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CN1275982A - 新的杂环化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物及其在治疗糖尿病和相关疾病中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的抗糖尿病化合物,其互变异构体,其衍生物,其立体异构体,其多晶型,其可药用盐,其可药用溶剂化物及含有它们的药物组合物。本发明具体地涉及通式(Ⅰ)的偶氮环戊二酮衍生物,及其可药用盐,可药用溶剂化物及含有它们的药物组合物。

Description

新的杂环化合物、其制备方法和含有它们的药物 组合物及其在治疗糖尿病和相关疾病中的应用
本发明涉及新的抗糖尿病化合物，其互变异构体，其衍生物，其立体异构体，其多晶型，其可药用盐，其可药用溶剂化物及含有它们的药物组合物。本发明具体地涉及通式(I)的偶氮环戊二酮(azolidinedione)衍生物，其可药用盐，可药用溶剂化物及含有它们的药物组合物。
本发明还涉及制备上述新的偶氮环戊二酮衍生物，其互变异构体，其立体异构体，其多晶型，其可药用盐，其可药用溶剂化物及含有它们的药物组合物的制备方法。
本发明上述定义的通式(I)的偶氮环戊二酮衍生物用于治疗和/或预防其中胰岛素耐受是基本的病理生理学机理的疾病。这些疾病和症状的实例是II型糖尿病，葡萄糖耐量减少，异常脂代谢(dyslipidaemia)，高血压，冠心病，及其它心血管疾病包括动脉硬化症。式(I)的偶氮环戊二酮衍生物用于治疗与肥胖及牛皮癣相关的胰岛素耐受。式(I)的偶氮环戊二酮衍生物还用于治疗糖尿病综合症并可以用于治疗和/或预防其它疾病和症状如多囊卵巢综合征(PCOS)，某些肾疾病包括糖尿病肾病，肾小球性肾炎，血管小球硬化，肾病综合征，高血压肾硬化，晚期肾病和微蛋白尿以及某些饮食失调，作为醛糖还原酶抑制剂并且用于改进痴呆中的识别功能。
胰岛素耐受减少了在较宽的浓度范围内发挥其生物作用的能力。在胰岛素耐受中，身体分泌异常高量的胰岛素以弥补这种缺陷；结果血浆葡萄糖浓度异常升高并且发展为糖尿病。在发展中国家，糖尿病是普遍的问题并且与各种异常有关包括肥胖，高血压，高血脂(《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)，(1985)75：809-817；N.Engl.J.Med.；(1987)317：350-357；J.Clin.Endocrinol.Metab.，(1988)66：580-583；《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)(1975)68：957-969)及其它肾综合症(参见专利申请WO95/21608)。现在正在增加对胰岛素耐受的认识，相关血胰岛素增多对肥胖，高血压，动脉硬化症及2型糖尿病具有贡献作用。胰岛素耐受与肥胖，高血压和心绞痛的关系已经被描述为具有如中枢病原性相关的综合征-X的胰岛素耐受综合征。另外，多囊卵巢综合征(专利申请WO95/07697)，牛皮癣(专利申请WO 95/35108)，痴呆(《脑行为研究》(Behavioral Brain Research)(1996)75：1-11)等也具有如中枢病原性特征的胰岛素耐受。
许多分子缺陷与胰岛素耐受相关。这些包括在胰岛素响应细胞的血浆膜上的胰岛素受体的表达减少和在信号传输途径中的改变，这种途径在胰岛素结合其受体包括葡萄糖输送和糖原合成后变为活化。
因为有缺陷的胰岛素作用被认为比在非胰岛素依赖性糖尿病及其它相关综合症的发展中的胰岛素分泌的缺乏更为重要，这可能引起基于整个刺激胰岛素释放的抗糖尿病治疗的内部适应能力。最近，Takeda开发了新的一类化合物，其为式(II)5-(4-烷氧基苄基)-2，4-噻唑烷二酮衍生物(《化学药物通讯参考》(Ref.Chem.Pharm.Bull.)1982，30，3580-3600)。在式(II)中，V代表取代的或未取代的二价芳香基，U代表已经在许多专利文献中报道的各种基团。
Figure A9719577800171
作为实施例，U可以代表下列基团：
(i)式(IIa)基团，其中R1是氢或分别被取代的烃基或杂环基，R2代表氢或可被羟基取代的低级烷基，X是氧或硫原子，Z是羟基化的亚甲基或羰基，m是0或1，n是1-3的整数。这些化合物已经公开在欧洲专利申请0 177 353中
Figure A9719577800181
这些化合物的实例如式(IIb)所示
Figure A9719577800182
(ii)式(IIc)基团，其中R1和R2相同或不同并且分别代表氢或C1-C5烷基，R3代表氢，酰基，(C1-C6)烷氧羰基或芳烷氧羰基，R4-R5相同或不同并且分别代表氢，C1-C5烷基或C1-C5烷氧基或R4，R5一起代表C1-C4亚烷基二氧基，n是1，2，或3，W代表CH2，CO，CHOR6，其中R6代表R3中定义的任一基团并且可与R3相同或不同。这些化合物公开在欧洲专利申请0 139 421中。
Figure A9719577800183
这些化合物的实例如(IId)中所示
iii)式(IIe)基团，其中A1代表取代的或未取代的芳香杂环基，R1代表氢原子，烷基，酰基，芳烷基，其中芳基部分可以是取代的或未取代的，或取代的或未取代的芳基，n代表2-6的整数。这些化合物公开在欧洲专利申请0 306 228中。
这些化合物的实例如式(IIf)中所示
Figure A9719577800192
iv)式(IIg)基团，其中Y代表N或CR5，R1，R2，R3，R4和R5代表氢，卤素，烷基等及R6代表氢，烷基，芳基等，n代表0-3的整数。这些化合物公开在欧洲专利申请0 604 983中。
Figure A9719577800193
这些化合物的实例如式(IIh)中所示
Figure A9719577800194
另一类抗高血糖药物是5-取代的噁唑烷-2，4-二酮及可由式(IIi)代表的2-取代的-1，2，4-噁唑烷-3，5-二酮
Figure A9719577800201
其中V代表取代的或未取代的二价芳基或杂芳基，W代表已经在许多专利文献中报道的各种基团，A代表氮原子或CH基团和B代表氧原子。
作为实例，W可以代表下列基团：
v)式(IIj)基团，其中R是(C1-C6)烷基，环烷基，呋喃基，噻吩基，取代的或未取代的苯基，X是氢，甲基，甲氧基，氯或氟。这些化合物已经公开在US专利5 037 842中。
Figure A9719577800202
这些化合物的实例如式(IIk)中所示。
Figure A9719577800203
(vi)式(III)基团，其中A1代表取代的或未取代的芳香杂环基；R1代表氢原子，烷基，酰基，芳烷基，其中芳基部分可以被取代或未取代或取代的或未取代的芳基，n代表2-6的整数。这些化合物已经公开在专利申请WO 92/02520中。
Figure A9719577800211
这些化合物的实例如式(IIm)中所示。
Figure A9719577800212
(vii)式(IIn)和(IIo)基团，其中R1是氢，(C1-C8)烷基，(C1-C8)烷氧基，三氟烷氧基，卤素或三氟甲基，R2是氢或甲基及X是氧或硫。这些化合物已经公开在US专利5 480 486中。
Figure A9719577800213
这些化合物的实例如式(IIp)中所示。
Figure A9719577800214
迄今已知的上述一些化合物似乎具有骨髓抑制，肝脏和心脏毒性，结果其适当的效力及常规用于治疗和控制糖尿病逐渐变得有限并且受到限制。
开发新的治疗II型糖尿病[胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)]目的在于其能够在相对低的剂量下更有效并且具有更好的效力及较低的毒性，我们的研究努力集中在总趋势安全并且具有更好的效力上，结果开发了新的具有上述通式(I)的偶氮环戊二酮衍生物。
因此，本发明主要目的是提供新的偶氮环戊二酮衍生物，其互变异构体，其立体异构体，其多晶型，其可药用盐，其可药用溶剂化物及含有它们或其混合物的药物组合物。
本发明另一个目的是提供新的具有提高的活性，没有毒性或减少的毒性的偶氮环戊二酮衍生物，其互变异构体，其立体异构体，其多晶型，其可药用盐，其可药用溶剂化物及含有它们或其混合物的药物组合物。
本发明另一个目的是提供制备上述式(I)新的偶氮环戊二酮衍生物，其互变异构体，其立体异构体，其多晶型，其可药用盐及其可药用溶剂化物的方法。
本发明另一个目的是提供含有式(I)化合物，其互变异构体，其立体异构体，其多晶型，其盐，其溶剂化物或其混合物及与其混合的适当的载体，溶剂，稀释剂和通常用于制备这种组合物中的其它介质的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供制备式(III)的新中间体的方法
Figure A9719577800221
其中G代表-CHO，-NO2，-NH2，-CH＝NHOH，-CH2NHOH，-CH2N(OH)CONH2或-CH2CH(J)-COOR，其中J代表羟基，卤原子如氯，溴或碘及R代表H或低级烷基如甲基，乙基，或丙基，X，Y，Z，R1，R2，R3，n，和Ar如式(I)中定义。
本发明的偶氮环戊二酮衍生物具有通式(I)
在上式(I)中，X，Y或Z之一代表C＝O或C＝S，其余的X，Y和Z代表基团C＝或C＝C；R1，R2和R3是X，Y或Z上或氮原子上的基团。R1，R2和R3可以相同或不同并且代表氢，卤素，羟基，或硝基，或选自烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，芳基，芳烷基，杂环基，杂芳基，杂芳烷基，酰基，酰氧基，羟基烷基，氨基，酰氨基，芳基氨基，氨基烷基，芳氧基，烷氧羰基，烷基氨基，烷氧基烷基，烷硫基，硫代烷基，羧酸或其衍生物，或磺酸或其衍生物任意取代的基团，条件是当R1，R2或R3在氮原子上时，它不代表氢，卤素，硝基，羧酸或磺酸基团；或R1，R2和R3中任意两个与相邻连接它们的原子还可形成具有4-7个原子和一个或多个双键的取代的或未取代的环状结构，这种环状结构可以是碳环或者可以含有一个或多个选自氧，氮和硫的杂原子。当基团R1，R2和R3是被取代的，取代基选自R1，R2，和R3代表的相同基团，如羟基，卤素，或硝基，或者选自烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，芳基，芳烷基，杂环基，杂芳基，杂芳烷基，酰基，酰氧基，羟基烷基，氨基，酰氨基，芳基氨基，氨基烷基，芳氧基，烷氧羰基，烷基氨基，烷氧基烷基，烷硫基，硫代烷基，羧酸或其衍生物，或磺酸或其衍生物任意取代的基团。在式(I)中由-(CH2)n-O-代表的连接基团可与氮原子或X，Y或Z连接，其中n是1-4的整数。Ar代表任意取代的二价芳香或杂环基，R4代表氢原子，卤素或低级烷基或与相邻基团A形成一个键。A代表氮原子或基团CR5，其中R5代表氢，卤素或低级烷基如甲基，乙基，丙基等或R5与R4一起形成一个键；当A是CR5时，B代表氧原子或硫原子及当A是氮原子时B代表氧原子。
在式(I)中形成含有X，Y和Z的环状结构的X，Y和Z的适当组合如下表所示。
  S.No.     X     Y     Z
    1.   C＝O或C＝S   ＝C   C＝C
    2.   C＝O或C＝S   C＝C   ＝C
    3.   ＝C   C＝O或C＝S   C＝C
    4.   ＝C   C＝C   C＝O或C＝S
    5.   C＝C   C＝O或C＝S   ＝C
    6.   C＝C   ＝C   C＝O或C＝S
优选至少X，Y或Z之一是C＝C。
优选X或Y之一是C＝O。含有X，Y和Z的适当的环状结构包括
Figure A9719577800241
优选的环状结构是
Figure A9719577800242
当R1，R2和R3基团与X，Y和Z连接时，优选R1，R2，和R3选自氢，卤素原子如氟，氯，溴，或碘；羟基，硝基；取代的或未取代的(C1-C12)烷基，特别是直链或支链(C1-C6)烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基等；环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等；环烷氧基如环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基等等；芳基如苯基或萘基，芳基可以被取代；芳烷基如苄基或苯乙基，芳烷基可以被取代；杂芳基如吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，噁二唑基，四唑基，苯并吡喃基，苯并呋喃基等，杂芳基可以被取代；杂环基如氮丙啶基，吡咯烷基，吗啉基，哌啶基等，杂环基可以被取代；芳氧基如苯氧基，萘氧基，芳氧基可以被取代；烷氧羰基如甲氧羰基或乙氧羰基；芳氧羰基如任意取代的苯氧羰基；芳氨基如HNC6H5；氨基；氨基(C1-C6)烷基；羟基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；硫代(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷硫基；酰基如乙酰基，丙酰基或苯甲酰基，酰基可以被取代；酰氨基如NHCOCH3，NHCOC2C5，NHCOC3H7，NHCOC6H5，芳氧基羰基氨基如NHCOOCH2C6H5，烷氧羰基氨基如NHCOOC2H5，NHCOOCH3等；羧酸或其衍生物如酰胺类，如CONH2，CONHMe，CONMe2，CONHEt，CONHEt2，CONHPh等，羧酸衍生物可以被取代；酰氧基如OCOMe，OCOEt，OCOPh等并且其可以任意被取代；磺酸或其衍生物如SO2NH2，SO2NHMe，SO2NHMe2，SO2NHCF3等；磺酸衍生物可以被取代。
R1，R2和R3代表的所有优选基团可以是取代的或未取代的。
当R1，R2或R3与氮原子连接时，R1，R2和R3优选选自(C1-C12)烷基，特别是直链或支链(C1-C6)烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基等；环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等；芳基如苯基或萘基；芳烷基如苄基或苯乙基，；杂芳基如吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，噁二唑基，四唑基等；杂环基如氮丙啶基，吡咯烷基，吗啉基，哌啶基等；烷氧羰基如甲氧羰基或乙氧羰基；芳氧羰基如苯氧羰基；氨基(C1-C6)烷基；羟基(C1-C6)烷基；硫代(C1-C6)烷基；或酰基如乙酰基，丙酰基或苯甲酰基。
R1，R2和R3代表的所有优选基团可以是取代的或未取代的。
当R1，R2和R3代表的基团是被取代的时，取代基选自由R1，R2和R3代表的基团的相同基团并且可以选自卤素，羟基，或硝基，或选自任意取代的烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，芳基，芳烷基，杂环基，杂芳基，杂芳烷基，酰基，酰氧基，羟基烷基，氨基，酰氨基，芳基氨基，氨基烷基，芳氧基，烷氧羰基，烷基氨基，烷氧基烷基，烷硫基，硫代烷基，羧酸或其衍生物，磺酸或其衍生物。
由R1，R2和R3中的任意两个与相邻连接它们的原子形成的适当的环状结构包括取代的或未取代的4-7员且可以含有一个或多个双键的环状结构，该环状结构可以是碳环或任意含有一个或多个选自氮，氧和硫的杂原子。环状结构的实例是苯基，萘基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，噁唑基，噁二唑基，噻唑基，咪唑基，氮杂环丁烯基，异噁唑基，氮杂草基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，二氢呋喃基，四氢吡啶基，四氢苯基，四氢萘基等。在环状结构上的取代基可以选自与R1，R2和R3相同的基团。可能的取代基的实例是卤素，烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，芳基，芳烷基，杂环基，杂芳基，杂芳烷基，羟基，酰基，酰氧基，羟基烷基，氨基，酰氨基，芳基氨基，氨基烷基，芳氧基，烷氧基羰基，烷基氨基，烷氧基烷基，羧酸或其衍生物，或磺酸或其衍生物。
更优选的R1，R2和R3代表的基团是氢，卤原子如氟，氯，溴，或碘；烷基，如甲基，乙基，正丙基或正丁基；环烷基如环丙基；芳基如苯基；或芳烷基如苄基。
当R1，R2和R3代表的基团被取代时，优选的取代基选自卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，和卤代环烷氧基，其中卤原子优选氟原子。
由R1，R2和R3中的任意两个与相邻连接它们的原子形成的环状结构可以是取代的或未取代的。优选的环状结构是苯基，噻吩基，呋喃基或吡啶基。当这些环状结构被取代时，优选的取代基选自卤素，低级烷基如甲基或乙基；三氟甲基；氟代甲基；二氟甲基；和烷氧基如甲氧基，三氟甲氧基，氟代甲氧基和二氟甲氧基。
连接基团-(CH2)n-O-可与氮原子或X，Y或Z连接。整数n可以是1-4，优选n是1-2。优选连接基团与氮原子或Z(Z代表＝C)连接。
由Ar代表的基团优选是取代的或未取代的二价亚苯基，亚萘基，吡啶基，喹啉基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，苯并吡喃基，吲哚基，二氢吲哚基，氮杂吲哚基，氮杂二氢吲哚基，哒嗪基，苯并噻唑基，苯并噁唑基等。在由Ar代表的基团上的取代基可以选自直链或支链(C1-C6)烷基，(C1-C3)烷氧基，卤素，酰基，氨基，酰氨基，硫代，或羧酸或磺酸或其衍生物。
更优选Ar代表取代的或未取代的二价亚苯基，亚萘基，苯并呋喃基，二氢吲哚基，喹啉基，氮杂吲哚基，氮杂二氢吲哚基，苯并噻唑基或苯并噁唑基。
还更优选Ar代表二价亚苯基或亚萘基，其可任意被甲基，卤代甲基，甲氧基或卤代甲氧基取代。
适当的R4包括氢；低级烷基如甲基，乙基或丙基；卤素如氟，氯，溴或碘，或R4与A一起代表一个键。
适当的A基团可以是氮或CR5，其中R5可以是氢原子，卤素，低级烷基或与R4一起形成一个键。
适当的B基团包括选自O或S的杂原子，条件是当A是CR5，B选自硫或氧，当A是氮，B代表氧。
含有A和B的适当的环状结构包括2，4-二氧噁唑烷-5-基，2，4-二氧噻唑烷-5-基，3，5-二氧-1，2，4-噁二唑烷-2-基。含有A和B的优选环状结构包括2，4-二氧噁唑烷-5-基和2，4-二氧噻唑烷-5-基。
含有A和B的更优选的环状结构包括2，4-二氧噻唑烷-5-基。
形成本发明一部分的可药用盐包括偶氮环戊二酮部分与碱金属形成的盐如Li，Na和K盐，与碱土金属形成的盐如Ca和Mg盐，有机碱如赖氨酸，精氨酸，胍，二乙醇胺，胆碱等的盐，铵盐或取代的铵盐，如果适当，羧基的盐，如铝，碱金属盐；碱土金属盐；铵盐或取代的铵盐。盐可以包括酸加成盐，它们是硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，过氯酸盐，硼酸盐，氢卤酸盐，乙酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，棕榈酸盐，甲磺酸盐，苯甲酸盐，水杨酸盐，羟基萘甲酸盐，苯磺酸盐，抗坏血酸盐，甘油磷酸盐，酮戊二酸盐等。可药用溶剂化物可以是水合物或含有其它溶剂如醇类的结晶。
本发明特别有用的化合物包括：
5-[4-[2-[2，4-二甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[2-[4-甲基-2-丙基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[2-[2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[2-[2-乙基-4-苯基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐及其多晶型，
5-[4-[[3-乙基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[2-[6，7-二甲氧基-2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]噁唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[2-[4-甲基-2-丙基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]噁唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噁唑烷-2，4-二酮及其盐，
2-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮及其盐，
2-[4-[2-[4-甲基-2-丙基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮及其盐，
2-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮及其盐，
5-[4-[2-[2，4-二甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基亚甲基]-噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基亚甲基]-噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[2-[4-甲基-2-丙基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基亚甲基]-噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[2-[2-乙基-4-苯基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基亚甲基]-噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[[3-乙基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]-3-甲氧基苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐。
本发明更优选的化合物包括：
5-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮，
5-[4-[2-[4-甲基-2-丙基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮，
5-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮，钠盐，
5-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮，钠盐，
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮及其多晶型，
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮钠盐及其多晶型，
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮，钾盐，
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮，钠盐。
根据本发明的特征，本发明还提供制备通式(III)的新的中间体的
其中X，Y，Z，R1，R2，R3和n定义如上，-(CH2)n-连接基团与氮原子连接，G代表-CHO或-NO2，该方法包括通式(IV)化合物
其中X，Y，Z，R1，R2，和R3定义如上，H原子是与环中的一个氮原子连接的，
与通式(V)化合物反应
       L1-(CH2)n-O-Ar-G       (V)
其中Ar和n定义如上，L1可以是卤原子如Cl，Br，I或离去基团如甲磺酸根，三氟甲磺酸根，对甲苯磺酸根等，G代表CHO，或NO2基团。
通式(IV)化合物与通式(V)化合物产生通式(III)化合物的反应可以在溶剂如DMSO，DMF，DME，THF，二噁烷，乙醚等或其混合物的存在下进行。该反应可以在用惰性气体如N2，Ar，He保持的惰性气氛中进行。该反应可以在碱如强碱象氢氧化钠，氢氧化钾，碱金属碳酸盐如碳酸钠，碳酸钾；碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾；有机金属碱如正丁基锂，碱金属氨化物如氨化钠或其混合物的存在下进行。碱的用量基于式(IV)化合物的量可在1-5当量范围，优选碱的用量范围1-3当量。基于式(IV)化合物的量，可以加入1-3当量的碱金属卤化物作为添加剂。该反应可以在温度范围0℃-150℃，优选温度范围15℃-100℃进行。反应时间可以在0.25-24小时，优选0.25-6小时内。
在本发明另一个实施方案中，上述定义及获得通式(III)(其中G是CHO或NO2)的新中间体可通过通式(VI)化合物
其中X，Y，Z，R1，R2，R3和n定义如上，与通式(VII)化合物反应制备
        L2-Ar-G        (VII)
其中L2是卤原子，G是CHO或NO2和Ar定义如上。
通式(VI)化合物与通式(VII)化合物产生通式(III)化合物的反应可以在溶剂如THF，DMF，DMSO，DME等存在下进行。可以用惰性气体如N2，Ar，He保持惰性气氛。该反应可以在碱如K2CO3，Na2CO3，NaH的存在下进行。反应温度范围为20℃-150℃，优选温度范围30℃-100℃。反应时间可以在1-24小时，优选2-6小时内。
在本发明另一个实施方案中，上述定义及获得通式(III)(其中G是CHO或NO2)的新中间体还可通过通式(VIII)化合物
其中X，Y，Z，R1，R2，R3，n和L1定义如上，与通式(IX)化合物反应制备
          HO-Ar-G        (IX)
其中G是CHO或NO2和Ar定义如上。
通式(VIII)化合物与通式(IX)化合物产生通式(III)化合物的反应可以在溶剂如THF，DMF，DMSO，DME等或其混合物存在下进行。该反应可以在用惰性气体如N2，Ar，He保持的惰性气氛中进行。该反应可以在碱如K2CO3，Na2CO3，NaH或其混合物的存在下进行。反应温度范围为20℃-120℃，优选温度范围30℃-100℃。反应时间可以在1-12小时，优选2-6小时内。
本发明提供制备通式(I)的新的偶氮环戊二酮衍生物，其互变异构体，其多晶型，其可药用盐及其可药用溶剂化物，其中X，Y，Z，R1，R2，R3，n和Ar定义如上，A代表CR5，其中R5与R4一起代表一个键，B代表硫或氧原子及另外的式(I)化合物的制备方法，其中R4和R5代表氢并且所有符号定义如上，该方法包括：
上述得到的其中G代表CHO基团的新的通式(III)的中间体与2，4-噻唑烷二酮或2，4-噁唑烷二酮反应并且在反应期间用常规方法除去形成的水得到通式(X)化合物
Figure A9719577800331
其中R1，R2，R3，X，Y，Z，n和Ar定义如上，B代表硫或氧。
其中G是CHO基团的通式(III)化合物与2，4-噻唑烷二酮或2，4-噁唑烷二酮反应产生其中B分别代表硫或氧原子的通式(X)的反应可在纯净的乙酸钠或者溶剂如苯，甲苯，甲氧基乙醇或其混合物的存在下进行。该反应温度依据使用的溶剂可在80℃-140℃之间，当反应在纯净的乙酸钠的存在下进行时温度在80℃-180℃之间。还可以使用适当的催化剂如乙酸或苯甲酸哌啶鎓，乙酸钠或这些催化剂的混合物。乙酸钠可以在溶剂的存在下使用，但是优选使用纯净的乙酸钠。可以除去在反应中产生的水，例如，通过Dean Stark分水器或者使用水吸收剂如分子筛。可以使用噁唑烷-2-氧-4-硫酮代替2，4-噁唑烷二酮。但是硫基需要用试剂如过氧化氢或过氧酸如mCPBA通过氧化转化为氧基。
用已知方法将在上述方法中获得的通式(X)化合物还原得到通式(XI)化合物
Figure A9719577800332
其中R1，R2，R3，X，Y，Z，n和Ar定义如上，B代表硫原子或氧原子。通式(XI)化合物代表其中R4是氢，A是CR5(其中R5是氢)及其它符号定义如上的通式(I)化合物。
式(X)化合物产生通式(XI)化合物的还原可在气体氢和催化剂如Pd/C，Rh/C，Pt/C等存在下进行。可以使用混合催化剂。该反应还可以在溶剂如二噁烷，乙酸，乙酸乙酯等存在下进行。可以使用的压力为大气压至80psi之间。催化剂可以是5-10％Pd/C并且催化剂的用量为50-300％w/w。该反应还可通过使用金属溶剂还原如镁的甲醇或钠汞齐的甲醇进行。
将上述得到的通式(XI)化合物用常规方法转化为可药用盐，或其可药用溶剂化物。
在本发明另一实施方案中，通式(I)化合物还可以通过上述定义的通式(VIII)化合物与通式(XII)化合物反应制备
Figure A9719577800341
其中R4，A，B和Ar定义如上并且R6是氢或者反应后被除去的氮保护基。
通式(VIII)化合物与通式(XII)化合物产生通式(I)化合物的反应可以在溶剂如THF，DMF，DMSO，DME等或其混合物存在下进行。该反应可以在用惰性气体如N2，Ar，He保持的惰性气氛中进行。该反应可以在碱如K2CO3，Na2CO3，NaH或其混合物的存在下进行。反应温度范围为20℃-120℃，优选温度范围30℃-80℃。反应时间可以在1-12小时，优选2-6小时内。
在本发明另一实施方案中，其中-(CH2)n-连接基团与氮原子连接的通式(I)化合物可通过上述定义的通式(IV)化合物与通式(XIII)反应制备
Figure A9719577800351
其中L1，n，Ar，A，B，R4和R6定义如上，当R6是氮保护基时除去保护基。
通式(IV)化合物与通式(XIII)化合物产生通式(I)化合物的反应可以在溶剂如THF，DMF，DMSO，DME等或其混合物的存在下进行。该反应可以在用惰性气体如N2，Ar，He保持的惰性气氛中进行。该反应可以在碱如强碱象氢氧化钠，氢氧化钾，碱金属碳酸盐如碳酸钠，碳酸钾；碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾；有机金属碱如正丁基锂，碱金属氨化物如氨化钠或其混合物的存在下进行。可使用许多溶剂和碱。碱的用量可在1-5当量范围，优选碱的用量范围1-3当量。可以加入1-3当量的碱金属卤化物作为添加剂。该反应可以在温度范围0℃-120℃，优选温度范围20℃-100℃进行。反应时间可以在0.5-24小时，优选0.5-6小时内。
在本发明另一实施方案中，其中R1，R2，R3，X，Y，Z，n和Ar定义如上，R4代表氢和A是CH及B代表S或O的通式(I)化合物可通过通式(XIV)化合物
Figure A9719577800352
其中R1，R2，R3，X，Y，Z，n和Ar定义如上，J是卤素如氯，溴或碘或羟基及R是低级烷基，当J是羟基时与脲反应，当J是卤原子时与硫脲反应，接着用酸处理来制备。
通式(XIV)化合物与脲或硫脲的反应通常在醇溶剂如甲醇，乙醇，丙醇，异丁醇，2-甲氧基丁醇等或DMSO或环丁砜的存在下进行。该反应可以在温度20℃至使用的溶剂的回流温度范围内进行。可以使用碱如NaOAc，KOAc，NaOMe，NaOEt等。该反应通常在随后用无机酸如盐酸在2℃-100℃处理。
其中J是羟基的通式(XIV)化合物通过用碱在温度20℃-100℃将其中J是卤原子的通式(XIV)水解接着用常规方法将水解的酸基团酯化来制备。
其中J是OH的通式(XIV)化合物还可通过其中J是卤原子的通式(XIV)化合物与甲酰胺在水的存在下反应制备。在反应中对于1摩尔卤代化合物(XIV)，甲酰胺的用量为0.5-1.5mL，水的用量为20μL-0.1mL。该反应在温度80℃-180℃，优选120℃-150℃进行1-8小时。
其中J是卤原子的通式(XIV)化合物可通过将通式(XV)的氨基用碱金属硝酸盐重氮化接着用丙烯酸酯在氢卤酸及催化量的氧化铜或卤化铜的存在下处理来制备
Figure A9719577800361
其中所有符号定义如上。
通式(XV)化合物可用其中G是NO2并且其它符号定义如上的的新的中间体(III)的常规还原制备。
在本发明另一实施方案中，其中R1，R2，R3，X，Y，Z，n和Ar定义如上，A是氮原子，B是氧原子的通式(I)化合物可通过以下方法制备：其中所有符号定义如上，G代表CHO基团的新的中间体式(III)与NH2OH.HCl反应产生其中G代表CH＝NOH及所有符号定义如上的通式(III)化合物，接着用金属硼氢化物还原得到通式(XVI)化合物
Figure A9719577800371
其中所有符号定义如上。
其中G是CHO基团及其它符号定义如上的通式(III)化合物与羟胺盐酸盐的反应在溶剂如乙醇，甲醇，THF，二噁烷等中进行，随后按常规方法制备肟。可以使用1-10当量，优选2-5当量的NH2OH.HCl。可以使用碱如碱金属乙酸盐或乙酸铵。反应可以在水存在下进行。可以使用的温度范围为0℃至溶剂的回流温度。将上述方法中得到的肟用还原剂如碱金属硼氢化物如硼氢化钠或氰基硼氢化钠或硼烷试剂用常规条件还原得到通式(XVI)。
通式(XVI)化合物还与卤代羰基异氰酸酯或烷氧羰基异氰酸酯反应得到通式(I)化合物或与KOCN反应得到其中G是CH2(OH)CONH2的通式(III)化合物，接着用羰基化试剂如烷基卤代甲酸酯处理产生其中R1，R2，R3，X，Y，Z，n和Ar定义如上，A代表氮原子，B是氧原子的通式(I)化合物。
通式(XVI)化合物与卤代羰基异氰酸酯如氯羰基异氰酸酯或烷氧羰基异氰酸酯如乙氧羰基异氰酸酯的反应可在惰性溶剂如THF，二噁烷等中，温度-15℃-50℃之间进行。根据反应中使用的底物，该反应可进行0.5-12小时。
或者，用过量的KOCN在有机酸如乙酸中处理通式(XVI)化合物。在反应中可以使用水。该反应可在温度20℃-120℃之间进行。在反应中分离的产物进一步用卤代甲酸烷基酯如氯甲酸乙基酯在1-10当量的碱如氢氧化钠，氢氧化钾等存在下处理得到其中所有符号定义如上，A代表氮原子及B代表氧原子的通式(I)化合物。
在本发明另一实施方案中，其中连接基团-(CH2)n-O-与Z连接，其中Z代表＝C，所有其它符号定义如上的通式(I)化合物可通过通式(XVII)化合物
其中R1，R2，和R3定义如上，X代表C＝O或C＝S及Y代表C＝C；或者当R2和R3与Y一起形成上述定义的环状结构时，X代表C＝O或C＝S，Y代表C＝C及R1定义如上，与通式(XVIII)反应制备
其中Ar，R4，A，B和n定义如上，D可以是-CN；-C(OR7)3，其中R7是(C1-C4)烷基，-C(＝O)-R8，其中R8选自-OH，Cl，Br，I，-NH2，-NHR，OR，其中R是低级烷基如甲基，乙基，丙基等，或R8可以是O-(C＝O)-R9，其中R9可以是直链或支链(C1-C5)烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基等，2，4-二氯苯基，2，4，6-三氯苯基。该反应经过通式(XIX)中间体进行
Figure A9719577800383
其中所有符号R1，R2，R3，X，Y，Z，A，B，Ar和n定义如上。
式(XIX)中X-NHR1基团还可通过常规方法如酯基(XOR)的酰胺化或者CN(化合物中其中CN代替X-NHR1存在)的部分水解产生。
通式(XVII)与通式(XVIII)化合物的产生通式(I)的反应可以没有或者有溶剂如二甲苯，甲苯，THF，二噁烷，乙酸，DMF，DMSO等或其混合物中进行。该反应在用惰性气体N2，Ar或He保持的惰性气氛中进行。该反应在温度50℃-200℃，优选温度60℃-180℃之间进行。该反应可在有或没有碱或酸存在下进行。碱或酸的性质不重要。这种碱的实例包括有机碱如吡啶，二甲基吡啶，三乙胺，二异丙基乙胺等，金属碳酸盐如K2CO3，Na2CO3。酸的实例包括有机酸如AcOH，C2H5COOH，丁酸，对甲苯磺酸，苯磺酸等，无机酸如HCl，HBr等。反应时间可在0.25至48小时，优选0.50至18小时之间。
或者，可分离新的式(XIX)的中间体然后环化得到式(I)化合物。
通式(XVII)与通式(XVIII)化合物产生通式(XIX)的反应可以没有或者有溶剂如二甲苯，甲苯，二噁烷，DMF，DMSO，卤代烃如CH2Cl2，CHCl3，ClCH2CH2Cl等或其混合物中进行。该反应可在有或没有碱或酸存在下进行。碱或酸的性质不重要。这种碱的实例包括有机碱如吡啶，二甲基吡啶，三乙胺，二异丙基乙胺等。用于反应的酸的实例包括CH3COOH，C2H5COOH，丁酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等。该反应在用惰性气体N2，Ar或He保持的惰性气氛中进行。该反应在温度25℃-180℃，优选温度25℃-100℃之间进行。该反应通常是瞬间的并且反应时间可在0.25至24小时，优选0.25至2小时之间。
式(XIX)化合物的环化得到式(I)可在没有或者有溶剂如THF，甲苯，二甲苯，1，4-二噁烷等或其混合物的存在下进行。根据使用的溶剂，该反应温度范围为60℃-150℃，当反应在没有溶剂进行时，其温度范围为100℃-200℃。通常使用的酸包括乙酸，丙酸，丁酸，pTsOH等。酸的用量范围为0.1-100当量，优选0.1-10当量。该反应还可以在纯净的酸中进行。该反应优选在溶剂如THF，甲苯，二甲苯，1，4-二噁烷或其混合物中，在酸如乙酸，丙酸，pTsOH等存在下进行。反应时间范围为3-48小时，优选4-18小时。
上述实施方案中所述方法是新的和唯一的，因为在该方法的最终步骤中已经制备出杂环。在本发明方法中没有观察到副产物。产率高而且不需要对所涉及的中间体纯化。在上述实施方案中所述方法不涉及任何苛刻的条件。该方法以小规模和大规模均运行很好。在上述实施方案中所述方法优选使用其中R2和R3与Y(Y代表C＝C)一起形成如上定义的环状结构的式(I)化合物。
其中D代表-COOH及所有其它符号如上定义的通式(XVIII)化合物是从其中D代表-COOR，其中R代表低级烷基如CH3，C2H5，C3H7及所有其它符号定义如上的通式(XVIII)化合物经过常规水解方法制备的。
其中D代表-COOR的通式(XVIII)化合物产生其中D代表-COOH的通式(XVIII)化合物的水解可在溶剂如甲醇，乙醇，二噁烷，乙醚，THF，水等或其混合物的存在下进行。该反应在碱如强碱象NaOH，KOH或碱金属碳酸盐如碳酸钠，碳酸钾等的存在下进行。碱的用量范围为1-5当量。该反应可温度0℃-120℃，优选15℃-100℃之间进行。反应时间范围为0.25-24小时，优选0.5-5小时。
其中D代表COCl或COBr及所有其它符号如上定义的通式(XVIII)化合物可通过其中D代表-COOH及所有其它符号如上定义的通式(XVIII)化合物与试剂如SOCl2，PCl3，PCl5，PBr3等反应制备。该反应可以在没有或者有溶剂如苯，二甲苯等的存在下进行。该反应可在0℃-140℃，优选25℃-100℃之间进行。反应时间范围为0.25-24小时，优选0.5-5小时。
其中所有符号如上定义并且D代表-C(＝O)-O-(C＝O)-R9，其中R9代表直链或支链(C1-C5)烷基，二氯苯基，三氯苯基等的通式(XVIII)化合物可通过其中D代表-COOH及所有其它符号如上定义的通式(XVIII)化合物与有机酰卤如乙酰氯，乙酰溴，丙酰氯，丁酰氯，戊酰氯，三氯苯甲酰氯等在碱如吡啶，N，N-二甲氨基吡啶，三乙胺，二异丙基乙胺，二甲基吡啶等存在下反应制备。该反应可以在溶剂如CH2Cl2，CHCl3，ClCH2CH2Cl，1，4-二噁烷，二甲苯等中进行。该反应可在0℃-120℃，优选0℃-50℃之间进行。反应时间范围为0.25-12小时，优选0.5-5小时。
由式(XX)代表的其中X代表C＝O，Y代表C＝C，Z代表＝C，n代表整数1，R1代表甲基，B代表硫原子，R2和R3与Y一起形成苯环的特别有用的通式(I)化合物可根据在上述实施方案中所述方法制备，该方法包括：
Figure A9719577800411
a)将公开在JP 2558473中的式(XXI)化合物
其中R10是低级烷基如甲基，乙基等，用常规还原条件还原得到式(XXII)化合物
其中R10如上定义。
式(XXI)化合物产生式(XXII)化合物的还原可在氢气和催化剂如Pd/C或Raney镍的存在下进行。可以使用催化剂的混合物。可以使用溶剂如二噁烷，乙酸，乙酸乙酯等。可以使用的压力范围为大气压至80psi。催化剂为5-10％Pd/C并且其用量范围为50-300％w/w。该反应可通过使用金属溶剂还原如镁的甲醇或钠汞齐的甲醇进行。
b)用常规条件水解式(XXII)化合物得到式(XXIII)化合物。
Figure A9719577800421
式(XXII)化合物产生式(XXIII)化合物的水解可在溶剂如甲醇，乙醇，二噁烷，乙醚，THF，水等或其混合物的存在下进行。该反应在碱如强碱象NaOH，KOH或碱金属碳酸盐如碳酸钠，碳酸钾等的存在下进行。基于式(XXII)化合物的量，碱的用量范围为1-5当量。该反应可在温度0℃-120℃，优选15℃-100℃之间进行。反应时间范围为0.25-24小时，优选0.5-5小时。
c)式(XXIII)化合物与卤化物或卤化试剂反应得到式(XXIV)化合物
Figure A9719577800422
其中D代表COCl或COBr或-C(＝O)-O-(C＝O)-R9，其中R9代表甲基或叔丁基。
式(XXIII)化合物与卤化试剂如SOCl2，PCl3，PBr3的反应可以在没有或者有溶剂如苯，二甲苯等的存在下进行。该反应可在0℃-140℃，优选25℃-100℃之间进行。反应时间范围为0.25-24小时，优选0.5-5小时。式(XXIII)化合物与酰卤产生混合酸酐的反应可以与酰卤如乙酰氯或丙酰氯在碱如吡啶，三乙胺，N，N-二甲氨基吡啶或其混合物的存在下进行。基于式(XXIII)化合物的量，碱的用量范围为1-5当量。该反应可在溶剂如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，1，4-二噁烷，二甲苯等中进行。该反应可在温度0℃-120℃，优选15℃-100℃之间进行。反应时间范围为0.25-12小时，优选0.5-5小时。
d)式(XXIV)化合物与式(XXV)化合物
Figure A9719577800431
反应产生上述式(XX)化合物。该反应经过式(XXVI)化合物中间体进行。
Figure A9719577800432
通式(XXIV)与通式(XXV)化合物的产生通式(XX)的反应可以没有或者有溶剂如二甲苯，甲苯，THF，二噁烷，乙酸，DMF，DMSO等或其混合物中进行。该反应在用惰性气体N2，Ar或He保持的惰性气氛中进行。该反应在温度50℃-200℃，优选温度80℃-180℃之间进行。该反应可在酸存在下进行。酸的性质不重要。酸的实例包括有机酸如AcOH，C2H5COOH，对甲苯磺酸等，无机酸如HCl，HBr等。根据溶剂，温度和使用的酸，反应时间可在0.25至48小时，优选0.50至18小时之间。
或者，可分离新的式(XXVI)中间体然后环化得到式(XX)化合物。
通式(XXIV)与通式(XXV)化合物产生通式(XXVI)的反应可以没有或者有溶剂如二甲苯，甲苯，二噁烷，DMF，DMSO，卤代烃如CH2Cl2，CHCl3，ClCH2CH2Cl等或其混合物中进行。该反应可在酸存在下进行。酸的性质不重要。用于反应的酸的实例包括CH3COOH，C2H5COOH，丁酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等。该反应在用惰性气体N2，Ar或He保持的惰性气氛中进行。该反应在温度25℃-180℃，优选温度25℃-60℃之间进行。该反应通常是瞬间的并且反应时间可在0.25至12小时，优选0.25至2小时之间。
式(XXVI)化合物得到式(XX)的环化可在没有或者有溶剂如THF，甲苯，二甲苯，1，4-二噁烷等或其混合物的存在下进行。根据使用的溶剂，该反应温度范围为60℃-150℃，当反应在没有溶剂进行时，其温度范围为100℃-200℃。该反应可以在酸存在下进行。通常使用的酸包括乙酸，丙酸，和pTsOH。酸的用量范围为0.1-100当量，优选0.1-10当量。该反应还可以在无酸存在下进行。该反应优选在溶剂如THF，甲苯，二甲苯，1，4-二噁烷或其混合物中，在酸如乙酸，丙酸，pTsOH等存在下进行。根据使用的溶剂，温度和酸，反应时间范围为3-48小时，优选4-18小时。
这里所用术语“纯净”指反应在没有使用溶剂下进行。
可药用盐通过通式(I)化合物与1-4当量的碱如氢氧化钠，甲醇钠，氢化钠，叔丁醇钾，氢氧化镁等在溶剂如乙醚，THF，甲醇，叔丁醇，二噁烷，异丙醇，乙醇等中反应制备。可以使用溶剂的混合物。还可以使用有机碱如赖氨酸，精氨酸，二乙醇胺，胆碱，胍及其衍生物。或者，酸加成盐通过用酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，对甲苯磺酸，甲磺酸，乙酸，柠檬酸，马来酸，水杨酸，羟基萘甲酸，抗坏血酸，棕榈酸，苯甲酸，苯磺酸，酒石酸等在溶剂如乙酸乙酯，乙醚，醇类，丙酮，THF，二噁烷等中处理制备。还可以使用溶剂的混合物。
构成本发明一部分的化合物的立体异构体可以通过(如果可能)在方法中使用其单一的对映异构体形式的反应物或者通过在试剂或催化剂存在下以单一对映异构体形式进行反应或者用常规方法拆分立体异构体的混合物制备。一些优选方法包括使用微生物拆分，用手性酸如扁桃酸，樟脑磺酸，酒石酸，乳酸等或手性碱如rucine，金鸡纳树皮碱类和其衍生物等拆分形成的非对映异构体的盐。
构成本发明一部分的通式(I)化合物的各种多晶型可通过通式(I)化合物在不同条件下的结晶制备。例如，用通常使用的不同溶剂或其混合物的重结晶；在不同温度下结晶；在结晶期间介于非常快速至慢冷却的各种方式的冷却。多晶型还可以通过加热或熔化化合物接着逐渐或快速冷却来获得。多晶型的存在可通过固体探针nmr光谱，ir光谱，差示扫描量热法，粉末X-射线衍射法或其它相关技术测定。
本发明还提供药物组合物，含有上述定义的通式(I)化合物，其互变异构体形式，其立体异构体，其多晶型，其可药用盐，其可药用溶剂化物及与其结合的可药用载体，稀释剂等，该组合物用于治疗和/预防其中胰岛素耐受是基本的病理生理学机理的疾病如II型糖尿病，葡萄糖耐量减少，异常脂代谢，高血压，冠心病，及其它心血管疾病包括动脉硬化症，与肥胖及牛皮癣相关的胰岛素耐受，用于治疗糖尿病综合症及其它疾病如多囊卵巢综合征(PCOS)，某些肾疾病包括糖尿病肾病，肾小球性肾炎，血管小球硬化，肾病综合征，高血压肾硬化，晚期肾病和微蛋白尿以及某些饮食失调，作为醛糖还原酶抑制剂及改进痴呆中的识别功能。
该药物组合物可以是通常使用的形式，如片剂，胶囊，粉剂，糖浆，溶液，悬浮液等，其中可以含有以适当的固体或液体载体或稀释剂形式的矫味剂，甜味剂，或适当的无菌介质以形成可注射溶液或悬浮液。这种组合物通常含有1-20％，优选1-10％重量的活性化合物，其余组分是可药用载体，稀释剂或溶剂。
具体的片剂生产方法如下所示：
片剂生产实例：a)1)活性成分                 10g2)乳糖                     110g3)玉米淀粉                 35g4)羧基甲基纤维素           44g5)硬脂酸镁                 1g
                       1000片200g
将组分1-3与水均匀混合并且在减压干燥后粒化。将组分4-5与上述颗粒充分混合并用压片机制片以制备1000片，每片含有10mg活性成分的片剂。b)1)活性成分                 10g2)磷酸钙                   90g3)乳糖                     50g4)玉米淀粉                 45g5)聚乙烯吡咯烷酮           3.5g6)硬脂酸镁                 1.5g
                       1000片200g
将组分1-4用组分5的水溶液润湿并且在减压干燥后粒化。加入组分6并将颗粒用压片机制片以制备1000片，每片含有10mg活性成分的片剂。
上述定义的式(I)化合物临床经过口服或者非肠道途径给药哺乳动物，包括人。口服给药是优选的，其更方便并且避免可能的注射疼痛和刺激。但是，对于患者不能吞咽药物，或者由于疾病或其它非正常问题口服给药后吸收减少的情况，必须进行非肠道给药。对于这两种途径，每天患者的剂量范围约0.10至约200mg/kg体重，优选约0.10至约30mg/kg体重，单剂给药或者分次给药。然而，对于要治疗的具体患者其最佳剂量由负责治疗的人员确定，通常开始较小剂量给药，之后增加剂量以确定最适宜的剂量。
适宜的可药用载体包括固体填充剂或稀释剂及无菌水或有机溶液。活性化合物应以足以提供上述所需的剂量范围的药物组合物形式存在。因此，对于口服给药，化合物可与适当的固体或液体载体或稀释剂混合以形成胶囊，片剂，粉剂，糖浆，溶液，悬浮液等。如果需要，药物组合物中可含有附加组分如矫味剂，甜味剂，赋形剂等。对于非肠道给药，化合物可与无菌水或有机介质混合以形成可注射溶液或悬浮液。例如，可以使用芝麻油或花生油，丙二醇水溶液等的溶液，以及水溶性可药用酸加成盐或与化合物的碱形成的盐的水溶液。用该方法制备的可注射溶液可经过静脉，腹膜内，皮下，或肌内给药，对于人，肌内给药是优选的。
用下面提供的说明性实施例详细解释本发明但是其不构成对本发明范围的限制。
制备例1
4-[2-[4-甲基-2-丙基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯甲醛：
在25℃，向搅拌的NaH(570mg，22.57mmol，95％)的无水DMF(35ml)悬浮液中加入4-甲基-2-丙基-1，6-二氢-6-嘧啶酮(2.64g，17.36mmol)的无水DMF溶液。泡腾结束后，在相同温度下，加入无水LiBr(3.51g，40.0mmol)，接着加入4-[2-溴乙氧基]苯甲醛(4.37g，19.08mmol)的无水DMF。将反应混合物浸入在70℃预热的油浴中并搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水中并用EtOAc萃取。将合并的EtOAc层用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥及浓缩。将粗的化合物用硅胶色谱分离，用3：7 EtOAc-石油醚作洗脱剂得到标题化合物(1.61g，31％)。1H NMR(CDCl3)：δ9.80(s，1H)，7.82(d，J＝8.72Hz，2H)，6.95(d，J＝8.72Hz，2H)，6.20(s，1H)，4.45(t，J＝5.30Hz，2H)，4.35(t，J＝5.30Hz，2H)，2.92(t，J＝7.50Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.92-1.70(m，2H)，1.20(t.J＝7.50Hz，3H).
制备例2
4-[2，4-二甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯甲醛：
用类似制备例1中所述方法，从2，4-二甲基-1，6-二氢-6-嘧啶酮(1.3g，10.48mmol)和4-[2-溴乙氧基]苯甲醛(2.4g，10.48mmol)在碱K2CO3(2.89g，20.96mmol)的存在下制备标题化合物(0.8g，30％)。1H NMR(CDCl3)：δ9.90(s，1H)，7.80(d，J＝8.70Hz，2H)，7.02(d，J＝8.70Hz，2H)，6.20(s，1H)，4.50-4.30(m，4H)，2.70(s，3H)，2.20(s，3H).
制备例3
4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯甲醛：
用类似制备例1中所述方法，从2-乙基-4-甲基-1，6-二氢-6-嘧啶酮(2.0g，14.49mmol)，4-[2-溴乙氧基]苯甲醛(3.32g，14.49mmol)，LiBr(2.9g，33.33mmol)和NaH(0.45g，18.84mmol)为碱制备标题化合物(1.7g，42％)。1H NMR(CDCl3)：δ9.90(s，1H)，7.80(d，J＝8.70Hz，2H)，6.98(d，J＝8.70Hz，2H)，6.20(s，1H)，4.52-4.25(m，4H)，3.02(q，J＝7.40Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.40(t，J＝7.40Hz，3H).
制备例4
4-[2-[2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯甲醛：
Figure A9719577800491
用类似制备例1中所述方法，从2-丁基-4-甲基-1，6-二氢-6-嘧啶酮(2.3g，13.85mmol)，4-[2-溴乙氧基]苯甲醛(3.17g，13.85mmol)在碱K2CO3(3.82g，27.7mmol)的存在下制备标题化合物(1.1g，25％)。1H NMH(CDCl3)：δ9.90(s，1H)，7.84(d，J＝8.72Hz，2H)，6.98(d，J＝8.72Hz，2H)，6.20(s，1H)，4.52-4.30(m，4H)，2.96(t，J＝7.47Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.90-1.70(m，2H)，1.70-1.50(m，2H)，1.01(t，J＝7.47Hz，3H).
制备例5
4-[2-[2-苄基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯甲醛：
Figure A9719577800492
用类似制备例1中所述方法，从2-苄基-4-甲基-1，6-二氢-6-嘧啶酮(5.6g，28.0mmol)，4-[2-溴乙氧基]苯甲醛(17.05g，30.1mmol)在碱95％NaH(873mg，35.0mmol)的存在下制备标题化合物(2.0g，20.6％)。1H NMR(CDCl3)：δ9.89(s，1H)，7.83(d，J＝8.72Hz，2H)，7.45-7.15(m，5H)，6.98(d，J＝8.72Hz，2H)，6.44(s，1H)，4.70(t，J＝4.71Hz，2H)，4.30(t，J＝4.71Hz，2H)，4.14(s，2H)，2.42(s，3H).
制备例6
4-[2-[2，5-二乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯甲醛：
Figure A9719577800501
用类似制备例1中所述方法从2，5-二乙基-4-甲基-1，6-二氢-6-嘧啶酮(2.70g，16.26mmol)和4-[2-溴乙氧基]苯甲醛(4.09g，17.86mmol)在碱95％NaH(508mg，20mmol)的存在下制备标题化合物(1.42g，28％)。1H NMR(CDCl3)：δ9.88(s，1H)，7.82(d，J＝8.62Hz，2H)，6.97(d，J＝8.62Hz，2H)，4.50-4.20(m，4H)，2.95(q，J＝7.47Hz，2H)，2.52(q，J＝7.47Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.34(t，J＝7.47Hz，3H)，1.09(t，J＝7.47Hz，3H).
制备例7
4-[2-[2-乙基-4-苯基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯甲醛：
用类似制备例1中所述方法，从2-乙基-4-苯基-1，6-二氢-6-嘧啶酮(2.6g，13.0mmol)，4-[2-溴乙氧基]苯甲醛(2.97g，13.0mmol)和LiBr(2.59g，29.9mmol)在碱NaH(0.4g，16.9mmol)的存在下制备标题化合物(2.0g，44％)。1H NMR(CDCl3)：δ9.89(s，1H)，8.10-7.95(m，2H)，7.83(d，J＝8.72Hz，2H)，7.55-7.45(m，3H)，6.98(d，J＝8.72Hz，2H)，6.78(s，1H)，4.60-4.40(m，4H)，3.08(q，J＝7.30Hz，2H)，1.48(t，J＝7.30Hz，3H).
制备例8
4-[2-[2-N-乙酰氨基-2-氧-1，2-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯甲醛：
用类似制备例1中所述方法，从4-乙酰氨基-1，2-二氢-2-嘧啶酮(1.8g，11.9mmol)和4-[2-溴乙氧基]苯甲醛(2.72g，11.9mmol)在碱K2CO3(3.28g，23.8mmol)的存在下制备标题化合物(1.8g，66％)。1H NMR(CDCl3)：δ9.90(s，1H)，8.70(bs，1H，D2O可交换的)，7.85(d，J＝8.70Hz，2H)，7.75(d，J＝7.80Hz，1H)，7.42(d，J＝7.80Hz，1H)，6.95(d，J＝8.70Hz，2H)，4.40-4.20(m，4H)，2.30(s，3H).
制备例9
4-[2-[4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯甲醛
Figure A9719577800512
按类似于制备例1中所述方法，从4-氧-3，4-二氢喹唑啉(1.03g，7.05mmol)和4-[2-溴乙氧基]苯甲醛(1.77g，7.7mmol)在碱K2CO3(2.0g，14.5mmol)存在下制备标题化合物(1.5g，73％)1H NMR(CDCl3)：δ9.88(s，1H)，8.32(d，J＝7.88Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.88-7.70(m，2H)，7.82(d，J＝8.72Hz，2H)，7.60-7.42(m，1H)，7.00(d，J＝8.72Hz，2H)，4.55-4.25(m，4H).
制备例10
4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯甲醛：
Figure A9719577800521
用类似制备例1中所述方法，从2-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉(0.8g，5mmol)和4-[2-溴乙氧基]苯甲醛(1.37g，6mmol)在碱K2CO3(1.38g，10.0mmol)的存在下制备标题化合物(0.6g，39％)。1H NMR(CDCl3)：δ9.85(s，1H)，8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84-7.72(m，3H)，7.59-7.41(m，2H)，7.10(d，J＝7.0Hz，2H)，4.50-4.40(m，2H)，4.40-4.30(m，2H)，2.76(s，3H).
制备例11
4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯甲醛：
Figure A9719577800522
用类似制备例1中所述方法，从2-乙基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉(9.2g，57.5mmol)和4-[2-溴乙氧基]苯甲醛(14.5g，69.0mmol)在碱K2CO3(14.6g，115.0mmol)的存在下制备标题化合物(5.0g，27％)。1H NMR(CDCl3)：δ9.86(s，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87-7.76(m，3H)，7.65-4.45(m，2H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，4.60-4.50(m，2H)，4.50-4.40(m，2H)，3.07(q，J＝7.0Hz，2H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H).
制备例12
4-[2-[8-氮杂-2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯甲醛：
用类似制备例1中所述方法，从8-氮杂-2-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉(0.33g，2.0mmol)，4-[2-溴乙氧基]苯甲醛(0.52g，2.25mmol)在碱K2CO3(0.57g，4.1mmol)的存在下制备标题化合物(0.26g，41％)。1H NMR(CDCl3)：δ9.87(s，1H)，9.02-8.90(m，1H)，8.58(d，J＝7.30Hz，1H)，7.82(d，J＝8.72Hz，2H)，7.48-7.35(m，1H)，6.97(d，J＝8.72Hz，2H)，4.58(t，J＝4.72Hz，2H)，4.43(t，J＝4.72Hz，2H)，2.91(s，3H).
制备例13
4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]甲氧基]苯甲醛：
Figure A9719577800532
将4-羟基苯甲醛(3.21g，26.3mmol)和碱K2CO3(3.64g，26.3mmol)的无水DMF(50ml)混合物在30℃搅拌15分钟。向上述混合物中加入2-氯甲基-3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉(5.0g，24.0mmol)并将在相同温度搅拌90分钟。将反应混合物用EtOAc(200ml)稀释，依次用Na2CO3水溶液(3×50ml)和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥并浓缩得到标题化合物(5.08g，72％)。1H NMR(CDCl3)：δ9.89(s，1H)，8.29(d，J＝7.89Hz，1H)，7.85(d，J＝8.71Hz，2H)，7.80-7.62(m，2H)，7.52(t，J＝7.81Hz，1H)，7.19(d，J＝8.71Hz，2H)，5.27(s，2H)，3.74(s，3H).
制备例14
4-[[3-乙基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯甲醛：
根据类似制备例13所述方法，从2-氯甲基-3-乙基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉(3.5g，15.7mmol)和4-羟基苯甲醛(2.10g，17.21mmol)在碱K2CO3(2.38g，17.26mmol)存在下制备标题化合物(4.24g，88％)。1H NMR(CDCl3)：δ9.91(s，1H)，8.31(d，J＝7.89Hz，1H)，7.88(d，J＝8.72Hz，2H)，7.82-7.68(m，2H)，7.65-7.45(m，1H)，7.22(d，J＝8.72Hz，2H)，5.28(s，2H)，4.28(q，J＝7.06Hz，2H)，1.41(t，J＝7.06Hz，3H).
制备例15
4-[[1-甲基-4-氧-1，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯甲醛：
根据类似制备例13所述方法，从2-氯甲基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢喹唑啉(416mg，2.0mmol)和4-羟基苯甲醛(244mg，2.0mmol)在碱K2CO3(276mg，2.0mmol)存在下制备标题化合物(364mg，65％)。1H NMR(CDCl3)：δ9.88(s，1H)，8.34(d，J＝7.89Hz，1H)，7.83(d，J＝8.71Hz，2H)，7.80-7.70(m，1H)，7.60-7.40(m，2H)，7.22(d，J＝8.71Hz，2H)，5.34(s.2H)，3.91(s，3H).
制备例16
3-甲氧基-4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯甲醛：
Figure A9719577800551
根据类似制备例13所述方法，从2-氯甲基-3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉(209mg，1.0mmol)和3-甲氧基-4-羟基苯甲醛(167mg，1.1mmol)在碱K2CO3(276g，2.0mmol)存在下制备标题化合物(250mg，77％)。1H NMR(CDCl3)：δ9.88(s，1H)，8.29(d，J＝8.30Hz，1H)，7.80-7.62(m，2H)，7.58-7.39(m，2H)，7.26(d，J＝8.30Hz，2H)，5.30(s，2H)，3.90(s，3H)，3.78(s，3H).
制备例17
4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯甲醛肟：
Figure A9719577800552
在30℃，向搅拌的羟胺盐酸盐(10.0g，143.0mmol)和乙酸钠三水合物(20.0g，146.9mmol)的水(100ml)溶液中加入热4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯甲醛(5.72g，20.0mmol)(从制备例3获得)的乙醇(100ml)溶液。将反应混合物浸入预热油浴(95℃)中并回流3小时。然后将反应混合物冷却至室温并浓缩至肟结晶开始分离出来的体积并将混合物在25℃放置30分钟至1小时。过滤所得结晶并用水洗涤并干燥得到标题化合物(5.42g，90％)。1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ10.56(s，1H，OH，D2O可交换的)，8.08(s，1H)，7.55(d，J＝8.56Hz，2H)，6.88(d，J＝8.56Hz，2H)，6.20(s，1H)，4.51-4.40(m，2H)，4.40-4.28(m，2H)，3.05(q，J＝7.06Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.40(t，J＝7.06Hz，3H).
制备例18
4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苄基羟胺：
在30℃，向搅拌的4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯甲醛肟(301mg，1.0mmol)(从制备例17获得)的甲醇(7ml)和THF(3ml)混合物溶液中加入4N HCl(2ml)的二噁烷并在相同温度搅拌10分钟。用1N NaOH将反应混合物碱化至pH9并用EtOAc(3×10ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机相并用无水Na2SO4干燥及浓缩得到标题化合物(272mg，90％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.23(d，J＝8.72Hz，2H)，6.80(d，J＝8.72Hz，2H)，6.18(s，1H)，4.45-4.35(m，2H)，4.35-4.20(m，2H)，3.98(s，2H)，3.01(q，J＝7.56Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.32(t，J＝7.56Hz，3H).
制备例19
N-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苄基]羟基脲：
Figure A9719577800571
向搅拌的4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苄基羟胺(303mg，1.0mmol)(从制备例18获得)的水(2ml)和乙酸(0.5ml)混合物溶液中加入KOCN(343mg，3.0mmol)的水(1ml)溶液并在30℃搅拌1小时。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥及浓缩得到标题化合物(295mg，85％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.18(d，J＝8.65Hz，2H)，6.90(d，J＝8.65Hz，2H)，6.60(bs，1H，D2O可交换的)，6.15(s，1H)，5.85(bs，1H，D2O可交换的)，4.70(s，2H)，4.50(bs，1H，D2O可交换的)，4.40-4.30(m，2H)，4.22-4.10(m，2H)，2.92(q，J＝7.56Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.20(t，J＝7.56Hz，3H).
制备例20
4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]硝基苯：
Figure A9719577800572
根据类似制备例1所述方法，从2-乙基-4-甲基-1，6-二氢-6-嘧啶酮(7.65g，55.43mmol)，4-[2-溴乙氧基]硝基苯(15.0g，60.97mmol)，LiBr(11.09g，127.49mmol)和60％NaH(2.76g，72.06mmol)为碱制备标题化合物(5.2g，25％)。1H NMR(CDCl3)：δ8.20(d，J＝8.81Hz，2H)，6.94(d，J＝8.81Hz，2H)，6.22(s，1H)，4.55-4.42(m，2H)，4.42-4.34(m，2H)，2.99(q，J＝7.4Hz，2H)，2.27(s，3H)，1.38(t，J＝7.4Hz，3H).
制备例21
4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]硝基苯：
Figure A9719577800581
根据类似制备例1所述方法，从2-乙基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉(1.0g，5.7mmol)和4-[2-溴乙氧基]硝基苯(1.696g，6.8mmol)和K2CO3(1.58g，11.49mmol)碱制备标题化合物(1.246g，64％)。1H NMR(CDCl3)：δ 8.24(d，J＝7.93Hz，1H)，8.18(d，J＝9.20Hz，2H)，7.82-7.61(m，2H)，7.46(t，J＝7.93Hz，1H)，6.94(d，J＝9.20Hz，2H)，4.58(t，J＝4.82Hz，2H)，4.44(t，J＝4.82Hz，2H)，3.09(q，J＝7.38Hz，2H)，1.46(t，J＝7.38Hz，3H).
制备例22
4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯胺：
Figure A9719577800582
将4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]硝基苯(1.0g，3.3mmol)的1，4-二噁烷(20ml)用氢气在10％钯-炭(100mg)存在下在30psi还原16小时。用硅藻土滤垫过滤混合物并用二噁烷洗涤及减压蒸发至干得到标题化合物(625mg，70％)。1H NMR(CDCl3)：δ 6.78-6.52(m，4H)，6.18(s，1H)，4.38(t，J＝4.98Hz，2H)，4.19(t，J＝4.98Hz.2H)，2.99(q，J＝7.47Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.33(t，J＝7.47Hz，3H).
制备例23
4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯胺：
Figure A9719577800591
根据类似制备例22所述方法，由4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]硝基苯(1.246g，3.67mmol)(从制备例21获得)制备标题化合物(1.107g，98％)。1H NMR(CDCl3)：δ8.24(d，J＝7.93Hz，1H)，7.80-7.60(m，2H)，7.43(t，J＝7.93Hz，1H)，6.80-6.50(m，4H)，4.51(t，J＝5.19Hz，2H)，4.24(t，J＝5.19Hz，2H)，3.10(q，J＝7.34Hz，2H)，1.42(t，J＝7.34Hz，3H).
制备例24
2-溴-3-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯：
Figure A9719577800592
向搅拌的4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯胺(2.80g，10.26mmol)(从制备例22获得)的丙酮(10ml)溶液中加入HBr水溶液(47％，1ml)并且在0℃搅拌10分钟。在0℃向上述反应混合物中慢慢滴加NaNO2(850mg，12.30mmol)的水(1.7ml)溶液并在相同温度继续搅拌30分钟。向该反应混合物中加入乙酸乙酯(6.77ml，62.0mmol)并使其温热至30℃。一次加入催化量的碘化铜(I)(20mg)并将反应混合物在30℃再搅拌1小时。减压除去丙酮并将所得剩余物用EtOAc(3×10ml)萃取。依次用稀NH3溶液，水，及盐水洗涤合并的EtOAc层；用无水Na2SO4干燥并浓缩得到粗化合物，将其用快速色谱纯化，用40％EtOAc/石油醚作洗脱剂得到标题化合物(2.47g，55％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.11(d，J＝8.63Hz，2H)，6.78(d，J＝8.63Hz，2H)，6.19(s，1H)，4.50-4.32(m，2H)，4.30-4.02(m，5H)，3.38(dd，J＝13.72，8.31Hz，1H)，3.17(dd，J＝13.72，7.06Hz，1H)，3.10-2.90(m，2H)，2.25(s，3H)，1.35(t，J＝7.47Hz，3H)，1.24(t，J＝7.05Hz，3H).
制备例25
2-溴-3-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯：
Figure A9719577800601
根据类似制备例24所述方法，从4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯胺(800mg，2.58mmol)(从制备例23获得)，NaNO2(214mg，3.1mmol)和丙烯酸乙酯(1.7ml，1.574g，15.74mmol)制备标题化合物(671mg，55％)。1H NMR(CDCl3)：δ8.23(d，J＝7.88Hz，1H)，7.80-7.55(m，2H)，7.52-7.30(m，1H)，7.15-7.01(m，2H)，6.77(d，J＝8.71Hz，2H)，4.52(t，J＝5.03Hz，2H)，4.45-4.30(m，1H)，4.30(t，J＝5.03Hz，2H)，4.20-4.00(m，2H)，3.35(dd，J＝14.12，8.71Hz，1H)，3.20-3.00(m，3H)，1.43(t，J＝7.34Hz，3H)，1.20(t，J＝7.34Hz，3H).
制备例26
5-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]-2-亚氨基噻唑烷-4-酮盐酸盐：
Figure A9719577800611
将2-溴-3-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯(1.70g，3.89mmol)(从制备例24获得)，熔化的乙酸钠(637mmg，7.78mmol)和硫脲(592mg，7.78mmol)的乙醇(10ml)回流12小时。将反应混合物冷却至室温并过滤所得固体及干燥得到标题化合物(1.35g，89％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.12(d，J＝8.59Hz，2H)，6.76(d，J＝8.59Hz，2H)，6.12(s，1H)，4.50-4.30(m，3H)，4.30-4.15(m，2H)，3.40(dd，J＝14.11，3.74Hz，1H)，2.98(q，J＝7.47Hz，2H)，2.85(dd，J＝14.11，9.43Hz.1H)，2.23(s，3H)，1.32(t，J＝7.47Hz，3H).
制备例27
5-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基甲基]-2-亚氨基噻唑烷-4-酮盐酸盐：
根据类似制备例26所述方法，从2-溴-3-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯(473mg，1.0mmol)(从制备例25获得)，乙酸钠(164mmg，2.0mmol)和硫脲(152mg，2.0mmol)制备标题化合物(329mg，78％)。1H NMR(CDCl3)：δ8.12(d，J＝7.88Hz，1H)，7.80(t，J＝7.03Hz，1H)，7.62(d，J＝7.88Hz，1H)，7.49(t，J＝7.03Hz，1H)，7.12(d，J＝7.58Hz，2H)，6.84(d，J＝7.58Hz，2H)，4.50(dd，J＝9.43.3.72Hz，1H)，4.46(t，J＝5.31Hz，2H)，4.25(d，J＝5.31Hz，2H)，3.25(dd，J＝14.11，3.72Hz，1H)，3.04(q，J＝7.17Hz，2H)，2.81(dd，J＝14.11，9.43Hz，1H)，1.31(t，J＝7.19Hz，3H).
制备例28
3-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸：
Figure A9719577800621
将2-溴-3-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯(438mg，1.0mmol)(从制备例24获得)，氢氧化钠(44mg，1.1mmol)和碳酸钙(100mg，1.0mmol)的1，4-二噁烷(2ml)和水(3ml)混合物回流10小时。将反应混合物冷却至室温并用2N HCl酸化至pH 4并用EtOAc(2×10ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥并浓缩得到标题化合物(92mg，27％)。1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ7.12(d，J＝8.61Hz，2H)，6.78(d，J＝8.61Hz，2H)，6.19(s，1H)，4.50-4.32(m，2H)，4.30-4.05(m，3H)，3.10-2.60(m，4H)，2.25(s，3H)，1.30(t，J＝7.20Hz，3H).
制备例29
3-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸乙酯：
方法A
将3-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸(346mg，1.0mmol)(从制备例28获得)的含有浓盐酸(0.1ml)的乙醇(3ml)溶液回流10小时。将该溶液冷却至室温，用水稀释并用EtOAc(2×10ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取液，用无水Na2SO4干燥并浓缩得到标题化合物(97mg，26％)。
方法B
将将2-溴-3-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯(1.0g，2.28mmol)(从制备例24获得)，甲酰胺(225μl)和水(45μl，45mg，2.5mmol)在160℃加热3小时。再加入水(45μl)并在175℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(10ml)稀释，用盐水洗涤，无水Na2SO4干燥得到粗的化合物，将其用快速色谱纯化得到标题化合物(306mg，36％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.11(d，J＝8.62Hz，2H)，6.77(d，J＝8.62Hz，2H)，6.18(s，1H)，4.50-4.31(m，2H)，4.30-4.05(m，5H)，3.10-2.80(m，4H)，2.25(s，3H)，1.40-1.15(m，6H).
制备例30
5-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基亚甲基]-2-硫-1，3-噁唑烷-4-酮：
Figure A9719577800631
将4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯甲醛(286mg，1.0mmol)(从制备例3获得)，2-硫-1，3-噁唑烷-4-酮(175mg，1.5mmol)和无水乙酸钠(246mg，3.0mmol)在120℃及减压(2.0乇)加热90分钟。冷却后，将反应混合物倒入乙酸乙酯(80ml)和水(20ml)中并搅拌30分钟，分离水相并用2N HCl酸化至pH4。过滤固体并干燥得到标题化合物(207mg，54％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.76(d，J＝8.62Hz，2H)，6.93(d，J＝8.62Hz，2H)，6.59(s，1H)，6.17(s，1H)，4.50-4.30(m，4H)，2.98(q，J＝7.47Hz，2H)，2.27(s，3H)，1.35(t，J＝7.47Hz，3H).
制备例31
4-[2-[2，5，6-三甲基-4-氧-3，4-二氢-噻吩并-[2，3-d]嘧啶-3-基]乙氧基]苯甲醛：
Figure A9719577800641
根据类似制备例1所述方法，从2，5-三甲基-4-氧-噻吩并嘧啶(10.59g，54，6mmol)，4-[2-溴乙氧基]苯甲醛(12.82g，56mmol)和K2CO3(15.04g，109mmol)碱制备标题化合物(5.04g，27％)。1H NMR(CDCl3)：δ9.88(s，1H)，7.82(d，J＝8.72Hz，2H)，6.98(d，J＝8.72Hz，2H)，4.60-4.30(m，4H)，2.78(s，3H)，2.46(s，3H)，2.37(s，3H).
制备例32
4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]硝基苯：
Figure A9719577800642
根据类似制备例1所述的方法，从2-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉(1.0g，6.25mmol)和4-[2-溴乙氧基]硝基苯(1.69g，6.9mmol)和K2CO3(1.73g，12.5mmol)碱制备标题化合物(1.2g，60％)。1H NMR(CDCl3)：δ8.24(d.J＝7.5Hz，1H)，8.18(d，J＝9.22Hz，2H)，7.75(t，J＝7.50Hz，1H)，7.63(d，J＝7.50Hz，1H)，7.46(t，J＝7.50，1H)，6.94(d，J＝9.22Hz，2H)，4.58(t，J＝4.98Hz，2H)，4.46(t，J＝4.98Hz，2H)，2.82(s，3H).
制备例33
4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯胺：
根据类似制备例22所述的方法，从4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]硝基苯(1.0g，3.1mmol)(从制备例32获得)制备标题化合物(9.07mg，99％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.24(d，J＝7.50Hz，1H)，7.69(t，J＝4.13Hz，1H)，7.62(d，J＝7.50Hz，1H)，7.43(t，J＝7.50Hz，1H)，6.64(d，J＝8.8Hz，2H)，6.60(d，J＝8.80Hz，2H)，4.49(t，J＝4.98Hz，2H)，4.26(t，J＝4.98Hz，2H)，2.81(s，3H).
制备例34
2-溴-3-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]丙酸乙酯
Figure A9719577800652
根据类似制备例24所述的方法，从4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯胺(3.75g，12.7mmol)(从制备例33获得)，NaNO2(955mg，13，8mmol)和丙烯酸乙酯(8.2ml，7.62g，76.2mmol)制备标题化合物(3.4mg，58％)。1H NMR(CDCl3)：δ8.23(d，J＝7.50Hz，1H)，7.80-7.60(m，2H)，7.43(t，J＝7.50Hz，1H)，7.31(d，J＝7.50Hz，1H)，7.10(d，J＝7.50Hz，1H)，6.85-6.70(m，2H)，4.53(t，J＝4.98Hz，2H)，4.33(t，J＝4.98Hz，2H)，4.31(dd，J＝8.71，3.83Hz，1H)，4.12(q，J＝5.80Hz，2H)，3.35(dd，J＝14.12，8.71Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.12，3.83Hz，1H)，2.80(s，3H)，1.22(t，J＝5.8Hz，3H).
制备例35
5-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基甲基]-2-亚氨基噻唑烷-4-酮盐酸盐：
Figure A9719577800661
根据类似制备例26所述的方法，从2-溴-3-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]丙酸乙酯(3.4g，7.4mmol)(从制备例34获得)，乙酸钠(2.0g，14.8mmol)和硫脲(1.13g，14.8mmol)制备标题化合物(1.8mg，60％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.79(bs，1H，D2O可交换的)，8.11(d，J＝7.50Hz，1H)，7.80(t，J＝7.50Hz，1H)，7.59(d，J＝7.50Hz，1H)，7.48(t，J＝7.50Hz，1H)，7.12(d，J＝8.48Hz，2H)，6.86(d，J＝8.48Hz，2H)，4.51(dd，J＝9.54，3.91Hz，1H)，4.44(t，J＝4.98Hz，2H)，4.26(t，J＝4.98Hz，2H)，3.22(dd，J＝14.11，3.91Hz，1H)，2.82(dd，J＝14.11，9.54Hz，1H)，2.71(s，3H).
制备例36
4-[2-[2-乙基-4-三氟甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯甲醛：
Figure A9719577800662
根据类似制备例1所述的方法，从2-乙基-4-三氟甲基-1，6-二氢-6-嘧啶酮(200mg，1.04mmol)和4-[2-溴乙氧基]苯甲醛(238.5mg，1.04)在碱K2CO3(287.5mg，2.08mmol)的存在下制备标题化合物(138mg，40％)。1H NMR(CDCl3)：δ9.89(s，1H)，7.83(d，J＝8.67Hz，2H)，6.95(d，J＝8.67Hz，2H)，6.70(s，1H)，4.50(t，J＝4.66Hz，2H)，4.39(t，J＝4.66Hz，2H)，3.1(q，J＝7.4Hz，2H)，1.4(t，J＝7.4Hz，3H).
制备例37
[4-[[2，4-二氧-1，3-噻唑烷-5-基]甲基]苯氧基]乙酸乙酯：
Figure A9719577800671
方法A：
将[4-[[2，4-二氧-1，3-噻唑烷-5-基]亚甲基]苯氧基]乙酸乙酯(10g)的1，4-二噁烷(200ml)用氢气在5％钯-炭(15g)存在下及压力40psi下还原24小时。用硅藻土滤垫过滤化合物。减压蒸发滤液至干得到标题化合物(9.5g，95％)。
方法B：
向镁屑(0.66g，0.277mol)的甲醇(150ml)中加入[4-[[2，4-二氧-1，3-噻唑烷-5-基]亚甲基]苯氧基]乙酸乙酯(5g，16.3mmol)的甲醇(50ml)溶液并搅拌12小时，当出现氢气和热量产生证明反应开始时，保持温度在50℃以下。将反应混合物倒入水(150ml)中，用10％盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(3×10ml)萃取溶液。用水(150ml)和盐水(100ml)洗涤合并的有机萃取液并干燥(MgSO4)，减压除去溶剂。将剩余物在2％甲醇的二氯甲烷的硅胶上进行色谱分离得到标题化合物(2.3g，46％)mp：107℃。1H NMR(CDCl3)：δ8.5(bs，1H，D2O可交换的)，7.20(d，J＝8.50Hz，2H)，7.06(d，J＝8.50Hz，2H)，4.65(s，2H)，4.53(dd，J＝9.39，3.74Hz，1H)，4.32(q，J＝7.20Hz，2H)，3.50(dd，J＝14.12，3.74Hz，1H)，3.14(dd，J＝14.12，9.39Hz，1H)，1.34(t，J＝7.17Hz，3H).
制备例38
[4-[[2，4-二氧-1，3-噻唑烷-5-基]甲基]苯氧基]乙酸：
向搅拌的[4-[[2，4-二氧-1，3-噻唑烷-5-基]甲基]苯氧基]乙酸乙酯(110g，0.36mmol)的甲醇(0.65L)溶液中加入Na2CO3(200g，1.88mol)的水(0.65L)溶液并在25-30℃搅拌5小时。反应完成后，减压除去甲醇；将水加到剩余物中并用盐酸酸化。过滤沉淀的白色固体并干燥得到标题化合物(80g，80％)。mp：181-183℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.40(bs，1H，D2O可交换的)，8.60(bs，1H，D2O可交换的)，7.16(d，J＝8.40Hz，2H)，6.50(d，J＝8.40Hz，2H)，4.87(dd，J＝9.14，4.20Hz，1H)，4.65(s，2H)，3.32(dd，J＝14.12，4.20Hz，1H)，3.05(dd，J＝14.12，9.14Hz，1H).
制备例39
5-[[4-[N-[甲基苯甲酰胺-2-基]氨基羰基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮：
Figure A9719577800682
方法A：
在0℃，向搅拌的[4-[[2，4-二氧-1，3-噻唑烷-5-基]甲基]苯氧基]乙酸(1.9g，6.75mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入三乙胺(1.876ml，1.36g，13.48mmol)，然后加入新戊酰氯(0.913ml，899mg，5.46mmol)并在0℃搅拌1小时。将反应混合物加到2-氨基-N-甲基苯甲酰胺(920mg，6.13mmol)的乙酸(10ml)和二甲苯(10ml)溶液中并将反应混合物在25℃搅拌30分钟。减压除去溶剂并纯化产物得到标题化合物(2.51g，91％)。mp＝201-203℃。
方法B：
向搅拌的[4-[[2，4-二氧-1，3-噻唑烷-5-基]甲基]苯氧基]乙酸(1.9g，6.75mmol)的二甲苯(15ml)溶液中加入亚硫酰氯(2.46ml，4.02g，33.75mmol)并回流1小时。将反应混合物冷却至室温并减压除去过量的亚硫酰氯。将剩余物加到2-氨基-N-甲基苯甲酰胺(920mg，6.13mmol)的乙酸(10ml)和二甲苯(10ml)溶液中并在25℃搅拌1小时。减压除去溶剂并纯化产物得到标题化合物(2.4g，86％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ12.21(s，1H，D2O可交换的)，11.7(bs，1H，D2O可交换的)，8.63(d，J＝8.30Hz，1H)，7.96(bs，1H，D2O可交换的)，7.65(d，J＝7.80Hz，1H)，7.47(t，J＝7.80Hz，1H)，7.30-6.96(m，5H)，4.60(s，2H)，4.48(dd，J＝9.6，3.70Hz，1H)，3.45(dd，J＝13.70，3.70Hz，1H)，3.05(dd，J＝13.70，9.60Hz，1H)，2.94(d，J＝3.74Hz，3H).
实施例1
5-[4-[2-[4-甲基-2-丙基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮：
Figure A9719577800691
将4-[2-[4-甲基-2-丙基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯甲醛(10g，24.5mmol)(从制备例1获得)，噻唑烷-2，4-二酮(3.5g，30mmol)，苯甲酸(388mg，3.18mmol)和哌啶(352μl，303mg，3.68mmol)的甲苯(50ml)混合物回流1小时，同时连续除去水。将反应混合物冷却至室温并过滤所得结晶化合物及用水洗涤并干燥得到标题化合物(12.3g，99％)，mp 240-242℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.40(bs，1H，D2O可交换的)，7.75(s，1H)，7.54(d，J＝8.72Hz，2H)，7.02(d，J＝8.72Hz，2H)，6.15(s，1H)，4.45-4.15(m，4H)，2.91(t，J＝7.65 Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.90-1.65(m，2H)，1.06(t，J＝7.65Hz，3H).
实施例2
5-[4-[2-[2，4-二甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮：
Figure A9719577800701
根据类似实施例1所述方法，从4-[2-[2，4-二甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯甲醛(0.8g，2.8mmol)(从制备例2获得)，噻唑烷-2，4-二酮(0.344g，2.8mmol)得到标题化合物(0.98g，95％)。mp 235℃。1H NMR(CDCl3)：δ8.50(bs，1H，D2O可交换的)，7.80(s，1H)，7.48(d，J＝8.40Hz，2H)，6.98(d，J＝8.40Hz，2H)，6.21(s，1H)，4.52-4.30(m，4H)，2.70(s，3H)，2.25(s，3H).
实施例3
5-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮：
Figure A9719577800702
根据类似实施例1所述方法，从4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯甲醛(1.7g，5.94mmol)(从制备例3获得)，噻唑烷-2，4-二酮(0.695g，5.94mmol)得到标题化合物(0.98g，95％)。mp 248-250℃。1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ12.25(bs，1H，D2O可交换的)，7.78(s，1H)，7.40(d，J＝7.40Hz，2H)，7.0(d，J＝7.40Hz，2H)，6.20(s，1H)，4.48-4.24(m，4H)，3.0(q，J＝6.4Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.28(t，J＝6.4Hz，3H).
实施例4
5-[4-[2-[2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮：
根据类似实施例1所述方法，从4-[2-[2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯甲醛(1.1g，3.5mmol)(从制备例4获得)，噻唑烷-2，4-二酮(410mg，3.5mmol)得到标题化合物(1.2g，83％)。mp 209℃。1H NMR(CDCl3)：δ7.80(s，1H)，7.40(d，J＝8.63Hz，2H)，6.95(d，J＝8.63Hz，2H)，6.21(s，1H)，4.55-4.22(m，4H)，2.95(t，J＝7.47Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.85-1.60(m，2H)，1.60-1.40(m，2H)，0.99(t，J＝7.10Hz，3H).
实施例5
5-[4-[2-[2-苄基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮：
Figure A9719577800712
根据类似实施例1所述方法，从4-[2-[2-苄基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯甲醛(2.0g，5.74mmol)(从制备例5获得)，噻唑烷-2，4-二酮(0.74g，6.4mmol)得到标题化合物(1.70g，66％)。mp 233℃。1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ7.74(s，1H)，7.44(d，J＝8.71Hz，2H)，7.40-7.10(m，5H)，6.95(d，J＝8.71 Hz，2H)，6.26(s，1H)，4.38(s，2H)，4.35-4.10(m，4H)，2.32(s，3H).
实施例6
5-[4-[2-[2，5-二乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮：
Figure A9719577800721
根据类似实施例1所述方法，从4-[2-[2，5-二乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯甲醛(730mg，2.32mmol)(从制备例6获得)，噻唑烷-2，4-二酮(451mg，2.55mmol)得到标题化合物(881mg，92％)。mp 252-254℃。1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ12.08(bs，1H，D2O可交换的)，7.69(s，1H)，7.44(d，J＝8.58Hz，2H)，6.97(d，J＝8.58Hz，2H)，4.50-4.20(m，4H)，2.93(q，J＝7.43Hz，2H)，2.50(q，J＝7.43Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.33(t，J＝7.43Hz，3H)，1.07(t，J＝7.43Hz，3H).
实施例7
5-[4-[2-[2-乙基-4-苯基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮：
根据类似实施例1所述方法，从4-[2-[2-乙基-4-苯基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯甲醛(2.09g，6.0mmol)(从制备例7获得)，噻唑烷-2，4-二酮(0.702g，6.0mmol)得到标题化合物(2.2g，88％)。mp 234℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.58(bs，1H，D2O可交换的)，8.22-8.05(m，2H)，7.74(s，1H)，7.66-7.38(m，5H)，7.11(d，J＝8.30Hz，2H)，6.92(s，1H)，4.48-4.20(m，4H)，3.06(q，J＝7.06Hz，2H)，1.35(t，J＝7.06Hz，3H).
实施例8
5-[4-[2-[4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮：
Figure A9719577800732
根据类似实施例1所述方法，从4-[2-[4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯甲醛(1.7g，5.78mmol)(从制备例9获得)，噻唑烷-2，4-二酮(678mg，5.79mmol)得到标题化合物(1.91g，84％)。mp 242-244℃。1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ12.56(bs，1H，D2O可交换的)，8.42(s，1H)，8.18(d，J＝7.89Hz，1H)，7.84(t，J＝7.47Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.72-7.50(m，2H)，7.54(d，J＝8.72Hz，2H)，7.11(d，J＝8.72Hz，2H)，4.40(s，4H).
实施例9
5-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮：
根据类似实施例1所述方法，从4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯甲醛(3.4g，11.04mmol)(从制备例10获得)，噻唑烷-2，4-二酮(1.6g，13.8mmol)得到标题化合物(4.28g，93％)。mp 278℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.58(bs，1H，D2O可交换的)，8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89-7.44(m，6H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，4.58-4.42(m，2H)，4.42-4.25(m，2H)，2.81(s，3H).
实施例10
5-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮：
根据类似实施例1所述方法，从4-[2-[2-氧-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯甲醛(0.35g，1.08mm0l)(从制备例11获得)，噻唑烷-2，4-二酮(0.16g，1.4mmol)得到标题化合物(0.42g，92％)。mp 257℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.58(bs，1H，D2O可交换的)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82-7.44(m，6H)，7.08(d，J＝8.0Hz，2H)，4.47-4.40(m，2H)，4.40-4.30(m，2H)，3.08(q，J＝7.0Hz，2H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例11
5-[4-[2-[8-氮杂-2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮：
根据类似实施例1所述方法，从4-[2-[8-氮杂-2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯甲醛(0.28g，0.9mmol)(从制备例12获得)，噻唑烷-2，4-二酮(0.106g，0.9mmol)得到标题化合物(0.25g，68％)。mp 276℃。1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ9.00-8.90(m，1H)，8.51(d，J＝7.30Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.51(d，J＝8.72Hz，2H)，7.55-7.45(m，1H)，7.05(d，J＝8.72Hz，2H)，4.60-4.50(m，2H)，4.50-4.38(m，2H)，2.85(s，3H).
实施例12
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮：
根据类似实施例1所述方法，从4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯甲醛(9.0g，30.61mmol)(从制备例13获得)，噻唑烷-2，4-二酮(3.6g，30.61mmol)得到标题化合物(11.10g，96％)。mp 280℃。1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ12.38(bs，1H，D2O可交换的)，8.19(d，J＝7.47Hz，1H)，7.82-7.60(m，2H)，7.72(s，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60-7.48(m，1H)，7.23(d，J＝8.72Hz，2H)，5.35(s，2H)，3.68(s，3H).
实施例13
5-[4-[[3-乙基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮：
Figure A9719577800761
根据类似实施例1所述方法，从4-[[3-乙基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯甲醛(3.0g，9.74mmol)(从制备例14获得)，噻唑烷-2，4-二酮(1.14g，9.74mmol)得到标题化合物(3.3g，83％)。mp 260-261℃。1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ12.58(bs，1H，D2O可交换的)，8.18(d，J＝7.88Hz，1H)，7.92-7.74(m，1H)，7.78(s，1H)，7.74-7.54(m，2H)，7.61(d，J＝8.72Hz，2H)，7.29(d，J＝8.72Hz，2H)，5.40(s，2H)，4.14(q，J＝6.84Hz，2H)，1.34(t，J＝6.84Hz，3H).
实施例14
5-[4-[[1-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮：
Figure A9719577800762
根据类似实施例1所述方法，从4-[[1-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯甲醛(294mg，1.0mmol)(从制备例15获得)，噻唑烷-2，4-二酮(117mg，1.0mmol)得到标题化合物(310mg，79％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.09(d，J＝7.88Hz，1H)，8.00-7.04(m，4H)，7.58(d，J＝8.72Hz，2H)，7.24(d，J＝8.72Hz，2H)，5.41(s，2H)，3.86(s，3H).
实施例15
5-[3-甲氧基-4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮：
Figure A9719577800771
根据类似实施例1所述方法，从3-甲氧基-4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]甲氧基]苯甲醛(200mg，0.62mmol)(从制备例16获得)，噻唑烷-2，4-二酮(79mg，0.68mmol)得到标题化合物(235mg，90％)。mp 244-246℃。1H NMR(DMSO-d6+CDCl3)：δ12.25(bs，1H，D2O可交换的)8.02(d，J＝7.20Hz，1H)，7.82-7.60(m，2H)，7.66(s，1H)，7.51(t，J＝7.20Hz，1H)，7.38-7.03(m，3H)，5.52(s，2H)，3.91(s，3H)，3.68(s，3H).
实施例16
5-[4-[2-[4-乙酰氨基-2-氧-1，2-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮：
Figure A9719577800772
根据类似实施例1所述方法，从4-[2-[4-乙酰氨基-2-氧-1，2-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯甲醛(1.7g，5.65mmol)(从制备例8获得)，噻唑烷-2，4-二酮(0.661g，5.65mmol)得到标题化合物(1.8g，81％)。mp 274℃。1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ12.56(bs，1H，D2O可交换的)，10.85(s，1H，D2O可交换的)，8.11(d，J＝7.2Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.55(d，J＝8.30Hz，2H)，7.17(d，J＝7.20Hz，1H)，7.11(d，J＝8.30Hz，2H)，4.40-4.05(m，4H)，2.08(s，3H).
实施例17
5-[4-[2-[4-甲基-2-丙基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮：
Figure A9719577800781
将从实施例1中得到的5-[4-[2-[4-甲基-2-丙基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮(5.0g，12.46mmol)的1，4-二噁烷(75ml)溶液用氢气在10％钯-碳(12.0g)存在下及压力60psi下还原40小时。用硅藻土滤垫过滤混合物。减压蒸发滤液至干，用柱色谱(2∶1 EtOAc/石油醚作洗脱剂)纯化，接着结晶(CH2Cl2)得到标题化合物(4.6g，92％)。mp 144-146℃。1H NMR(CDCl3)：δ8.25(bs，1H，D2O可交换的)7.12(d，J＝8.48Hz，2H)，6.79(d，J＝7.48Hz，2H)，6.21(s，1H)，4.47(dd，J＝9.36，4.06Hz，1H)，4.41(t，J＝4.47Hz，2H)，4.26(t，J＝4.47Hz，2H)，3.41(dd，J＝14.11，4.06Hz，1H)，3.10(dd，J＝14.11，9.36Hz，1H)，2.92(t，J＝7.63Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.90-1.60(m，2H)，1.05(t，J＝7.65Hz，3H).
实施例18
5-[4-[2-[2，4-二甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮：
Figure A9719577800791
根据类似实施例17所述方法，从5-[4-[2-[2，4-二甲基-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮(1.0g)(从实施例2获得)制备标题化合物(850mg，85％)，mp 170℃。1H NMR(CDCl3)：δ8.15(bs，1H，D2O可交换的)，7.14(d，J＝8.30Hz，2H)，6.80(d，J＝8.30，2H)，6.21(s，1H)，4.50(dd，J＝9.13，3.73Hz，1H)，4.48-4.20(m，4H)，3.41(dd，J＝14.12、3.73Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.12，9.13Hz，1H)，2.70(s，3H)，2.25(s，3H).
实施例19
5-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮：
Figure A9719577800792
方法A
根据类似实施例17所述方法，从5-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮(1.0g，2.6mmol)(从实施例3获得)制备标题化合物(820mg，82％)。
方法B
向搅拌的5-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]-2-亚氨基噻唑烷-4-酮(1.93g，5.0mmol)(从制备例26获得)的乙醇(15ml)溶液中加入2NHCl(10ml)并回流12小时。将反应混合物冷却至室温并减压除去乙醇。用饱和NaHCO3水溶液中和水相并用EtOAc(3×20ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥并浓缩得到标题化合物(1.63g，84％)，将其从CH2Cl2-石油醚中结晶，mp 148℃。从MeOH中结晶后得到标题化合物的另一种多晶型，mp 155℃。1H NMR(CDCl3)δ8.65(bs，1H，D2O可交换的)，7.12(d，J＝8.51Hz，2H)，6.79(d，J＝8.51Hz，2H)，6.21(s，1H)，4.48(dd，J＝9.27，3.83Hz，1H)，4.42(t，J＝4.57Hz，2H)，4.26(t，J＝4.57Hz，2H)，3.41(dd，J＝14.11，3.83Hz，1H)，3.11(dd，J＝14.11，9.27Hz，1H)，2.99(q，J＝7.47Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.34(t，J＝7.47Hz，3H).
实施例20
5-[4-[2-[2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮：
Figure A9719577800801
根据类似实施例17所述方法，从5-[4-[2-[2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮(1.0g)(从实施例4获得)制备标题化合物(780mg，78％)，mp 150-152℃。1H NMR(CDCl3)：δ9.53(bs，1H，D2O可交换的)，7.13(d，J＝8.40Hz，2H)，6.79(d，J＝8.40Hz，2H)，6.22(s，1H)，4.45(dd，J＝9.22，3.83Hz，1H)，4.42(t，J＝4.57Hz，2H)，4.26(t，J＝4.57Hz，2H)，3.42(dd，J＝14.12Hz，3.83Hz，1H)，3.09(dd，J＝14.12，9.22Hz，1H)，2.95(t，J＝7.47Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.85-1.65(m，2H)，1.58-1.32(m，2H)，0.98(t，J＝7.38Hz，3H).
实施例21
5-[4-[2-[2-乙基-4-苯基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮：
Figure A9719577800811
根据类似实施例17所述方法，从5-[4-[2-[2-乙基-4-苯基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮(600mg，1.38mmol)(从实施例7获得)制备标题化合物(300mg，50％)，mp 178℃。1H NMR(CDCl3)：δ8.20-7.95(m，2H)，7.55-7.35(m，3H)，7.12(d，J＝8.30Hz，2H)，6.80(d，J＝8.30Hz，2H)，6.80(s，1H)，4.60-4.40(m，3H)，4.40-4.20(m，2H)，3.41(dd，J＝14.1，3.65Hz，1H)，3.09(dd和q overlap，3H)，1.46(t，J＝7.30Hz，3H).
实施例22
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮：
方法A
根据类似实施例17所述方法，从5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮(1.0g)(从实施例12获得)制备标题化合物(750mg，75％)。
方法B
在0℃，向搅拌的[4-[[2，4-二氧-1，3-噻唑烷-5-基]甲基]苯氧基]乙酸(1.9g，6.75mmol)(从制备例38获得)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入三乙胺(1.876ml，1.36g，13.48mmol)，接着加入新戊酰氯(0.913ml，899mg，5.46mmol)并继续在0℃搅拌1小时。将上述反应混合物加到2-氨基-N-甲基苯甲酰胺(920mg，6.13mmol)的乙酸(20ml)溶液中并回流24小时。将反应混合物冷却至室温并减压除去乙酸。向剩余物中加入水(50ml)并用CHCl3(3×25ml)萃取。将合并的CHCl3萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩得到标题化合物(2.16g，81％)，mp 190℃。
方法C：
在0℃，向搅拌的[4-[[2，4-二氧-1，3-噻唑烷-5-基]甲基]苯氧基]乙酸(33g，0.117mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液中加入三乙胺(35.4ml，0.254mol)，接着加入新戊酰氯(17.3ml，0.27mol)并继续在0℃搅拌1小时。将上述反应混合物加到2-氨基-N-甲基苯甲酰胺(16g，0.106mol)的乙酸(300ml)和二甲苯(300ml)混合物的溶液中并回流18小时。将反应混合物冷却至室温并减压除去溶剂。纯化产物得到标题化合物(35.5g，85％)。
方法D：
在0℃，向搅拌的[4-[[2，4-二氧-1，3-噻唑烷-5-基]甲基]苯氧基]乙酸(1.9g，6.75mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入三乙胺(1.876ml，1.36g，13.48mmol)，接着加入新戊酰氯(0.913ml，899mg，5.46mmol)并继续在0℃搅拌1小时。将上述反应混合物加到2-氨基-N-甲基苯甲酰胺(920mg，6.13mmol)的含pTsOH.H2O(646mg，3.4mmol)的二甲苯(20ml)溶液中并回流24小时。将反应混合物冷却至室温并减压除去二甲苯。向剩余物中加入水(50ml)并用CHCl3(3×25ml)萃取。将合并的CHCl3萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩得到标题化合物(1.79g，58％)。
方法E：
向搅拌的[4-[[2，4-二氧-1，3-噁唑烷-5-基]甲基]苯氧基]乙酸(1.0g，3.56mmol)的二甲苯(10ml)溶液中加入亚硫酰氯(1.6ml，2.12g，17.8mmol)并回流1小时。将反应混合物冷却至25℃并除去过量的亚硫酰氯然后加入2-氨基-N-甲基苯甲酰胺(534mg，3.56mmol)的乙酸(10ml)和二甲苯(5ml)混合物的溶液中并回流20小时。将反应混合物冷却至室温并减压除去溶剂。向剩余物中加入水(20ml)并用CHCl3(3×25ml)萃取。将合并的CHCl3萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩得到标题化合物(750mg，54％)。
方法F：
将5-[[4-[N-[甲基苯甲酰胺-2-基]氨基羰基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(在制备例39中获得)在180℃回流8小时。用水稀释将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(3×20ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥并浓缩。
方法G：
根据类似制备例37，方法B所述方法，从5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮(1.0g9)(从实施例12获得)制备标题化合物(345mg，34％)。
多晶型：
多晶型I：通过温热至60℃将从上述方法之一得到的5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(10g)溶解在二噁烷(200ml)中。将该溶液浓缩至30-50ml，向其中加入甲醇并搅拌15-30分钟。过滤沉淀出的白色固体产生多晶型I，其在198℃具有DSC吸热。
多晶型II：通过温热至60℃将从上述方法之一得到的5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(10g)溶解在丙酮(300ml)中。将该溶液浓缩至30-50ml，向其中加入甲醇。搅拌15-30分钟后，过滤沉淀的白色固体并干燥产生多晶型II，其在180℃具有DSC吸热。1H NMR(CDCl3)：δ8.70(bs，1H，D2O可交换的)，8.31(d，J＝7.89Hz，1H)，7.88-7.68(m，2H)，7.60-7.45(m，1H)，7.19(d，J＝8.46Hz，2H)，7.02(d，J＝8.46Hz，2H)，5.18(s，2H)，4.50(dd，J＝9.22，3.90Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.45(dd，J＝14.11，3.90Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.11，9.22Hz，1H).
实施例23
5-[4-[[3-乙基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮：
Figure A9719577800841
方法A：
根据类似实施例17所述方法，从5-[4-[[3-乙基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，  4-二酮(2.035g，5.0mmol)  (从实施例13获得)制备标题化合物(1.186g，58％)。
方法B：
根据类似实施例22所述方法，从[4-[[2，4-二氧-1，3-噻唑烷-5-基]甲基]苯氧基]乙酸(281mg，1.0mmol)(从制备例38获得)和2-氨基-N-甲基苯甲酰胺(164mg，1.0mmol)制备标题化合物(278mg，68％)。mp＝218℃。1H NMR(CDCl3)：δ9.20(bs，1H，D2O可交换的)8.30(d，J＝7.84Hz，1H)，7.84-7.64(m，2H)，7.60-7.48(m，1H)，7.19(d，J＝8.46Hz，2H)，7.02(d，J＝8.46Hz，2H)，5.25(s，2H)，4.51(dd，J＝9.30，3.95Hz，1H)，3.94(q，J＝6.92Hz，2H)，3.42(dd，J＝14.12，3.95Hz，1H)，3.11(dd，J＝14.2，9.30Hz，1H)，1.35(t，J＝6.92Hz，3H).
实施例24
5-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮：
Figure A9719577800842
根据类似实施例19(方法B)所述方法，从5-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基甲基]-2-亚氨基噻唑烷-4-二酮(211mg，0.5mmol)(从制备例27获得)制备标题化合物(173mg，82％)，mp 178-180℃。1H NMR(CDCl3)：δ8.24(d，J＝7.88Hz，1H)，7.80-7.60(m，2H)，7.43(t，J＝7.56Hz，1H)，7.10(d，J＝8.63Hz，2H)，6.80(d，J＝8.63Hz，2H)，4.54(t，J＝5.03Hz，2H)，4.46(dd，J＝9.22，3.83Hz，1H)，4.32(t，J＝5.03Hz，2H)，3.40(dd，J＝14.35，3.83Hz，1H)，3.20-2.90(m，3H)，1.43(t，J＝7.48Hz，3H).
实施例25
2-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮：
Figure A9719577800851
方法A：
向搅拌的N-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苄基]羟基脲(346mg，1.0mmol)(从制备例19获得)的水(2ml)溶液中加入1N NaOH(3ml)，接着加入氯甲酸乙酯(191μl，217mg，2.0mmol)并在30℃搅拌1小时。用水稀释反应混合物，酸化至pH 3.0并用EtOAc(3×10ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥并浓缩得到标题化合物(283mg，76％)。
方法B：
向冷(-5℃)的4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苄基羟胺(304mg，1.0mmol)(从制备例18获得)的无水THF(4.0ml)溶液中滴加N-(氯羰基)异氰酸酯(88μl，116mg，1.1mmol)。将混合物搅拌30分钟并倒入2N HCl中，接着用EtOAc(3×10ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥并浓缩得到标题化合物(264mg，71％)。1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ12.40(bs，1H，D2O可交换的)，7.25(d，J＝8.72Hz，2H)，6.90(d，J＝8.72Hz，2H)，6.15(s，1H)，4.70(s，2H)，4.40-4.25(m，2H)，4.25-4.12(m，2H)，2.91(q，J＝7.56Hz，2H)，2.12(s，3H)，1.20(t，J＝7.56Hz，3H).
实施例26
5-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基亚甲基]-噁唑烷-2，4-二酮：
Figure A9719577800861
在0℃，向搅拌的5-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基亚甲基]-2-硫-1，3-噁唑烷-4-酮(100mg，0.259mmol)(从制备例30获得)的无水DMF(2ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(179mg，0.68mmol，65％)，并在0℃-10℃搅拌30分钟然后在30℃搅拌5小时。将反应混合物用乙酸乙酯(10ml)稀释，依次用水(5ml)和盐水(5ml)洗涤；用无水Na2SO4干燥并浓缩。用快速色谱纯化粗产物得到标题化合物(72mg，75％)。1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ7.68(d，J＝8.72Hz，2H)，6.91(d，J＝8.72Hz，2H)，6.61(s，1H)，6.16(s，1H)，4.50-4.38(m，2H)，4.38-4.00(m，2H)，3.12(q，J＝7.47Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.35(t，J＝7.47Hz，3H).
实施例27
5-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]-噁唑烷-2，4-二酮：
方法A：
将5-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基亚甲基]-噁唑烷-2，4-二酮(100mg)(从实施例26获得)的1，4-二噁烷(10ml)溶液用氢气在10％钯-炭(20mg)存在下及50psi下还原24小时。用硅藻土滤垫过滤混合物。减压蒸发滤液至干，用柱色谱(2∶1 EtOAc/石油醚作洗脱剂)得到标题化合物(90mg，90％)。
方法B：
将3-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸乙酯(93mg，0.25mmol)(从制备例29获得)，尿(30mg，0.5mmol)和甲醇钠(22mg，0.44mmol)的甲醇(0.5ml)和乙醇(2.0ml)混合物的溶液在30℃搅拌2小时，接着回流2小时。将反应混合物冷却至室温并用2N HCl酸化至pH 4及用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。用水(5ml)，盐水(5ml)洗涤合并的有机萃取液，用无水Na2SO4干燥并浓缩得到标题化合物(35mg，38％)。1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ7.14(d，J＝8.51Hz，2H)，6.77(d，J＝8.5Hz，2H)，6.17(s，1H)，4.95(t，J＝4.82Hz，1H)，4.42(t，J＝4.94Hz，2H)，4.24(t，J＝4.94Hz，2H)，3.38-3.00(m，2H)，3.00(q，J＝7.42Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.34(t，J＝7.42Hz，3H).
实施例28
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮钠盐：
Figure A9719577800871
在30℃向搅拌的5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(21.0g，53.2mmol)(从实施例22获得)的甲醇(200ml)悬浮液中滴加甲醇钠(11.45g，212mmol)的甲醇(25ml)溶液。在此期间悬浮液慢慢溶解，并沉淀出白色固体，将其再搅拌1小时。过滤固体并用甲醇(20ml)洗涤及干燥得到标题化合物(20.6mg，93％)，mp 235℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.16(d，J＝7.47Hz，1H)，7.84(t，J＝7.47Hz，1H)，7.69(d，J＝7.47Hz，1H)，7.56(t，J＝7.47Hz，1H)，7.15(d，J＝8.72Hz，2H)，7.00(d，J＝8.72Hz，2H)，5.25(s，2H)，4.09(dd，J＝10.34，3.36Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.30(dd，J＝13.82，3.36Hz，1H)，2.62(dd，J＝13.82，10.34Hz，1H).
多晶型：
该反应以各种溶剂，用不同当量的碱和不同量的溶剂进行。
根据所用条件，得到如下表所示的不同的多晶型：
  S.No. 多晶型 条件 DSC吸热
游离酸 溶剂/mL NaOMe的当量
  1. 晶型I     1g 异丙醇-10mL   1.5当量   280℃
  2. 晶型II     1g 甲醇-15mL   2.0当量   276℃
  3. 晶型III     1g 甲醇-10mL   2.0当量   272℃
  4. 晶型IV     1g 乙醚-5mL   1.5当量   263℃
  5. 晶型V     1g 乙醇-10mL   1.1当量   185℃
实施例29
4-[4-[2，5，6-三甲基-4-氧-3，4-二氢-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-3-基]乙氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮：
Figure A9719577800891
根据类似实施例1所述方法，从4-[2-[2，5，6-三甲基-4-氧-3，4-二氢-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-3-基]乙氧基]苯甲醛(500mg，1.46mmol)(从制备例31获得)和噻唑烷-2，4-二酮(257mg，2.2mmol)得到标题化合物(550mg，85％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.52(bs，1H，D2O可交换的)，7.71(s，1H)，7.52(d，J＝8.39Hz，2H)，7.10(d，J＝8.39Hz，2H)，4.50-4.20(m，4H，，2.66(s，3H)，2.36(s，3H)，2.32(s，3H).
实施例30
5-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮，钠盐：
Figure A9719577800892
根据类似实施例28所述方法，从5-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮(从实施例9获得)(407mg，1.0mmol)得到标题化合物(385g，90％)。mp280℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6+CDCl3)：δ8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(t，J＝8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(t，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.7Hz，2H)，7.25(s，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，4.55-4.40(m，2H)，4.40-4.25(m，2H)，2.75(s，3H).
实施例31
5-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮，钠盐：
根据类似实施例28所述方法，从5-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮(从实施例10获得)(421mg，1.0mmol)得到标题化合物(405g，91％)。mp 250℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6+CDCl3)：δ8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.60-7.45(m，4H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，4.60-4.45(m，2H)，4.45-4.32(m，2H)，3.10(q，J＝7.5Hz，2H)，1.35(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例32
5-[4-[2-[4-甲基-2-丙基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮，钠盐：
Figure A9719577800902
根据类似实施例28所述方法，从5-[4-[2-[4-甲基-2-丙基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(从实施例17获得)(560mg，1.21mmol)得到标题化合物(460mg，88.5％)，mp 230℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.09(d，J＝8.53Hz，2H)，6.78(d，J＝8.53Hz，2H)，6.15(s，1H)，4.38-4.25(m，2H)，4.25-4.10(m，2H)，4.06(dd，J＝10.47，3.42Hz，1H)，3.28(dd，J＝13.69，10.47Hz，1H)，2.85(t，J＝7.4Hz，2H)，2.62(dd，J＝13.69，3.42Hz，1H)，2.15(s，3H)，1.71(q，J＝7.47Hz，2H)，0.96(t，J＝7.47Hz，3H).
实施例33
5-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮，钠盐：
Figure A9719577800911
根据类似实施例28所述方法，从5-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(0.6g，1.55mmol)(从实施例19获得)得到标题化合物(0.6g，94.6％)，mp 258-260℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.10(d，J＝7.53Hz，2H)，6.80(d，J＝7.53Hz，2H)，6.16(s，1H)，4.32(t，J＝5.26Hz，2H)，4.16(t，J＝5.26Hz，2H)，4.10(dd，J＝9.6，3.4Hz，1H)，3.4-3.25(dd，J＝13.6，9.62Hz，1H)，2.91(q，J＝7.3Hz，2H)，2.59(dd，J＝13.6，3.4Hz，1H)，2.66(s，3H)，1.25(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例34
5-[4-[2-[2-乙基-4-三氟甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮：
根据类似实施例1所述方法，从5-[4-[2-[2-乙基-4-三氟甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]苯甲醛(700mg，2.05mmol)(从制备例36获得)和噻唑烷-2，4-二酮(240mg，20.05mmol)得到标题化合物(550mg)，mp：＞250℃。1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ7.70(s，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，6.95(d，J＝8.3Hz，2H)，6.69(s，1H)，4.50(t，J＝4.5Hz，2H)，4.35(t，J＝4.5Hz，2H)，3.11(q，J＝7.2Hz，2H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例35
5-[4-[2-[2-乙基-4-三氟甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮：
根据类似实施例17所述方法，从实施例34获得的5-[4-[2-[2-乙基-4-三氟甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(0.45mg，1.025mmol)得到标题化合物(0.3g，66％)，mp：135℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.11(d，J＝8.53Hz，2H)，6.77(d，J＝8.53Hz，2H)，6.70(s，1H)，4.52-4.38(m，1H)，4.46(t，J＝4.68Hz，2H)，4.28(t，J＝4.68Hz，2H)，3.4(dd，J＝14.21，3.83Hz，1H)，3.20-2.98(m，3H)，1.38(t，J＝7.33Hz，3H).
实施例36
5-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮：
Figure A9719577800922
根据类似实施例19(方法B)所述方法，从5-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基甲基]-2-亚氨基噻唑烷-4-酮(1.8g，4.4mmol)(从制备例35获得)得到标题化合物(550mg)，mp：242-244℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ11.98(bs，1H，D2O可交换的)，8.11(d，J＝7.50Hz，1H)，7.80(t，J＝7.50Hz，1H)，7.59(d，J＝7.50Hz，1H)，7.48(t，J＝7.50Hz，1H)，7.14(d，J＝8.35Hz，2H)，6.89(d，J＝8.35Hz，2H)，4.85(dd，J＝9.03，4.20Hz，1H)，4.45(t，J＝5.14Hz，2H)，4.27(t，J＝5.14Hz，2H)，3.28(dd，J＝14.12，4.20Hz，1H)，3.04(dd，J＝14.12，9.03Hz，1H)，2.71(s，3H).
实施例37
5-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮，钠盐：
Figure A9719577800931
根据类似实施例28所述方法，从5-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(409mg，1mmol)(从实施例36获得)得到标题化合物(348mg，81％)，mp：317℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.11(d，J＝7.88Hz，1H)，7.79(t，J＝7.05Hz，1H)，7.59(d，J＝7.88Hz，1H)，7.48(t，J＝7.05Hz，1H)，7.08(d，J＝8.40Hz，2H)，6.83(d，J＝8.40Hz，2H)，4.44(t，J＝5.40Hz，2H)，4.26(t，J＝5.40Hz，2H)，4.06(dd，J＝10.43，3.42Hz，1H)，3.28(dd，J＝13.8，3.42Hz，1H)，2.62(dd，J＝13.8，10.43Hz，1H)，2.71(s，3H).
实施例38
5-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮，钠盐：
根据类似实施例28所述方法，从5-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(978g，2.3mmol)(从实施例24获得)得到标题化合物(700mg，68％)，mp 280℃。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.15(d，J＝7.89Hz，1H)，7.82(t，J＝7.89Hz，1H)，7.65(d，J＝7.89Hz，1H)，7.51(t，J＝7.89Hz，1H)，7.11(d，J＝8.40Hz，2H)，6.83(d，J＝8.40Hz，2H)，4.48(t，J＝5.4Hz，2H)，4.27(t，J＝5.40Hz，2H)，4.08(dd，J＝10.39，3.12Hz，1H)，3.25(dd，J＝10.39，3.12Hz，1H)，3.06(q，J＝7.15Hz，2H)，2.64(dd，J＝13.82，10.39Hz，1H)，1.34(t，J＝7.15Hz，3H).
实施例39
5-[4-[[6，7-二甲氧基-3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮：
根据类似实施例22，方法B所述方法，从[4-[[2，4-二氧-1，3-噻唑烷-5-基]甲基]苯氧基]乙酸(1.05g，5.0mmol)和2-氨基-N-甲基苯甲酰胺(1.5g，5.34mmol)得到标题化合物(1.0g，44％)，mp 252℃。1H NMR(CDCl3)：δ7.61(s，1H)，7.46(s，1H)，7.14(d，J＝8.72Hz，2H)，6.98(d，J＝8.72Hz，2H)，5.15(s，2H)，4.5(dd，J＝10.20，3.30Hz，1H)，4.0(s，6H)，3.74(s，3H)，3.45(dd，J＝14.3，3.30Hz，1H)，3.16(dd，J＝14.3，10.20Hz，1H).
实施例40
5-[4-[[6，7-二甲氧基-3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮，钠盐：
Figure A9719577800951
根据类似实施例28所述方法，从5-[4-[[6，7-二甲氧基-3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(210mg，0.46mmol)(从实施例39获得)得到标题化合物(140mg，64％)，mp 275℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.46(s，1H)，7.16(s，1H)，7.14(d，J＝7.50Hz，2H)，6.98(d，J＝7.50Hz，2H)，5.19(s，2H)，4.20(dd，J＝10.50，3.50Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.88(s，3H)，3.60(s，3H)，3.32(dd，J＝13.70Hz，3.50Hz，1H)，2.67(dd，J＝13.7，10.0Hz，1H).
实施例41
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮，钾盐：
Figure A9719577800952
在30℃，向搅拌的5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(10.0g，25.3mmol)(从实施例22获得)的甲醇(100mL)溶液中滴加tBuOK(3.40g，30.3mmol)的甲醇(50mL)溶液。在此期间悬浮液慢慢完全溶解并沉淀出白色沉淀，将其再搅拌1小时。过滤固体并用甲醇(20mL)洗涤并干燥得到标题化合物(9.8g，90％)。mp：302℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.17(d，J＝7.89Hz，1H)，7.85(t，J＝7.52Hz，1H)，7.7(d，J＝7.89Hz，1H)，7.58(t，J＝7.52Hz，1H)，7.16(d，J＝8.63Hz，2H)，7.01(d，J＝8.63Hz，2H)，5.25(s，2H)，4.12(dd，J＝10.47，3.56Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.32(dd，J＝13.70，3.56Hz，1H)，2.65(dd，J＝13.70，10.47Hz，1H).
实施例42
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮，钙盐：
Figure A9719577800961
将5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(1.0g，2.53mmol)(从实施例22获得)和Ca(OH)2(94mg，1.27mmol)的甲醇(40mL)混合物浸入100℃的预热油浴中并回流4小时。将反应混合物冷却至室温并在40-50℃减压完全除去甲醇。用乙醚研磨所得泡沫固体。过滤得到的白色结晶化合物并用乙醚(5-10ml)洗涤及干燥得到标题化合物(1.025g，94％)。mp：225℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.15(d，J＝7.89Hz，1H)，7.83(t，J＝7.89Hz，1H)，7.68(d，J＝7.89Hz，lH)，7.56(t，J＝7.89Hz，1H)，7.16(d，J＝8.35Hz，2H)，7.01(d，J＝8.35Hz，2H)，5.24(s，2H)，4.23(dd，J＝10.38，3.23Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.33(dd，J＝13.70，3.23Hz，1H)，2.70(dd，J＝13.7，10.38Hz，1H).
实施例43
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮，钠盐：
Figure A9719577800962
根据类似实施例28所述方法，从5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮(2.0g，5.09mmol)(从实施例12获得)得到标题化合物(1.89g，90％)。mp：299℃。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.18(d，J＝7.89Hz，1H)，7.86(t，J＝7.89Hz，1H)，7.69(d，J＝7.89Hz，1H)，7.59(t，J＝7.89Hz，1H)，7.52(d，J＝8.72Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.21(d，J＝8.72Hz，2H)，5.35(s，2H)，3.64(s，3H).
实验室动物菌落的突变和对饮食方案不同的敏感性已经成为与可能肥胖和胰岛素耐受的非-胰岛素依赖性糖尿病动物模型的发展方向。为了理解疾病的病理生理学和试验新抗糖尿病化合物的效力(《糖尿病》(Diabetes)，(1983)32：830-838；《Sankyo研究实验室年报》(Annu.Rep.Sankyo Res.Lab.)(1994))，通过各种实验室已经开发了遗传模型如小鼠和含糖(zucker)的大鼠db/db和ob/ob(参见《糖尿病)》(Diabetes)，(1982)31(1)：1-6)。由Jackson实验室饲养的同型接合的动物，C57BL/KsJ-db/db小鼠是肥胖的，高血脂的，高胰岛素血及胰岛素耐受的(《临床研究杂志》(J.Clin.Inverst.)，(1990)85：962-967)，而异型接合的动物是瘦的及正常血脂。在db/db模型中，大鼠随年龄逐渐发展为胰岛素缺乏，及在人II型糖尿病晚期其血糖水平不足以控制时观察到的特征。根据不同的模型，胰腺症状及其过程不同。因为该模型类似II型糖尿病，用于试验本发明化合物的降低血糖和甘油三脂活性。
通过改进胰岛素耐受，本发明化合物显示降低血糖和甘油三脂活性。这通过以下体内实验证明。
实验中使用从US Jackson实验室获得的雄性C57BL/KsJ-db/db8-8-14周龄，体重35-60克的小鼠。将小鼠用标准饲料(国家营养研究所(National Institute of Nutrition)，Hyderabad，India)和酸化水随意饲养。将超过300mg/dl血糖的动物用于试验。每组动物为4只。
经过眶窦取血，用含有EDTA、经过离心获得血浆的肝素化的毛细管随机测定血糖和甘油三脂。分别用氧化酶和甘油-3-PO4氧化酶/过氧化酶(Dr.Reddy’s Lab.Diagnostic Division Kits，Hyderabad，India)方法光谱测定血浆葡萄糖和甘油三脂水平。在给药用于评价生物活性的试验化合物/载体1小时后，在第六天取血样。
将试验化合物悬浮在0.25％羧甲基纤维素中并以日剂量10mg-100mg/kg通过口管给药试验组动物，共6天。对照组使用载体(剂量10ml/kg)。Troglitazone(100mg/kg，日剂量)用作标准药物，在第六天其随机对血糖显示降低28％。
试验化合物的血糖和甘油三脂的降低活性根据以下公式计算：
Figure A9719577800981
ZC＝零天对照组值
DC＝零天处理组值
TC＝在试验天对照组值
DT＝在试验天处理组值
在上述试验中对所述本发明任何化合物没有观察到副作用。
在使用的实验动物中本发明化合物还显示胆固醇降低活性。
化合物   剂量/mg/kg/天 处理天 血葡萄糖水平最大降低(％) 甘油三脂降低(％)
实施例3     100     6     67     12
实施例6     100     6     41     31
实施例7     100     6     66     35
实施例9     30     6     46     35
实施例12     100     6     71     57
实施例13     100     6     52     57
实施例17     30     6     65     45
实施例19     30     6     73     70
实施例21     30     6     64     76
实施例22     30     6     55     41
实施例24     10     6     63     17
实施例11     30     6     32     42
实施例28     10     6     63     57
从db/db小鼠实验结果表明本发明新的化合物作为预防或调节治疗肥胖，心血管疾病如高血压，高血脂以及其它疾病具有治疗实用性；因为从文献可知这些疾病是相互关联的。

Claims (25)

1.通式(I)的偶氮环戊二酮衍生物，其互变异构体，其多晶型，其可药用盐或其可药用溶剂化物其中X，Y或Z之一代表C＝O或C＝S，其余的X，Y和Z代表基团C＝或C＝C；R1，R2和R3是X，Y或Z上或氮原子上的取代基并且可以相同或不同而且代表氢，卤素，羟基，或硝基，或选自烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，芳基，芳烷基，杂环基，杂芳基，杂芳烷基，酰基，酰氧基，羟基烷基，氨基，酰氨基，芳基氨基，氨基烷基，芳氧基，烷氧羰基，烷基氨基，烷氧基烷基，硫代烷基，烷硫基或羧酸或其衍生物或磺酸或其衍生物任意取代的基团，条件是当R1，R2或R3在氮原子上时，它不代表氢，卤素，硝基，羧酸或磺酸基团；或R1，R2和R3中任意两个与相邻连接它们的原子还可形成具有4-7个原子和一个或多个双键的取代的或未取代的环状结构，这种环状结构可以是碳环或者可以含有一个或多个选自氧，氮和硫的杂原子；由-(CH2)n-O-代表的连接基团可与氮原子或X，Y或Z连接，其中n是1-4的整数；Ar代表任意取代的二价芳香或杂环基；R4代表氢，卤素或低级烷基或与相邻基团A形成一个键；A代表氮原子或基团CR5，其中R5代表氢，卤素或低级烷基或R5与R4一起形成一个键；当A是CR5时，B代表氧原子或硫原子及当A时氮原子是B代表氧原子。
2.根据权利要求1的化合物，其中X是C＝O或C＝S及Y和Z选自＝C和C＝C。
3.根据权利要求1的化合物，其中Y是C＝O或C＝S及X和Z选自＝C和C＝C。
4.根据权利要求1的化合物，其中Z是C＝O或C＝S及X和Y选自＝C和C＝C。
5.根据权利要求1的化合物，R1，R2和R3是X，Y或Z上的取代基并且可以相同或不同而且代表氢，卤素，羟基，硝基，或选自烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，芳基，芳烷基，杂环基，杂芳基，杂芳烷基，酰基，酰氧基，羟基烷基，氨基，酰氨基，芳基氨基，氨基烷基，芳氧基，烷氧羰基，烷基氨基，烷氧基烷基，硫代烷基，烷硫基或羧酸或其衍生物或磺酸或其衍生物任意取代的基团。
6.根据权利要求1的化合物，R1，R2和R3之一是氮原子上的取代基并且选自取代或未取代的(C1-C12)烷基；取代或未取代的环烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的芳烷基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的杂环基；烷氧羰基；芳氧羰基；氨基(C1-C6)烷基；羟基(C1-C6)烷基；硫代(C1-C6)烷基和酰基。
7.根据权利要求1的化合物，其中由R1，R2或R3与连接它们的相邻原子形成的环状结构是被取代的并且取代基选自卤素，烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，芳基，芳烷基，杂环基，杂芳基，杂芳烷基，羟基，酰基，酰氧基，羟基烷基，氨基，酰氨基，氨基烷基，芳氧基，烷氧羰基，烷基氨基，烷氧基烷基，羧酸或其衍生物，或磺酸或其衍生物。
8.制备式(I)化合物的方法，
Figure A9719577800031
其中X，Y或Z之一代表C＝O或C＝S，其余的X，Y和Z代表基团C＝或C＝C；R1，R2和R3是X，Y或Z上或氮原子上的取代基并且可以相同或不同而且代表氢，卤素，羟基，或硝基，或选自烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，芳基，芳烷基，杂环基，杂芳基，杂芳烷基，酰基，酰氧基，羟基烷基，氨基，酰氨基，芳基氨基，氨基烷基，芳氧基，烷氧羰基，烷基氨基，烷氧基烷基，硫代烷基，烷硫基或羧酸或其衍生物或磺酸或其衍生物任意取代的基团，条件是当R1，R2或R3在氮原子上时，它不代表氢，卤素，硝基，羧酸或磺酸基团；或R1，R2和R3中任意两个与相邻连接它们的原子还可形成具有4-7个原子和一个或多个双键的取代的或未取代的环状结构，这种环状结构可以是碳环或者可以含有一个或多个选自氧，氮和硫的杂原子；由-(CH2)n-O-代表的连接基团可与氮原子连接，其中n是1-4的整数；Ar代表任意取代的二价芳香或杂环基；R4代表氢，卤素或低级烷基或与相邻基团A形成一个键；A代表氮原子或基团CR5，其中R5代表氢，卤素或低级烷基或R5与R4一起形成一个键；当A是CR5时，B代表氧原子或硫原子及当A是氮原子时B代表氧原子，该方法包括：
(a)式(IV)化合物
Figure A9719577800041
其中X，Y，Z，R1，R2和R3定义如上并且H与环中的氮原子之一连接，与式(V)化合物反应
    L1-(CH2)n-O-Ar-G        (V)
其中Ar和n定义如上，L1是卤原子或离去基团及G是CHO，产生式(III)化合物
Figure A9719577800042
其中G代表-CHO及X，Y，Z，R1，R2，R3，n和Ar定义如上。
(b)在上述(a)步骤中获得的通式(III)化合物与噻唑烷-2，4-二酮或噁唑烷-2，4-二酮反应产生式(X)化合物
其中R1，R2，R3，X，Y，Z，n，Ar定义如上及B代表硫或氧原子并且除去在反应中形成的水，及
(c)还原在上述(b)步骤中获得的式(X)化合物得到式(XI)化合物
Figure A9719577800052
其中R1，R2，R3，X，Y，Z，n和Ar定义如上及B代表硫原子或氧原子。
9.制备式(I)化合物的方法
Figure A9719577800053
其中X，Y或Z之一代表C＝O或C＝S，其余的X，Y和Z代表基团C＝或C＝C；R1，R2和R3是X，Y或Z上或氮原子上的取代基并且可以相同或不同而且代表氢，卤素，羟基，或硝基，或选自烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，芳基，芳烷基，杂环基，杂芳基，杂芳烷基，酰基，酰氧基，羟基烷基，氨基，酰氨基，芳基氨基，氨基烷基，芳氧基，烷氧羰基，烷基氨基，烷氧基烷基，硫代烷基，烷硫基或羧酸或其衍生物或磺酸或其衍生物任意取代的基团，条件是当R1，R2或R3在氮原子上时，它不代表氢，卤素，硝基，羧酸或磺酸基团；R1，R2和R3中任意两个与相邻连接它们的原子还可形成具有4-7个原子和一个或多个双键的取代的或未取代的环状结构，这种环状结构可以是碳环或者可以含有一个或多个选自氧，氮和硫的杂原子；由-(CH2)n-O-代表的连接基团可与氮原子或X，Y或Z连接，其中n是1-4的整数；Ar代表任意取代的二价芳香或杂环基；R4代表氢，卤素或低级烷基或与相邻基团A形成一个键；A代表氮原子或基团CR5，其中R5代表氢，卤素或低级烷基或R5与R4一起形成一个键；当A是CR5时，B代表氧原子或硫原子及当A是氮原子时B代表氧原子，该方法包括：式(VIII)化合物
Figure A9719577800061
其中R1，R2，R3，X，Y，Z和n定义如上及L1是卤原子或离去基团，与式(XII)化合物反应
Figure A9719577800062
其中R4，A，B和Ar定义如上及R6是氢或用常规方法除去的氮保护基。
10.制备式(I)化合物的方法
其中X，Y或Z之一代表C＝O或C＝S，其余的X，Y和Z代表基团C＝或C＝C；R1，R2和R3是X，Y或Z上或氮原子上的取代基并且可以相同或不同而且代表氢，卤素，羟基，或硝基，或选自烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，芳基，芳烷基，杂环基，杂芳基，杂芳烷基，酰基，酰氧基，羟基烷基，氨基，酰氨基，芳基氨基，氨基烷基，芳氧基，烷氧羰基，烷基氨基，烷氧基烷基，硫代烷基，烷硫基或羧酸或其衍生物或磺酸或其衍生物任意取代的基团，条件是当R1，R2或R3在氮原子上时，它不代表氢，卤素，硝基，羧酸或磺酸基团；或R1，R2和R3中任意两个与相邻连接它们的原子还可形成具有4-7个原子和一个或多个双键的取代的或未取代的环状结构，这种环状结构可以是碳环或者可以含有一个或多个选自氧，氮和硫的杂原子；由-(CH2)n-O-代表的连接基团可与Z连接，其中Z代表C＝，及n是1-4的整数；Ar代表任意取代的二价芳香或杂环基；R4代表氢，卤素或低级烷基或与相邻基团A形成一个键；A代表氮原子或基团CR5，其中R5代表氢，卤素或低级烷基或R5与R4一起形成一个键；当A是CR5时，B代表氧原子或硫原子及当A是氮原子时B代表氧原子，该方法包括：
a)式(XVII)化合物
Figure A9719577800072
其中R1，R2和R3定义如上，X代表C＝O及Y代表C＝C；或R2和R3与Y一起形成上述定义的环状结构，其中X代表C＝O或C＝S，Y代表C＝C及R1定义如上，与(XVIII)化合物反应
Figure A9719577800081
其中Ar，R4，A，B和n定义如上，D可以是-CN或-C(OR7)3，其中R7是(C1-C4)烷基，或-C(＝O)-R8，其中R8可以选自-OH，Cl，Br，I，-NH2，-NHR，OR，其中R是低级烷基；或R8可以是O-(C＝O)-R9，其中R9可以是直链或支链(C1-C5)烷基
b)如果需要，将通式(I)化合物转化为其可药用盐，多晶型，溶剂化物。
11.根据权利要求10的方法，其中式(I)化合物通过式(XIX)化合物的中间体的形成而形成
Figure A9719577800082
其中X，Y，R1，R2，R3，n，Ar，R4，A和B定义如权利要求10。
12.根据权利要求10和11的方法，其中环化通式(XIX)化合物的中间体
Figure A9719577800083
其中X，Y，R1，R2，R3，n，Ar，R4，A和B定义如权利要求10，形成式(I)化合物。
13.制备式(I)化合物的方法，其中A代表CR5，其中R5是氢及B代表氧或硫原子，X，Y，Z，R1，R2，R3，Ar和n定义如权利要求1，该方法包括式(XIV)化合物
其中R1，R2，R3，X，Y，Z，n，Ar定义如上，J是卤原子或羟基及R是低级烷基，当J是羟基时与脲反应，当J是卤原子时与硫脲反应并且用酸处理。
14.制备式(I)化合物的方法
Figure A9719577800092
其中X，Y或Z之一代表C＝O或C＝S，其余的X，Y和Z代表基团C＝或C＝C；R1，R2和R3是X，Y或Z上或氮原子上的取代基并且可以相同或不同而且代表氢，卤素，羟基，或硝基，或选自烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，芳基，芳烷基，杂环基，杂芳基，杂芳烷基，酰基，酰氧基，羟基烷基，氨基，酰氨基，芳基氨基，氨基烷基，芳氧基，烷氧羰基，烷基氨基，烷氧基烷基，硫代烷基，烷硫基或羧酸或其衍生物或磺酸或其衍生物任意取代的基团，条件是当R1，R2或R3在氮原子上时，它不代表氢，卤素，硝基，羧酸或磺酸基团；或R1，R2和R3中任意两个与相邻连接它们的原子还可形成具有4-7个原子和一个或多个双键的取代的或未取代的环状结构，这种环状结构可以是碳环或者可以含有一个或多个选自氧，氮和硫的杂原子；由-(CH2)n-O-代表的连接基团可与氮原子或X，Y或Z连接，其中n是1-4的整数；Ar代表任意取代的二价芳香或杂环基；R4代表氢，卤原子或低级烷基或B代表氧及A代表氮，该方法包括：
(a)其中G是CHO及其它符号定义如上的的式(III)化合物与羟胺盐酸盐反应接着用碱金属硼氢化钠还原产生式(XVI)化合物
Figure A9719577800101
其中所有符号定义如上及
(b)式(XVI)化合物与卤代羰基异氰酸酯或烷氧羰基异氰酸酯或与异氰酸钾反应接着与羰基化试剂反应产生通式(I)化合物，其中R1，R2，R3，X，Y，Z，n和Ar定义如上，A代表氮原子及B代表氧原子。
15.根据权利要求10的方法，由(XX)代表的特别有用的通式(I)化合物，其中X代表C＝O，Y代表C＝C，Z代表＝C，n代表整数1，R1代表甲基，B代表硫原子，R2和R3与Y一起形成苯环，的制备方法包括：
Figure A9719577800102
a)用常规还原条件还原式(XXI)化合物
Figure A9719577800103
其中R10是低级烷基如甲基，乙基等，产生式(XXII)化合物
Figure A9719577800111
其中R10定义如上
b)用常规条件水解式(XXII)化合物产生式(XXIII)化合物
Figure A9719577800112
c)式(XXIII)化合物与酰卤或卤化剂反应得到式(XXIV)化合物
Figure A9719577800113
其中D代表COCl或COBr或-C(＝O)-O-(C＝O)-R9，其中R9代表甲基或叔丁基，
d)式(XXIV)化合物与式(XXV)化合物反应
Figure A9719577800114
通过式(XXVI)化合物的中间体的形成产生式(XX)化合物
Figure A9719577800121
e)将式(XX)化合物转化为其可药用盐，多晶型，溶剂化物。
16.根据权利要求10，11和14的方法，其中环化式(XXVI)化合物得到式(XX)化合物。
17.一种药物组合物，包括如权利要求1定义的式(I)化合物
Figure A9719577800122
及可药用载体，稀释剂，赋形剂或溶剂化物。
18.根据权利要求17的药物组合物，其为片剂，胶囊，粉剂，糖浆，溶液或悬浮液形式。
19.一种预防或治疗其中胰岛素耐受是基本的病理生理学机理的疾病的方法，该方法包括给需要的患者使用如权利要求1定义的式(I)化合物，和可药用载体，稀释剂或赋形剂。
20.根据权利要求19的方法，其中这些疾病是II型糖尿病，葡萄糖耐量减少，异常脂代谢，高血压，冠心病，心血管疾病，动脉硬化症，与肥胖及牛皮癣相关的胰岛素抵抗，糖尿病综合症，多囊卵巢综合征(PCOS)，肾疾病，糖尿病肾病，肾小球性肾炎，血管小球硬化，肾病综合征，高血压肾硬化，晚期肾病，微蛋白尿，饮食失调。
21.式(III)的中间体
Figure A9719577800123
其中G代表-CHO，-NO2，-NH2，-CH＝NHOH，-CH2NHOH，-CH2N(OH)CONH2或-CH2CH(J)-COOR，其中J代表羟基，卤原子及R代表H或低级烷基；其中X，Y或Z之一代表C＝O或C＝S，其余的X，Y和Z代表基团C＝或C＝C；R1，R2和R3是X，Y或Z上或氮原子上的取代基并且可以相同或不同而且代表氢，卤素，羟基，或硝基，或选自烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，芳基，芳烷基，杂环基，杂芳基，杂芳烷基，酰基，酰氧基，羟基烷基，氨基，酰氨基，芳基氨基，氨基烷基，芳氧基，烷氧羰基，烷基氨基，烷氧基烷基，硫代烷基，烷硫基或羧酸或其衍生物或磺酸或其衍生物任意取代的基团，条件是当R1，R2或R3在氮原子上时，它不代表氢，卤素，硝基，羧酸或磺酸基团；或R1，R2和R3中任意两个与相邻连接它们的原子还可形成具有4-7个原子和一个或多个双键的取代的或未取代的环状结构，这种环状结构可以是碳环或者可以含有一个或多个选自氧，氮和硫的杂原子；由-(CH2)n-O-代表的连接基团可与氮原子或X，Y或Z连接，其中n是1-4的整数；Ar代表任意取代的二价芳香或杂环基。
22.根据权利要求1的化合物，其中Ar代表取代或未取代的二价亚苯基，萘基，苯并呋喃基，二氢吲哚基，氮杂吲哚基，氮杂二氢吲哚基或苯并噁唑基。
23.根据权利要求1的化合物，它们选自下列化合物：
5-[4-[2-[2，4-二甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[2-[4-甲基-2-丙基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[2-[2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[2-[2-乙基-4-苯基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐及多晶型，
5-[4-[[3-乙基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[2-[6，7-二甲氧基-2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]噁唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[2-[4-甲基-2-丙基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]噁唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噁唑烷-2，4-二酮及其盐，
2-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮及其盐，
2-[4-[2-[4-甲基-2-丙基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基甲基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮及其盐，
2-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮及其盐，
5-[4-[2-[2，4-二甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基亚甲基]-噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基亚甲基]-噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[2-[4-甲基-2-丙基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基亚甲基]-噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[2-[2-乙基-4-苯基-6-氧-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙氧基]苯基亚甲基]-噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[[3-乙基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]-3-甲氧基苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐，
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮，钠盐及其多晶型，
5-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮，钠盐，
5-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮，钠盐，
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮，钾盐，
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮，钠盐。
24.一种药物组合物，包括作为有效成分的权利要求21的化合物及可药用载体，稀释剂或赋形剂。
25.一种降低血糖，甘油三脂和游离脂肪酸的方法，包括使用如权利要求1定义的式(I)化合物及可药用载体，稀释剂或溶剂化物。
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