CN1284058A - 神经保护剂 - Google Patents
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Abstract
式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的盐对可能由局部缺血事件引起的神经元损伤具有保护能力,其中:Q代表脒基、氰基或式XYN－基团(其中X和Y为氢或不同基团);Ra代表亚烷基;Rb和Rc每个代表亚烷基;在Rb和Rc所述直链中的碳原子总数为7;R2和R3每个代表氨或式R、RCO－、ROCO－或RNHCO－基团,其中R代表烷基或芳基;星号表示的手性碳原子为L构型;Z为芳香族氨基酸残基;n为0或1;R1代表氢、烷基或芳基;而W代表氢、烷基或芳基。
Description
本发明涉及神经保护剂。
在与低血糖可能有关或无关的事件如长时间的低氧和局部缺血中，出现不同程度的神经元损伤。
局部缺血通常发生于心脏病发作期间，但是在这期间引起的损伤基本上局限于心脏组织，并且已经研制了一些治疗方法。关于本发明，我们关注更长时间的局部缺血对脑的影响，如发生于中风病人或头部损伤引起的局部缺血。局部缺血的严重程度取决于中风或损伤的性质，但是肯定有脑损伤，而这就是本发明要阐明的。
在本领域中，已知有各种缓解脑损伤的神经保护剂，但是目前已知的所有神经保护剂往往伴随有不良的副作用。例如，MK801(dizocilpine maleate)分子相当简单，并已知它对局部缺血性病人提供一定水平的神经保护作用。然而，MK801也伴随有“使人惊恐的亲精神作用”(马丁德尔氏药典)以及不良的运动作用。神经保护作用详述于Brain Research 755(1977)36-46(Pringle,A.K.等)，该文献通过引用结合到本文中。相同的作者也在早期的论文中描述了芋螺毒素的神经保护作用，但是尽管该化合物具有神经保护作用，体内仍观察到不良的副作用。
近来，已对一系列亚精胺相关的多胺化合物进行了研究，而这些化合物公开于WO 93/12777，特别参考其作为阳离子通道调节剂的用途。公开了这些化合物调节跨过具有阳离子通道的细胞膜的阳离子转运的方法，所述化合物为具有偶联至直链多胺的赖氨酸或精氨酸基部分(或胍部分)的多胺化合物。此外，提及了它们对NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体的作用。不能预测这些化合物对阳离子通道的作用，因为多种化合物对P型钙通道有作用，而其它化合物对钾通道和钠通道有作用。尽管这些化合物随后用于研究其对钙通道的作用，但是该研究已有效完成并公开发表于Proc.Natl.Acad.Sci.USA[86,1689-1693(1989),Llinàs,R等]，所述研究公开了得自漏斗蛛毒素、称为FTX的物质在极小剂量下对小鼠具有毒性。
本发明人并不知道Llinàs和其同事的研究，并寻求相似的化合物，因为已知这些化合物具有一定的钙通道阻滞活性。实际上，所发现的是，不仅所述钙通道阻滞活性不是非常明显，而且对NMDA受体也仅有极小作用或没有作用。此外，还确立了这些化合物是无毒的(尽管在早期的研究中认为这些化合物是有毒的)并且它们还有显著的神经保护作用。
据认为，早期研究结果和本发明结果矛盾的原因在于化合物的制备上的不同。具体来说，漏斗蛛毒素的FTX成分特别以现有技术从所述毒素分离，而不是另外制备。目前认为该化合物具有下式(1)的结构
已经采用本文所述方法合成生产相关化合物，使得终末产品中的杂质很少或者没有。因此，各种测定的结果极其令人惊奇的是，已经证实所述化合物无毒以及对钙通道作用微小。实际上，如果对P型钙通道有明显的作用和/或该化合物有毒性，则它们在临床领域没有用处。相反，我们发现纯化型的所述化合物可用作神经保护剂。
所以，本发明首先是提供具有以下通式(Ⅰ)的基本纯化合物以及其药学上可接受的盐：
其中：
Q代表脒基、氰基或式XYN-基团，其中X和Y相同或不同，每一个可以代表氢原子、低级烷基、或含有单一杂原子的基团或与其连接的氮原子一起形成含氮的杂环基团；
Ra代表具有1-6个碳原子的直链或支链的亚烷基或亚链烯基，每一个任选被每个具有1-3个碳原子的1-4个烷基取代；
Rb和Rc每个代表在直链中具有3-4个碳原子的亚烷基或亚链烯基，每个任选地被每个具有1-3个碳原子的1或2个烷基取代，在Rb和Rc的所述直链中的碳原子总数为7；
R2和R3彼此相同或不同，每个代表氢原子或式R、RCO-、ROCO-或RNHCO-基团，其中R代表低级烷基或芳基；所述烷基或芳基任选地被以下定义的一个或多个α取代基取代；
星号表示的手性碳原子为L构型；
Z为芳香族氨基酸残基；
n为0或1；
R1代表氢原子或低级烷基或芳基，所述烷基或芳基任选地被以下定义的一个或多个α取代基取代；和
W代表氢原子、烷基或芳基。
一类优选的本发明化合物是式(Ⅰa)的化合物和其药学上可接受的盐：
(其中Q、Ra、Rb、Rc、R2、R3、Z、n和R1同以上的定义)。
一类更优选的本发明化合物是式(Ⅰb)的化合物和其药学上可接受的盐：其中：
X、Y、Z、n和R1与以上定义相同；
x是1-5之间的一个整数；
y是3或4；
R4、R5、R6和R7可以相同或不同，而且每个代表氢原子或低级烷基；和
星号表示的手性碳原子是L构型。
α取代基选选自：卤原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、羟基、烷基(当所述取代基是烷基时除外)、芳基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基和羧基及其酯。
本发明还提供以上定义的式(Ⅰ)、(Ⅰa)或(Ⅰb)的无毒化合物。还提供包含以上定义的化合物的神经保护组合物以及采用以上定义的化合物生产药物，所述药物用于阻止在局部缺血事件前、后或期间的神经元损伤。本发明还提供治疗哺乳动物(可以是人类)的方法，以通过在局部缺血事件前、后或期间给予所述哺乳动物有效量的以上定义的式(Ⅰ)、(Ⅰa)或(Ⅰb)无毒化合物达到保护所述哺乳动物免遭局部缺血事件引起的神经元损伤。
基本纯是指在HPLC(高效液相层析)条件下显示没有籍此可检测的任何或任何显著量的杂质。痕量杂质在某些情况下是可以接受的，而所述情况可以由当时的技术人员确定。一般来说，杂质水平应该低于1，而优选明显低于1％，例如低于0.1％、尽可能低至0.001％。
另一方面，最好所述化合物是无毒的，是指所述化合物在其使用剂量水平应该没有任何不可接受水平的毒性。最好是它们不表现出任何毒性。
不管以前如何，以上定义的化合物类可用于低氧或局部缺血条件下的神经保护，而且我们在如下将要叙述的海马上进行的实验已经证实这一点。这些化合物具有活性的浓度水平大致上低于现有技术化合物的活性浓度水平。
本发明化合物可以用于怀疑有缺血事件尤其是中风或头部损伤危险的病人。这种预防性使用极其有用。然而，已经证实本发明化合物即使在缺血事件后使用也具有有用的活性，但是应该认识到的是，最好是尽可能早地给予所述化合物，以尽可能减少神经元变性。在某些情况下，理想的是重复剂量给予，尤其是当所述病人仍处于局部缺血事件危险中时。
一般来说，合适的给药方法是注射，以便尽早达到需要的结果。因此，特别优选静脉内注射，但是在某些情况下，可能最好是将所述化合物直接给入到脑脊液中。
本发明化合物的剂量将随许多因素而变化，包括年龄、体重和病人的一般状况以及给药模式、频次和途径。然而，一般优选剂量为0.01-50mg/kg体重，更优选的剂量为0.05-20mg/kg体重。可以单次剂量或分次剂量给予。
在本发明化合物中，一般最好是所述化合物的总长度在以下所示的化合物A的长度范围内。可以认为化合物A是18单位长，因此我们优选本发明化合物小于25单位长而大于14单位长。这是一般的优选，但是一般应该注意的是活性随长度的明显改变而迅速下降，甚至一单位也产生一般不需要的效应。所以，更优选所述化合物为17-22单位长。“单位”是指最长链中除氢外的原子和与其连接的非链原子。因此，例如式(Ⅰa)中的-NH2基团被认为是一个单位，基团CR2R4、CO、CR4R6等同样如此。
Q可以代表氰基、脒基或式XYN-基团。
其中X或Y代表低级烷基，该基团优选具有1-6个碳原子并可以是具有1-6个、优选为1-4个碳原子的直链或支链基团。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、己基和异己基。其中，我们优选具有1-4个碳原子的烷基，优选的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基，而最优选甲基。
其中X或Y代表含杂原子的单一基团，这可以是无环或环状基团。无环基团的实例包括脒基(与X和Y连接的氮原子一起形成胍基)、烷氧基羰基(以形成烷氧基羰基氨基基团)、氨基甲酰基或硫代氨基甲酰基(以形成脲基或硫脲基基团)。可以用X和Y表示的杂环基团的实例包括具有5-10环碳原子(在一个或两个环中)的这些基团，其中1-4个为氮和/或氧和/或硫杂原子，其余为碳原子。在有4个杂原子的情况下，我们优选所有4个均为氮原子。在有3个杂原子的情况下，我们优选所有3个、2个或1个为氮原子。在有2个杂原子的情况下，我们优选2个或1个为氮原子。这类基团的实例包括吡咯基、四唑基、吲哚基、噻唑基、呋喃基、吡喃基、苯并吡喃基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、卡唑基、苯并二氢吡喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基和吗啉基基团。
另一方面，X和Y与其连接的氮原子一起可以形成含氮杂环基团。这类杂环基团的实例包括具有5-10环原子(在一个或两个环中)的基团，其中1-4为氮和/或氧和/或硫杂原子，其余为碳原子。在有4个杂原子的情况下，我们优选所有4个均为氮原子。在有3个杂原子的情况下，我们优选所有3个、2个或1个为氮原子。在有2个杂原子的情况下，我们优选2个或1个为氮原子。这类基团的实例包括1-吡咯基、1-或2-四唑基、1-吲哚基、3-噻唑基、1-咪唑基、1-吡唑基、2-异噻唑基、3-噁唑基、2-异噁唑基、1-吡啶基、1-吡嗪基、1-异吲哚基、1-喹啉基、2-异喹啉基、9-卡唑基、1-吡咯烷基、1-吡咯啉基、1-咪唑烷基、哌啶子基、1-哌嗪基、1-二氢吲哚基和吗啉代基团。
在Q为烷氧基羰基氨基基团的情况下，所述烷氧基部分最好具有1-6碳原子并可以是直链或支链基团。这类基团的实例包括甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、戊氧基羰基氨基和己氧基羰基氨基，其中我们优选具有1-4个碳原子的基团，而最优选乙氧基羰基氨基。
最好是X和Y中至少一个为氢原子。我们特别优选X和Y中的一个或两个是氢原子。特别优选的化合物是其中X和Y均为氢原子的式(Ⅰ)化合物，或其中X和Y中的一个为氢原子而另外一个为脒基基团或氨基甲酰基的式(Ⅰ)化合物。最优选的化合物是其中X和Y均为氢原子的式(Ⅰ)、(Ⅰa)和(Ⅰb)的化合物或者其中X和Y中的一个为氢原子而另一个为脒基基团的式(Ⅰ)、(Ⅰa)和(Ⅰb)的化合物。
除了优选观察到的所述化合物的优选的总长度外，Ra和Rb代表的基团长度即在式(Ⅰa)中的x加上y的长度不是特别重要。虽然Ra代表任何具体的亚烷基或亚链烯基基团可以高至6个碳原子长，但是最好限制每个亚烷基链不超过5个、优选3或4个碳原子，而且一般优选三亚甲基和四亚甲基基团的总组合。这类亚烷基和亚链烯基的实例包括亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、1,2-亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁-1-烯、亚丁-2-烯、亚戊-1-烯、亚戊-2-烯、亚戊-3-烯、亚己-1-烯、亚己-2-烯、亚己-3-烯和亚己-4-烯基团。因此，x最好是3或4，而y最好是3或4。同样，Rc代表的亚烷基或亚链烯基基团最好是三亚甲基或四亚甲基。当Rb为三亚甲基时，Rc为四亚甲基，反之亦然。最优选的是Rb为三亚甲基基团而Rc为四亚甲基。
不同的基团R1、R4、R5、R6和R7可以是未取代的或被至少一个以上定义的α取代基取代的低级烷基或芳基基团。所述低级烷基基团最好具有1-6个碳原子，实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基和异己基基团，其中优选甲基和乙基基团，最优选甲基基团。所述芳基基团是最好具有6-10个环碳原子而更优选具有6个或10个环碳原子的碳环芳香族基团，例如苯基、1-萘基和2-萘基基团，其中优选苯基基团，另一方面，这些基团中的任何一个可以被一个或多个α取代基取代。
α取代基的实例包括：
卤原子例如氯、氟或溴原子；
氨基基团；
其中烷基部分最好是具有1-6个碳原子的烷基氨基基团，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基和己基氨基基团；
其中烷基部分最好是具有1-6个碳原子的二烷基氨基基团，例如二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基和二己基氨基基团；
氰基基团；
羟基基团；
烷基基团(当所述取代基为烷基时除外)，例如上述关于R1等的实例；
芳基基团，例如上述关于R1等的实例；
氨基甲酰基基团；
其中烷基部分最好是具有1-6个碳原子的烷基氨基甲酰基，例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基、戊基氨基甲酰基和己基氨基甲酰基基团；和
其中烷基部分最好具有1-6个碳原子的二烷基氨基甲酰基，例如二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、甲基乙基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、二丁基氨基甲酰基、二戊基氨基甲酰基和二己基氨基甲酰基基团。
该类取代的基团的实例包括：卤素取代的甲基基团、优选具有三个卤原子，例如三氯甲基和三氟甲基基团；卤素取代的苯基基团，例如邻-、间-和对-氯代苯基，邻-、间-和对-氟代苯基，邻-、间-和对-溴代苯基，2,3-二氯代苯基，2,3-二氟代苯基，3,4-二氯代苯基，3,4-二氟代苯基，2,4,6-三氯代苯基和2,4,6-三氟代苯基；氨基取代的烷基基团，例如氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基和4-氨基丁基基团；烷基氨基取代的烷基基团(其中烷基氨基基团的烷基部分最好是具有1-4个碳原子)，例如甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、丙基氨基甲基、2-丙基氨基乙基、3-丙基氨基丙基、4-丙基氨基丁基、丁基氨基甲基、2-丁基氨基乙基、3-丁基氨基丙基和4-丁基氨基丁基基团；二烷基氨基取代的烷基基团(其中二烷基氨基基团的每个烷基部分最好是具有1-4个碳原子)，例如N,N-二甲基氨基甲基、2-N,N-二甲基氨基乙基、3-N,N-二甲基氨基丙基、4-N,N-二甲基氨基丁基、N,N-二乙基氨基甲基、2-N,N-二乙基氨基乙基、3-N,N-二乙基氨基丙基、4-N,N-乙基氨基丁基、N,N-丙基氨基甲基、2-N,N-丙基氨基乙基、3-N,N-丙基氨基丙基、4-N,N-丙基氨基丁基、N,N-丁基氨基甲基、2-N,N-丁基氨基乙基、3-N,N-丁基氨基丙基和4-N,N-丁基氨基丁基基团；芳基-(尤其是苯基或萘基)取代的烷基基团，例如苄基、苯乙基、3-苯丙基或4-苯丁基；氨基甲酰基取代的烷基基团，例如氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基和4-氨基甲酰基丁基基团；烷基氨基甲酰基取代的烷基基团(其中烷基氨基甲酰基的烷基部分最好是具有1-4个碳原子)，例如甲基氨基甲酰基甲基、2-甲基氨基甲酰基乙基、3-甲基氨基甲酰基丙基、4-甲基氨基甲酰基丁基、乙基氨基甲酰基甲基、2-乙基氨基甲酰基乙基、3-乙基氨基甲酰基丙基、4-乙基氨基甲酰基丁基、丙基氨基甲酰基甲基、2-丙基氨基甲酰基乙基、3-丙基氨基甲酰基丙基、4-丙基氨基甲酰基丁基、丁基氨基甲酰基甲基、2-丁基氨基甲酰基乙基、3-丁基氨基甲酰基丙基和4-丁基氨基甲酰基丁基基团；二烷基氨基甲酰基取代的烷基(其中二烷基氨基甲酰基的每个烷基部分最好具有1-4个碳原子)，例如N,N-二甲基氨基甲酰基甲基、2-N,N-二己基氨基甲酰基乙基、3-N,N-二己基氨基甲酰基丙基、4-N,N-二甲基氨基甲酰基丁基、N,N-二乙基氨基甲酰基甲基、2-N,N-二乙基氨基甲酰基乙基、3-N,N-二乙基氨基甲酰基丙基、4-N,N-乙基氨基甲酰基丁基、N,N-丙基氨基甲酰基甲基、2-N,N-丙基氨基甲酰基乙基、3-N,N-丙基氨基甲酰基丙基、4-N,N-丙基氨基甲酰基丁基、N,N-丁基氨基甲酰基甲基、2-N,N-丁基氨基甲酰基乙基、3-N,N-丁基氨基甲酰基丙基和4-N,N-丁基氨基甲酰基丁基基团；羧基取代的烷基基团，例如羧甲基、2-羧乙基、3-羧丙基和4-羧丁基基团及其酯；以及邻-、间-和对-氨基苯基、甲基氨基苯基、乙基氨基苯基、丙基氨基苯基、丁基氨基苯基、N,N-二甲基氨基苯基、N,N-二乙基氨基苯基、N,N-二丙基氨基苯基、N,N-二丁基氨基苯基、联苯基、氨基甲酰基苯基、甲基氨基甲酰基苯基、乙基氨基甲酰基苯基、丙基氨基甲酰基苯基、丁基氨基甲酰基苯基、N,N-二甲基氨基甲酰基苯基、N,N-二乙基氨基甲酰基苯基、N,N-二丙基氨基甲酰基苯基、N,N-二丁基氨基甲酰基苯基和羧基苯基基团以及羧基苯基酯。
酯基的实例包括：
具有1-20个碳原子更优选1-6个碳原子的烷基，例如以上所例举的烷基和本领域熟知的高级烷基基团如庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基、十五烷基、十八烷基、十九烷基和二十烷基，但是最优选甲基、乙基和叔丁基；
具有3-7个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；
其中烷基部分具有1-3个碳原子而芳基部分是具有6-14个碳原子的碳环芳族基团的芳烷基，所述芳烷基可以是取代的或者未取代的，尽管优选未取代的基团，但是如果是被取代，它具有至少一个以上所定义和例举的α取代基；这类芳烷基的实例包括苄基、苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、二苯甲基、三苯甲基、双(邻-硝基苯基)-甲基、9-蒽基甲基、2,4,6-三甲基苄基、4-溴苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、3-硝基苄基、4-甲氧基苄基和胡椒基基团；
具有2-6个碳原子的链烯基基团，例如乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基基团，其中优选乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基和丁烯基基团，最优选烯丙基和2-甲基烯丙基基团。
具有1-6个优选1-4个碳原子的卤代烷基，其中的烷基部分与在上述关于烷基中定义和例举的烷基相同，而卤原子是氯、氟、溴或碘，例如2,2,2-三氯乙基、2-卤代乙基(例如2-氯乙基、2-氟乙基、2-溴乙基或2-碘乙基)、2,2-二溴乙基和2,2,2-三溴乙基基团；
取代的甲硅烷基烷基基团，其中的烷基部分与以上定义和例举的相同而甲硅烷基具有高至3个取代基，该取代基选自具有1-6个碳原子的烷基和未取代的或具有至少一个选自以上定义和例举的α取代基的苯基，例如2-三甲基甲硅烷基乙基基团；
其中苯基未被取代或取代、最好具有至少一个具有1-4个碳原子或酰胺基的苯基，例如苯基、甲苯基和苯甲酰氨基苯基基团；
苯甲酰甲基，它可以是未取代的或具有至少一个以上定义和例举的α取代基，例如苯甲酰甲基本身或对-溴苯甲酰甲基基团；
环状和无环萜品基，例如香叶基、橙花基、里哪基、植基、_基(尤其是间-和对-_基)、苧基、蒈烷基、蒎基、冰片基、notcaryl、降蒎烷基(norpinanyl)、降冰片基、_烯基、莰烯基和降冰片烯基团；
烷氧基甲基基团，其中烷氧基部分具有1-6优选1-4个碳原子并且其本身可以被单一未取代的烷氧基取代，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基和甲氧基乙氧基甲基基团；
脂族酰氧基烷基基团，其中酰基优选链烷酰基而更优选具有2-6个碳原子的链烷酰基以及烷基部分具有1-6优选1-4个碳原子，例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、1-异丁酰氧基乙基、1-新戊酰氧基丙基、2-甲基-1-新戊酰氧基丙基、2-新戊酰氧丙基、1-异丁酰氧基乙基、1-异丁酰氧基丙基、1-乙酰氧基丙基、1-乙酰氧基-2-甲基丙基、1-丙酰氧基乙基、1-丙酰氧基丙基、2-乙酰氧基丙基和1-丁酰氧基乙基基团；
环烷基取代的脂族酰氧基烷基，其中酰基优选为链烷酰基而更优选2-6个碳原子的链烷酰基，环烷基取代基具有3-7个碳原子和烷基部分具有1-6优选1-4个碳原子，例如(环己基乙酰氧基)甲基、1-(环己基乙酰氧基)乙基、1-(环己基乙酰氧基)丙基、2-甲基-1-(环己基乙酰氧基)丙基、(环戊基乙酰氧基)甲基、1-(环戊基乙酰氧基)乙基、1-(环戊基乙酰氧基)丙基和2-甲基-1-(环戊基乙酰氧基)丙基基团；
烷氧基羰基氧基烷基基团，尤其是1-(烷氧基羰基氧基)乙基基团，其中所述烷氧基部分具有1-10、优选1-6而更优选1-4个碳原子，以及所述烷基部分具有1-6、优选1-4个碳原子，例如1-甲氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基、1-丙氧基羰基氧基乙基、1-异丙氧基羰基氧基乙基、1-丁氧基羰基氧基乙基、1-异丁氧基羰基氧基乙基、1-仲丁氧基羰基氧基乙基、1-叔丁氧基羰基氧基乙基、1-(1-乙基丙氧基羰基氧基)乙基和1-(1,1-二丙基丁氧基羰基氧基)乙基基团；和其它烷氧基羰基烷基基团，其中所述烷氧基和烷基均具有1-6、优选1-4个碳原子，例如2-甲基-1-(异丙氧基羰基氧基)丙基、2-(异丙氧基羰基氧基)丙基、异丙氧基羰基氧基甲基、叔丁氧基羰基氧基甲基、甲氧基羰基氧基甲基和乙氧基羰基氧基甲基基团；
环烷基羰基氧基烷基和环烷基氧基羰基氧基烷基基团，其中所述环烷基基团具有3-10、优选3-7个碳原子的单环或多环烷基并可任选地被至少一个(并优选只1个)1-4个碳原子的烷基(例如选自以上例举的烷基)取代，而所述烷基部分具有1-6、更优选1-4个碳原子(例如选自以上例举的烷基)并最优选甲基、乙基或丙基，例如1-甲基环己基羰基氧基甲基、1-甲基环己氧基羰基氧基甲基、环戊氧基羰基氧基甲基、环戊基羰基氧基甲基、1-环己氧基羰基氧基乙基、1-环己基羰基氧基乙基、1-环戊氧基羰基氧基乙基、1-环戊基羰基氧基乙基、1-环庚氧基羰基氧基乙基、1-环庚基羰基氧基乙基、1-甲基环戊基羰基氧基甲基、1-甲基环戊氧基羰基氧基甲基、2-甲基-1-(甲基环己基羰基氧基)丙基、1-(1-甲基环己基羰基氧基)丙基、2-(1-甲基环已基羰基氧基)丙基、1-(环己基羰基氧基)丙基、2-(环己基羰基氧基)-丙基、2-甲基-1-(1-甲基环戊基羰基氧基)丙基、1-(1-甲基环戊基羰基氧基)丙基、2-(1-甲基环戊基羰基氧基)丙基、1-(环戊基羰基氧基)丙基、2-(环戊基羰基氧基)丙基、1-(1-甲基-环戊基羰基氧基)乙基、1-(1-甲基环戊基羰基氧基)丙基、金刚烷氧基羰基氧基甲基、金刚烷基羰基氧基甲基、1-金刚烷氧基羰基氧基乙基和1-金刚烷基羰基氧基乙基基团；
环烷基烷氧基羰基氧基烷基基团，其中所述烷氧基具有单一环烷基取代基，该环烷基取代基是具有3-10、优选3-7个碳原子的单环或多环烷基，例如环丙基甲氧基羰基氧基甲基、环丁基甲氧基羰基氧基甲基、环戊基甲氧基羰基氧基甲基、环己基甲氧基羰基氧基甲基、1-(环丙基甲氧基羰基氧基)乙基、1-(环丁基甲氧基羰基氧基)乙基、1-(环戊基甲氧基羰基氧基)乙基和1-(环已基甲氧基羰基氧基)乙基基团；
萜烯基羰基氧基烷基和萜烯氧基羰基氧基烷基，其中所述萜烯基为以上例举的萜烯基并优选环状萜烯基，例如1-(甲氧基羰基氧基)乙基、1-(甲基羰基氧基)乙基、甲氧基羰基氧基甲基、甲基羰基氧基甲基、1-(3-蒎烷氧基羰基氧基)乙基、1-(3-蒎烷基羰基氧基)乙基、3-蒎烷氧基羰基氧基甲基和3-蒎烷基羰基氧基甲基基团；
5-烷基或5-苯基[它可以被至少一个以上定义和例举的α取代基取代](2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)烷基基团，其中每个烷基基团(它们可以相同或者不同)具有1-6、优选1-4个碳原子，例如(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)甲基、(5-苯基-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)甲基、(5-异丙基-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)-甲基、(5-叔丁基-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)甲基和1-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)乙基基团；和
其它基团尤其是体内容易去除的基团，例如2-苯并[c]呋喃酮基、2,3-二氢化茚基和2-氧代-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并二氧戊烯-4-基基团。
以上基团中，我们特别优选体内容易去除的基团而最优选脂族酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基、环烷基羰基氧基烷基、2-苯并[c]呋喃酮基和(5-取代的2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)甲基基团。
然而，我们优选R1、R4、R5、R6和R7均为氢。
一般我们优选基团Z不存在即n为0，但是当它存在时，则优选它为芳香族氨基酸残基并优选疏水芳香族氨基酸、更优选α-氨基酸，例如组氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸或苯基甘氨酸，其中最优选苯丙氨酸或酪氨酸。
Rc为任选地被1或2个烷基、优选甲基取代的低级亚烷基。这种低级亚烷基在直链中具有3或4个碳原子并任选地被1或2个烷基、优选甲基取代。这类基团的实例包括亚甲基、亚乙基、甲基亚乙基、1-、2-或3-甲基-三亚甲基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、戊亚甲基和己亚甲基基团，其中通常优选三亚甲基和四亚甲基基团。
本发明优选的化合物为下式A-D的化合物：
式A的化合物；式B的化合物：
式C的化合物：
式D的化合物：
式E的化合物：
式F的化合物：
式G的化合物：
式H的化合物：
式I的化合物：
其中特别优选式A、D、E、F、G、H和I的化合物，更优选式A和D的化合物，而最优选式A的化合物。
本发明的化合物可以通过各种其本身在本领域公知的方法制备。或者，可以通过以下方法制备：
Wang树脂(0.03mmol)在无水四氢呋喃(1.0ml)中溶胀，并分批加入羰基二咪唑(4当量，0.12mmol)。将生成的混合物在环境温度下搅拌16小时，然后过滤，之后用四氢呋喃、乙醇和二氯甲烷洗涤。然后将树脂真空干燥。
将所述树脂在无水二氯甲烷(1.0ml)中再溶胀，并分批加入1,3-二氨基丙烷(10当量，0.3mmol)。将生成的混合物搅拌2小时，然后过滤，洗涤(二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷)后再进行真空干燥。
将所述树脂再次在无水二氯甲烷(1.0ml)中再溶胀并加入2,6-二甲基吡啶(5当量，0.15mmol)，接着小心加入2,4-二硝基苯磺酰氯(4当量，0.12mmol)。将该混合物在惰性气体下搅拌2小时后，洗涤(二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷)并真空干燥。
然后将生成的树脂在无水四氢呋喃(1.0ml)溶胀，并在搅拌下加入并溶解三苯基膦(4当量，0.12mmol)、Dde保护的氨基醇(4当量，0.12mmol)。滴加二乙基偶氮二羧酸酯(4当量，0.12mmol)并将该混合物搅拌12小时，然后过滤并洗涤(二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷)，再后进行真空干燥。
再后，将所述树脂在二氯甲烷(1.0ml)中溶胀并加入丙胺(5当量，0.15mmol)，搅拌该混合物1小时后过滤并洗涤(二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷)，然后真空干燥。
再将所述树脂在无水二氯甲烷(1.0ml)中溶胀并加入二碳酸二叔丁酯(10当量，0.3mmol)和N,N-二甲基氨基吡啶(5mol％，0.0015mmol)。然后将该混合物搅拌16小时。再将所述树脂过滤并洗涤(二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷)，然后真空干燥。
然后，将所述树脂在2％水合肼/二甲基甲酰胺(1.0ml)中搅拌1小时后洗涤(二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷)并真空干燥。
将Fmoc AA(4当量，0.12mmol)、TBTU(4当量，0.12mmol)和二异丙基乙胺(8当量，0.48mmol)溶解于无水二甲基甲酰胺(1.0ml)中并将该混合物加至所述树脂中。然后将全部反应物搅拌12小时后，过滤、洗涤(二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷)并真空干燥。
向所述树脂中加入20％哌啶/二甲基甲酰胺(1.0ml)并将该混合物搅拌0.5小时后，过滤、洗涤(二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷)，再后进行真空干燥。
将Boc AA(4当量，0.12mmol)、TBTU(4当量，0.12mmol)和二异丙基乙胺(8当量，0.48mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1.0ml)中并将该混合物加至所述树脂中。然后将全部反应物搅拌12小时后，过滤、洗涤(二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷)并真空干燥。
将50％TFA/45％二氯甲烷/2.5％H2O/2.5％三异丙基硅烷(1.0ml)加入到所述树脂中并将该混合物搅拌1小时。将所述树脂过滤并用二氯甲烷(1.0ml)洗涤，真空浓缩滤液。将所得的粘性黄色油用无水乙醚(3x2ml)研制得到所需要的化合物。
在附后的非限制的实施例中阐明本发明化合物的制备以及神经保护活性。在这些实施例中使用以下缩写：
Arg 精氨酸；
Boc 叔丁氧基羰基；
DIC 二异丙基碳化二亚胺；
EDT 乙烷-1,2-二醇
Fmoc N-芴基甲氧基羰基；
HOBt 羟基苯并三唑
Lys 赖氨酸；
ODS 十八烷基硅烷；
Orn 鸟氨酸；
Phe 苯丙氨酸；
Pmc NG-2,2,5,7,8-戊甲基苯并二氢吡喃-6-基磺酰基；
RP-HPLP 反相高效液相层析；
TFA 三氟乙酸；
化合物合成
实施例1N’-L-精氨酰亚精胺[式A的化合物]
将0.152gN1-芴基甲氧基羰基-N4-(4'-苯甲酰氧基羰基-(1'-苯氧基)乙醇胺树脂)-N8-叔丁氧基羰基亚精胺用5ml哌啶在二甲基甲酰胺中的20％(v/v)溶液处理。过滤所述树脂后再用5ml哌啶在二甲基甲酰胺中的20％(v/v)溶液处理30分钟。此后，过滤树脂并依次用10ml二甲基甲酰胺、5ml甲醇、最后两次每次用10ml二氯甲烷洗涤。将Fmoc-Arg(Pmc)OH(0.1027g，0.154mmol)溶解于二氯甲烷(9ml)后加入HOBt(0.021g，0.155mmol)。在室温下放置10分钟后，加入N4-(4'-苯甲酰氧基羰基(1'-苯氧基)乙醇胺树脂)-N8-叔丁氧基羰基亚精胺(0.1032g，0.031mmol)，接着加入DIC(24ml，0.155mmol)。于室温下轻轻搅拌该混合物20小时。在水合茚三酮试验为阴性后，将所述树脂过滤并在用二氯甲烷(1x10ml)、甲醇(1x5ml)、二氯甲烷(2x10ml)洗涤后真空干燥。如上去除Fmoc。用TFA-苯酚-水-三异丙基硅烷-乙烷-1,2-二硫醇(EDT)(81.5∶5∶5∶1∶2.5(体积)；2.5ml)在室温下对N1-Arg-(Pmc)-N4-(4'-苯甲酰氧基羰基-(1'-苯氧基)乙醇胺树脂)-N8-叔丁氧基羰基亚精胺去保护/裂解5小时。所述树脂通过带有致密玻璃棉塞的Pasteur吸移管过滤去除并用二氯甲烷(4x4ml)洗涤。真空去除溶剂，将残留物溶解于CH3CN(1ml)中并倾入冷乙醚(25ml)中以通过离心分离得到白色沉淀物。轻轻倾去上清液而将固体重悬浮于乙醚(2.5ml)中。所述固体再通过离心分离并重复该步骤两次。将该产物溶解于水后进行冷冻干燥。分析该产物并经RP-HPLC(ODS，用水/0.1％TFA等度洗脱)纯化。
实施例2
这些化合物分别采用Fmoc-L-Lys(叔丁氧基羰基)、Fmoc-L-Orn(叔丁氧基羰基)、Fmoc-D-Arg(Pmc)、Fmoc-D-Lys(叔丁氧基羰基)和Fmoc-D-Orn(叔丁氧基羰基)以相似的方式制备。
化合物分析N-L-精氨酰亚精胺[式A的化合物]δH(300MHz,D2O)：3.86(1H,t,J-6.6,Argα-CH),3.82-3.02(4H,m),2.95-2.78(6H,m),1.98-1.70(4H,m),1.68-1.40(6H,m)δC(75MHz,D2O)：173.1(COOH),159.6(NH=C(NH-2)NH),55.6(CH),49.6(CH2),47.8(CH2),42.9(CH2),41.4(CH2),39.1(CH2),30.8(CH2),281(CH2),26.5(CH2),26.3(CH2),25.4(CH2)M/Z：(ES+)302.3(M+H)+,416.3(M+H+TFA)+。N1-D-精氨酰亚精胺(化合物Z1)δH(360MHz,D2O)：3.78(1H,t,J-6.5,Argα-CH),3.32-3.04(4H,m),3.03-2.83(6H,m),1.87-1.69(4H,m),1.68-1.55(4H,m),1.54-1.42(2H,m)δC(95MHz,D2O)：53.8(CH),47.7(CH2),45.9(CH2),41.1(CH2),39.5(CH2),37.2(CH2),29.0(CH2),26.2(CH2),24.6(CH2),24.4(CH2),23.5(CH2)M/Z：(ES+)302.3(M+H)+,416.3(M+H+TFA)+。N1-L-赖氨酰亚精胺(式B的化合物)δH(360MHz,D2O)：3.84(1H,t,J-6.6,Lysα-CH),3.2(2H,aft,J7.5),3.09-2.80(8H,m),1.89-1.73(4H,m),1.72-1.49(6H,m),1.44-1.26(2H,m)；M/Z：(ES+)274.3(M+H)+,410.3(M+Na+TFA)+。N1-D-赖氨酰亚精胺(化合物Z2)δH(360MHz,D2O)：3.84(1H,t,J-6.5,Lysα-CH),3.23(2H,aft,J7.5),3.09-2.84(8H,m),1.90-1.74(4H,m),1.73-1.50(6H,m),1.40-1.27(2H,m)M/Z：(ES+)274.3(M+H)+,388.4(M+H+TFA)+。N1-L-鸟氨酰亚精胺(式C的化合物)δH(360MHz,D2O)：3.94(1H,t,J-6.6,Ornα-CH),3.31(2H,aft,J7.5),3.18-2.89(8H,m),2.08-1.80(4H,m),1.78-1.52(6H,m)M/Z：(ES+)260.3(M+H)+,374.3(M+H+TFA)+。N1-D-鸟氨酰亚精胺(化合物Z3)δH(360MHz,D2O)：3.88(1H,t,J-6.6,Ornα-CH),3.23(2H,aft,J7.5),3.10-2.80(8H,m),1.98-1.78(4H,m),1.75-1.50(6H,m)M/Z：(ES+)260.3(M+H)+,374.3(M+H+TFA)+。HPLC分析
通过HPLC分析本发明化合物。结果表明用本发明优选的方法制备的化合物基本上不合原始反应物。
实施例3精氨酸-L-苯丙氨酸-亚精胺：式G的化合物
Wang树脂(0.03mmol，50mg)在无水四氢呋喃(1.0ml)中溶胀，并分批加入羰基二咪唑(4当量，0.12mmol，19mg)加入。此后将生成的混合物在环境温度下搅拌16小时，然后过滤并用四氢呋喃、乙醇和二氯甲烷洗涤。再后将树脂真空干燥。
将所述树脂在无水二氯甲烷(1.0ml)中再溶胀，加入1,4-二氨基丁烷(10当量，0.3mmol，25mg)。将生成的混合物搅拌2小时，然后过滤，洗涤(二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷)后再进行真空干燥。
将所述树脂再次在无水二氯甲烷(1.0ml)中再溶胀并加入2,6-二甲基吡啶(5当量，0.15mmol，16mg)，接着小心加入2,4-二硝基苯磺酰氯(4当量，0.12mmol，32mg)。将该混合物在惰性气体下搅拌2小时后，洗涤(二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷)并真空干燥。
然后将生成的树脂在无水四氢呋喃(1.0ml)和三苯基膦(4当量，0.12mmol，32mg)中溶胀。搅拌下加入并溶解Dde保护的氨基醇(4当量，0.12mmol，29mg)。滴加二乙基偶氮二羧酸酯(4当量，0.12mmol，21mg)并将该混合物搅拌12小时，然后过滤并洗涤(二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷)。再后进行真空干燥。
再后，将所述树脂在二氯甲烷(1.0ml)中溶胀并加入丙胺(5当量，0.15mmol，13mg)。搅拌该混合物1小时后过滤并洗涤(二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷)，然后真空干燥。
再次将所述树脂在二氯甲烷(1.0ml)中溶胀并加入二碳酸二丁酯(10当量，0.3mmol，33mg)和N,N-二甲基氨基吡啶(5mol％，0.0015mmol，0.2mg)，然后将该混合物搅拌16小时。再将所述树脂过滤并洗涤(二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷)，然后真空干燥。
然后，将所述树脂在2％水合肼/二甲基甲酰胺(1.0ml)中搅拌1小时后洗涤(二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷)，之后真空干燥。
将Fmoc-Phe-OH(4当量，0.12mmol，46mg)、TBTU(4当量，0.12mmol，39mg)和二异丙基乙胺(8％0.48mmol，62mg)溶解于无水二甲基甲酰胺(1.0ml)中并将该混合物加至所述树脂中。然后将全部反应物搅拌12小时后，过滤、洗涤(二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷)并真空干燥。
向所述树脂中加入20％哌啶/二甲基甲酰胺(1.0ml)并将该混合物搅拌0.5小时。然后过滤并洗涤(二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷)，再后进行真空干燥。
将Boc-Arg(Phe-OH(4当量，0.12mmol，63mg)、TBTU(4当量，0.12mmol，39mg)和二异丙基乙胺(8当量，0.48mmol，62mg)溶解于二甲基甲酰胺(1.0ml)中并将该混合物加至所述树脂中。然后将全部反应物搅拌12小时后，过滤并洗涤(二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷)。再后真空干燥。
将50％TFA/45％二氯甲烷/2.5％H2O/2.5％三异丙基硅烷(1.0ml)加入到所述树脂中并将该混合物搅拌1小时。将所述树脂过滤并用二氯甲烷(1.0ml)洗涤，真空浓缩滤液。将所得的粘性黄色油用无水乙醚(3x2ml)研制得到为其四TFA盐的标题化合物(19mg，700/0)。分析：LCMS90％(ELS检测)。M/z449(ES+)。NMR：发现1H NMR与上述结构一致。Dde保护的氨基醇：Dde=N-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)乙基Dde保护的氨基醇的制备
向3-氨基-1-丙醇(1.5g，20mmol)的乙醇溶液中加入2-乙酰双甲酮(1.1当量，22mmol，4.0g)并将该混合物加热至50℃1小时。将生成的溶液真空浓缩得到的红色结晶固体，用己烷研制获得灰白色固体(4.74g，95％)。
实施例4式D的化合物
将N1-芴基甲氧基羰基-N4-(4'-苯甲酰氧基羰基(1'-苯氧基)乙醇氨基树脂)-N8-Boc亚精胺(≈31mg，0.263mmol/g)装于2ml PTFE注射器并用20％哌啶的二甲基甲酰胺(2ml)在30分钟内处理三次，接着用二甲基甲酰胺(2x2ml)和CH2Cl2(4x2ml)洗涤。
用5当量(0.041mmol)Fmoc-氨基甲酰基的酸和在CH2Cl2/二甲基甲酰胺中的DIC/HOBt(1ml/滴)活化，将生成的伯胺偶联至Fmoc-Phe)。不时搅拌4小时后，茚三酮试验指示所述偶联已完成。在用20％哌啶的二甲基甲酰胺(2ml，2x30mn)处理并用二甲基甲酰胺(2x2ml)和CH2Cl2(4x2ml)洗涤后，将Di(Boc)保护的胍基羧酸偶联至所述样品。用3当量(O.025mmol)羧酸和DIC/HOBt在CH2Cl2/二甲基甲酰胺(1ml/滴)的活化作用完成偶联。不时搅拌5小时后，茚三酮试验显示所述偶联已完成。
用二甲基甲酰胺(2x2ml)/CH2Cl2(4x2ml)洗涤后，所述化合物在用TFA-H2O(95∶5,0.4ml)处理1.5小时前从所述固体支持物即在CH2Cl2(1ml)中再溶胀的所述树脂去保护性裂解。
用TFA-CH2Cl2(1∶1,2ml)洗涤所述树脂样品，然后将所述洗涤物过滤入管制瓶中。真空减少所述溶剂并将残留物溶解于水，冷冻并冻干。所述化合物用ES MS分析得到为主峰的所需要的分子离子。M/Z：(ES+)448.4
实施例5
采用器官型海马切片培养物[Pringle A.K.等，(1996 Stroke 272124-2130)]研究低氧性神经元损伤。
按照Stoppini等(1991 J.Neurosci.Meth.37 173-182)的方法从8-10日龄Wistar幼鼠(Bioresources Unit,University of Southampton)制备培养物。将培养物体外维持14天(37℃，5％CO2)，在此期间每3天换一次培养基(50％极限必需培养基(MEM)、25％Hank平衡盐溶液(HBSS)、25％热灭活的马血清，添加以1mM谷胺酰胺、5mg/ml葡萄糖和1.5％两性霉素)。通过用95％N2/5％CO2饱和(因此无氧)的无血清(SF)培养基(75％MEM、25％HBSS、1mM谷胺酰胺、5mg/ml葡萄糖、1.5％两性霉素)取代培养基并将培养物置于其中的大气也用N2/CO2饱和的密闭室中诱导低氧。在180分钟低氧后，将培养物重新平板接种于正常含氧量的SF培养基并再置于培养箱中24小时。将化合物加入到低氧前、低氧中和低氧后(此后缩写为“pdp”)或正处于低氧后恢复期(“post”)的培养物中[Johnson,T.D.(1996 TrendsPharmacol.Sci.22-27)]。采用通常不能进入健康细胞、但是进入浆膜受损的细胞内并当与DNA结合时变成强荧光的荧光排斥染料碘化丙锭(PI,5μg/ml)来评价细胞损伤。用“NIH Image 1.55”软件(由在美国卫生国立研究所的Wayne Rasband编写并得自国际互联网zippy.nimh.nih.gov的匿名的机能试验程序(ftp))定量神经细胞损伤。简而言之，根据透射图像测量CA1、CA3和齿状回(DG)细胞层的面积。在低氧开始后24小时，用装备有若丹明滤光装置的标准Leica倒置荧光显微镜捕获荧光图像。用密度切片的功能图像测定高于神经细胞层的背景的PI荧光面积。细胞损伤表示为其中可检测PI荧光的胞体层的百分面积。成像后将培养物在4％低聚甲醛中固定过夜并用硫堇染色。
数据表示为均数±sem。分析前汇集非药物组的数据。用单侧方差分析(ANOVA)后继之以因果推理的非配对的Student's检验确定统计学显著性。因为只有在CA1区的细胞对诱导的低氧损伤敏感，所以只计算该区的所有药理数据。
制备器官型海马切片培养物并如上维持。将NMDA制备为在蒸馏水中的50mM贮存液并以SF培养基按需要稀释。通过将培养物置于含有10μM或30μM NMDA的SF培养基中180分钟诱导神经毒性。此后，将培养物再平板接种于SF培养基中并在培养箱中保持24小时。将300μM L-ArgSp或媒介物(SF培养基)加入到NMDA暴露前、暴露期间和暴露后的培养基中。整个试验期间，在所述培养基中包含有5μg/ml PI。24小时后，通过PI荧光成像检测神经元损伤并如上定量。血流研究
开始用4％卤烷麻醉成年雄性Wistar大鼠(250-300g)，随后用在氧中混合在7％N2O中的1.5％卤烷维持麻醉。进行股动脉插管以连续记录血压。此外，进行股静脉插管以注射所述化合物。使动物稳定15-30分钟后注射0.25-0.3ml的1mg/ml L-ArgSp溶液。注射所述化合物后，持续监测大鼠60分钟。然后，终止麻醉并使大鼠苏醒。在这些研究中，测量记录为1mg/kg L-ArgSp静脉注射入麻醉雄性Wistar大鼠的股静脉后诱导的平均动脉血压(MABP)。计算注射L-ArgSp前(注射前)和注射后30秒和10分钟的MABP。数据表示为四次观察的均数±sem。全前脑局部缺血
如上所述麻醉动物，并将热敏电阻插入左侧颞肌以记录体温。切开颈部背中线皮肤，用显微手术鉴定椎动脉并用单极电极在Cl水平闭合该动脉。缝合所述切口，使动物从麻醉中恢复并送回其饲养笼内24小时。然后再麻醉动物并暴露颈总动脉(CCAs)。动物分为2组。1组接受0.25-0.3ml的1mg/ml L-ArgSp溶液(终剂量为1mg/kg)，而2组接受0.25-0.3ml的无菌蒸馏水。独立制备样品并在注射前随机化。在用微血管弹簧小夹夹闭CCAs15分钟前，对动物进行15分钟的注射。然后，缝合皮肤，使动物苏醒。24小时后，最后一次麻醉动物并经心脏灌注1％低聚甲醛，去脑并进行处理以用于组织学研究。观察人员在双盲情况下，根据苏木精和依红染色的冠状切片确定在锥体细胞层的CA1、CA3区和齿状回颗粒细胞层中的活神经元和死神经元数。结果(ⅰ)对照方法
体外14天后，器官型海马切片培养物保持了大多数的体内海马的结构和形态。准确地说，在硫堇染色的切片中可观察到清晰可辨的锥体(CA1和CA3/4)和齿状回颗粒细胞层。神经元似乎健康正常，具有强染色的细胞质包围的浅染色的细胞核(图1)。
3小时低氧后的24小时，在锥状细胞层的CA1区(35.6±1.43％损伤，n=108)中可检测到PI荧光，在CA3锥状细胞(7.1±1.3％)或齿状颗粒细胞(3.9±2.9％)检测到少量(但是没有统计学意义)的PI标记。在维持于无血清培养基24小时的未处理对照组观察到少量PI荧光。硫堇染色后，对照培养物与未处理的切片难以区分开，具有大而健康正常外观的神经元。相反，在暴露于180分钟低氧的培养物中，CA3锥体细胞和齿状颗粒细胞外观正常，但是在CA1中的细胞具有小、染色深的固缩核和少量可见的细胞质，表明神经元死亡，如图1所示。图1显示未处理对照培养物(A)或3小时低氧后的24小时培养物(B)的PI荧光图像。在未处理的培养物中未检测到PI荧光，但是在低氧处理培养物中的CA1椎状细胞层中存在强染色。(C+D)对应显示于A+B的培养物的CA1区的硫堇染色切片。(C)神经元含有深染色细胞质包围的浅染色核(白色箭头所示)。(D)相反，在低氧处理的培养物中的神经元表现为小、深染色的固缩核(黑色箭头所示)。在该图中，刻度条为：A、B：1mm；C、D：100μm。
与300μM L-ArgSp孵育24小时后，未观察到高于基线的PI荧光增加。低氧前、低氧发生期间和24小时恢复期中加入300μM L-ArgSp30分钟完全是神经保护性的。在0.2±0.02％的CAI中可检测到PI荧光(n=12，与低氧对照相比p＜0.001)。在硫堇染色的切片中，所述神经元与未处理或对照培养物的神经元不能区别。
当延迟到低氧后立即加入L-ArgSp，仍然观察到显著的神经保护作用。这是浓度依赖性的(0.3-300μM)，EC50为3-30μM。在这些培养物的CA1亚区中观察到损伤减轻(参见图1、以下所示的表1)，证实延迟加入所述化合物不会明显降低神经保护效力。
表1
| 化合物 | n | ％损伤CA1 | ％保护 |
| 低氧对照 | 108 | 35.6±1.43 | |
| (A)L-ArgSp(300μM)前 | 12 | 0.2±0.02*** | 99.4 |
| (A)L-ArgSp(300μM) | 16 | 9.9±3.5*** | 72.2 |
| (Z1)D-ArgSp(300μM) | 8 | 32.6±4.1 | 8.4 |
| (B)L-LysSp(300μM) | 16 | 27.0±3.7* | 24.2 |
| (Z2)D-LysSp(300μM) | 14 | 36.3±3.5 | 0 |
| (C)L-OrnSp(300μM) | 12 | 30.6±3.8 | 14.0 |
| (Z3)D-OrnSp(300μM) | 11 | 36.71±3.2 | 0 |
| L-Arg(300μM) | 11 | 38.5±4.0 | 0 |
| D-Arg(300μM) | 10 | 32.7±7.0 | 8.1 |
| 亚精胺(300μM) | 12 | 34.2±5.4 | 3.9 |
表1表示其中在低氧3小时后24小时可检测到PI荧光的CA1锥体细胞层的定量百分面积(％损伤CA1)。汇集仅暴露于低氧的所有培养物的数据(低氧对照)。按(((％低氧对照的损伤-％药物处理的损伤)／％低氧对照的损伤)·100)计算神经保护的百分率。数据表示为均数±sem，n=培养物数，与低氧对照相比*p＜O.05，**p＜0．01，***p＜O.001。
为了确定L-ArgSp的亚精胺和精氨酸组分是否是产生所述神经保护作用所必需的，我们还评价了低氧后加入300μM亚精胺和300μML-精氨酸的作用。
亚精胺或L-精氨酸单独均不能使损伤减轻(参见表1)。这些数据表明必需具有以上定义结构的化合物才具有神经保护效力，例如使L-精氨酸与亚精胺缀合制备的化合物。该结果与其中要求保护亚精胺直接阻滞钙传导的wO 91／00853的发现相反。关于我们的现有工作，我们已经表明纯化的亚精胺在我们的检测中没有神经保护作用。在现阶段我们认为所述不同基于的事实是在WO 91/00853中没有对亚精胺进行纯化，因此人们仅能够推测所用的亚精胺是不纯的。
当用相关的氨基甲酰基酸赖氨酸或鸟氨酸取代精氨酸残基时，所得化合物的神经保护效力小于L-ArgSp。尽管如此仍然观察到神经保护效力。低氧后立即加入300μM L-赖氨酰亚精胺(L-LysSp)导致小量但是明显的CA1区PI荧光的降低(参见表1)。低氧后加入300μM L-鸟氨酰亚精胺(L-OrnSp)导致较少但是明显的损伤减轻。
与L-对映体相比，用其相应的D-对映体取代L-氨基甲酰基酸导致所述化合物的神经保护效力显著降低，因为低氧后加入300μM D-ArgSp、D-LysSp或D-OrnSp并不会导致任何可观察到的PI荧光降低(参见上述的表1)。另外，CA1亚区的细胞出现皱缩、深染、固缩核，表明神经元死亡。这些结果清楚地说明，我们已经发现了L旋光活性对神经保护效力是重要的。所以，本发明高度优选的化合物具有L旋光活性。此外，与WO 91/00853内容直接相反的是，我们发现赖氨酸取代精氨酸(化合物A和B)降低神经保护作用但是不会逆转神经保护作用。ⅴ)直方图
图2为证实当低氧后立即加入L-ArgSp(0.3-300μM)的浓度依赖性神经保护效应的直方图。神经元损伤表示为其中低氧3小时后24小时检测PI荧光的CA1区的百分率(％损伤CAT)。(与低氧对照(对照)相比***p＜0.001,**p＜0.01,*p＜0.5,n=108对照,n=14 0.3μM,n=7 3μM,n=14 30μM,n=16 300μM)。
暴露于10μM NMDA180分钟后24小时在锥体细胞层的CA1亚区而不是该培养物的其它区中可检测到PI荧光。NMDA浓度增加至30μM导致更严重的损伤，在锥体细胞层的CA1和CA3区中均发生显著的神经元损伤，但是不损伤齿状回的颗粒细胞。整个试验中加入300μM L-ArgSp至所述培养基中不会减轻由10μM或30μMNMDA引起的损伤。图3显示说明当NMDA加入后L-ArgSp对NMDA介导的神经毒性缺乏神经保护效力。神经元损伤表示为其中暴露于NMDA 180分钟后24小时检测PI荧光的CA1(实心条)或CA3(影线条)的百分面积。(均数±sem，每一组的n=8)。ⅶ)血流研究
这些研究的结果提供于以下表2中。表2
| 时间 | MABP(mmHg) | ％变化 |
| 注射前 | 79.9±3.9 | |
| 30秒 | 72.2±51 | -9.6 |
| 10分钟 | 79.2±6.5 | -0.9 |
注射后60分钟即刚好在苏醒前记录的血压与给药后10分钟测得的血压相同。L-ArgSP引起的MABP小量降低不具有统计学意义。给予L-ArgSP后在这些动物中没有发生对体温或心率的影响。苏醒后没有观察到所述化合物对动物的不良作用。对另外5只大鼠在给予1mg/kg L-ArgSp后让其恢复3天，在这些动物中未观察到长期的行为缺陷。
15分钟全前脑局部缺血是特别严重的损伤，导致整个海马结构的神经元损伤。当局部缺血后24小时进行评价时，仅接受载体的动物显示CA1、CA3和齿状回的神经元损伤，并且损伤的程度是区域相关性的(CA1＞CA3＞DG)。在诱导局部缺血前15分钟用1mg/kgL-ArgSp处理的动物中，所述神经元损伤显著缓解、尤其是极其脆弱的CA1区。该数据描述于图4，该图为说明在载体处理动物(实心条)和L-ArgSp处理动物(影线条)的CA1、CA3和齿状回(DG)中的活神经元百分率(按组织学测得的)(％活神经元)。(与载体处理的对照相比**P＜0.01,*P＜0.05；数据为均数±sem,n=5对照，n=7L-ArgSp)。实施例讨论
我们采用固相化学技术已经合成了其中的精氨酰亚精胺。我们已经证明该化合物尤其是L-对映体具有显著的神经保护效力，即使延迟到低氧发生后加入该化合物也是如此。
所述数据证明本发明化合物必须包含通过酰胺键连接至上述第二组分的上述第一组分，例如缀合亚精胺和L-Arg以使得具有神经保护效力。关于这一点，独自用亚精胺和L-Arg未检测到保护效力。因此可以得出的一个结论是本发明化合物尤其是L-ArgSp的作用通过需要在同一分子中存在第一和第二组分的受体位点介导的。
用L-赖氨酸(L-LysSp)或鸟氨酸(L-OrnSp)取代L-精氨酸仍然得到活性化合物。然而，这些化合物的活性不如L-ArgSp活性大。这提示胍鎓(guanidinium)官能度是最适活性所需要的，但是其它正电荷基团可以较好地取代它。
因此，现在认为对活性的高度优选的特性是末端正电荷对胍鎓或铵离子和α-氨基甲酰基基团的相对空间位置。这得自于所述侧链的相对长度和总长度从Arg到Lys再到Orn的减小，并提示该化合物能够呈现双功能结合能力。
此外，在本发明高度优选的实施方案中，似乎可认为所述结合位点是空间特异性的，需要所述氨基甲酰基酸为L构型以具有最适化活性。D-ArgSp和D-LysSp相对于其相应的L-对映体均是无活性的。
所述血流数据表明，本发明化合物尤其是式A的化合物对血流较FTX具有较少的不良作用。
实施例6
重复实施例5的方法，但是采用不同剂量的新的一批化合物A(pdp)。结果示于以下的表3。
表3
p＜0.05，**p＜0.01
| 化合物 | n | ％损伤CAl | ％保护 |
| 无(对照低氧) | 50 | 23.9±2.7 | |
| 0.3μM化合物A pdp | 8 | 20.2±8.4 | 15.5 |
| 1μM化合物A pdp | 8 | 20.1±8.2 | 15.9 |
| 3μM化合物A pdp | 15 | 6.5±3.0** | 72.8 |
| 10μM化合物A pdp | 7 | 8.8±3.9* | 63.2 |
| 30μM化合物A pdp | 8 | 7.3±4.2* | 65.9 |
| 300μM化合物A pdp | 16 | 8.0±3.0** | 66.5 |
实施例7
重复实施例5的方法，但是采用在α-氨基进行取代的衍生自化合物A的各种化合物。结果示于以下的表4中。
表4
p＜0．05，**P＜0．01CBZ=苄氧基羰基
| 化合物 | n | ％损伤CAl | ％保护 |
| 无(低氧) | 25 | 27.5±3.2 | |
| 300μMNαCBZ-化合物A前 | 11 | 9.3±4.3** | 66.2 |
| 300μMNαCBZ-化合物A后 | 12 | 12.4±4.3** | 54.9 |
| 无(低氧) | 57 | 21.3±2.4 | |
| 0.3μMNαCBZ-化合物A后 | 8 | 16.6±7.2 | 22.1 |
| 3μMNαCBZ-化合物A后 | 15 | 16.7±4.0 | 21.6 |
| 30μMNαCBZ-化合物A后 | 14 | 14.8±4.5 | 30.5 |
| 300μMNαCBZ-化合物A后 | 14 | 9.0±2.7* | 57.7 |
| 无(低氧) | 33 | 20.3±2.4 | |
| 300μMNα乙酰基化合物A前 | 15 | 10.4±4.0* | 48 |
| 300μMNα乙酰基化合物A后 | 20 | 16.3±3.1 | 18.5 |
| 无(低氧) | 49 | 26.8±4.1 | |
| 300μMNα苄基化合物A后 | 8 | 6.4±4.9** | 76.1 |
实施例8
重复实施例5的方法，但是采用其中吡啶基丙氨酸取代化合物A的精氨酸的化合物(PyrAla3,4)。结果示于以下的表5中。
表5
从该表可以看出该化合物具有阴性保护效应。
| 化合物 | n | ％损伤CA1 | ％保护 |
| 无(低氧) | 40 | 28．4±2．3 | - |
| 300μMPyrAla3，4后 | 7 | 29．9±3．7 | -5．3 |
实施例9
重复实施例5的方法，但是采用化合物I(其中瓜氨酸取代化合物A的精氨酸)或其中谷氨酰胺取代化合物A的精氨酸的化合物(Gln3，4)。结果示于以下的表6中。
表6
*p＜O．05，
| 化合物 | n | ％损伤CA1 | ％保护 |
| 无(低氧) | 16 | 23．2±4．9 | - |
| 300μM化合物I后 | 7 | 10．9±5．7* | 53 |
| 300μMGln3，4后 | 8 | 9．8±6．5 | 14．7 |
从该表可以看出化合物I产生明显的保护效应，GIn3，4则没有该效应。
实施例lO
重复实施例5的方法，但是采用化合物A或对应于化合物A的化合物、但是其中Rc为四亚甲基即Rb和Rc的碳原子总数为8(Arg4，4)。结果示于以下的表7中。
表7
**P＜O．01
| 化合物 | n | ％损伤CA1 | ％保护 |
| 无(低氧) | 15 | 27．7±3．1 | - |
| 300μM化合物A后 | 8 | 12．1±3．5** | 56．3 |
| 300μMArg4，4后 | 7 | 26．7±2．1 | 3．6 |
从该表可以看出化合物A产生明显的保护效应，Arg4，4则没有该效应。实施例总结
总而言之，用新型固相方法合成了许多亚精胺(多胺)基化合物，并评估了其对在海马切片培养物中低氧所诱导的神经元损伤的保护效应。300μML-精氨酰亚精胺的神经保护作用显著，当低氧前加入时观察到完全保护作用。当在低氧后加入时观察到浓度依赖性方式的保护，在300μM处的保护作用显著(＞70％)，EC50为3-30μM。L-赖氨酰亚精胺和L-鸟氨酰亚精胺也是保护性的，尽管其保护程度较精氨酸亚精胺低。重要的是，所有三种化合物的D-对映体在提供神经保护活性方面的活性(如果有任何活性的话)显著低于L-对映体。
固相/组合化学和神经元损伤(例如局部缺血相关性损伤)的体外模型的汞齐法(amalgamation)为合成和研究许多潜在的神经保护化合物提供了良好的手段。该方法提供了产生可以显著影响严重神经元损伤如发生于中风后的损伤治疗的化合物的可能性。
Claims (18)
1．具有通式(Ⅰ)的基本纯化合物及其药学上可接受的盐。
其中：
Q代表脒基、氰基或式XYN-基团，其中X和Y相同或不同，每一个可以代表氢原子、低级烷基、或含有单一杂原子的基团或与其连接的氮原子一起形成含氮的杂环基团；
Ra代表具有1-6个碳原子的直链或支链的亚烷基或亚链烯基和每一个任选地被每个具有1-3个碳原子的1-4个烷基取代；
Rb和Rc每个代表在直链中具有3-4个碳原子的亚烷基或亚链烯基，每个任选地被每个具有1-3个碳原子的1或2个烷基取代，在Rb和Rc的所述直链中的碳原子总数为7；
R2和R3彼此相同或不同，每个代表氢原子或式R、RCO-、ROCO-或RNHCO-基团，其中R代表低级烷基或芳基；所述烷基或芳基任选地被以下定义的一个或多个α取代基取代；
星号表示的手性碳原子为L构型；
Z为芳香族氨基酸残基；
n为0或1；
R1代表氢原子或低级烷基或芳基，所述烷基或芳基任选地被以下定义的一个或多个α取代基取代；和
W代表氢原子、烷基或芳基；
α取代基选选自：卤原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、羟基、烷基(当所述取代基是烷基时除外)、芳基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基和羧基及其酯。
2．按照权利要求1的化合物，它具有式(Ⅰa)：
其中Q、Ra、Rb、Rc、R2、R3、Z、n和R1与权利要求1相同。
3．按照权利要求1的化合物，它具有结构式(Ⅰb)：
其中：
X、Y、Z、n和R1定义与权利要求1相同；
x是1-5之间的一个整数；
y是3或4；
R4、R5、R6和R7可以相同或不同，每个代表氢原子或低级烷基；和
星号表示的手性碳原子是L构型。
4．按照前述权利要求中任一项的化合物，其中Z代表L构型的芳香族氨基酸残基。
5．按权利要求1定义的无毒的式(Ⅰ)化合物。
6．按权利要求2定义的无毒的式(Ⅰa)化合物。
7．按权利要求3定义的无毒的式(Ⅰb)化合物。
8．按照权利要求1的化合物，它是：
9．按照权利要求1的化合物，它是：
10．按照权利要求1的化合物，它是：
11．按照权利要求1的化合物，它是：
12．按照权利要求1的化合物，它是：
13．按照权利要求1的化合物，它是：
14．按照权利要求1的化合物，它是：
15．按照权利要求1的化合物，它是：
16．按照权利要求1的化合物，它是：
17．按照前述权利要求中任一项的化合物在生产用于治疗哺乳动物以保护所述哺乳动物免遭局部缺血事件引起的神经元损伤的药物中的用途。
18．一种治疗哺乳动物以保护所述哺乳动物免遭局部缺血事件引起的神经元损伤的方法，该方法通过将有效量的权利要求1-16中任一项要求保护的无毒化合物在局部缺血事件前、后或事件发生期间给予所述哺乳动物。
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