствора декстрозы в воде) в амниотический мешок.

В акушерстве простагландины используют для созревания шейки матки, стимуляции родов и контроля послеродового кровотечения. Са1ап2аг11е, стр. 29. Для созревания шейки матки РСЕ₂ вводят внутривенно, перорально или вагинально, но предпочтительным путем введения является интрацервикальный. Гель РСЕ₂ в настоящее время является коммерчески доступным в скандинавских странах, а еще один препарат РСЕ₂ в форме геля в настоящее время исследуется в США. Гель РСЕ₂ также можно использовать для стимуляции родов (3-5 мг РСЕ₂, полученного смешиванием 20 мг суппозитория с 60 мл смазывающего гелеобразного вещества с использованием 9-15 мл смеси, вносят во влагалище). Са1ап/агбе, стр. 32. Простагландины также используют для контроля послеродового кровотечения.

Композиции лекарственного средства для местного и чрескожного введения разработаны для доставки терапевтически эффективного количества лекарственного средства на или через кожу пациента. Устройства, известные из уровня техники, включают устройства резервуарного типа, включающие мембраны, которые контролируют скорость высвобождения лекарственного средства на кожу, гели или кремы, и устройства, включающие дисперсию лекарственного средства в матрице, такой как чувствительный к надавливанию адгезив. Поскольку кожа представляет барьер для лекарственного средства, часто желательно или необходимо включать некоторые вещества, которые повышают скорость, при которой лекарственное средство проникает через кожу. Однако в случае некоторых конкретных лекарственных средств, тип устройства, подходящая скорость потока через кожу и подходящие компоненты композиции зависят от конкретного подлежащего доставке лекарственного средства.

Местное и чрескожное введение РСЕ1 и производных РСЕ1 также было описано, например, в патентах США №№ 4889845 (КтИег е( а1.), 4515810 (Скоте е( а1.) и 5219885 (Егоекск е( а1.) и в японских заявках Кока1 2-264725 (МоптоЮ е( а1.) и 63-135333 (Иакапо е( а1.). Для того чтобы РСЕ1 или его производное были эффективными и подходящими, желательно, чтобы композиция имела высокую скорость проникновения через кожу, обеспечивая достижение или поддержание терапевтически эффективного уровня лекарственного средства в крови, когда композиция прилагается к относительно небольшому участку кожи. Кроме того, РОЕ! легко претерпевает некоторые взаимодействия и перегруппировки (см., например, 1. Сйгота(одгарку, 1991, 555, 73 (Ьее е( а1.)). Такая нестабильность простагландина может

- 6 008720 быть проблемой при обеспечении подходящей чрескожной композиции.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает местные композиции и способы лечения сексуальной дисфункции у женщин. В предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает композиции и способы лечения расстройства сексуального возбуждения у женщин. Изобретение также обеспечивает способы лечения сексуальной дисфункции у женщин путем модуляции фаз возбуждения и плато сексуальной ответной реакции у женщин, когда это требуется, путем местного применения эффективного количества простагландина Ει. В предпочтительном варианте местную композицию по настоящему изобретению применяют за примерно 5-20 мин до полового акта. В предпочтительных вариантах местную композицию по настоящему изобретению наносят на две структуры, вовлеченные в сексуальное возбуждение у женщин, клитор и точку Граффенберга.

Композиция по настоящему изобретению является подходящей для местного применения и включает вазоактивный простагландин, более предпочтительно простагландин Е_ь усилитель пенетрации, полимерный загуститель, липофильный компонент и кислотную буферную систему. В некоторых вариантах полимерный загуститель представляет собой полимер полиакриловой кислоты. В других предпочтительных вариантах полимерный загуститель представляет собой полисахаридную смолу или модифицированную полисахаридную смолу. Липофильный компонент выбирают из группы, включающей С1-С§ алифатические спирты, С₂-Сз₀алифатические сложные эфиры и их смеси. Кислотную буферную систему выбирают так, чтобы она обеспечивала подходящий уровень рН для сведения к минимуму раздражения кожи и слизистых оболочек. Типично композиция представляет собой форму крема, лосьона, геля или другую форму, подходящую для местного применения на коже или слизистых оболочках.

В предпочтительном варианте воплощения изобретение обеспечивает композицию, подходящую для местного применения, включающую эффективное количество вазоактивного простагландина; усилитель пенетрации, выбранный из группы, включающей алкил-(И-замещенный амино)алканоат, алкил-2(Ν,Ν-дизамещенный амино)алканоат, (Ν-замещенный амино)алканолалканоат, (Ν,Ν-дизамещенный амино)алканолалканоат, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси; полимерный загуститель, выбранный из группы, включающей полимер полиакриловой кислоты, полисахаридную смолу, модифицированную полисахаридную смолу и их смеси; липофильный компонент; и буферную систему, где рН композиции находится в пределах от 3,0 до 7,4. Предпочтительно вазоактивный простагландин выбирают из группы, включающей простагландин Е₁, алкиловые эфиры простагландина Е₁, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси. В предпочтительных вариантах воплощения изобретения композиция дополнительно включает полиэтиленгликоль.

В предпочтительных вариантах воплощения изобретение обеспечивает композицию, подходящую для местного применения, включающую от 0,001 до 1 мас.% вазоактивного простагландина, выбранного из группы, включающей РСЕ₁, его фармацевтически приемлемые соли, низшие алкиловые эфиры и их смеси; от 0,01 до 5 мас.% модифицированной полисахаридной смолы; от 0,5 до 10 мас.% додецил Ν,Νдиметиламиноизопропионата или его фармацевтически приемлемой соли; от 0,5 до 10 мас.% низшего спирта, выбранного из группы, включающей этанол, пропанол, изопропанол и их смеси; от 0,5 до 10 мас.% сложного эфира, выбранного из группы, включающей этиллаурат, изопропилмиристат, изопропиллаурат и их смеси, в расчете на общую массу композиции, и буферную систему, где рН композиции находится на уровне 3,0-7,4. Предпочтительно композиция, кроме того, включает от 1 до 25 мас.% полиэтиленгликоля 400 в расчете на общую массу композиции.

Простагландин присутствует в композиции по настоящему изобретению в терапевтически эффективном количестве. Терапевтическую эффективность можно определить, частично, по увеличению влагалищной секреции, увеличению притока крови к влагалищу, повышению сексуальной чувствительности и усилению возбуждения.

Настоящее изобретение обеспечивает использование композиций, включающих простагландин Е_ьдля получения лекарственного средства для местного или чрескожного введения для модулирования сексуальной ответной реакции у женщин. Не связывая это с конкретным механизмом, полагают, что простагландин Ε₁ действует непосредственно на местные ткани с обеспечением такого эффекта, как усиление влагалищной секреции, увеличение притока крови к влагалищу, и действует непосредственно на центральную нервную систему для повышения сексуальной чувствительности и возбуждения.

Способы по настоящему изобретению можно использовать для улучшения или усиления возбуждения и сексуального ответа у женщин, чья сексуальная реакция нарушена, как это видно по пониженной способности продуцировать достаточную смазку влагалища для облегчения удобного проникновения пениса и по другим симптомам нарушенной сексуальной чувствительности. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения расстройства сексуальной возбудимости у женщин, включающий стадию введения женщине композиции, подходящей для местного применения, включающей эффективное количество вазоактивного простагландина, усилитель пенетрации, полимерный загуститель, липофильный компонент и буферную систему, типично в форме крема, лосьона, геля или другой подходящей форме. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает стадию нанесения полутвердой композиции простагландина на половые органы женщины, нуждающейся в лечении,

- 7 008720 при этом композиция включает: модифицированную полисахаридную смолу; эффективное количество вазоактивного простагландина, выбранного из группы, включающей Ρ6Ε₁, его фармацевтически приемлемые соли, низшие алкиловые эфиры и их смеси; от 0,5 до 10% ΌΌΑΙΡ или его фармацевтически приемлемой соли в расчете на общую массу композиции; от 0,5 до 10% в расчете на общую массу композиции низшего спирта, выбранного из группы, включающей этанол, пропанол, изопропанол и их смеси; от 0,5 до 10% сложного эфира, выбранного из группы, включающей этиллаурат, изопропилмиристат, изопропиллаурат и их смеси, в расчете на общую массу композиции; и кислотную буферную систему.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения местную композицию по настоящему изобретению применяют за примерно 5-20 мин до полового акта. В одном варианте композицию наносят на находящуюся во влагалище точку Граффенберга (6-точка), а также на клитор.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения расстройства сексуальной возбудимости у женщин, включающий стадию нанесения композиции на половые органы женщины, нуждающейся в лечении, при этом композиция включает: количество вазоактивного простагландина, эффективное для обеспечения усиления сексуального возбуждения; усилитель пенетрации, выбранный из группы, включающей алкил-(№замещенный амино)алканоат, алкил-2-(Ы,Н-дизамещенный амино)алканоат, (Νзамещенный амино)алканолалканоат, (Ν,Ν-дизамещенный амино)алканолалканоат, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси; полимерный модификатор вязкости; липофильный компонент, выбранный из группы, включающей С|-С₈алифатические спирты, С₂-Сз₀алифатические сложные эфиры и их смеси; и кислотную буферную систему.

Эффективное количество простагландина, которое необходимо ввести, выбирают для обеспечения усиленного притока крови к половым органам, что можно определить визуальным наблюдением, вагинальной фотоплетизмографией, по смазке влагалища и притоку крови. Альтернативно, эффективное количество для введения выбирают для обеспечения повышенной ответной сексуальной реакции, которую можно оценить путем визуального наблюдения, вагинальной фотоплетизмографией, по смазке влагалища и притоку крови в половых органах.

Эффективное количество простагландина, которое вводят для усиления возбуждения, выбирают так, чтобы оно обеспечивало повышенное возбуждение, что измеряют по отчетам пациентов с использованием подходящих анкет.

В отсутствие какого-либо клинически диагностированного нарушения сексуальной ответной реакции у женщин, способы по настоящему изобретению также можно использовать для усиления сексуального ответа у женщин, не страдающих сексуальной дисфункцией. Настоящее изобретение обеспечивает более быструю ответную реакцию на сексуальное стимулирование вместе с усиленными ощущениями, связанными со стадиями возбуждения и плато сексуального ответа у женщин, благодаря усиленному притоку крови к тканям, а также усилению субъективных аспектов, приводя, таким образом, к относительно повышенному возбуждению. Таким образом, изобретение обеспечивает способ повышения сексуального возбуждения у женщин, включающий стадию введения женщине композиции, подходящей для местного применения, включающей эффективное количество вазоактивного простагландина, усилитель пенетрации, полимерный носитель, липофильный компонент и буферную систему, типично в форме крема, лосьона, геля или другой подходящей форме.

Изобретение также обеспечивает способ повышения сексуальной ответной реакции у женщин, включающий стадию введения женщине композиции, подходящей для местного применения, включающей эффективное количество вазоактивного простагландина, усилитель пенетрации, полимерный носитель, липофильный компонент и буферную систему, типично в форме крема, лосьона, геля или другой подходящей форме.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 графически представлены результаты экспериментов проникновения простагландина Е₁после нанесения разных композиций на модельную систему, сброшенную змеиную кожу;

на фиг. 2 - результаты экспериментов проникновения простагландина Е₁ после нанесения композиций, включающих разные концентрации простагландина Е_ь на модельную систему, очищенную сброшенную змеиную кожу;

на фиг. 3 - результаты экспериментов, в которых проникновение простагландина Е₁ сравнивают в двух модельных системах, очищенной сброшенной змеиной коже и влагалищной оболочке овцы;

на фиг. 4 - базовая линия ответов и максимальные ответы, полученные при лечении, прилива крови к влагалищу;

на

фиг. 5

- базовая линия ответов и максимальные ответы при

лечении на вопрос 2 анкеты оценки

видео; на

фиг. 6

- базовая

линия

ответов

и

максимальные

ответы

при

лечении

на

вопрос

3

анкеты

оценки

видео; на

фиг. 7

- базовая

линия

ответов

и

максимальные

ответы

при

лечении

на

вопрос

4

анкеты

оценки

видео; на

фиг. 8

- базовая

линия

ответов

и

максимальные

ответы

при

лечении

на

вопрос

5

анкеты

оценки

видео;

- 8 008720 на фиг. 9 - базовая линия ответов и максимальные ответы при лечении на вопрос 6 анкеты оценки видео;

на фиг. 10 - базовая линия ответов и максимальные ответы при лечении на вопрос 9 анкеты оценки видео.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

Перед тем как приступить к подробному описанию настоящего изобретения, необходимо пояснить, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными лекарственными средствами или системами доставки лекарственных средств, поскольку таковые могут изменяться. Также должно быть понятно, что используемая в настоящем описании терминология используется только в целях описания конкретных вариантов осуществления изобретения и не предназначена для его ограничения.

Следует отметить, что как это используется в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают и формы множественного числа, если только из контекста не следует иное. Так, например, термин вазоактивный агент включает смесь двух или более таких лекарственных средств, термин усилитель пенетрации включает смеси двух или более усилителей и т.д.

При описании настоящего изобретения и в формуле изобретения используется следующая терминология в соответствии с определениями, указанными ниже.

Термин лекарственное средство или фармакологически активный агент, как он использован в настоящей заявке, означает соединение или композицию вещества, которые при введении в организм (человека или животного) вызывают желаемый фармакологический и/или физиологический эффект посредством местного или системного действия. Как указано выше, фармакологически активные агенты, используемые в связи с настоящим изобретением, представляют собой вазоактивные агенты.

Термин чрескожная доставка лекарственного средства используется заявителем в его обычном смысле, т. е. для указания доставки лекарственного средства путем прохождения и через кожу и прилегающие ткани в кровеносную систему. Под доставкой лекарственного средства через слизистую заявитель имеет в виду доставку лекарственного средства путем прохождения лекарственного средства через слизистую оболочку и прилегающую ткань в кровоток. Композиции, системы и способы по настоящему изобретению, если только определенно не указано иное, должны рассматриваться как равно применимые как для чрескожного способа доставки лекарственного средства, так и через слизистую.

Усиление пенетрации или усиление проникновения, как эти термины используются в настоящей заявке, относятся к усилению способности кожи или слизистой ткани пропускать выбранный фармакологически активный агент, т. е. так, чтобы скорость, при которой лекарственное средство проникает через кожу или слизистую ткань, повышалась. Носители или наполнители, как эти термины используются в настоящей заявке, относятся к материалам носителя, подходящим для чрескожного введения лекарственного средства или через слизистую, и включают любые такие вещества, известные из уровня техники, например любую жидкость, гель, растворитель, жидкий разбавитель, солюбилизатор и т.п., которое не является токсичным и не взаимодействует с другими компонентами композиции неблагоприятным образом.

Под эффективным количеством лекарственного средства или фармакологически активного вещества подразумевается нетоксичное количество лекарственного средства или вещества, но достаточное для обеспечения желаемого эффекта.

Для осуществления способа по настоящему изобретению композицию, подходящую для местного нанесения, включающую выбранный вазоактивный агент, вводят за примерно 15 мин - 1 ч до получения желаемого эффекта. Предпочтительно композицию для местного введения применяют один, два или три раза в течение 24-часового периода времени.

Подходящие вазоактивные вещества включают, но не ограничиваются этим: нитраты, такие как нитроглицерин, изосорбиддинитрат, эритритилтетранитрат, амилнитрат, нитропруссид натрия, молсидомин, линсидомин хлоргидрат и 8-нитрозо-Ы-ацетил-б,1-пеницилламин (8ΝΆΡ); α-блокаторы длительного и короткого действия, такие как феноксибензамин, дебенамин, доксазозин, тетразозин, фентоламин, толазолин, празозин, тримазозин, алфузозин, тамтулозин и индорамин; алколоиды спорыньи, такие как эрготамин и аналоги эрготамина, например ацетергамин, бразерголин, бромергурид, цианерголин, делорготрид, дисулергин, эргоновин малеат, эрготамин тартрат, этисулергин, лерготрид, лизергид, месулергин, метерголин, метерготамин, ницерголин, перголид, пропизергид, протергурид и тергурид; гипотензивные средства, такие как диазоксид, гидралазин и миноксидил; вазодилататоры, такие как нимодеприн, пинацидил, цикланделат, дипиридамол и изоксуприн; хлорпромазин; галоперидол; йохимбин; тразодон и вазоактивные кишечные пептиды. Простагландин Е₁ и фентоламин являются особенно предпочтительными вазоактивными агентами для использования в способе по настоящему изобретению.

Дозу простагландина Е1 в количестве, достаточном для усиления прилива крови или влагалищного секрета, вводят женщине местным путем. Подходящие дозы конкретного вазоактивного вещества можно легко определить при помощи способов, описанных в примерах 3 и 4 ниже. Ответную реакцию женщины можно измерить при помощи методов, описанных в Ма81ет8, XV. Н. аиб Ιοίιηδοη. У.Е., Нитап 8ехиа1 Кезроиве, Ьй11е, Βτο^η, апб Со., Βοβίοη (1966), включенный в настоящую заявку посредством ссылки. Наполнение кровью и покраснение внешних половых органов можно определить визуальным наблюде

- 9 008720 нием. Помимо других методов измерения кровотока, известных из уровня техники, можно также использовать такие, как метод ультразвуковой велоциметрии Доплера, термографический метод с использованием, например, изотермального датчика кровотока, радиосцинтиграфические методы, вагинальная фотоплетизмография. Кроме того, измерение сокращения 1/3 периферии влагалища, поскольку это является характеристикой фазы плато сексуальной ответной реакции у женщин, можно осуществлять с использованием методов и оборудования, хорошо известных из уровня техники, включая, но не ограничиваясь этим, тензиометрические датчики или другие устройства для измерения мышечного сокращения или мышечного напряжения.

Кроме того, повышенную сексуальную ответную реакцию и повышенное возбуждение можно измерить при помощи анкеты, где женщине предлагается описать любое изменение в ощущениях, вызванных введением композиции простагландина при помощи способов по настоящему изобретению. При определении эффективной дозы, которая является подходящей, можно использовать соответствующие контроли плацебо для определения, можно или нет отнести наблюдаемый эффект за счет введения композиции простагландина. Подходящая анкета для измерения повышенной сексуальной ответной реакции и повышенного возбуждения представлена ниже в примере 4.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает местное введение женщине по меньшей мере от 0,1 до около 6 мг простагландина Е₁ в период времени в пределах от около 1 мин до около 1 ч до полового акта, предпочтительно от около 5 до около 20 мин до полового акта. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения осуществляют местное введение от около 0,1 до около 2 мг простагландина Е₁. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения женщине вводят местным путем от около 1,4 до около 6 мг простагландина Е₁. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения женщине вводят местным путем от около 1 до около 3 мг простагландина Е1.

Предпочтительная композиция включает от около 0,07 до около 0,4 мас.% простагландина Е₁ и фармацевтически приемлемый эксципиент для получения композиции, подходящей для местного нанесения.

Более конкретно в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция, подходящая для местного введения по настоящему изобретению, включает:

a) от около 0,7 до около 0,4 мас.% в расчете на общую массу композиции простагландина Е₁;

b) около 0,5 мас.% в расчете на общую массу композиции подходящего полимера;

c) от около 70 до около 90 мас.% в расчете на общую массу композиции буфера;

б) от около 0,5 до около 15 мас.% в расчете на общую массу композиции липофильного компонента;

е) от около 0,4 до около 5 мас.% в расчете на общую массу композиции эмульгатора;

ί) от около 50 до около 90 мас.% в расчете на общую массу композиции воды.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция для местного введения включает от 0,01 до 5 мас.% модифицированной полисахаридной смолы; от 0,001 до 1 мас.% вазоактивного простагландина, выбранного из группы, включающей РСЕ_Ь его фармацевтически приемлемые соли, его низшие алкиловые эфиры и их смеси; от 0,5 до 10 мас.% додецил Ν,Ν-диметиламиноизопропионата или его фармацевтически приемлемых солей; от 0,5 до 10 мас.% низшего спирта, выбранного из группы, включающей этанол, пропанол, изопропанол и их смеси; от 0,5 до 10 мас.% сложного эфира, выбранного из группы, включающей этиллаурат, изопропилмиристат, изопропиллаурат и их смеси, в расчете на общую массу композиции, и кислотный буфер. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция для местного введения включает от 1 до 25 мас.%, более предпочтительно от 3 до 20 мас.% полиэтиленгликоля 400 в расчете на общую массу композиции.

Кроме того, настоящее изобретение включает способ лечения женщин, страдающих сексуальной дисфункцией. Способ включает введение эффективного количества описанной выше композиции для местного введения в область половых органов женщины. В одном варианте осуществления настоящего изобретения композицию для местного введения наносят в области губ, клитора и вульвы влагалища. В одном варианте осуществления настоящего изобретения композицию для местного введения наносят на точку Графенберга (С-точку) и на клитор.

Стабильная, однородная композиция, подходящая для местного введения по настоящему изобретению, предпочтительно содержит в качестве вазоактивного вещества простагландин. Вазоактивные простагландины представляют собой такие, которые действуют как периферические вазодилататоры, включая природные простагландины, такие как РСЕ_Ь РСА_Ь РСВ_Ь РСЕ1_О, 19-гидрокси-РСА_ь 19-гидроксиРСВ1, РСЕ₂, РСА₂, РСВ₂, 19-гидрокси-РСА₂, 19-гидрокси-РСВ₂, РСЕ₃, РСЕ_2о, РСЕ_3<о; полусинтетические или синтетические производные природных простагландинов, включающие карбопрост трометамин, динопрост трометамин, динопростон, липопрост, гемепрост, метенопрост, сулпростон и тиапрост. Простагландин Е1 и простагландин Е2 являются особенно предпочтительными вазоактивными простагландинами для использования в способе по настоящему изобретению.

Количество вазоактивного простагландина, такого как простагландин Е1, в фармацевтической ком

- 10 008720 позиции представляет собой терапевтически эффективное количество и обязательно меняется в соответствии с желаемой дозой, лекарственной формой (например, суппозиторий или топическая) и конкретной формой используемого вазоактивного простагландина. Термин простагландин, как он используется в настоящей заявке в его родовом значении, относится к простагландиновой свободной кислоте и фармацевтически приемлемым производным этой кислоты, включая, например, ΡΟΕι, его фармацевтически приемлемые соли и его низшие алкиловые эфиры (термин низший алкил, как он используется в данном описании, означает алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от одного до четырех атомов углерода). Композиция, как правило, содержит от 0,001 до 1 мас.% вазоактивного простагландина, например простагландина Ε₁, типично содержит от 0,05 до 1 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 0,5 мас.% в расчете на общую массу композиции.

Количество, составляющее терапевтически эффективное количество, меняется в зависимости от конкретного простагландина, подлежащего доставке, показания, подлежащего лечению, площади поверхности кожи и слизистой оболочки, на которую необходимо нанести композицию, и от других компонентов композиции. Следовательно, с практической точки зрения, нет необходимости перечислять конкретные предпочтительные количества, но их может легко определить специалист с учетом вышеперечисленных факторов. Однако, как правило, простагландин присутствует в количестве от около 0,07 до около 1 мас.%, предпочтительно от около 0,1 до около 1 мас.%, в расчете на общую массу композиции. В одном варианте осуществления настоящего изобретения простагландин Ε1 присутствует в количестве от около 0,07 до около 0,4 мас.% в расчете на общую массу композиции. Простагландин может быть растворен или, по существу, однородно диспергирован в композиции для местного введения. Предпочтительно он является растворимым (и растворен) в композиции для местного введения.

Композиция для местного введения может содержать один или несколько усилителей пенетрации. Одними из предпочтительных усилителей пенетрации для использования по настоящему изобретению являются этанол, пропиленгликоль, глицерин, этиллаурат, изопропилпальмитат, изопропилмиристат, лаурокапрам (Лхопе™), диоксоланы (описанные в патенте США 4861764, макроциклические кетоны, НР-101, оксазолидоны и биоразлагаемые усилители пенетрации (описанные в патентах США №№ 4980378 и 5082866, \\'опе е! а1., и патенте США № 6118020, ВиуикПткш е! а1., такие как алкил-2-(№ замещенный амино)алканоаты (например, додецил Ν,Ν-диметиламиноизопропионат (ΏΏΑΙΡ)), Ν-замещенные аминоалканолалканоаты), кислотно-аддитивные соли и их смеси.

Усилитель пенетрации присутствует в количестве, достаточном для усиления пенетрации простагландина Ε₁. Конкретное количество обязательно меняется в зависимости от желаемой скорости высвобождения и конкретной используемой формы простагландина Е₁. Как правило, усилитель пенетрации присутствует в количестве в пределах от около 0,5 до около 20 мас.% в расчете на общую массу композиции. Предпочтительно усилитель пенетрации присутствует в количестве в пределах от около 1 до около 10 мас.% в расчете на общую массу композиции. Более предпочтительно усилитель пенетрации присутствует в количестве в пределах от около 1 до около 5 мас.% в расчете на общую массу композиции.

Предпочтительные усилители пенетрации включают алкил-2-(№замещенный амино)алканоат, (Νзамещенный амино)алканолалканоат или их смеси. Для удобства обозначения, алкил-2-(№замещенный амино)алканоаты и (Ν-замещенный амино)алканолалканоаты можно объединить под общим термином алкил(№замещенный амино)эфиры.

Алкил-2-(№замещенный амино)алканоаты, подходящие для использования по настоящему изобретению, могут быть представлены следующей формулой:

где η означает целое число, имеющее значение от около 4 до около 18;

К выбран из группы, включающей водород, С1-С₇алкил, бензил и фенил;

Κι и К₂ выбраны из группы, включающей водород, С1-С₇алкил; и

К₃ и Кд выбраны из группы, включающей водород, метил и этил.

Предпочтительными являются адкид(\,\-дизамедцедп1ый амино)алканоаты, такие как С₄-С1₈алкил (Ν,Ν-дизамещенный амино)ацетаты и С₄-С1₈алкил(^№дизамещенный амино)пропионаты и их фармацевтически приемлемые соли и производные. Примеры конкретных адкид(\,\-дизамечцедп1ый амино)алканоатов включают додецил-2-(^№диметиламино)пропионат (ΏΏΑΙΡ). Например, получение кристаллической кислотно-аддитивной соли ΏΏΑΙΡ путем смешивания при охлаждении ΏΏΑΙΡ с одной кислотой из выбранной группы в присутствии не смешиваемого с водой растворителя, такого как гексан, раскрывается в патенте США № 6118029, содержание которого включено в настоящую заявку посредством ссылки. Кислотно-аддитивные соли додецил 2-(^№дизметилмино)пропионата (ΏΏΑΙΡ) могут быть как неорганическими, так и органическими. Примеры неорганических кислотно-аддитивных солей включают соли ΏΏΑΙΡ добавления хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, фосфорной,

- 11 008720 азотной кислоты и их сольваты. Примеры органических кислотно-аддитивных солей включают соли добавления уксусной, бензойной, салициловой, гликолевой, янтарной, никотиновой, винной, малеиновой, яблочной, пальмоевой, метансульфоновой, циклогексансульфаминовой, пикриновой и молочной кислоты, а также их соответствующие сольваты. Предпочтительными из солей добавления неорганической кислоты являются 1)1)Л1Р гидрохлорид и 1)1)Л1Р дигидросульфат.

Подходящие (Ν-замещенный амино) алканолалканоаты могут быть представлены следующей формулой:

где η означает целое число, имеющее значение от около 5 до около 18;

у означает целое число, имеющее значение от 0 до около 5; и

К₁, К₂, К₃, Кд, К₅, К₆ и К₇ выбраны из группы, включающей водород, С₁-С₈алкил и С₃-С₈арил; и

К₈ выбран из группы, включающей водород, гидроксил, С₁-С₈алкил и С₃-С₈арил.

Предпочтительными являются (Ν-замещенный амино)алканолалканоаты, такие как сложные эфиры карбоновых кислот С₅-С₁₈ и их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительные (Ν-замещенный амино)алканолалканоаты включают (Ν,Ν-дизамещенный амино) алканолалканоаты.

Как правило, подходящие усилители пенетрации можно выбрать из перечисленных выше, а также из сульфоксидов, спиртов, жирных кислот, эфиров жирных кислот, полиолов, амидов, поверхностноактивных веществ, терпенов, алканонов, органических кислот и их смесей. См., в общем, СКаИагаг 8.С. апб ^а1кег, К.В., Репе1гайоп ЕпЪапсег С1а881йсайоп, рр. 5-20 ΐη МаЛаск, Η.Ι., апб 8ш11к, Н.Е., (еб8.), Регси1апеои8 Репе1гайоп Епкапсег8, СКС Рге88, 1пс., Воса Ка1оп, ЕБ (1995) апб Виуикйшкт, Ν., е! а1., СЕеш1са1 Меап8 о£ Тгап8бегта1 Огид Регтеайоп Епкапсетеп!, ΐη Со8Й, Т.К., е! а1., (еб8.) Тгап8бегта1 апб Тор1са1 □гид БеНуегу 8у81еш8, РДегрКагт Рге88, 1пс., Ви££а1о Сгоуе, ГБ (1997). Подходящие сульфоксиды включают диметилсульфоксид и децилметилсульфоксид и их смеси. Подходящие спирты включают этанол, пропанол, бутанол, пентанол, гексанол, октанол, нонанол, деканол, 2-бутанол, 2-пентанол, бензиловый спирт, каприловый спирт, дециловый спирт, лауриловый спирт, 2-лауриловый спирт, миристиловый спирт, цетиловый спирт, стеариловый спирт, октиловый спирт, линолиловый спирт, линолениловый спирт и их смеси. Подходящие жирные кислоты включают валериановую, гептановую, пеларгоновую, капроновую, каприновую, лауриновую, миристиновую, стеариновую, олеиновую, линолевую, линоленовую, каприловую, изовалериановую, неопентановую, неогептановую, неононановую, триметилгексано вую, неодекановую и изостеариновую кислоты и их смеси.

Подходящие эфиры жирных кислот включают изопропил н-бутират, изопропил н-гексаноат, изопропил н-деканоат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, октилдодецилмиристат, этилацетат, бутилацетат, метилацетат, метилвалерат, метилпропионат, диэтилсебацинат, этилолеат, этиллаурат и их смеси. Подходящие полиолы включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, дипропиленгликоль, глицерин, пропандиол, сорбит, декстраны, бутанди ол, пентандиол, гексантриол и их смеси.

Подходящие амиды включают мочевину, диметилацетамид, диэтилтолуамид, диметилформамид, диметилоктамид, диметилдекамид, 1-алкил-4-имидазолин-2-он, производные пирролидона, циклические амиды, гексаметиленлаурамид и его производные, диэтаноламин, триэтаноламин и их смеси. Подходящие производные пирролидона включают 1-метил-2-пирролидон, 2-пирролидон, 1-лаурил-2-пирролидон, 1-метил-4-карбокси-2-пирролидон, 1-гексил-4-карбокси-2-пирролидон, 1-лаурил-4-карбокси-2-пирролидон, 1-децилтиоэтил-2-пирролидон (НР-101), 1-метил-4-метоксикарбонил-2-пирролидон, 1-гексил-4-метоксикарбонил-2-пирролидон, 1 -лаурил-4-метоксикарбонил-2-пирролидон, Ν-циклогексилпирролидон, Ν-диметиламинопирролидон, Ν-кокоалкилпирролидон, Ν-таллоуалкилпирролидон, сложные эфиры жирных кислот №(2-гидроксиметил)-2-пирролидона и их смеси. Подходящие циклические амиды включают 1-додецилазоциклогептан-2-он (лаурокапрам, Л/опе®), 1-геранилазациклогептан-2-он, 1-фарнезилазациклогептан-2-он, 1-геранилгеранилазациклогептан-2-он, 1-(3,7-диметилоктил)азациклогептан-2-он, 1-(3,7,11-триметилоктил)азациклогептан-2-он, 1-геранилазациклогексан-2-он, 1-геранилазациклопентан-

2,5-дион, 1-фарнезилазациклогептан-2-он и их смеси.

Подходящие поверхностно-активные вещества включают анионные поверхностно-активные веще ства, катионные поверхностно-активные вещества, неионные поверхностно-активные вещества, соли желчных кислот и лецитин. Подходящие анионные поверхностно-активные вещества включают лаурат натрия, лаурилсульфат натрия и их смеси. Подходящие катионные поверхностно-активные вещества включают бромид цетилтриметиламмония, бромид тетрадецилтриметиламмония, хлорид бензалкония, хлорид октадецилтриметиламмония, хлорид цетилпиридиния, хлорид додецилтриметиламмония, хлорид гексадецилтриметиламмония и их смеси. Подходящие неионные поверхностно-активные вещества включают а-гидро-ш-гидрокси-поли(оксиэтилен)-поли(оксипропил)-поли(оксизтилен) блок-сополимеры, простые эфиры полиоксиэтилена, сложные эфиры полиоксиэтилена и сорбитана, полиэтиленгликолевые

- 12 008720 сложные эфиры жирных спиртов и их смеси. Подходящие а-гидро-ш-гидрокси-поли(оксиэтилен)поли(оксипропил)-поли(оксиэтилен) блок-сополимеры включают полоксамеры 231, 182 и 184 и их смеси. Подходящие простые эфиры полиоксиэтилена включают 4-лауриловый эфир (ВКИ 30™), (ВКИ 93™), (ВКИ 96™), 20-олеиловый эфир (ВИП 99™) и их смеси. Подходящие сложные эфиры полиоксиэтилена и сорбитана включают монолаурат (ΤνΕΕΝ 20™, 8ΡΆΝ 20™), монопальмитат (ΤνΕΕΝ 40™), моностеарат (ΤνΕΕΝ 60™) и моноолеат (ΤνΕΕΝ 80™) и их смеси. Подходящие полиэтиленгликолевые сложные эфиры жирных кислот включают 8-оксиэтиленстеарат (МУК1 45™), (МУК1 51™), 40оксиэтиленстеарат (МУК1 52™) и их смеси. Подходящие соли желчных кислот включают холат натрия, натриевые соли лаурохолевой, гликолевой и дезоксихолевой кислот и их смеси.

Подходящие терпены включают Ό-лимонен, α-пинен, β-энрен, α-терпинеол, терпинен-4-ол, карвол, карвон, пулегон, пиперитон, ментон, ментол, гераниол, циклогексеноксид, лимоненоксид, α-пиненоксид, циклопентеноксид, 1,8-цинеол, масло иланг-иланг, анисовое масло, масло сйепоробшт, эвкалиптовое масло и их смеси. Подходящие алканоны включают Ν-гептан, Ν-октан, Ν-нонан, Ν-декан, Ν-ундекан, Νдодекан, Ν-тридекан, Ν-тетрадекан, Ν-гексадекан и их смеси. Подходящие органические кислоты включают лимонную кислоту, янтарную кислоту, салициловую кислоту, салицилаты (включая производные метил-, этил- и пропилгликоля), винную кислоту и их смеси.

Природные и модифицированные полисахаридные смолы также являются важным ингредиентом композиции. Подходящими примерами смол являются такие, которые относятся к категории модифицированных галактоманнановых смол. Галактоманнановая смола представляет собой углеводный полимер, содержащий Ό-галактозные и Ό-маннозные звенья, или другие производные такого полимера. Существует относительно большое количество галактоманнанов, и в композиции могут присутствовать разные галактоманнаны в зависимости от их происхождения. Галактоманнановая смола характеризуется линейной структурой из β-Ό-маннопиранозильных звеньев, связанных (1^4). Одночленные β-Ό-маннопиранозильные звенья, связанные (1^6) с основной цепью, присутствуют в виде боковых ветвей. Галактоманнановые смолы включают гуаровую смолу, представляющую собой тонкоизмельченный эндосперм семян любого из двух бобовых растений (Суатроз1з 1е1гадопа1оЬиз и рзогаШбз) и смолу бобов робинии, обнаруженную в эндосперме семян рожкового дерева (с!га1оша збк|иа). Подходящие модифицированные полисахаридные смолы включают простые эфиры природных или замещенных полисахаридных смол, такие как карбоксиметиловые эфиры, этиленгликолевые эфиры и пропиленгликолевые эфиры. Примером замещенных полисахаридных смол является метилцеллюлоза.

Другие подходящие примеры смол включают агаровую смолу, карагеновую смолу, кагауа смолу, гйатзап смолу и ксантановую смолу. Композиция по настоящему изобретению может содержать смесь различных смол или смесь смол и кислотных полимеров.

Смолы, и в частности галактоманнановые смолы, являются хорошо известными материалами. См., например, 1пбиз1па1 Оите: Ро1узассйапбез & ΤΙΑγ Иепуабуез, \У1нз(1ег К.Б. апб ВеМШег Ι.Ν. (ебз.), 3^гбΕ6. Асабетю Ргезз (1992) апб Эщзбзоп КЬ., НапбЬоок о£ \Уа1егАокЫе Оитз & Кезтз, МсСга\\-НШ. 1пс., Ν.Υ. (1980). Большинство смол являются коммерчески доступными в различных формах, в основном, в форме порошка, и их можно непосредственно использовать в пищевых продуктах и композициях местного введения. Например, смола бобов робинии в порошкообразной форме доступна от Ис Оитз 1пс. (Ве1сат, МИ).

При их включении в композицию полисахаридные смолы присутствуют в количестве в пределах от около 0,1 до около 0,5% в расчете на общую массу композиции, при этом предпочтительные пределы составляют от около 0,5 до 3%. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения полисахаридная смола присутствует в количестве 2,5%. Иллюстративные композиции представлены в примерах ниже.

Необязательную альтернативу полисахаридной смоле представляет полимер полиакриловой кислоты. Наиболее часто используемая разновидность полимеров полиакриловой кислоты известна под родовым названием карбомер. Карбомер представляет собой полимеры полиакриловой кислоты с небольшой степенью сшивки полиалкенилполиэфиром. Этот продукт коммерчески доступен от В.Е. Оообпсй Сотрапу (Акгоп, Око) под наименованием САКВОРОЬ™. Особенно предпочтительной разновидностью карбомера является САКВОРОЬ 940.

Другие полимеры полиакриловой кислоты, подходящие для использования, представляют собой коммерчески доступные полимеры под наименованием Рети1еп™ (В.Е.Оообпсй Сотрапу) и РОБ-ΥСАКВОРШЬ™ (А.Н. КоЬЬтз, Кгсйтопб, УА). Полимеры Рети1еп™ представляют собой сополимеры С₁₀-С₃₀ алкилакрилатов и одного или нескольких мономеров акриловой кислоты, метакриловой кислоты или одного из их простых эфиров, сшитых аллиловым эфиром сахарозы или аллиловым эфиром пентаэритрита. Усилитель ΡО^ΥСАКВОΡНI^™ представляет собой полиакриловую кислоту, сшитую дивинилгликолем.

Когда присутствуют полимеры полиакриловой кислоты, они присутствуют в количестве от около 0,5 до около 5% в расчете на общую массу композиции.

Другим важным компонентом в соответствии с настоящим изобретением является липофильный

- 13 008720 компонент. Термин липофильный компонент, используется в настоящей заявке для обозначения вещества, предпочтительно смеси веществ, являющейся как липофильной, так и гидрофильной. В качестве липофильного компонента могут использоваться С1-С₈алифатические спирты, С₂-Сз₀алифатические сложные эфиры и их смеси. Примерами подходящих спиртов являются этанол, н-пропанол и изопропанол, тогда как подходящими сложными эфирами являются этилацетат, бутилацетат, этиллаурат, метилпропионат, изопропилпальмитат и изопропилмиристат. Как он используется в данном описании, термин алифатический спирт включает полиолы, такие как глицерин, пропиленгликоль и полиэтиленгликоли. Предпочтительной является смесь спирта и сложного эфира и, в частности, наиболее предпочтительной является смесь этанола и этиллаурата. Необходимая концентрация липофильного компонента обязательно меняется в зависимости от других факторов, таких как желаемая полутвердая консистенция и желаемый эффект промотирования проникновения через кожу. Предпочтительные композиции для местного введения содержат липофильное соединение в пределах от 7 до 40%, в расчете на общую массу композиции. Когда используют липофильный компонент, представляющий собой смесь алифатического спирта и алифатического сложного эфира, предпочтительное количество спирта составляет от 5 до 15%, тогда как количество алифатического эфира составляет от 2 до 15% (также в расчете на общую массу композиции). Когда используют полиэтиленгликоль, полиэтиленгликоль присутствует в количестве от около 1 до около 25 мас.% в расчете на общую массу композиции. Предпочтительный полиэтиленгликоль представляет собой полиэтиленгликоль 400 (ПЭГ 400). Когда полиэтиленгликоль 400 присутствует, его количество составляет от около 1 до около 25 мас.%, предпочтительно от около 3 до около 20 мас.% в расчете на общую массу композиции.

В одном варианте осуществления изобретения С2-С30алифатические сложные эфиры и их смеси, включающие липофильное соединение, включают С₃-С₈алифатические сложные эфиры глицерина, выбранные из группы, состоящей из моноглицеридов, диглицеридов, триглицеридов и их смесей. Подходящие алифатические сложные эфиры включают глицериловые эфиры насыщенных жирных кислот, ненасыщенных жирных кислот и их смеси. Подходящие насыщенные жирные кислоты включают капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, арахидоновую кислоту, бегеновую кислоту и лигноцериновую кислоту. Подходящие ненасыщенные жирные кислоты включают олеиновую кислоту, линолевую кислоту и линоленовую кислоту. Подходящие глицериловые эфиры включают глицерилмоноолеат, триолеин, тримиристин и тристеарин, предпочтительно тримиристин.

Необходимая концентрация липофильного соединения обязательно меняется в зависимости от других факторов, таких как желаемая полутвердая консистенция и желаемый эффект промотирования проникновения через кожу. Подходящая концентрация липофильного соединения находится в пределах от 0,5 до 40% в расчете на общую массу композиции. Предпочтительные композиции для местного введения содержат липофильное соединение в количестве от 7 до 40% в расчете на общую массу композиции.

Когда используют смесь алифатического спирта и алифатического сложного эфира, подходящее количество спирта составляет от 0,5 до 10%. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения количество спирта составляет от около 5 до 15%, тогда как количество алифатического эфира находится в пределах от около 2 до 15% (также в расчете на общую массу композиции). В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, количество спирта составляет от около 0,5 до 10%, тогда как количество алифатического эфира находится в пределах от около 0 до 10% (также в расчете на общую массу композиции).

Необязательным, но предпочтительным компонентом, в соответствии с настоящим изобретением, является эмульгатор. Хотя это и не является критическим фактором, но предпочтительные эмульгаторы обычно демонстрируют значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) по меньшей мере 9. В качестве эмульгатора в композициях для местного введения по настоящему изобретению можно использовать сложные эфиры сахарозы и особенно стеарат сахарозы. Стеарат сахарозы является хорошо известным эмульгатором, доступным от различных коммерческих фирм.

Типичные неионные поверхностно-активные вещества включают полисорбаты, представляющие собой смеси неполных эфиров сорбита и его моно- и диангидридов, типично конденсированных примерно с 20 моль этиленоксида; полиэтоксилированные простые и сложные алкиловые эфиры, где алкильная цепь может быть либо насыщенной, либо ненасыщенной, разветвленной или линейной; полиэтоксилированные алкилфенолы, где гидрофобная группа обычно представляет собой октил- или нонилфенол; и полоксамеры, блок-сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена, где полиоксипропиленовая цепь действует в качестве гидрофобного фрагмента. Некоторые коммерчески доступные неионные поверхностно-активные вещества представляют собой ВЕН 99™, ВЕН 78™, полиоксил 40 стеарат и полисорбат 80. ВЕН 99™ и ВЕН 78™ представляют собой сложные эфиры полиэтиленгликолевых жирных спиртов. Полиоксил 40 стеарат представляет собой смесь моно- и дистеаратных сложных эфиров полиоксиэтилена и свободного полиоксизтилена. Полисорбат 80 представляет собой полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат.

Когда используют эмульгатор, присутствие стеарата сахарозы в количестве до 2% в расчете на общую массу композиции является предпочтительным. Предпочтительное количество эмульгатора, пред

- 14 008720 ставляющего собой стеарат сахарозы, также можно выразить как массовое соотношение эмульгатора и полисахаридной смолы. Отношение эмульгатора к смоле 1:6 является предпочтительным для получения желаемой полутвердой консистенции и стойкости к разделению.

Настоящее изобретение включает буферную систему. Буферная система служит для поддержания в желаемых пределах или доведения до желаемых пределов рН композиций. Термин буферная система или буфер, как это используется в настоящей заявке, относится к растворенному агенту или агентам, которые, находясь в водном растворе, стабилизируют такой раствор против сильного изменения рН (или концентрации водородных ионов или активности), когда к раствору добавляют кислоты или основания. Растворенный агент или агенты, которые, таким образом, ответственны за стойкость к изменению рН от исходного установленного при помощи буфера значения рН в установленных выше пределах, являются хорошо известными. Хотя существует множество других подходящих буферов, такие буферы как ацетатные, моногидрат фосфата калия, оказались эффективными для композиций по настоящему изобретению.

Конечное значение рН фармацевтической композиции по настоящему изобретению может меняться в физиологически совместимых пределах. Обязательно, чтобы конечное значение рН не было раздражающим для кожи человека. Не нарушая этого ограничения, рН можно выбрать для улучшения простагландина Е₁, стабильности и для доведения консистенции, если это необходимо. Учитывая эти факторы, предпочтительное значение рН находится в пределах от около 3,0 до 7,4. Наиболее предпочтительное значение рН находится в пределах от около 3,5 до около 6,0.

Остальной компонент композиции составляет вода, которая, предпочтительно, является дистиллированной. Композиция содержит воду в пределах от около 50 до около 90%, необязательно включая, по меньшей мере, некоторое количество воды в буфере в расчете на общую массу композиции. Конкретное количество присутствующей воды не является критическим, однако, оно должно быть таким, чтобы его можно было регулировать для получения желаемой консистенции и/или концентрации других компонентов.

Кроме того, если это желательно, можно добавлять известные усилители пенетрации через кожу. В качестве примеров можно привести диметилсульфоксид (ΌΜ8Ο), диметилацетамид (ΌΜΑ), 2-пирролидон, Ν,Ν-диэтил-м-толуамид (ΌΕΕΤ), 1-додецилазациклогептан-2-он (лаурокапрам, Ахопе®. зарегистрированная торговая марка №1§оп Векеагсй), Ν,Ν-диметилформамид, №метил-2-пирролидон, тиогликолят кальция, оксазолидиноны, алкил-2-Щ-замещенный амино)алканоаты и их кислотно-аддитивные соли (например, додецил Ν,Ν-диметиламиноизопропионат (ΌΌΑΙΡ)), Ν-замещенные аминоалканолалканоаты и их кислотно-адитивные соли, диоксолановые производные, лаурокапрамовые производные, макроциклические энхансеры, такие как макроциклические кетоны и их смеси.

Могут быть добавлены стабилизаторы, красители, реологические агенты, отдушки и консерванты в количестве, не превышающем проникающее через кожу предельное количество простагландина Е₁ или не мешающее получению желаемой полутвердой консистенции. Когда они присутствуют, их обычно добавляют в количестве от около 0,05 до около 0,30%. Подходящие консерванты включают метилпарабены (метил РАВА), пропилпарабены (пропил РАВА) и бутилгидрокситолуол (ВНТ).

Композиции по настоящему изобретению могут также включать небольшое количество местного анестетика, если это желательно. В случае присутствия местный анестетик составляет от около 0,01 до около 20 мас.%, предпочтительно от около 0,01 до около 10 мас.% в расчете на общую массу композиции. Как должно быть понятно, подходящая концентрация местного анестетика будет меняться в зависимости от конкретного анестетика и присутствия других компонентов. Например, подходящие концентрации включают от около 1 до около 20 мас.% бензокаина, от около 0,25 до около 2,5 мас.% дибукаина, от около 0,01 до около 10 мас.% лидокаина или от около 0,25 до около 1 мас.% тетракаина.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения местная композиция включает по меньшей мере один местный анестетик. Подходящие местные анестетики включают анестетики, одобренные для местного нанесения, включая, но не ограничиваясь этим, амбукаин, амоланон, амилокаин гидрохлорид, артикаин, бензоксинат, бензокаин, бетоксикаин, бифенамин, бупивакаин, бутакаин, бутамбен, бутаниликаин, бутетамин, бутоксикаин, картикаин, хлорпрокаин гидрохлорид, кокаэтилен, кокаин, циклометикаин, дибукаин гидрохлорид, диметокаин, диперодон гидрохлорид, диклонин, экгонидин, экгонин, этилхлорид, этидокаин, бета-эукаин, эупроцин, феналкомин, фомокаин, гексилкаин гидрохлорид, гидрокситетракаин, изобутил п-аминобензоат, лейцинокаин мезилат, левоксадрол, лидокаин, мепивакаин, меприлкаин, метабутоксикаин, метилхлорид, миртекаин, непаин, октакаин, ортокаин, оксетазаин, паретоксикаин, фенакаин гидрохлорид, фенол, пиперокаин, пиридокаин, полидоканол, прамоксин, прилокаин, прокаин, пропанокаин, пропаракаин, пропипокаин, пропоксикаин гидрохлорид, псевдококаин, пиррокаин, ропивакаин, салициловый спирт, тетракаин гидрохлорид, толикаин, тримекаин, золамин и их смеси.

Как правило, за немногими исключениями, полезные местные анестетики содержат липофильный радикал (в основном, ароматической структуры), промежуточную цепь и гидрофильный радикал (часто аминогруппа). Местные анестетики могут также подразделяться химически на спирты и алкиловые эфиры (такие как хлорбутанол, бензиловый спирт, салигенин и пистокаин), амины, аминоспирты, амино

- 15 008720 алкиловые эфиры (такие как прамокаин и диметисоквин), аминокетоны (такие как фаликаин), сложные эфиры карбоновых кислот (такие как бензокаин, прокаин и парофоксикаин), амиды карбоновых кислот (такие как лидокаин и дибукаин), сложные эфиры карбаминовой кислоты (такие как диперодон) и амидины и гуанидины (такие как фенакаин и гуаникаин). См. ВисЫ, 1.. апб Регйа, X., 81гис1иге-АсбуЦу Ве1абопк апб Рйук1со-Сйет1са1 Ргорегбек о£ Ьоса1 ЛпекШебск. Раб I. Ве1абопк Ье1\уееп Сйеш1са1 81гис1иге апб Ьоса1 ЛпекШебс ЛсбуНу, рр. 39-130, 1п1.Епсус1.Рйагт.Тйегареи1., Ьоса1 ЛпекШебск, Уо1. I, Регдатоп Ргекк, №\ν Уогк, 1971.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, молекулярная структура местного анестетика состоит из третичного амина, связанного с замещенным ароматическим кольцом посредством промежуточной цепи. В некоторых вариантах осуществления изобретения промежуточная цепь включает как карбонильную группу, так и одну или несколько алкильных групп. Промежуточная цепь, кроме того, может включать эфирную связь или амидную связь. Подходящие аминоамидные местные анестетики включают лидокаин, бупивакаин, мепивакаин, дибукаин, пропивакаин, этидокаин и токаинид. Подходящие аминоэфирные местные анестетики включают прокаин, хлорпрокаин, тетракаин, изокаин, бензокаин и монокаин. В вариантах осуществления изобретения, где промежуточная цепь включает как карбонильную группу, так и одну или несколько алкильных групп, предпочтительный местный анестетик представляет собой диклонид, 1-(4-бутоксифенил)-3-(1-пиперидинил)-1-пропанон.

Предпочтительными местными анестетиками являются такие, которые обеспечивают умеренную продолжительность анестезии, более предпочтительно такие, которые обладают продолжительным анестезирующим действием. Например, прокаин и хлорпрокаин обладают непродолжительным действием. Лидокаин, мепивакаин и прилокаин обладают средним анестезирующим действием. Подходящие местные анестетики длительного действия включают ропивакаин, тетракаин, бупивакаин и этидокаин.

Предусматриваемые лекарственные формы полутвердой фармацевтической композиции по настоящему изобретению представляют собой кремы, гели и т. п., также включая, но не ограничиваясь этим, устройства, подходящие для использования с чрескожными пластырями и т.п.

Полутвердая композиция по настоящему изобретению имеет подходяще выбранную вязкость, так чтобы композиция естественно удерживалась в месте ее применения. Полутвердая композиция может демонстрировать Ньютоновы и не-Ньютоновы реологические характеристики. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения полутвердая композиция по настоящему изобретению демонстрирует не-Ньютоновы реологические характеристики, т.е. где кажущаяся вязкость зависит от скорости сдвига, прилагаемой к композиции. Предпочтительно композиция имеет реологические свойства разжижения при сдвиге. Как это используется в данном описании разжижение при сдвиге относится к уменьшению кажущейся вязкости (отношение напряжения сдвига к скорости сдвига) с увеличением скорости сдвига, независимо от того, является ли уменьшение кажущейся вязкости зависимым от времени (псевдопластическое), зависимым о времени (тиксотропное) или связано с напряжением пластического течения, определяемого как напряжение, которое должно превышаться до начала течения (Втдйат р1ак11ск апб депегаКхеб Вшдйат р1акбск). См., в общих чертах, Натк, 1., & ^бкткоп, ^.Ь., №п-пеМошап Р1шб, рр. 856-858 т Рагкег, 8.Р., еб., МсСга\\-НП1 Епсус1ореб1а о£ Рйуккк, 8есопб Еб1боп, МсОга^-НШ, №\ν Уогк, 1993. Подходящие пределы вязкости составляют от около 5000 до около 20000 сП, предпочтительно от около 7000 до около 13000 сП.

Композицию для местного введения примерно за 5-20 мин до начала полового акта наносят в области губ, клитора и влагалища и массируют до полной абсорбции. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения композицию для местного введения наносят в области клитора и точки Графенберга (также известной как зона Графенберга или С-точка), в области внутренней передней стенки влагалища примерно на расстоянии 5 см от влагалищного отверстия, примерно за 5-20 мин до полового акта. Количество композиции для местного введения, составляющее от около 0,1 до около 10 г, предпочтительно от около 0,1 до около 3 г, является достаточным для вазодилатации и возникновения благоприятных эффектов. Настоящее изобретение можно использовать с создающими благоприятный эффект эротическими стимулами или без них. Определение идеальной дозы композиции должен осуществлять специалист, такой как лечащий врач или сексопатолог, для каждого конкретного индивидуума. Эффективное количество, которое необходимо ввести, выбирают так, чтобы оно обеспечивало повышенный приток крови к половым органам, что можно определить путем визуального наблюдения, вагинальной фотоплетизмографией, по смазке влагалища и приливу крови в половых органах. Предпочтительным активным компонентом является простагландин, предпочтительно простагландин Е1. Подходящие дозы таких выбранных лекарственных средств и других подходящих лекарственных средств, таких как фентоламин, должны быть очевидными для специалистов в данной области или их можно определить при помощи литературы в сочетании с указаниями, содержащимися в настоящем раскрытии.

Хотя настоящее изобретение было описано при помощи предпочтительных вариантов осуществления изобретения, представленные в настоящей заявке примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, которое предусматривает использование любого фармакологического сосудорасширяющего лекарственного средства, способного абсорбироваться местно и системно в систему кровообращения при введении лекарственного средства через слизистую, чрескожным, интраназальным,

- 16 008720 буккальным или ректальным путем.

Другие многочисленные преимущества настоящего изобретения будут понятны из следующего далее подробного описания изобретения, включая сопроводительные примеры и прилагаемую формулу изобретения.

Пример 1. Формулирование подходящих композиций.

Композицию I получали, как указано ниже, в соответствии с композицией I (табл. 1 ниже). Часть А получали путем растворения около 0,4 ч. простагландина Е₁ (А1ргоз1аб11 И8Р) в примерно 5 ч. этилового спирта. Затем около 5 ч. этиллаурата примешивали в раствор спирта-простагландина Е₁. Часть В получали, исходя из раствора вода/буфер с рН 5,5. Раствор вода/буфер получали добавлением к дистиллированной воде количества одноосновного фосфата калия, достаточного для получения 0,1 М раствора. Раствор вода/буфер, разбавленный до конечной концентрации примерно 0,05М и значения рН около 5,5, доведенного с использованием раствора сильного основания (1 н. гидроксид натрия) и сильной кислоты (1 н. фосфорная кислота). Подходящие концентрации буфера находятся в пределах от около 0,005 до около 1,0М. Предпочтительные концентрации буфера находятся в пределах от около 0,05 до около 0,2М. В некоторых предпочтительных вариантах воплощения изобретения концентрация буфера составляет 0,1 М. К раствору вода/буфер добавляли пропиленгликоль (около 5 ч.), а затем полиакриловый полимер (около 1 ч.) диспергировали в растворе пропиленгликоль/вода/буфер. Все указанные части являются массовыми частями.

Части А и В смешивали и гомогенизировали с использованием гомогенизатора. В табл. 1 ниже представлен перечень ингредиентов и их пропорциональное содержание. Полученная композиция была распределяемой, полутвердой, подходящей для нанесения на кожу и слизистые оболочки без необходимости в поддерживающих устройствах, таких как пластыри и адгезивные полоски. Композиция была гомогенной на вид и стойкой к разделению. Составы на основе композиций ΐΐ-νΐΐ получали в соответствии с аналогичной процедурой.

Таблица 1

	Композиция I	II	III	IV	V	VI	VII
Компонент	(% масс)
Νονθοη ΆΑ-1	1	1	1	1
Этанол	5	5		5	5	5	5
Пропиленгликоль	5	5	5
Зтиттття«па ф	5	5		5	5	3	3
70% сорбит		5
Глицерин			5
ϋϋΑΙΡ				5		2,5
ЭОА1Р НС1							2,5
Кунжутное масло			5
Сквален			5
Предварительно гидратированная смола бобов робинии					3
Модифицированная гуаровая смола						3	2,5
Стеарат сахарозы					0,5
0,05 М буфер, рН 5,5	78,85	73,85	73,85	78,85	86,1	81
0,1 М буфер, рН 5,5							87
1 М КаОН	4,75	4,75	4,75	4,75
Простагландин Εΐ	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,3	0,3

- 17 008720

Как указано выше, в других предпочтительных вариантах воплощения изобретения, таких как композиции VI и VII, композиция может включать модифицированную полисахаридную смолу, подходяще модифицированную галактоманнановую смолу, такую как гуаровая смола. Альтернативно, вместо полисахаридной смолы можно использовать полиакриловый полимер.

Пример 2. Ιη νίίΓΟ пенетрация различных композиций.

Относительную способность композиций, полученных в соответствии с представленными в табл. 1 композициями, обеспечивать простагландин Е₁ исследовали в двух ίη νίίΓΟ модельных системах, соответствующих коже и слизистым оболочкам: сброшенной коже змеи и влагалищной оболочке овцы. Результаты представлены на фиг. 1-3.

Композиции оценивали на проникновение через кожу с использованием в качестве модельного барьера сброшенной кожи змеи. Сброшенную кожу змеи получали от Лшша1 Саге Ипй о£ Фе υηίνβΓδίίγ о£ Капзаз. Удалив головную и хвостовую секции, кожу рандомизированно разделяли на срезы для испытания и затем гидратировали путем пропитки.

Пробы композиций, перечисленных в табл. 1, оценивали с использованием диффузионных ячеек Франца (площадь поверхности 1,8 см²). Конкретно, кусочки кожи закрепляли в верхней части рецепторной ячейки вертикальной сборной диффузионной ячейки, в которую вставляли небольшой магнитный стержень и заполняли изотоническим буфером. Поверх среза кожи помещали уплотнение, а затем донорную ячейку. Затем эти две ячейки закрепляли вместе. Известные количества композиций наносили на дно небольшого закрытого флакона (вес около 5 г), который точно подходил к донорной ячейке для обеспечения равномерного распределения. Флаконы помещали на кожу в донорной ячейке. Для уменьшения испарения ингредиентов донорную ячейку и флакон осторожно соединяли вместе при помощи водостойкой адгезивной ленты. Ячейки переносили в перемешиваемую водяную баню, температуру которой поддерживали на уровне 37°С. Образцы извлекали из ячеек через каждый час в течение шестичасового периода и анализировали на концентрацию простагландина Е₁, где изменения в концентрации показывали количество пенетрации. В результате испытаний нескольких образцов кожи от одной и той же змеи были получены данные, которые усредняли.

Для обсуждения использования сброшенной кожи змеи в оценке пенетрации лекарственного средства, см. патент США № 4771004, НщисЫ, включенный в настоящую заявку посредством ссылки в объеме, имеющем отношение к данному вопросу.

Результаты испытания пенетрации представлены на фиг. 1 и в табл. 2 ниже. Простагландин Е1 показал быструю пенетрацию при достаточно замедленной скорости в течение 4 ч из композиций, полученных на основе композиций I, II и III. В отличие от этого относительно небольшую пенетрацию наблюдали с использованием композиций на основе композиций IV и V.

Таблица 2 Среднее кумулятивное количество простагландина Е₁ (мкг/см²)

Час	Композиция	Композиция	Композиция	Композиция	Композиция
	I	II	III	IV	V
1	5,00	2,89	1, 58	3,55	0, 39
2	8,42	6, 32	2,11	8,42	0,92
3	12,37	11,58	2,11	16, 58	2,11
4	18,68	17,11	1,58	23,82	4,21

Пример 3. Влияние концентрации на ίη νίίΓΟ пенетрацию.

Влияние концентрации простагландина Е₁ на просачивание исследовали с использованием очищенной сброшенной кожи змеи. Очищенную сброшенную кожу змеи получали путем удаления внешнего чешуйчатого слоя посредством 3-5 циклов нанесения и удаления адгезивной ленты (Μίη^δοίΌ Μίηίη§ аηά Μаηи£асΐи^^ηд Со., 8ί. Раи1, ΜΝ). Испытываемые композиции получали, как описано в примере 1, и конечное содержание в них пропорций (частей) было следующим: простагландин Е₁ (либо 0,05, 0,1, либо 0,2%); этанол, около 5 ч.; пропиленгликоль, около 5 ч.; этиллаурат, около 5 ч.; полиакриловый полимер, около 1 ч.; 1М ΝηΟΙ I около 4,75 ч.; 0,005М фосфатный буфер, рН около 5,5, ц.з. 100.

Испытания пенетрации осуществляли, как описано в примере 2. Результаты представлены на фиг. 2 и в табл. 3 ниже. Более высокие концентрации простагландина Е₁ обеспечивали как более быстрое проникновение, так и большее доставляемое количество.

- 18 008720

Таблица 3

Кумулятивное количество простагландина Е₁ (мкг/см²)

Час	0,05% простагландина Εχ (незаштрихованные квадраты)	0,1% простагландина Εχ (заштрихованные треугольники)	0,2% простагландина Εχ (заштрихованные квадраты)
1	25	33,75	41
2	40	65	81
3	50	85	118
4	58,75	102,5	143

Пример 4. Сравнение проникновения лекарственного средства в двух модельных мембранных системах.

Проникновение простагландина Е₁ в композиции для местного введения по настоящему изобретению сравнивали с использованием очищенной сброшенной кожи змеи примера 3 и ίη νίΐΐΌ системы влагалищной оболочки овцы. Используемая композиция для местного введения представляла собой композицию 0,2% простагландина Е1 примера 3.

Вагинальный материал овцы получали из местной скотобойни. Свежевырезанный орган замораживали и использовали сразу же. Сразу после вырезания органа внешнюю стенку влагалища осторожно отделяли от прилегающей ткани, стараясь не повредить. Влагалище разрезали в продольном направлении (вертикально) (КаЬабц М.В., апб СЫеп, У.^., 1пй^адта1 соп!го11еб абтпизШПюп οί Е1игоде81опе асе!а!е. II: ^еνе1ορтеηΐ о£ ап т νίΐΐΌ зуз!ет £ог 81ибутд 1Ье пЦгауадта! ге1еазе апб регтеайоп о£ Е1игодез!опе асе!а!е, 1.Рйагт.8с£ 73: 1464-1468 (1984)). Слизистую оболочку влагалища отделяли от внутренней части стенки влагалища, замачивали в небольшом количестве чистой воды, разрезали на кусочки подходящего размера и препараты монтировали в модифицированных диффузионных ячейках Франца, как описано в примере 2.

Испытания пенетрации осуществляли, как описано в примере 2. Результаты представлены на фиг. 3 и в табл. 4 ниже. Пенетрация, измеренная в очищенной сброшенной коже змеи, была сопоставимой с пенетрацией, измеренной во влагалищной оболочке овцы в течение первых двух часов, несколько различаясь к третьему часу.

Таблица 4 Среднее кумулятивное количество простагландина Е₁ (мкг/см²)

Час	Очищенная сброшенная кожа змеи (мембрана I)	Влагалищная оболочка овцы (мембрана II)
1	11,67	8,33
2	30,00	32,92
3	50,00	60,00
4	55,83	85,42

Пример 5. Клинические исследования женщин, страдающих сексуальной дисфункцией.

Это испытание осуществляли для определения эффективности и безопасности плацебо и 3 доз крема на основе простагландина Ех для местного нанесения (композиции на основе композиции I примера 1 содержали либо 0,05, 0,1, либо 0,2% простагландина Е₁) у женщин с расстройством сексуального возбуждения (Ε8ΑΌ) в контролируемых лабораторных условиях. Эффективность оценивали методом вагинальной фотоплетизмографии (Сеег Саиде) в процессе визуальной сексуальной стимуляции (У88) и с использованием анкет и дневниковых записей для количественной оценки. В испытании участвовали женщины предклимактерического возраста, т.к. предполагалось, что присущая им величина физиологической ответной реакции больше, чем у женщин постклимактерического возраста и, таким образом, это повысит вероятность того, что измерения фармакологических эффектов будут более успешными. В этом испытании оценивали безопасность 3 доз крема на основе простагландина Е1 для местного нанесения у женщин с сексуальной дисфункцией. В испытании также испытывали эффективность 3 доз крема на основе простагландина Е₁ для местного нанесения, оценивая его влияние на приток крови к влагалищу и количество экссудатов и усовершенствование качества жизни.

- 19 008720

Испытание представляло собой пилотное испытание, включающее слепой тест исследования в едином центре, с увеличивающимися дозами и контролем плацебо для исследования физиологического действия и эффективности и безопасности 3 доз крема на основе простагландина Е1 для местного нанесения у женщин с Ρ8ΆΌ. В этом испытании участвовали 8 женщин. В испытании измеряли характеристики доза-ответ для определения безопасности и эффективности крема на основе простагландина Е1 на основании физиологической ответной реакции, а также признаков и симптомов и ощущений физиологического ответа у субъектов.

После подписания согласия на участие в испытании при скрининговом обследовании (визит 1) субъекты проходили адаптацию в лаборатории оценки сексуальной ответной реакции. Это предназначалось для того, чтобы пациенты имели возможность ознакомиться с процедурами, которые будут проводиться в их следующие визиты, и чувствовать себя удобно в процессе этих процедур. Были собраны полные медицинские карты (включая анкету сексуальной активности и краткий показатель сексуальной функции для женщин (ΒΙ8Ρ-ν; Таукт, РР., е! а1., ^1Γ-ι^ροΠ аввеввтеи! οΓ Гета1е вехиа1 ΓιιηοΙίοη: р5ус1юте1гк еуа1иа!юи οΓ 1ке ВгкГ 1ибех οΓ 8ехиа1 Риис!юшид Γοτ Vοтеи. Агск 8ехиа1 Векауют: 23: 627-643, 1994)). Вели записи всех лечений, которые принимал пациент. Базовая линия оценок безопасности включала ЭКГ, физикальное обследование (включая обследование области таза), клинические лабораторные испытания и показатели жизненно важных функций. Субъекты, отвечающие всем критериям включения и ни одному из критериев исключения, продолжили свое участие в испытании.

Критерии для включения в это испытание были такими, что женщины, достигшие возраста 21 года, при условии их письменного согласия и информированности, должны были иметь историю женской сексуальной дисфункции (определенной по ухудшению способности женщины испытывать смазку влагалища или приток крови, достаточные для полового акта в 50% попыток) на протяжении по меньшей мере 6 месяцев; быть предклимактерического возраста; использовать соответствующую контрацепцию (пероральные гормональные контрацептивы, гормональные имплантаты или перевязку маточных труб); иметь регулярные месячные (циклы с постоянной длительностью ±2 дня и с промежутком 25 и 31 день; и иметь нормальный мазок Рар в течение последнего года. Допускали любую пациентку с Л8СИ8 Рар, за исключением А8СИ8, предрасположенность к дисплазии. Любой мазок Рар с воспалением или воспалительными изменениями в отсутствие клинически значимого вагинита был приемлемым.

Из испытания исключались субъекты с любым из нижеперечисленных состояний или отвечающие любым нижеперечисленным критериям: женская сексуальная дисфункция в результате нелеченого эндокринного заболевания, например гипопитуитаризма, гипотиреоза, сахарного диабета; положительный результат на бета НСС или ИТР в сыворотке; случаи хронических или осложненных инфекций мочевых путей или вагинальных инфекций в течение предшествующих 12 месяцев; случаи воспалительных заболеваний органов таза в течение предшествующих 12 месяцев; случаи диспареунии, не относящейся к сухости влагалища, в течение предшествующих 12 месяцев; существенная (от умеренной до сильной) атрофия влагалища; наличие от умеренного до сильного вагинита при исследовании области таза; цервикальная дисплазия; существенный цервицит, о котором свидетельствуют слизисто-гнойные выделения из шейки матки; признаки клинически значимого заболевания печени, о чем свидетельствуют 8СОТ или 8СРТ, более чем в 3 раза превышающие верхний предел нормы в течение последних 6 месяцев; признаки клинически значимого заболевания почек, о чем свидетельствует уровень креатинина в сыворотке >2,5 мг% в течение последних 6 месяцев; случаи инфаркта миокарда в течение предшествующих 12 месяцев; симптоматическое заболевание коронарных артерий, т. е. стенокардия; симптоматическая гипотензия, требующая консультации у врача, в течение последних 6 месяцев; психозы, неконтролируемое биполярное расстройство, неконтролируемая депрессия; острое или хроническое заболевание, требующее быстрых изменений (изменений в течение предшествующих двух месяцев или предполагаемых изменений в течение следующих двух месяцев) в лечении или дозах хронической терапии; существенное заболевание центральной нервной системы в течение последних 6 месяцев, т.е. инсульт, повреждение спинного мозга и т.д.; участие в другом испытании, в котором исследовали лекарственное средство или устройство, в течение 30 дней перед началом этого испытания, или которое планируется во время этого испытания; любое состояние, которое может помешать пациенту дать официальное согласие, соответствовать инструкциям испытания или которое могло бы помешать интерпретации результатов испытания; или любое состояние, которое могло бы вызвать угрозу для пациентки при условии ее участия в данном испытании.

Визит 2: использовали слепой метод для введения пациенткам одной интравагинальной дозы плацебо. Пациентка проходила визуальную сексуальную стимуляцию в лаборатории оценки сексуальной ответной реакции. Сеет Саиде (вагинальный фотоплетизмограф) применяли в соответствии с инструкциями изготовителя, и вагинальную фотоплетизмографию записывали непрерывно, начиная за 15 мин до введения дозы и до окончания визульной сексуальной стимуляции, примерно через 60 мин после введения дозы. Безопасность оценивали путем измерения основных симптомов и путем отслеживания неблагоприятных проявлений. Обследовали внешние половые органы пациентки, влагалище и шейку матки. Были введены анкеты.

Визит 3: использовали слепой метод для введения пациенткам одной дозы крема на основе простагландина Е₁ (содержащего 0,5 мг РОЕ!), наносимого в области губ, клитора и вульвы влагалища. Повто

- 20 008720 ряли все процедуры визита 2. Если пациентка переносила эту дозу, она продолжала участие до следующего визита. Если пациентка не переносила эту дозу в клинике, ее исключали из испытания, но она после этого получала медицинскую помощь.

Во время визита 4 пациентки возвращались в клинику и слепым методом получали одну дозу крема на основе простагландина Е₁ (содержащего 1,0 мг РСЕ₁), наносимого в области губ, клитора и вульвы влагалища. Повторяли все процедуры визита 2. Как и раньше, если пациентка переносила эту дозу, она продолжала участие до следующего визита. Если пациентка не переносила эту дозу в клинике, ее исключали из испытания, но она после этого получала медицинскую помощь.

Во время визита 5 пациентки возвращались в клинику и слепым методом получали одну дозу крема на основе простагландина Е₁ (содержащего 2,0 мг РСЕ₁), наносимого в области губ, клитора и вульвы влагалища. Повторяли все процедуры визита 2. Как и раньше, если пациентка переносила эту дозу, она продолжала участие до следующего визита. Если пациентка не переносила эту дозу в клинике, ее исключали из испытания, но она после этого получала медицинскую помощь.

Возраст восьми пациенток в среднем составлял 40,4+7,7 лет, средний вес составлял 150,3+42,3 фунтов, а средний рост составлял 63,9+2,5 дюймов. Было шесть участниц белой расы, одна - черной и одна - азиатской. Все 8 участниц дошли до завершения испытания. Результаты представлены в табл. 4-14 и на фиг. 4-10.

Измерение тока крови в области влагалища, как максимальное амплитудное изменение в фотоплезмографических изменениях, не показало статистически значимого увеличения (фиг. 4, табл. 5). Однако при лечении не было никакого снижения этого показателя. Отсутствие статистической значимости можно отнести за счет высоких базовых уровней.

Таблица 5

Изменение тока крови в области влагалища Максимальное амплитудное изменение в фотоплезмографических измерениях Средние значения для плацебо, лечения и изменения показателей в сопоставлении с плацебо

	Плацебо (визит 2)	ΡΟΕχ 0,05% (визит 3)	РСЕ1 0,1% (визит 4)	РОЕ]. 0,2% (визит 5)
	N=6	N=8	N=8	N=7
Среднее значение во время визита	10,00±4,6*	8,50±4,1	10,88±4,б	5,57±3,5
Изменения от плацебо		-1,50±2,4** (р=0,56)	0,50±1,6 (р=0,77)	-1,50±2,4 (р=0,56)

* стандартное отклонение ** стандартная ошибка

Анкета оценки видеофильма

Просьба ответить на следующие вопросы, касающиеся эротического видеофильма, который вы только что просмотрели. Для вопросов #2-4 обведите в кружок цифру, наиболее лучше описывающую Вашу ответную реакцию, по шкале от 0 до 10, где 0 означает совсем нет, а 10 означает очень много.

Который из

1.

видеофильмов

Вы считаете наиболее возбуждающим?

2.

Насколько сильное субъективное возбуждение

Вы испытывали во время просмотра видео?

совсем

Очень сильное нет

3.

Насколько сильную смазку (увлажнение)

Вы испытывали во время просмотра видео?

совсем

Очень сильное нет

- 21 008720 б

Очень сильный

Насколько сильный прилив крови (наполненность.)

Вы испытывали во время просмотра видео?

совсем нет

5.

Насколько сильное возбуждение во влагалище

б.

Вы испытывали во время просмотра видео?

совсем

Очень сильное нет

Насколько приятные чувства

Вы испытывали во время просмотра видео?

совсем

Очень приятные нет

Заметили

Вы какие-либо другие физические ощущения во время просмотра видео?

Нет

Да

Опишите, пожалуйста, эти ощущения:

Оцените при помощи баллов ощущения, описанные выше в

Вопросе 7.

Я не описывала никакие ощущения в Вопросе 7. □

Ощущения, описанные выше в Вопросе 7, были следующими:

Очень

Очень приятные неприятные

9.

Насколько расслабленной

Вы чувствовали себя во время просмотра видео?

совсем

Очень нет расслабленной

10.

Были ли у Вас какие-либо проблемы/трудности во время просмотра видео? Укажите их.

Проведенная заявителем визуальная проверка обнаружила некоторые значительные увеличения объективных измерений, связанных с лечением композицией для местного введения, на основании некоторых анализов (табл. 6), в частности увеличение эритемы при всех уровнях доз и увеличение экссудатов при двух наиболее высоких дозах во время каждого визита. В других анализах (табл. 7, 8) наблюдаемые изменения не достигали критерия значимости р=0,005, за исключением наблюдаемых экссудатов при использовании 0,05% РСЕ₁ в качестве контроля.

- 22 008720

Таблица 6

Визуальные наблюдения

Средние значения до лечения и после лечения во время каждого визита

	Плацебо (визит 2)	РСЕх 0,05% (визит 3)	РСЕх 0,1% (визит 4)	РСЕх 0,2% (визит 5)
	N=8	N=8	N=8	N=7
Эритема
До	1,00±0**	1,00±0	1,13+0,35	1,00±0
После	1,25±0,46	1,63±0,52	2,13±0,83	2,29±0,76
До-после*	р=0,17	р=0,01	р=0,02	р=0,004

Набухание
До	1,00±0	1,00±0	1,00±0	1,00±0
После	1,13±0,35	1,50±0,53	1,25±0,46	1,29±0,49
До-после	р=0,35	р=0,03	р=0,17	р=0,17

ЭКССУДАТЫ
До	1,38±0,52	1,88±0,64	1,63±0,52	1,50±0,53
После	2,00±0,76	2,25±0,46	2,63±0,52	2,57±0,98
До-после	р=0,05	р=0,08	р=0,001	р=0,005

* изменения от до лечения до после лечения, р-значения на основании парных (-критериев **стандартное отклонение

Таблица 7

Визуальные наблюдения

Сравнение средних изменений разницы испытываемых параметров до и после лечения при использовании плацебо в качестве контроля

	Плацебо (визит 2)	РСЕх 0,05% (визит 3)	РСЕх 0,1% (визит 4)	РСЕх 0,2% (визит 5)
	N=8	N=8	N=8	N=7
Эритема*	0,25±0,16***	0,63±0,18	1,00±0,33	1,29±0,29
Изменения**		0,38±0,26 (р=0,20)	0,75±0,37 (р=0,08)	1,00±0,31 (р=0,018)

Набухание	0,13+0,13	0,50±0,19	0,25±0,16	0,29±0,18
Изменения		0,38±0,26 9ГН \ Η ν,*·/	0,13±0,23 /Г) Г /	0,14±0,26 ίη йт Г /

ЭКССУДАТЫ	0,63+0,26	0,38±0,18	1,00±0,19	1,14±0,26
Изменения		-0,25±0,31 (р=0,45)	0,38±0,26 (р=о,20)	0,57±0,43 (0,23)

* среднее значение разницы между периодом до лечения и после лечения с использованием парных (критериев ** среднее значение изменений от до до после лечения в каждый визит, во время которого применяли активное лекарственное средство, с поправкой на изменение во время лечения плацебо ***стандартная ошибка

- 23 008720

Таблица 8

Визуальные наблюдения

Сравнение средних изменений разницы испытываемых параметров до и после лечения при использовании 0,05% РОЕ₁ в качестве контроля

	РСЕх 0,05% (визит 3)	РСЕ1 0,1% (визит 4)	РСЕ! 0,2% (визит 5)
	N=8	N=8	N=7
Эритема*	0,63±0,18***	1,00+0,33	1,29±0,29
Изменения**		0,38±0,32 (р=0,28)	0,71±0,29 (р=0,047)

Набухание	0,50±0,19	0,25±0,16	0,29±0,18
Изменения		-0,25±0,25 (р=0,35)	-0,14±0,14 (р=0,36)

ЭКССУДАТЫ	0,38±0,18	1,00±0,19	1,14±0,26
Изменения		0,63±0,18 (р=о,011)	0,71±0,29 (р=0,047)

* среднее значение разницы между периодом до лечения и после лечения с использованием парных ΐ-критериев ** среднее значение изменений от до до после лечения в каждый визит, во время которого применяли активное лекарственное средство, с поправкой на изменение во время лечения РОЕ₁0,05% ***стандартная ошибка

Как и в измерениях тока крови в области влагалища, ответы на анкету оценки видеофильма показали высокую базовую линию ответов (например, табл. 9). Разница в ответах между самой низкой дозой РОЕ₁ и двумя самыми высокими дозами является значимой для вопроса 3, связанного со смазкой (табл. 11) и притоком крови при самом высоком уровне дозы (04, табл. 11). Графики максимальных ответных реакций показывают повышенные ответные реакции относительно базовой линии у всех пациенток, за исключением одной (фиг. 6, 7). Ответы на вопросы 2 (субъективное возбуждение) и 6 (приятные ощущения) близки к уровню р=0,05 при сравнении уровней доз 0,05% и 0,2% (табл. 11 в сравнении с фиг. 5, 9).

Таблица 9

Результаты анкетного опроса по оценке видеофильма Средние значения результатов, полученных во время визитов

	02	03	04	05	Об	09
Плацебо (N=8)	4,13±1,6*	4,25±2,3	2,13±2,0	2,00+2,2	4,25+1,9	6,50+2,7
РСЕ_Х 0,05% (N=8)	2,25±1,9	2,25±1,7	1,38±2,2	2,00+2,3	2,75+2,1	7,50+1,5
РСЕ1 0,01% (N=8)	4,13±1,7	3,88±1,9	2,88±2,7	2,38+2,3	3,88+2,1	7,75+1,8
РСЕ1 0,2% (N=7)	4,57±1,7	4,43±2,5	3,71+2,4	3,29+1,8	5,00+1,9	8,00+2,2

* стандартное отклонение

- 24 008720

Таблица 10

Результаты анкетного опроса по оценке видеофильма

Средние значения разницы испытываемых параметров между плацебо и лечением

	02	03	04	05	06	09
Плацебо ν3 РСЕ1 0,05% (N=8)	-1,88±1,1* (р=0,13)	-2,00±1,2 (р=0,13)	-0,75±1,1 (Р=О,52)	0±1,2 (р=1,0)	-1,50±1,3 (р=0,27)	1,00±0,62 (р=0,15)
Плацебо ν3 РСЕ1 0,1% 0,05% (N=8)	0±0,8 (р=1,0)	-0,38±1,0 (Р=О,73)	0,75±0,5 (р=0,20)	О,38±О,8 (Р=О,64)	-0,38±1,0 (р=0,73)	1,25±1,0 (р=0,27)
Плацебо уз РСЕ1 0,2% (N=7)	0,29±0,4 (р=0,46)	0±0,5 (р=1,0)	1,57±1,0 (р=0,17)	1,14±0,5 (р=0,07)	0,57±0,5 (р=0,32)	1,00±1,0 (р=0,38)

* стандартная ошибка

Таблица 11

Результаты, анкетного опроса по оценке видеофильта

Средние значения разницы испытываемых параметров между РСЕ₁ 0,05% и лечением

	02	03	04	05	06	09
РОЕ]. 0, 05% ν3 ΡΘΕχ 0,1% (N=8)	1,88±О,8* (р=0,054)	1,63±0,7 (р=0,04)	1,50±1,0 (р=0,18)	0,38±0,7 (р=0,62)	1,13±О,8 (р=0,22)	0,25+0,6 (р=0,68)
ΡΟΕι 0,05% ν3 ΡΟΕχ 0,2% (N=7)	2,57±1,1 (р=0,06)	2,57±1,0 (р=0,04)	3,00±1,2 (р=0,04)	1,71±1,0 (р=0,14)	2,57±1,2 (р=0,08)	0,29±0,6 (Р=О,65)

* стандартная ошибка

- 25 008720

Таблица 12 Показатели жизненно важных функций

Средние значения при поступлении и выписке во время каждого визита

	Плацебо (визит 2)	РСЕ1 0,05% (визит 3)	РСЕг 0,1% (визит 4)	РСЕ1 0,2% (визит 5)
	N=8	N=8	N=8	N=7
В стоячем положении
Систолическая фаза
Поступление	108,8+11,5*	107,5±12,6	103,0+5,0	106,5±7,8
Выписка	110,0±11,3	103,5±11,5	103,5±11,4	104,0±10,6
Диастолическая фаза
Поступление	70,8±5,8	70,8±6,9	69,5+7,2	71,0±5,1
Выписка	72,3±6,5	66,0+7,3	68,8+4,4	68,6±4,1
Пульс
Поступление	74,0±5,1	75,0±7,3	70,5±5,7	77,3±8,6
Выписка	72,3±4,3	69,8±5,5	69,8±4,2	73,4±8,0
В положении лежа на спине
Систолическая фаза
Поступление	110,5±8,5	108,8±6,0	110,5±11,4	107,8+10,8
Выписка	105,5±6,7	102,5±11,2	106,8±9,9	108,6±10,8
Диастолическая фаза
Поступление	69,3±6,0	69,8+3,1	67,8±6,5	67,3±6,9
Выписка	67,0±4,5	65,3+7,1	68,3±5,2	68,9±5,0
Пульс
Поступление	70,3±7,5	71,5±6,7	72,8±4,7	75,5±10,9
Выписка	68,8±4,7	66,8±5,4	68,3±5,9	72,6±7,4

**стандартное отклонение

- 26 008720

Таблица 13

Показатели жизненно важных функций

Средние значения разницы испытываемых параметров до лечения и после лечения во время каждого визита

	Плацебо (визит 2)	РСЕ1 0,05% (визит 3)	РСЕ1 0,1% (визит 4)	РСЕ1 0,2% (визит 5)
	N=8	N=8	N=8	N=7
В стоячем положении
Систолическая фаза	1,25±3,0* (р=0,68)	-4,00±4,3 (р=0,39)	0,50±4,7 (р=0,92)	-4,57+4,2 (р=0,32)
Диастолическая фаза	1,50±1,8 (р=0,42)	-4,75±3,5 (р=0,22)	-0,75±3,0 (р=0,81)	-3,71+2,3 (р=0,16)
Пульс	-1,75±2,7 (р=0,54)	-5,25±2,7 (р=0,09)	-0,75±2,6 (Р=о,78)	-5,71±2,7 (р=0,08)
В положении
лежа на спине

Систолическая фаза	-5,00±2,2 (р=0,055)	-6,25±2,9 (р=0,07)	-3,75±3,9 (р=0,37)	-0,57±4,0 (р=0,89)
Диастолическая фаза	-2,25±1,2 (р=о,11)	-4,50±2,5 (р=0,11)	0,50±1,9 (р=0,80)	0,57±3,5 (р=0,88)
Пульс	-1,50±3,7 (р=0,70)	-4,75±2,7 (р=0,12)	-4,50±2,2 (р=0,08)	-4,86±3,4 (р=0,20)

**стандартная ошибка

Минимальные неблагоприятные явления и сравнение жизненно важных показателей (табл. 13 и 14) показали, что лечение хорошо переносилось пациентками.

Необработанные данные, графически представленные на фиг. 4-10, представлены в табл. 14 ниже. Ответы, представляющие базовую линию, записывали после введения плацебо (визит 2). Максимальные уровни ответов записывали после введения РСЕ₁ в концентрации 0,05, 0,1 или 0,2% (визиты 3-5). Для всех вопросов максимальные ответы показали повышенные средние значения в сравнении со средними значениями базовой линии (табл. 14, нижняя строка).

Результаты анализа необработанных данных табл. 14 представлены в табл. 15 ниже, где статистическая значимость на уровне р<0,05 обозначена знаком *, а на уровне р<0,01 знаком **. Весь статистический анализ разницы между средними значениями базовой линии и средними значениями максимального ответа осуществляли с использованием парного двустороннего !-критерия для получения значения Р, как описано в БапсгоГ!, Н.; 1957, 1п1гобис1юп 1о Бюк1айкйск, 172-182.

Увеличения средних значений максимального ответа в сравнении со средними значениями базовой линии были статистически значимыми для вопросов № 2, № 4, № 5 и № 6, как показано в табл. 15. Эти результаты показывают, что лечение РСЕ₁ значительно повышало сексуальную ответную реакцию у женщин, включая субъективное возбуждение, прилив крови, ощущение возбуждения во влагалище и приятные ощущения. Значимый (р<0,05) ответ на вопрос № 2, Насколько сильное субъективное возбуждение Вы испытывали во время просмотра видеофильма?, показывает, что способ по настоящему изобретению является эффективным для повышения субъективного возбуждения даже у такой небольшой группы прошедших лечение пациентов. Значимый (р<0,01) ответ на вопрос № 4, Насколько сильный прилив крови (наполненность) Вы испытывали во время просмотра видеофильма?, показывает, что способ по настоящему изобретению является эффективным для субъективного осознания повышенного прилива крови даже у такой небольшой группы прошедших лечение пациентов. Значимый (р<0,01) ответ на вопрос № 5, Насколько сильное возбуждение в области влагалища Вы испытывали во время просмотра видеофильма?, показывает, что способ по настоящему изобретению является эффективным для субъективного осознания повышенного возбуждения в области влагалища даже у такой небольшой

- 27 008720 группы прошедших лечение пациентов. Значимый (р<0,05) ответ на вопрос № 6, Насколько приятными были Ваши ощущения во время просмотра видеофильма?, показывает, что способ по настоящему изобретению является эффективным для повышения субъективных приятных ощущений даже у такой небольшой группы прошедших лечение пациентов. Таким образом, эти данные показывают значительное улучшение субъективных аспектов, являющихся специфическими для расстройства сексуального возбуждения у женщин.

Таблица 14

Необработанные данные ответов на вопросы анкеты

Таблица 15

Статистический анализ ответов (р значение)

Вопрос № 2	Вопрос № 3	Вопрос № 4	Вопрос № 5	Вопрос № 6	Вопрос № 9
Р=0,028*	Р=0,0835	Р=0,0062**	Р=0,0096**	Р=0,0284*	Р=0,0693

Статистическая значимость при р<0,05 указана знаком *, а при р<0,01 знаком **

Пример 6. Еще одно клиническое исследование женщин, страдающих расстройством сексуального возбуждения.

Испытание эффективности и безопасности с использованием рандомизированного, двойного слепого перекрестного метода с контролем плацебо осуществляли с включением в испытание одиннадцати пациенток возраста 21-45 лет. У пациенток, выбранных для участия в испытании, было диагностировано расстройство сексуального возбуждения у женщин (Ε8ΑΌ) продолжительностью более 6 месяцев.

Ингредиенты применяемого в испытании лечения представлены в табл. 16 ниже. Композиция А представляла собой композицию простагландина Ε₁ для местного введения, включающую 0,2 мас.% простагландина Ε₁. Композиция В, в которой использовали плацебо, представляла собой композицию, не содержащую активного ингредиента простагландина Ε₁. Доза 500 мг была упакована в аппликатор разового использования.

Таблица 16

Композиция применяемого в испытании лечения

Ингредиент	(% масс
Этиловый спирт,	5,0
дегидратированный, 05Р
ОЭА1Р НС1	1,6
Этиллаурат, ГСС	3,0
Гуаровая смола,	2,5
модифицированная

- 28 008720

Раствор гидроксида натрия, 1М 2,5

Оз рН 5,5 (для доведения рН крема)

Стерильная вода для инъекций, Оз 100 иЗР, забуференная до рН 5,5

0,1М раствором одноосновного фосфата калия, ΝΓ

К 450 мг описанного выше основания крема добавляли 50 мг полиэтиленгликоля (ПЭГ 400), содержащего 1 мг простагландина Е₁, для получения композиции А. Для получения композиции В, не содержащей простагландина Е₁, к 450 мг описанного выше основания крема добавляли только 50 мг полиэтиленгликоля (ПЭГ 400).

Пациенты были проинструктированы относительно применения композиции для местного введения. Рекомендованная доза была определена как не более одного нанесения в день. Пациенты должны были наносить крем, как было указано лечащим врачом, примерно за 5-20 мин до полового акта. Пациенток просили перед нанесением композиции для местного введения помочиться и помыть руки и наружные половые органы мыльной пеной. После снятия колпачка на конце аппликатора пациентка должна была выдавить крем на кончик пальца; и равномерно распределить крем вдоль клитора. Пациентки должны были распределить оставшийся крем на глубину 5 см в передней части влагалища в области Оточки, на расстоянии 1/3 прохода влагалища в положении посредине. Каждую пациентку просили нанести в ходе испытания одну дозу композиции А и одну дозу композиции В. Неважно какую композицию наносят первой, композицию А или композицию В, при этом период ожидания должен составлять по меньшей мере пять дней перед нанесением второго испытываемого лечения. Пациентов просили вести дневник и отмечать, дало ли улучшение использование лекарственного средства. С тремя из восьми пациенток был утерян контакт. Остальные из восьми пациенток не сообщили ни о каких неблагоприятных эффектах. От трех пациенток не получили никаких дневниковых записей; две из них сообщили, что ни одна из композиций не была эффективной, тогда как третья пациентка сообщила, что эффективной оказалась композиция А, но не В. Всего пять из восьми пациенток сообщили, что композиция А, содержащая 0,2 мас.% простагландина Е₁, была эффективной. Только одна из восьми пациенток сообщила, что плацебо был эффективным; она также сообщила, что композиция А была эффективной. Три пациентки сообщили, что ни одна из композиций не была эффективной. Ни одна из пациенток не сообщила, что эффективной была композиция В, но не композиция А. Несмотря на то, что группа испытания была малочисленной, разница, согласно сообщениям, между эффективностью композиции А (5/8 или 62,5%) и эффективностью композиции В (1/8 или 12,5%) значимо отличается при Р<0,01. Таким образом, в этом ограниченном предварительном испытании композиция, содержащая активный ингредиент, простагландин Е₁, оказалась более эффективной, чем плацебо, при нанесении на клитор и интравагинально на точку Графенберга (О-точку) примерно за 5-20 мин до полового акта.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение от 0,007 до 1% от общей массы композиции вазоактивного простагландина, выбранного из группы, состоящей из простагландина Е₁, сложных С_1-4алкиловых эфиров простагландина Е₁, их фармацевтически приемлемых солей и их смесей, эффективных для повышения сексуального возбуждения у женщин;

усилителя проникновения, выбранного из группы, состоящей из алкил-(Ы-замещенный амино)алканоата, алкил-2-(Ы,Ы-дизамещенный амино)алканоата, (Ν-замещенный амино)алканолалканоата, (Ν,Ν-дизамещенный амино)алканолалканоата, их фармацевтически приемлемых солей и их смесей;

полимерного загустителя, выбранного из группы, состоящей из полимера полиакриловой кислоты, полисахаридной смолы, модифицированной полисахаридной смолы и их смесей;

липофильного компонента и буферной системы, где рН композиции составляет от 3,0 до 7,4, для получения фармацевтической композиции для лечения расстройства сексуального возбуждения у женщин путем нанесения на половые органы женщины, нуждающейся в лечении, при этом фармацевтическая композиция имеет вязкость от 5 Паскаль-секунд (5000 сП) до 20 Паскаль-секунд (20000 сП).
2. Применение композиции по п.1, где вазоактивный простагландин представляет собой простагландин Е₁, присутствующий в количестве от 0,07 до 0,4 мас.% в расчете на общую массу композиции.
3. Применение композиции по п.1, где усилитель проникновения выбран из группы, состоящей из додецил Ν,Ν-диметиламиноизопропионата (ВВАНЦ и додецил Ν,Ν-диметиламиноизопропионат гидрохлорида (ВВАРР НС1).
4. Применение композиции по п.1, дополнительно содержащей полиэтиленгликоль 400.
5. Применение композиции по п.1, где липофильный компонент выбран из группы, содержащей С₁

- 29 008720

С₈алифатические спирты, С₂-С₃₀алифатические сложные эфиры и их смеси.
6. Применение композиции по п.1, где липофильный компонент содержит этанол.
7. Применение композиции по п.1, где липофильный компонент содержит пропиленгликоль.
8. Применение композиции по п.1, где рН композиции составляет приблизительно от 3,5 до приблизительно 6,0.
9. Применение композиции по п.1, где композиция дополнительно содержит эмульгатор, отдушку или местный анестетик.
10. Применение от 0,001 до 1 мас.% вазоактивного простагландина, выбранного из группы, состоящей из РОЕ₁, его фармацевтически приемлемых солей, сложных С_1-4алкиловых эфиров простагландина Е₁ и их смесей;

от 0,01 до 5 мас.% модифицированной полисахаридной смолы;

от 0,5 до 10 мас.% додецил Ν,Ν-диметиламиноизопропионата или его фармацевтически приемлемых солей;

от 0,5 до 10 мас.% низшего спирта, выбранного из группы, состоящей из этанола, пропанола, изопропанола и их смесей;

от 0,5 до 10 мас.% сложного эфира, выбранного из группы, состоящей из этиллаурата, изопропилмиристата, изопропиллаурата и их смесей, в расчете на общую массу композиции, и буферной системы, где рН композиции составляет от 3,0 до 7,4, для получения фармацевтической композиции для лечения расстройства сексуального возбуждения у женщин путем нанесения на половые органы женщины, нуждающейся в лечении, при этом фармацевтическая композиция имеет вязкость от 5 Паскаль-секунд (5000 сП) до 20 Паскаль-секунд (20000 сП).
11. Применение композиции по п.10, дополнительно содержащей от 1 до 25 мас.% полиэтиленгликоля-400 в расчете на общую массу композиции.
12. Применение композиции по п.10, дополнительно содержащей от 3 до 20 мас.% полиэтиленгликоля-400 в расчете на общую массу композиции.
13. Применение композиции по п.10, дополнительно содержащей эмульгатор.
14. Применение композиции по п.10, где рН композиции составляет от 3,5 до 6,0.