CN1129606C

CN1129606C - 七肽催产素类似物

Info

Publication number: CN1129606C
Application number: CN97180014A
Authority: CN
Inventors: P·梅林; A·尼尔森; J·特罗内尔; C·－J·奥雷勒; P·里弗; R·黑格
Original assignee: Ferring AB
Current assignee: Ferring BV; Ferring AB
Priority date: 1996-11-26
Filing date: 1997-11-21
Publication date: 2003-12-03
Anticipated expiration: 2017-11-21
Also published as: DK0938496T3; EE9900210A; CZ183299A3; CA2272990C; PL189292B1; AU713424B2; CZ299532B6; SE9604341D0; TR199901028T2; HUP0000577A2; RO120772B1; LV12350A; NZ336445A; HU228568B1; SK70499A3; JP2000507617A; NO321380B1; ES2203823T3; ATE242264T1; NO992532L

Abstract

本发明涉及七肽类似物或其药学上可接受的盐，这类盐含有七肽部分S和通过酰胺键与S部分连接的C-末端β-氨基醇残基Z构成，其中β-氨基醇Z是-NR-CH(Q)-CH₂OH，Q是-(CH₂)_n-NH-A，n是1-6，A是H或-C(＝NH)NH₂，R是CH₃或C₂H₅，部分S中X是D-芳族α-氨基酸，Y是脂族的α-氨基酸，它具有催产素拮抗活性。本文也揭示了它们的合成方法；含这些类似物的药物组合物；这类组合物的合成；控制子宫收缩的方法。

Description

七肽催产素类似物

发明领域

本发明涉及新的七肽类似物(即N-端残基是去氨基的而C-端被还原成醇的七肽)，它展示了催产素拮抗活性，特别可用来降低或阻滞与足月前分娩和月经痛有关的子宫肌肉收缩。本发明也涉及含这些肽类似物的药物组合物并涉及它们的用途。

发明背景

催产素是肽类激素。它刺激子宫肌收缩。由于该原因，据信它涉及足月前分娩和月经痛的病因学。人们进一步相信，催产素拮抗剂能用来控制这些病症。目前已知适当效力的催产素拮抗剂肽类和其治疗上使用的选择性。它们常常以水性溶液给药。制备这类拮抗剂的易于使用的剂型要求溶液在很长的时段里稳定，但事实不总是这样。在这样的情况下，必须在使用前即刻从，如冻干肽或其药学上可接受的盐中制备药物，这样的操作是不方便的，并有污染的危险。

发明目的

本发明的一个目的是提供新的催产素拮抗剂，它是七肽类似物，在水性介质里具有改进的稳定性，同时对于治疗效果来说保持合适的效力和选择性。

本发明的第二个目的是提供含所述新颖的七肽类似物催产素拮抗剂的药物组合物，它具有改进的稳定性，因此具有改进的室温下的保存期。

本发明的再一个目的是提供与过量或不适当的子宫收缩有关的疾病有关的治疗方法，该方法是给予含所述七肽类似物的药物组合物。

发明综述

本发明包括一类七肽类似物化合物，含这类类似物的组合物和这些组合物在治疗子宫收缩中，特别是足月前分娩和月经痛中的用途。

本发明的七肽类似物具有N-末端七肽部分S和C-末端β-氨基醇Z，在下面的论述中它被认为是七肽的第七氨基酸的形式上的等同物。部分S具有下列结构：

其中Mpa、Ile、Asn和Abu具有下列含义：

Mpa 3-巯基丙酸残基(或者称为去氨基半胱氨酸)

Ile 异亮氨酸残基

Asn 天冬酰胺残基

Abu α-氨基丁酸残基；

其中X是芳族的D-α-氨基酸，Y是脂族的α-氨基酸。

氨基醇Z具有下列结构：

其中R是甲基或乙基，

Q是-(CH₂)_n-NH-A，其中n是1-6，A是H或-C(＝NH)NH₂。

本发明化合物可形成酸加成盐，这些盐是药学上可接受的，它们属于本发明的范围。

这些化合物可掺入固体或液体制剂。这类制剂的例子包括片剂、胶囊剂、溶液剂和悬浮剂。这类制剂的其它组分包括，如稀释剂、分散剂、防腐剂、缓冲剂、调味剂合金渗透压调节剂。固体制剂特别适合口服给药，而溶液对于注射(静注、肌注或皮下注射)或鼻内给药最为有用。本发明的化合物的一个突出优点是其溶液在很长的贮藏期间比效力可类比的已知化合物的溶液更稳定。

配制的药物可被用于控制子宫收缩。可能需要这类控制的两个症状是足月前分娩和月经痛。当用于治疗足月前分娩时。在分娩开始后这些药物可用作急性产科药剂，并可用作保持疗法来预防再发生这类情况。

发明详述

本发明揭示了在治疗上显示作用的催产素拮抗活性并在水性介质里有改进的稳定性的七肽类似物。

本发明的七肽类似物的特征在于其结果包括N-末端七肽类似部分S和C-末端β-氨基醇部分Z。β-氨基醇部分Z是：

其中Q是-(CH₂)_n-NH-A，n是1-6，A是H或-C(＝NH)NH₂，其中R是CH₃或C₂H₅；部分S是：

其中Mpa、Ile、Asn和Abu具有下列含义：

Mpa 3-巯基丙酸残基(或者称为去氨基半胱氨酸)

Ile 异亮氨酸残基

Asn 天冬酰胺残基

Abu α-氨基丁酸残基；

其中

X是D-芳族α-氨基酸；

Y是脂族的α-氨基酸。

芳族α-氨基酸表示侧链包括芳环系统的α-氨基酸。这类系统可为羧环或杂环，单环或稠合环。芳族α-氨基酸的例子包括(但不限于)苯丙氨酸、酪氨酸、(O-乙基)酪氨酸、色氨酸、β-(2-萘基)丙氨酸和苯基甘氨酸。应注意到残基X在本发明化合物中是非天然的D-构型。

脂族α-氨基酸表示侧链仅有碳原子和氢原子的α-氨基酸。这类侧链包括烷基和环烷基。它们可为不饱和的，但可能不包括芳族残基。侧链包括1-12个碳原子，但优选的范围是3-7个碳原子。脂族α-氨基酸的例子包括(但不限于)丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、环己基甘氨酸和金刚烷基丙氨酸。残基Y具有天然的L-构型。

在七肽类似物部分S结构里，连接Mpa和Abu残基的线具有其常规的含义。它象征有共价键连接这两个残基的侧链末端。在此情况下，Mpa残基的硫原子被共价连接到Abu残基的γ-(或4-)碳原子上。

氨基醇部分Z包括形成立体异构的中心，故可存在两种差向异构形式，R和S，相应于所涉及氨基酸的D和L异构体。具有这些异构体的七肽类似物在本发明的范围里，它们是差向异构体的混合物。优选的是，氨基醇部分以单个差向异构体存在，优选的是S构型。

在本发明中，Mpa残基和氨基醇Z被认为是α-氨基酸的形式上的等同物，本发明化合物因此被定义为七肽类似物。

在本发明优选的技术方案中，X是D-色氨酸残基或β-(2-萘基)-D-丙氨酸残基。

在本发明另一个优选的技术方案中，Y是缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸、环己基丙氨酸和(β，β-二乙基)丙氨酸之一的残基。

在本发明另一个优选的技术方案中，n是2-4。

在本发明更好的技术方案中，X是D-色氨酸残基或β-(2-萘基)-D-丙氨酸，Y是缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸、环己基丙氨酸和(β，β-二乙基)丙氨酸之一的残基。

本发明特别优选的技术方案是选自下列的肽类似物：

其中使用了下列缩写：

D-Trp D-色氨酸残基

alloIle 别异亮氨酸残基

Ala(3，3-二乙基) (β，β-二乙基)丙氨酸残基

D-Nal β-(2-萘基)-D-丙氨酸残基

Leu 亮氨酸残基

Val 缬氨酸残基

Cha β-环己基丙氨酸残基。本发明最佳技术方案是下列肽类似物：

本发明化合物含基础位点(胺或胍)，因此可用酸形成盐，其盐保留了游离碱的药理性质。因此，这类盐也在本发明的范围里。这类盐的例子包括(但不限于)盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐和甲磺酸盐。

本发明也揭示了药物组合物，它包含药理学上有效量的至少一种上述的催产素拮抗剂七肽类似物。组合物也可包含药学上可接受的添加剂，如防腐剂，稀释剂，分散剂，促进粘膜吸收的制剂(Merkus，F.W.H.M.等，J.Controlled Release 24，201-208，1993，揭示了其例子，它包括表面活性剂、胆汁酸、梭链孢酸盐、磷脂和环糊精)，缓冲剂和调味剂。这类组合物可配制成固体(例如为片剂、胶囊剂或散剂)或液体(例如溶液或悬浮液)，在此也可变成霜剂和软膏剂，它们可供口服或非胃肠道给药。口服(包括舌下和颊给药)、鼻内、经肺、透皮、直肠、阴道、皮下、肌内和静脉内给药都是合适的途径。

本发明优选的组合物是所述的七肽的无菌水溶液，特别是适合鼻内给药或静注的等渗盐水溶液。溶液可含使溶液保持pH3.0-7.0，优选的pH3.5-5.5的缓冲剂。缓冲剂，例如可为磷酸盐/柠檬酸盐缓冲液。

本发明另一个优选的组合物是供口服的片剂。特别优选的是被在诸如胃部的低pH下基本不溶，但在小肠的中性pH下溶解释放肽类似物的物质包衣的片剂，更多的化合物需要单剂口服剂量。医生也需要考虑诸如病人的年龄、体重和健康状况的因素。治疗月经痛需要的化合物比足月前分娩需要的少。构成对足月前分娩的妇女进行静脉治疗的有效单剂的化合物用量是，在24小时期间约0.1毫克到约500毫克，优选的是约1毫克到约200毫克。

本发明七肽类似物选择性地抑制子宫肌收缩，同时没有不良的催产素激动剂性质。它们几乎没有或完全没有抗利尿的、低张力或高张力作用，这些都是催产素和相关的激素加压素类似物的副作用。它们的效力与结构最相似的本技术领域公知的化合物的效力是可类比的。它们在C-末端残基上的性质不同于WO95/02609揭示的化合物。已知的化合物有羧酰胺官能团(-CONH₂)，本发明化合物是初级醇(-CH₂OH)。本发明化合物在其稳定性，特别是在水性介质里的稳定性方面优于WO95/02609的化合物。当化合物被配制成水溶液时，这明显是个优点，结果具有了更长的寿命，对于冷冻的需要也不那么迫切，而且在即使最终组合物是固体，但化合物在制备和配制时是溶于溶液中也有益处。

虽然上面强调了本发明化合物在控制子宫肌收缩中特别有用，但熟悉本技术领域人员应当知道，它们也可用作其它可能的催产素拮抗剂的治疗。例如，另一个催产素的作用目标是乳腺，它可促进奶排出。本发明化合物因此可用来控制不合适的乳汁分泌。它们也可用来控制某些肿瘤，特别是乳房肿瘤和由初级乳房肿瘤派生出的继发性转移。前列腺增生可能是进一步的治疗目标。催产素涉及黄体形成，并帮助性交后精子转移。由此可推断，本发明化合物可用于避孕或生育调节剂。催产素另一个外周的目标是免疫系统。催产素拮抗剂因此能有效地用作免疫调节和抗炎剂。大脑也存在催产素，这提示它在诸如精神性勃起障碍、精神分裂症和酒精诱发的神经精神缺陷的这类多样条件下的病因学里有一定的作用。在一些种中，已显示对复杂的社会行为有作用。因此，本发明化合物也可用作，例如，抗精神病或认知增长剂。在这些治疗场合使用本发明化合物都属于本发明揭示的范围。

下面对本发明作一般和通过特定实施例的揭示。应当明白，这些揭示并非用来限定本发明，本技术领域人员和实施者已知的这类变化将被认为是该范围里的等同物。

合成的一般方法

有效地合成本发明化合物必需的化学转变是本领域公知的。特别相关的是溶液和固体支持物的肽化学技术。下列参考文献里揭示了溶液相方法：

H.B.Law和V.Du Vigneaud，J.An.Chem.Soc.82，4579-4581，1960；

A.L.ZhuZe等，Coll.Czech.Chem.Comm.29，2648-2662，1964；和

L.-E.Larsson等，J.Med.Chem.21，352-356，1978。

下面讨论了固体相方法：

R.B.Merrifield，J.Am.Chem.Soc.85，2149，1963；

R.B.Merrifield，Biochemistry 3，1385，1964；和

W.Konig和R.Geiger，Chem.Ber.103，788，1970。

下列列出了本发明者使用的途径的提纲和详细解释。熟悉肽化学的人员很显然地知道其中一些转变的次序可改变。本发明者不将显而易见的变化排斥在本发明的范围外。

更通常的是，起始物质是通式1的被保护的N-烷基氨基酸。

R和n选自以上所列出的。P¹是氮保护的基团。特别好的P¹是9-芴基甲基-氧基羰基(Fmoc)。

当目标化合物里的A是H时，则P²是不同于P¹的氮保护的基团(例如编辑氧基羰基)，P³是H或与P²相同，或P²和P³一起是氮的二价保护基团(例如邻苯二甲酰基)。

当A是-C(＝NH)NH₂，则P²是H或上述的保护基团，P³是-C(NP⁴)NH₂，其中P⁴是保护基团，优选的是与P²相同。本技术领域人员很显然知道这些被保护的胍存在互变异构体和位置异构体。虽然-(CH₂)_n-H(P²)P³被定义为2^A，其异构体2^B、2^C和2^D被认为是该结构的等同物。

当通式I的保护N-烷基氨基酸不可购得时，它们可通过文献所述的方法或类似的方法来制备。

假设使用固体相方法，氨基酸1被连接到合适的树脂上得到3，为第一中间体。

其中Res代表聚合物树脂。P¹被裂解，FmocAbu(SCH₂CH₂CO₂t-Bu)OH被偶合得到4。

通过与FmocAsn，FmocY，FmocIle然后和BoeX按序偶合得到肽。当X是D-Trp时，有利地是将吲哚氮保护成其甲酰基衍生物。对该氨基酸使用Boc-保护使叔丁基酯和N-末端保护基团同时断裂下来、在此阶段存在中间体5

用合适的标准条件使肽从树脂上断裂下列，然后酯化，例如通过用苄基溴处理，得到苄基酯6。{这可被写成

通过酸处理断裂下Boc基团和叔丁基酯，所得的胺和酸基团被缩合形成大环。苄基酯然后被还原，得到目标化合物的初级醇，例如通过与氢氧化钠在水性异丙醇里反应。合适的是，在该转变期间也可除去剩余的保护基团。若不是这样的情况，必需进行最后的去保护步骤。用标准技术来分离和纯化产物。

下列特定的实施例根据该一般流程来制备。它们是本发明的代表。使用了下列缩写：

TBTU 2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基uronium四氟硼酸

Boc 叔丁基氧基羰基

Fmoc 9-芴基甲基氧基羰基

TFA 三氟乙酸

DMF 二甲基甲酰胺

DBU 1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯

Bn 苄基

Orn 鸟氨酸

Pht 邻苯二甲酰基

如下得到被保护的氨基酸：

FmocAbu(SCH₂CH₂CO₂t-Bu)，根据E.Prochazka等，Coll.Czech.Chem.Comm.57，1335，1992制备；

FmocN^aMeOrn(Pht)，根据R.M.Freidinger等，J.Org.Chem.48，77，1983，对赖氨酸衍生物使用的类似途径来制备；

Fmoc-alloIle，根据P.B.W.Ten Kortenaar等，Int.J.Peptide Protein Res.27，398，1986，来制备；

FmocAla(3，3-二乙基)，根据K.Eisler等，Coll.Czech.Chem.Comm.31，4563，1966，来制备；

Boc-D-Trp(CHO)；Boc-D-Nal；FmocAsn；FmocIle；FmocVal；FmocLeu；FmocCha，所有来自Bachem(CH和USA)。

实施例1

用在邻-氯三苯甲基树脂上的固体相方法并用Fmoc策略来合成肽Ia。

第一氨基酸，FmocN^αMeOrn(Pht)OH，被连接到树脂上。用在DMF里的2％DBU裂解Fmoc基团。按序偶合其它残基，最终与Boc-D-Trp(CHO)OH偶合。用乙酸/三氟乙醇/二氯甲烷(1∶2∶7)混合物处理树脂连接的肽，然后过滤混合物并蒸发滤液，冻干。通过与苄基溴(2当量)和二异丙基乙基胺(2.5当量)在DMF中酯化27小时，使所得的肽酸酯化。蒸发溶剂，在乙酸中冷冻干燥残留物。

通过用95％TFA/2.5％茴香醚/2.5％水在室温下处理1.5小时使Ia的N-末端Boc基团和叔丁基酯裂解。蒸发TFA，通过加入乙醚使产物沉淀。在DMF中，于室温下，用TBTU(1当量)和N-甲基吗啉(17当量)处理使肽环化。蒸发溶剂，通过反相色谱层析纯化肽Ib。

纯化的苄基酯Ib用在异丙醇/水(6∶1)混合物溶液里的NaBH₄(7当量)在室温下、于惰性气体下处理22小时。加入乙酸(18当量)，使混合物在80℃下加热6小时。蒸发溶剂，通过反相液相色谱层析：静止相；Kromasil^13μ或5μ，100埃，C₁₈或C₈(EKA Nobel，瑞士)：流动相；乙腈/0.1％在水中的TFA。得率14毫克。质谱(电喷雾电离，离子捕获分析，阳极模式)表明分子团排列与提出的结构一致(测定值m/z＝830.5[MH⁺]；[C₄₀H₆₃N₉O₈S+H⁺]的计算值m/z＝830.5)。

实施例2-7

用实施例1相同的方法，将适当保护的氨基酸代替Boc-D-Trp(CHO)OH和Fmoc-alloIleOH，制备列于表1的肽类。

表1 质谱数据

肽类 X Y 质谱

MH⁺计算值测定值

II D-Trp Leu 830.5 830.5

III D-Trp Val 816.4 816.4

IV D-Trp Cha 870.5 870.5

V D-Trp Ile 830.5 830.5

VI D-Trp alloIle 841.5 841.5

VII D-Trp Ala(3，3-二乙基) 844.5 844.5

根据WO95/02609揭示的方法制备许多参照的肽酰胺以将本发明物质的性质与现有技术公知物质的性质进行比较。参照肽类列于表2。

表2 参照肽类

肽类 X Y

r-IX D-Trp alloIle

r-X D-Trp Val

r-XI D-Nal alloIle

实施例8

用实施例1的方法，但用N^α-乙基-鸟氨酸代替N^α-甲基氨基酸制备下列肽(VIII)(测定值m/z＝855.1[MH⁺]；C₄₁H₆₅N₉O₈S+H⁺的计算值m/x＝855.5)。

肽VIII

实施例9

对化合物的生物评估

对本发明化合物可在许多体外和体内生物系统里进行检测。尽可能地选择与病人相关的试验系统。

I)催产素受体结合试验

用标准的分子生物技术使重组体人催产素受体在CHO或HEK293细胞中表达。在[¹²⁵I]-催产素存在并改变其它类似物浓度下制备和培养膜组分。然后通过过滤分离出膜，对放射活性进行计数以测定催产素的结合性。对类似物测定抑制常数Ki。结果如表3所示。

表3 催产素受体分析；抑制常数Ki

肽 Ki(nM)；平均±SEM

I 0.25±0.16

II 3.2±0.75

III 0.80±0.30

IV 7.0±1.85

V 1.4±0.15

VI 0.1±0.0

VII 2.4±0.85

ii)体外人体子宫模式里的拮抗作用

将来自经剖腹产手术的孕后期的子宫肌肉组织切割成条，在填充了Krebs-Ringer缓冲液的组织浴里制作标本，并用碳氧气(95％O₂+5％CO₂)供氧。用张力传感器检测等距离肌肉张力的改变，在Grass复写器上记录。

记录催产素的浓度-效应曲线。用该方法测定的效应相应于在给予激动剂(即催产素)后10分钟里整个收缩曲线的净值。选择至少最大反应一半时催产素的浓度。在不同浓度的拮抗剂七肽类似物存在下给予该浓度的激动素，记录反应。通过回归分析来测定将反应降低到其对照值的50％需要的拮抗剂的浓度，这里称为IC₅₀[IC₅₀＝将给定激动剂剂量的作用减少50％所需的拮抗剂浓度]。结果入表4所示。

表4 激动剂的抑制效应(子宫模式)

肽 IC₅₀，人体子宫模式(nM)

I 5±1

r-VIII 18±3

iii)体内小鼠模式

用仲丁硫巴比妥钠(0.5mg/100g体重，静注)对自然发情期的Sprague Dawley小鼠(约250克)进行麻醉。在固定在子官腔里、填充了改性的Lockes溶液的导管的帮助下测量子宫肌层的活性。将导管连接到Statham P23d力传感器上，在Grass复写器(型号7D)上记录收缩。

记录催产素(2×10^-4-5×10^-3微摩尔/千克)的剂量-反应曲线。在此情况下，通过集成注射了激动剂后15分钟期间曲线对反应进行定量。选择得到腔内收缩压10-30mm Hg并在曲线的线性部分的催产素剂量。将该催产素剂量配合至少两种不同剂量的拮抗剂给予动物，记录作用。通过插补测定将激动剂作用降低到其对照值的50％的拮抗剂剂量，并称为ID₅₀值。[ID₅₀＝将给定激动剂剂量减少50％需要的拮抗剂剂量]。结果如表5所示。

在该模式里也测定拮抗作用的持续时间。选择得到相应于最大作用一半作用的催产素剂量(2×10^-4-5×10^-3微摩尔/kg)(该剂量是ED₅₀)。这里测定的作用与上述测定的ID₅₀相同。选择拮抗剂(8×10^-4-4×10^-3微摩尔/kg)以得到抑制至少50％激动剂的反应。在实验开始，共同给予激动剂和拮抗剂单剂。此后以20分钟间隔单独给予激动剂，测量反应。通过插补测定将激动剂作用的抑制的起始值降低到25％的时间，在此称为t₇₅。[t₇₅＝使单剂降低75％需要的时间]。结果如表5所示。

表5 对激动剂作用的抑制(体内小鼠模式)

肽 ID₅₀，小鼠模式(nmol/kg) t₇₅，小鼠模式(分钟)

I 2.9±0.3 169±2

r-IX 2.9±0.3 180±9

从表3-5可见，在小鼠模式中本发明化合物至少与早期化合物的效力和持续作用方面一样好，它们在人体模式上优于早期化合物。

实施例10

药物制剂

供静脉注射用的等渗缓冲盐水里的溶液

制备下列溶液：

溶液A(0.02M柠檬酸)

柠檬酸单水合物 0.42克

蒸馏水加到100毫升

溶液B(0.04M磷酸氢二钠)

Na₂HPO₄·2H₂O 0.712克

蒸馏水加到100毫升

向27毫升溶液A中加入23毫升溶液B，0.81克NaCl和0.322克肽I乙酸盐。用溶液A将pH调节到4.5，然后加入蒸馏水以得到总体积100毫升。最后，使混合物经Sterivex-GV 0.22微米滤膜过滤。得到适合静注的含0.3mg/ml肽I(按游离碱计算)的等渗溶液。

口服片剂

合并下列组分：

肽I乙酸盐 108毫克

甘露醇 7.7克

乳糖 6.0克

微晶纤维素 6.0克

交联羧甲基纤维素 200毫克

滑石粉 800毫克

硬脂酸镁 200毫克

聚乙烯吡咯烷酮/乙醇至粘合

用标准方法将混合的混合物制成片剂。混合物足以制备100片每片含1毫克肽I(按游离碱计算)的片剂。

口服肠溶片

用100毫克纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(每片4毫克)对25片前述片剂进行空气喷雾包衣。

本发明里使用的是WO95/25534揭示的组合物，其中活性剂(例如去甲基加压素)可被本发明的化合物所代替。本技术领域人员很容易得到适合处理将较高含量的活性剂掺入片剂的组合物。

实施例11

对稳定性的评估

用代表性的水性制剂组合物来制备本发明的七肽类似物的溶液。将溶液在50℃下贮存数周，定期收取等分物供HPLC分析。平行研究参照肽。随着肽的消失(每周重量百分数)、独立的分解产物性质，测定降解。结果如表6所示。

表6 稳定性试验肽试验溶液的组合物 50℃下的降解(重量％/周)I 等渗柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液，pH4.5 0.4r-IX 同上 2.9III 同上 0.7r-X 同上 4.3VI 同上 1.2r-XI 同上 1.0

上述结果清楚地表明，本发明化合物在溶液中比以前揭示的化合物更稳定。实践中，这增加了稳定性含义，使水性制剂具有更长的寿命，更不需要冰箱存放。除了经济上节约外，也更为方便和安全，因为减少了在给药前即刻制备单个制剂的需要。

由于化合物在纯化期间和纯化后更耐分解，故也有利于制备工艺。

Claims

1.一种七肽类似物，或其药学上可接受的盐，它具有催产素拮抗活性，由七肽部分S和通过酰胺键与S部分连接的C-末端β-氨基醇残基Z构成，其中β-氨基醇Z是其中Q是-(CH₂)_n-NH-A，其中n是1-6，A是H或-C(＝NH)NH₂，其中R是CH₃或C₂H₅；部分S是：

其中Mpa、Ile、Asn和Abu具有下列含义：

Mpa 3-巯基丙酸残基

Ile 异亮氨酸残基

Asn 天冬酰胺残基

Abu α-氨基丁酸残基；

其中X是选自苯丙氨酸、酪氨酸、(O-乙基)酪氨酸、色氨酸、β-(2-萘基)丙氨酸或苯基甘氨酸的D-芳族α-氨基酸；和

Y是侧链有1-12个碳原子的脂族α-氨基酸。

2.根据权利要求1所述的七肽类似物，其中X是D-酪氨酸或β-(2-萘基)-D-丙氨酸的氨基酰基残基。

3.根据权利要求2所述的七肽类似物，其中Y是亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸、β，β-二乙基丙氨酸、环己基丙氨酸或环己基甘氨酸的氨基酰基残基。

4.根据权利要求1所述的七肽类似物，其中Y是亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸、β，β-二乙基丙氨酸、环己基丙氨酸或环己基甘氨酸的氨基酰基残基。

5.根据权利要求4所述的七肽类似物，其中n是2，3或4。

6.根据权利要求1所述的七肽类似物，其中n是2，3或4。

7.根据权利要求6所述的七肽类似物，其中X是D-酪氨酸或β-(2-萘基)-D丙氨酸的氨基酰基残基。

8.根据权利要求1所述的七肽类似物，其中X是D-酪氨酸或β-(2-萘基)-D丙氨酸的氨基酰基残基，Y是亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸、β，β-二乙基丙氨酸、环己基丙氨酸或环己基甘氨酸的氨基酰基残基，n是2、3或4。

9.根据权利要求8所述的七肽类似物，它选自：

10.根据权利要求1所述的七肽类似物，它具有下列结构：

11.根据权利要求1所述的七肽类似物，它具有下列结构：

12.根据权利要求1所述的七肽类似物，它具有下列结构：

13.根据权利要求1所述的七肽类似物，它具有下列结构：

14.根据权利要求1所述的七肽类似物，它具有下列结构：

15.一种药物组合物，包括药理上有效量的权利要求1中的七肽类似物和药学上可接受的载体。

16.根据权利要求15所述的组合物，它是经鼻给药、皮下给药或静脉给药的水溶液。

17.根据权利要求15所述的组合物，其中载体包括缓冲剂。

18.根据权利要求15所述的组合物，它为片剂、胶囊剂、颗粒剂和类似形式供口服给药。

19.根据权利要求1所述的七肽类似物在制备减少或阻滞子宫肌收缩的药物上的应用。

20.根据权利要求15所述的组合物在制备减少或阻滞子宫肌收缩的药物上的应用。

21.根据权利要求20所述的应用，其中子宫肌收缩与足月前分娩有关。

22.根据权利要求20所述的应用，其中子宫肌收缩与月经痛有关。

23.根据权利要求15所述的组合物在制备治疗足月前分娩的药物中的应用。

24.根据权利要求1所述的七肽类似物在制备治疗瘤形成和增生、精神分裂症、行为失调、勃起障碍、炎症和不适当的乳汁释放或认知增加剂、免疫调节剂或生育调节剂的药物中的应用。

25.一种制备七肽类似物或其药学上可接受盐的方法，所述的七肽类似物具有催产素拮抗活性，由七肽部分S和通过酰胺键与S部分连接的C-末端β-氨基醇残基Z构成，其中β-氨基醇Z是

其中Q是-(CH₂)_n-NH-A，其中n是1-6，A是H或-C(＝NH)NH₂，其中R是CH₃或C₂H₅；部分S是：

其中Mpa、Ile、Asn和Abu具有下列含义：

Mpa 3-巯基丙酸残基

Ile 异亮氨酸残基

Asn 天冬酰胺残基

Abu α-氨基丁酸残基；

Y是侧链有1-12个碳原子的脂族α-氨基酸，

通过用氢硼化物盐或取代的氢硼酸或硼烷使Z是Y的相应化合物还原，其中M是(CH₂)_n-N(Pht)或-(CH₂)_n-N(P)-C(＝NP)NP₂，其中基团P的一个或两个是氮保护基团，剩余的是氢，n是1-6，R¹是CH₃或C₂H₅。

26.根据权利要求25所述的方法，其中氢硼化物盐是NaBH₄。

27.一种治疗足月前分娩和月经痛、瘤形成和增生、精神分裂症、行为失调、勃起障碍、炎症和不适当乳汁释放或认知增长剂、免疫调节剂或生育调节剂的药物组合物的制备方法，该方法包括使七肽类似物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体组合，所述的七肽类似物具有催产素拮抗活性，由七肽部分S和通过酰胺键与S部分连接的C-末端β-氨基醇残基Z构成，其中β-氨基醇Z是

其中Mpa、Ile、Asn和Abu具有下列含义：

Mpa 3-巯基丙酸残基Ile 异亮氨酸残基

Asn 天冬酰胺残基

Abu α-氨基丁酸残基；

Y是侧链有1-12个碳原子的脂族α-氨基酸。

28.根据权利要求27所述的方法，其中组合物是七肽类似物或其盐与载体的紧密混合物。

29.根据权利要求28所述的方法，它包括使所述的混合物与肠包衣，特体设备在pH5.0和低于5.0下不易溶的肠包衣混合。

30.根据权利要求28或29所述的方法，包括使混合物片剂化或颗粒化，和/或将它填充到胶囊里。