CN1589258A - 新的β－苯基－α－氧取代的丙酸衍生物,它的制备方法和它们制备药学上重要的化合物的应用 - Google Patents
新的β－苯基－α－氧取代的丙酸衍生物,它的制备方法和它们制备药学上重要的化合物的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1589258A CN1589258A CNA028227239A CN02822723A CN1589258A CN 1589258 A CN1589258 A CN 1589258A CN A028227239 A CNA028227239 A CN A028227239A CN 02822723 A CN02822723 A CN 02822723A CN 1589258 A CN1589258 A CN 1589258A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- methyl
- solvent
- symbols
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 177
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 188
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 168
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 114
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 66
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 65
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 65
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- -1 heterocyclic radical Chemical class 0.000 claims description 62
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 57
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical group [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 17
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 16
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 16
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 15
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 14
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000011135 tin Substances 0.000 claims description 14
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 13
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 11
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 11
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 claims description 10
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 10
- CAMXVZOXBADHNJ-UHFFFAOYSA-N ammonium nitrite Chemical compound [NH4+].[O-]N=O CAMXVZOXBADHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 claims description 10
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 claims description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 9
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 claims description 9
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 6
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical group 0.000 claims description 4
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910003439 heavy metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical group [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims 10
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 10
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 claims 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 6
- WXMZPPIDLJRXNK-UHFFFAOYSA-N butyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CCCC)C1=CC=CC=C1 WXMZPPIDLJRXNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims 6
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 5
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 claims 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 4
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N Ethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCOS(O)(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims 4
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 3
- WUOIAOOSKMHJOV-UHFFFAOYSA-N ethyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CC)C1=CC=CC=C1 WUOIAOOSKMHJOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 claims 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 2
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 claims 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 claims 1
- HVTICUPFWKNHNG-BJUDXGSMSA-N iodoethane Chemical group [11CH3]CI HVTICUPFWKNHNG-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 abstract description 4
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 abstract description 3
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 44
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 10
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 9
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 8
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 8
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 8
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 8
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 8
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 8
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 7
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 7
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 6
- YSMNMUQGLPOPBO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-aminophenyl)-2-ethoxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(OCC)CC1=CC=C(N)C=C1 YSMNMUQGLPOPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 5
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 5
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 5
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 5
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PATCHEZUPCTTEC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethoxy-3-[4-[(heptylamino)methyl]phenyl]propanoate Chemical compound CCCCCCCNCC1=CC=C(CC(OCC)C(=O)OC)C=C1 PATCHEZUPCTTEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HLNLCFFCMIWODT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-aminophenyl)-2-ethoxypropanoate Chemical compound CCOC(C(=O)OC)CC1=CC=CC(N)=C1 HLNLCFFCMIWODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JMPGNDCSFIQLFS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2N(CCCBr)CCOC2=C1 JMPGNDCSFIQLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- UVVCVMAXJFZYTE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-ethoxy-4-nitrophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OCC UVVCVMAXJFZYTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- LRYMWBCMNVMSMW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-aminophenyl)-2-ethoxypropanoate Chemical compound CCOC(C(=O)OC)CC1=CC=C(N)C=C1 LRYMWBCMNVMSMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- QKZWXPLBVCKXNQ-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)-[2-[(2-methoxyphenyl)-phenylphosphanyl]ethyl]-phenylphosphane Chemical compound COC1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C(=CC=CC=1)OC)C1=CC=CC=C1 QKZWXPLBVCKXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWDVFNUAAJDISV-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-[4-[3-(2-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1NCCCN1C2=CC=CC=C2OC(C)C1 MWDVFNUAAJDISV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DIWMNMYQDAADJN-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-[4-[3-(2-propyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2OC(CCC)CN1CCCNC1=CC=C(CC(OCC)C(O)=O)C=C1 DIWMNMYQDAADJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GYXAKDRNKCKVCV-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-[4-[3-(7-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1NCCCN1C2=CC=C(F)C=C2OC(C)C1 GYXAKDRNKCKVCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZTKVNVOWUZRSH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-[4-[3-(2-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OC)C(O)=O)=CC=C1NCCCN1C2=CC=CC=C2OC(C)C1 BZTKVNVOWUZRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFFHMUNWZQTZNQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-[4-[3-(2-propyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2OC(CCC)CN1CCCNC1=CC=C(CC(OC)C(O)=O)C=C1 WFFHMUNWZQTZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MQSSCQLXCGLHDN-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[[4-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propoxy]phenyl]methylamino]phenyl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound CCOC(C(O)=O)CC1=CC=CC(NCC=2C=CC(OCCCN3C4=CC=CC=C4OCC3)=CC=2)=C1 MQSSCQLXCGLHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ANQOUCUQDRHFER-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethylamino]phenyl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1NCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 ANQOUCUQDRHFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMIDIOAXEGOKFB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)propylamino]phenyl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1NCCCN1C2=CC=CC=C2SCC1 IMIDIOAXEGOKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOINQATVKVAIOW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(7-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]-2-methoxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OC)C(O)=O)=CC=C1NCCCN1C2=CC=C(F)C=C2OCC1 VOINQATVKVAIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMPMAATOJISLF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(7-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]-2-propan-2-yloxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OC(C)C)C(O)=O)=CC=C1NCCCN1C2=CC=C(F)C=C2OCC1 DBMPMAATOJISLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COAKHMNIDAXALI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(7-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]-2-methoxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OC)C(O)=O)=CC=C1NCCCN1C2=CC=C(F)C=C2OC(C)C1 COAKHMNIDAXALI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGVMVYDMFCATHE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[4-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propoxy]phenyl]methylamino]phenyl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1NCC(C=C1)=CC=C1OCCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 ZGVMVYDMFCATHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CGWKUCIPOZOWRZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[5-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)-5-oxopentyl]amino]phenyl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1NCCCCC(=O)N1C2=CC=CC=C2OCC1 CGWKUCIPOZOWRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 3
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- FWXAUDSWDBGCMN-ZEQRLZLVSA-N chiraphos Chemical compound C=1C=CC=CC=1P([C@@H](C)[C@H](C)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWXAUDSWDBGCMN-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 3
- 208000037998 chronic venous disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- GCQSGPBDMUETQD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[3-(7-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]-2-propan-2-yloxypropanoate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OCC)OC(C)C)=CC=C1NCCCN1C2=CC=C(F)C=C2OCC1 GCQSGPBDMUETQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- NIYAQIVLGLTDNW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]anilino]methyl]phenyl]-2-ethoxypropanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OC)=CC=C1CNC(C=C1)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 NIYAQIVLGLTDNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRUFSRNDFLZZRI-UHFFFAOYSA-N 2-[ethylperoxy(hydroxy)phosphoryl]acetic acid Chemical compound CCOOP(O)(=O)CC(O)=O HRUFSRNDFLZZRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEOPYTCRWHVKAU-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-[4-[3-(7-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1NCCCN1C2=CC=C(F)C=C2OCC1 HEOPYTCRWHVKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2NCCOC2=C1 YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPZODFSHHVNOGX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]anilino]methyl]phenyl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1CNC(C=C1)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 VPZODFSHHVNOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAGXZKGXYOMGMT-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine Chemical compound BrCCCN1CCOC2=CC(F)=CC=C21 ZAGXZKGXYOMGMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRBQMPCMLZNPSK-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound N1CCOC2=CC(F)=CC=C21 VRBQMPCMLZNPSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXRXHEOGQVPEBT-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound N1C(=O)COC2=CC(F)=CC=C21 TXRXHEOGQVPEBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010046315 IDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- HHZUMTWHYNIFOC-PPHPATTJSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-(4-nitrophenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HHZUMTWHYNIFOC-PPHPATTJSA-N 0.000 description 2
- CJLHCTHKUZYIKM-JTQLQIEISA-N ethyl (2s)-2-hydroxy-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CJLHCTHKUZYIKM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- FNVIJAXBJSXSAU-UHFFFAOYSA-N propane;hydrobromide Chemical compound Br.CCC FNVIJAXBJSXSAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDMLMAPROOEUQH-UHFFFAOYSA-N propane;hydroiodide Chemical compound I.CCC JDMLMAPROOEUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- IABGQMFXJVXIMY-LURJTMIESA-N (2s)-2-(4-nitroanilino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IABGQMFXJVXIMY-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- YSMQJBKCCSNKCV-JTQLQIEISA-N (2s)-2-(ethylazaniumyl)-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound CCN[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YSMQJBKCCSNKCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JUHYZGPSJIUDDU-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-hydroxy-3-(4-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JUHYZGPSJIUDDU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 1-bromoheptane Chemical compound CCCCCCCBr LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRCGFTXRXYMJOS-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)COC2=C1 QRCGFTXRXYMJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQURWFRNETXFTN-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O QQURWFRNETXFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 229910018626 Al(OH) Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N Heptylamine Chemical compound CCCCCCCN WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048211 Xanthelasma Diseases 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005162 aryl oxy carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000019439 energy homeostasis Effects 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- BNIKYBDDYIQCEB-JTQLQIEISA-N ethyl (2s)-2-amino-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BNIKYBDDYIQCEB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NSNXLHLWGRMOAX-LBPRGKRZSA-N ethyl (2s)-2-ethoxy-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](OCC)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NSNXLHLWGRMOAX-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- VSFSGFMOWGBDPZ-NSHDSACASA-N ethyl (2s)-2-methoxy-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](OC)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VSFSGFMOWGBDPZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- YSMNMUQGLPOPBO-LBPRGKRZSA-N ethyl (2s)-3-(4-aminophenyl)-2-ethoxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](OCC)CC1=CC=C(N)C=C1 YSMNMUQGLPOPBO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- CQTKHHFNFURJMA-NSHDSACASA-N ethyl (2s)-3-(4-aminophenyl)-2-methoxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](OC)CC1=CC=C(N)C=C1 CQTKHHFNFURJMA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- OYILPGLEYAWUIB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-aminophenyl)-2-propan-2-yloxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(OC(C)C)CC1=CC=C(N)C=C1 OYILPGLEYAWUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVQBDRZLOJPPNY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-nitrophenyl)-2-propan-2-yloxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(OC(C)C)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OVQBDRZLOJPPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKNUSDTLDALCQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]-2-ethoxypropanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OCC)=CC=C1NCCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 PCKNUSDTLDALCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- PRRRJIYGXCSGEK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethoxy-3-(4-formylphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(C(=O)OC)CC1=CC=C(C=O)C=C1 PRRRJIYGXCSGEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKMNFINZNUJSMC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethoxy-3-[4-(heptyliminomethyl)phenyl]propanoate Chemical compound CCCCCCCN=CC1=CC=C(CC(OCC)C(=O)OC)C=C1 NKMNFINZNUJSMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXQSXUPKEHSPQG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-amino-2-ethoxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOc1c(N)cccc1C=CC(=O)OC IXQSXUPKEHSPQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIPAXOJIVJVOPK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)propylamino]phenyl]-2-ethoxypropanoate Chemical compound CCOC(C(=O)OC)CC1=CC=CC(NCCCN2C3=CC=CC=C3OCC2)=C1 HIPAXOJIVJVOPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940045681 other alkylating agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000016438 regulation of fat cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004141 reverse cholesterol transport Effects 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910000108 silver(I,III) oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- CQKAPARXKPTKBK-UHFFFAOYSA-N tert-butylazanium;bromide Chemical compound Br.CC(C)(C)N CQKAPARXKPTKBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
本发明涉及新的丙酸衍生物。更具体而言，本发明涉及通式(I)的β－苯基α－氧取代的丙酸。本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法和它们用于制备式(II)化合物的应用。
Description
发明领域
本发明涉及新的丙酸衍生物。更具体而言，本发明涉及通式(I)的β-苯基-α-氧取代的丙酸、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的盐、它们的溶剂化物
其中W代表NR12，R12代表氢，R10和R11可以相同或不同并代表氢或者取代或未取代的选自烷基、烷氧基、芳基或芳烷基的基团；Ar代表取代或未取代的二价单一或稠合芳族或杂环基团；R5代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、烷基、取代或未取代的芳烷基或者与相邻的基团R6一起形成键；R6代表氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基、取代或未取代的芳烷基或者R6与R5一起形成键；R7可以为氢或者取代或未取代的选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基的基团；R8可以为氢或者取代或未取代的选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基的基团；Y代表氧、硫或NR13，其中R13代表氢或者取代或未取代的选自烷基、芳基、羟基烷基、芳烷基杂环基、杂芳基或杂芳烷基的基团；R8和R13可以一起形成取代或未取代的含有碳原子的5或6元环结构，它可以任选包含一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子；m为整数0-6。
式(I)的化合物是新的中间产物，用于合成新的抗糖尿病式(II)的化合物，此化合物已成为同一天同时提交的标题为″New bicycliccompounds and their use in medicine，process for theirpreparation and pharmaceutical compositions containing them″的PCT申请的主题。
其中R1、R2和R3、R4在连接到碳原子上时，可以相同或不同并代表氢，卤素，羟基，硝基、氰基，甲酰基或者取代或未取代的选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰基氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基，芳烷氧基羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、羧酸或其衍生物或者磺酸或其衍生物的基团；R3和R4在连接到碳原子上时，它们之一或二者可以代表氧代或硫代基团；R3和R4在连接到氮原子上时代表氢、羟基、甲酰基或者取代或未取代的选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰基氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、羧酸衍生物或者磺酸衍生物的基团；X代表选自氧或硫的杂原子；W代表NR12、-C(＝O)-(CR10R11)o-NR12、-O-芳基-(CR10R11)o-NR12，其中R12代表氢或者取代或未取代的选自烷基、芳基或芳烷基的基团；o是范围为0-6的整数；R10和R11可以相同或不同并代表氢或者取代或未取代的选自烷基、烷氧基、芳基或芳烷基的基团；Ar代表取代或未取代的二价单一或稠合芳族或杂环基团；R5代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、烷基、取代或未取代的芳烷基或者与相邻的基团R6一起形成键；R6代表氢、羟基、烷氧基、卤素、烷基、酰基、取代或未取代的芳烷基或者R6与R5一起形成键；R7可以是氢或者取代或未取代的选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基，杂芳烷基的基团；R8可以为氢或者取代或未取代的选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基的基团；Y代表氧、硫或NR9，其中R9代表氢或者取代或未取代的选自烷基、芳基、羟基烷基、芳烷基杂环基、杂芳基或杂芳烷基的基团，或者NR9代表由手性氨基酸衍生的手性胺、手性胺醇；R8和R9一起可以形成取代或未取代的含有碳原子的5或6元环结构，所述基团可以任选包含一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子；m和n是范围为0-6的整数。
本发明还涉及用于制备式(I)的化合物的方法和它们用于制备式(II)的化合物的应用。
通式(II)的化合物用于减轻体重，并用于治疗和/或预防疾病如动脉硬化症、中风、外周血管疾病和相关的疾病。这些化合物用于治疗高脂血症、高血糖、高胆固醇血症、降低导致动脉粥样硬化的脂蛋白、VLDL(极低密度脂蛋白)和LDL。本发明的化合物可以用于治疗肾病，包括肾小球性肾炎、肾血管球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化和肾病。通式(II)的化合物还用于治疗和/或预防瘦素(leptin)耐受性、葡萄糖耐受性受损、与综合征X如高血压、肥胖、胰岛素耐受、冠心病和其它心血管疾病有关的疾病。这些化合物还可以用作醛糖还原酶抑制剂，用于改善痴呆的认知功能，治疗糖尿病并发症、与内皮细胞激活有关的疾病、牛皮癣、多囊性卵巢综合征(PCOS)、炎性肠病、骨质疏松、肌强直性营养不良、胰腺炎、动脉硬化、视网膜病、黄瘤、饮食病、炎症，并用于治疗癌症。本发明的化合物还与一种或多种HMG CoA还原酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、抗肥胖药、脂蛋白疾病治疗药物、降血糖药：胰岛素、双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、双PPARα和γ或它们的混合物组合/一起用于治疗和/或预防以上疾病。
发明背景
动脉硬化和其它外周血管疾病影响数百万人的生活质量。因此，相当的注意力指向认识高胆固醇血症和高脂血症的病因学并形成有效的治疗策略。
高胆固醇血症已定义为超过称为“正常”水平的任意定义数值的血浆胆固醇水平。最近已公认“理想”的血浆胆固醇水平大大低于一般人群的“正常”胆固醇水平，且冠心病(CAD)的风险在胆固醇水平升至超过“最佳”(或“理想”)值时增大。显然在高胆固醇血症和CAD之间存在一个确定的病因和作用关系，特别是对于存在多种风险因素的个体而言。大部分的胆固醇以酯化形式与多种脂蛋白如低密度脂蛋白(LDL)、中间密度脂蛋白(IDL)、高密度脂蛋白(HDL)一起存在，并部分作为极低密度脂蛋白(VLDL)。研究清楚地表明，在CAD和具有血清HDL-胆固醇浓度的动脉硬化之间存在相反的相关关系(Stampfer等人，N.Eng1.J.Med.，325(1991)，373-381)，且CAD的风险随LDL和VLDL水平的增加而增加。
在CAD中，一般在颈动脉、冠脉和脑动脉中发现“肥胖条纹”，它们主要是游离和酯化的胆固醇。Miller等人(Br.Med.J.，282(1981)，1741-1744)已表明，HDL-颗粒的增加可以减少人冠状动脉中狭窄部位的数量，而高水平的HDL-胆固醇可以保护防止动脉硬化的发展。Picardo等人，Arteriosclerosis 6(1986)434-441已通过体外实验表明HDL能够除去细胞中的胆固醇。他们建议HDL可以使组织消耗过量游离胆固醇，并将其转移到肝中，即已知的逆胆固醇转运，(Macikinnon等人，J.Biol.chem.261(1986)，2548-2552)。因此，增加HDL胆固醇的试剂对高胆固醇血症和冠心病(CHD)的治疗有治疗意义。
肥胖是一种在富裕社会和发展中世界非常盛行的疾病，并且是发病和死亡的主要原因。它是一种身体脂肪累积过量的症状。肥胖的病因尚不清楚。认为它来源于遗传或者由基因型和环境之间的相互作用得到促进。不管病因如何，结果是由于能量摄入和能量消耗之间的失衡导致的脂肪沉积。节食、锻炼和食欲抑制已成为肥胖治疗的一部分。需要有效的治疗来抵抗这种疾病，因为它可能导致冠心病、糖尿病、中风、高脂血症、痛风、骨关节炎、生育力下降和许多其它心理与社会问题。
糖尿病和胰岛素耐受仍是严重影响世界上大量人群的另一种疾病。胰岛素耐受是宽浓度范围的胰岛素发挥其生物作用的能力降低。在胰岛素耐受中，身体异常地分泌大量的胰岛素以补偿这种缺陷；由于这种缺陷血糖浓度不可避免地升高并发展成糖尿病。在发达国家，糖尿病是一个普遍的问题，且与包括肥胖、高血压、高脂血症的多种异常(J.Clin.Invest.，75(1985)809-817；N.Engl.J Med317(1987)350-357；J.Clin.Endocrinol.Metab.，66(1988)580-583；J.Clir.Invest.，68(1975)957-969)和其它肾并发症(专利公开WO95/21608)有关。现在不断地认识到，胰岛素耐受和相对的胰岛素增多在肥胖、高血压、动脉硬化和II型糖尿病中起作用。胰岛素耐胺与肥胖、高血压和绞痛的结合被描述为胰岛素耐受作为重要病理环节的综合征-综合征-X。
高脂血症是心血管(CVD)和其它外周血管疾病的主要病因。高CVD风险与高脂血症中所见的较高的LDL(低密度脂蛋白)和VLDL(极低密度脂蛋白)有关。葡萄糖不耐受/胰岛素耐受的患者除了高脂血症以外，还有高CVD风险。过去的许多研究表明降低血浆甘油三酸酯和总胆固醇，特别是LDL和VLDL和升高HDL胆固醇有助于预防心血管疾病。
过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPAR)是核受体超家族的成员。PPAR(PPARγ)的gamma(γ)异构形式涉及调节脂肪细胞分化(Endocrinology，135(1994)798-800)和能量动态平衡(Cell，83(1995)803-812)，其中PPAR(PPARα)的alpha(α)异构形式介导脂肪酸氧化(Trend.Endocrin.Metab.，4(1993)291-296)，从而导致血浆中的循环游离脂肪酸降低(Current Biol.5(1995)618-621)。已发现PPARα激动剂用于治疗肥胖(WO 97/36579)。最近已公开，建议将作为PPARα和PPARγ的激动剂的化合物用于治疗综合征X(WO97/25042)。已观察到胰岛素敏化剂(PPARγ激动剂)和HMG CoA还原酶抑制剂之间存在类似的作用，从而可以用于治疗动脉硬化和黄瘤(EP0 753 298)。
已知PPARγ在脂肪细胞分化中起重要作用(Cell，87(1996)377-389)。PPAR的配基激活足以导致完全末端分化(Cell，79(1994)1147-1156)，包括细胞周期消退。PPARγ一直在某些细胞中表达，且PPARγ激动剂对这种核受体的活化将刺激脂肪细胞前体的末端分化，并导致形态和分子改变，其特征是分化较多、恶性较小的状况(Molecular Cell，(1998)，465-470；Carcifaogenesis，(1998)，1949-53；Proc.Natl.Acad.Sci.，94(1997)237-241)和前列腺癌细胞表达抑制(Cancer Research 58(1998)3344-3352)。这可以用于治疗表达PPARγ的某些类型的癌症，并可以导致完全无毒化学治疗。
瘦素(leptin)耐受是一种靶细胞不能对瘦素(leptin)信号发生反应的症状。这可能由于过量的食物摄入和能量消耗减少而造成肥胖，并导致葡萄糖耐受受损、II型糖尿病、心血管疾病和这类其它相关的并发症。Kallen等人(Proc.Natl.Acad.Sci.(1996)93，5793-5796)已报道可能由于PPAR激动剂的表达而降低血浆瘦素(leptin)浓度的胰岛素敏化剂。但是，最近发现具有胰岛素敏化性能的化合物也具有瘦素(leptin)敏化活性。它们通过改善靶细胞对瘦素(leptin)的反应而降低循环血浆瘦素(leptin)浓度(WO98/02159)。
现有技术
已报道少数β-苯基α-羟基取代的丙酸衍生物已用作合成各种生物活性分子的中间产物。现有技术中所述的这些化合物中的一些如下列：
i)欧洲专利申请EP0816316公开式(IIIa)的化合物
式(IIIa)的化合物进一步转化成式(IIIb)的1，2-乙二醇衍生物
这些1，2-乙二醇衍生物是有用的药物和农业化学物质的中间产物。
ii)日本专利申请JP 10017540公开式(IIIc)的化合物
式(IIIc)的化合物进一步转化为式(IIId)的化合物
iii)US专利6410576公开式(IIIe)的化合物
其中A2为低级亚烷基，其中所述亚烷基可以是取代的苯基。该式的化合物进一步转化为式(IIIf)的噻唑烷衍生物
发明概述
我们以研制用于降低血糖、脂类水平，降低胆固醇和减轻体重并有利地有效治疗和/或预防与脂类水平升高、动脉硬化、冠心病、综合征X、葡萄糖耐受受损、胰岛素耐受、导致II型糖尿病及其并发症的胰岛素耐受，用于治疗胰岛素耐受是病理生理机理的疾病和治疗治疗高血压，并具有较好功效、效力和较低毒性的新化合物为目标，将我们的研究聚焦在有效治疗上述疾病的新化合物上。这个方向的努力已导致具有通式(II)的化合物。
本发明的主要目的是提供新的式(I)的β-苯基α -氧取代的丙酸、它们的衍生物、它们的类似物，它们的互变异构形式和它们的立体异构体，它们用于合成式(II)的化合物。
本发明的另一目的是提供一种用于制备式(I)的化合物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构体和它们的立体异构体的方法。
发明详述
具有新的通式(I)的β-苯基α-氧取代的丙酸、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的盐、它们的溶剂化物
其中W代表NR12，R12代表氢，R10和R11可以相同或不同并代表代表氢或者取代或未取代的选自烷基、烷氧基、芳基或芳烷基的基团；Ar代表取代或未取代的二价单一或稠合芳香或杂环基团；R5代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、烷基、取代或未取代的芳烷基或者与相邻的基团R6一起形成键；R6代表氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基、取代或未取代的芳烷基或者R6与R5一起形成键；R7可以为氢或者取代或未取代的选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基的基团；R8可以为氢或者取代或未取代的选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基的基团；Y代表氧、硫或NR13，其中R13代表氢或者取代或未取代的选自烷基、芳基、羟基烷基、芳烷基杂环基、杂芳基或杂芳烷基的基团；R8和R13可以一起形成取代或未取代的含有碳原子的5或6元环结构，它可以任选包含一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子；m为整数0-6。
其中的m为0，而所有其它符号如以上定义的新的式(I)的中间产物可以通过以下步骤制备：在氢气和选自Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍等的催化剂存在下，将式(IIIg)的化合物还原，
其中R7、R8和Ar如以上定义。可以使用催化剂的混合物。所述反应还可以在溶剂如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯等存在下进行。可以使用大气压至80psi的压力。催化剂可以优选5-10％Pd/C，而催化剂的用量范围可以为1-50％w/w。所述反应还可以通过采用金属溶剂还原剂如镁、铁、锡、钐或钠汞齐，在醇，优选甲醇中进行。所述氢化可以在含有手性配基的金属催化剂存在下进行，以得到光学活性形式的式(I)的化合物。所述金属催化剂可以包含铑、钌或铟等。所述手性配基可以优选为手性膦，例如(2S，3S)-双(二苯基膦基)丁烷、1，2-双(二苯基膦基)乙烷、1，2-双(2-甲氧基苯基苯基膦基)乙烷或(-)-2，3-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双(二苯基膦基)丁烷等。
式(IIIg)的化合物可以通过以下步骤制备：在选自金属氢化物如NaH或KH，有机锂如CH3Li、BuLi等，醇盐如NaOMe、NaOEt或t-BuO-K+等或它们的混合物的碱存在下，使式(IIIh)的化合物与式(IIIi)的化合物反应
O2N-Ar-CHO (IIIh)
其中Ar如以上定义，
其中R13代表(C1-C6)烷基，且所有其它符号如前面定义。所述反应可以在溶剂如乙醚、THF、二噁烷、DMF、DMSO、DME、二甲基乙酰胺等或它们的混合物存在下进行。可以使用HMPA作为溶剂。反应温度范围可以为-78℃至50℃，优选温度范围为-10℃至30℃。所述反应在无水条件下更为有效。
在本发明的另一个实施方案中，其中m为0，且所有其它符号如以上定义的式(I)的化合物可以通过以下方法制备：将式(IIIk)的化合物重氮化为式(IIII)的化合物，并还原式(IIIl)的化合物以得到式(I)的化合物。反应如以下路线III所示：
反应路线III
可以使用重氮化试剂如亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯、亚硝酸钾或亚硝酸铵等，在酸性条件下，使用酸如硫酸、HCl、乙酸等，在有机溶剂例如醇如甲醇、乙醇、丙醇等，1，4-二噁烷，THF，丙酮等中将式(IIIk)的化合物重氮化得到式(IIIl)的化合物。使用烷基硫酸酯如硫酸二乙酯、硫酸二甲酯等或烷基卤化物如碘乙烷、碘甲烷等，在溶剂例如烃如甲苯、苯等或DMF，DMSO，乙腈，THF，甲基异丁基酮(MIBK)等存在下，在碱如碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、氢化钠、氢化钾等中将残基酯化。
可以在氢气和催化剂如Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍等存在下将式(IIII)的化合物还原得到通式(I)的化合物。可以使用催化剂的混合物。反应还可以在溶剂如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯等存在下进行。可以使用大气压至80psi的压力。催化剂可以优选为5-10％Pd/C，而催化剂的用量范围可以为1-50％w/w。反应还可以通过使用金属溶剂还原剂如在醇中的镁、铁、锡、钐或在醇，优选甲醇中的钠汞齐来进行。氢化可以在含有手性配基金属催化剂存在下进行，以得到光学活性形式的式(I)的化合物。金属催化剂可以包含铑、钌、铟等。手性配基可以优选为手性膦，例如(2S，3S)-双(二苯基膦基)丁烷、1，2-双(二苯基膦基)乙烷、1，2-双(2-甲氧基苯基苯基膦基)乙烷、(-)-2，3-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4双(二苯基膦基)丁烷等。
在本发明的另一个实施方案中，可以根据以下路线IV所述的方法制备式(I)的化合物，其中m为1-6，且所有的其它符号如以上定义：
反应路线IV
可以在碱如金属氢化物如NaH或KH，有机锂如CH3Li、BuLi等，醇盐如NaOMe、NaOEt、t-BuO-K+等或它们的混合物存在下使以上定义的通式(IIIi)的化合物与式(IVa)的化合物反应得到式(IVb)的化合物。反应可以在溶剂如二乙醚、THF、二噁烷、DMF、DMSO、DME、二甲基乙酰胺等或它们的混合物存在下进行。HMPA可以用作助溶剂。反应温度范围可以为-78℃至50℃，优选温度范围为-10℃至30℃。
可以在氢气和催化剂如Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍等存在下将式(IVb)的化合物还原以得到式(IVc)的化合物。可以使用催化剂的混合物。反应还可以在溶剂如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯等存在下进行。可以使用大气压至80psi的压力。催化剂可以优选为5-10％Pd/C且催化剂量用量范围可以为1-50％w/w。反应还可以通过使用金属溶剂还原剂如在醇中的镁、铁、锡、钐或在醇，优选甲醇中的钠汞齐来进行。氢化可以在含有手性配基金属催化剂存在下进行，以得到光学活性形式的式(IVc)的化合物。金属催化剂可以包含铑、钌、铟等。手性配基可以优选为手性膦，例如(2S，3S)-双(二苯基膦基)丁烷、1，2-双(二苯基膦基)乙烷、1，2-双(2-甲氧基苯基苯基膦基)乙烷、(-)-2，3-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4双(二苯基膦基)丁烷等。
可以使用溶剂如CH2Cl2、CHCl3、氯苯、苯、THF，在催化剂如对甲苯磺酸、甲磺酸、TFA、TfOH、BF3-OEt2等存在下使通式(IVc)的化合物与式(IVd)的化合物反应得到式(I)的化合物。反应还可以使用活化的分子筛来进行。
反应温度范围可以为10℃-100℃，优选温度范围为10℃至60℃。可以使用Na(CN)BH3-HCl将最初产生的亚胺产物还原。
在本发明的另一实施方案中，可以通过以下方法制备式(I)的化合物，其中m为0或1，且所有其它符号如以上定义：将式(IIIk)的化合物重氮化成式(Va)的化合物，在醇如ROH存在下将式(Va)的化合物分解成为式(IIIl)的化合物，并将式(IIIl)的化合物还原得到式(I)的化合物。反应顺序如以下路线V所示：
反应路线V
可以使用重氮化试剂如亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯、亚硝酸钾、亚硝酸铵等，在催化量的羧酸如乙酸、丙酸等存在下，在适宜的溶剂如氯仿、氯苯、二氯乙烷等或它们的混合物中，在范围为室温至所用溶剂的回流温度的温度下，在范围为0.5-16小时的时间内将式(IIIk)的化合物(其中m为0，R6为氢，且所有其它符号如以上定义)重氮化，以得到式(Va)的化合物。
可以通过适宜的催化剂如Rh(II)乙酸盐、Cu(I)或Rh(II)的盐/配合物等，在式R7OH的醇存在下促进式(Va)的芳基烷基重氮基乙酸酯分解得到式(IIIl)的化合物，其中R7如前面定义但排除氢，且所有其它符号如前面定义。
可以在氢气和催化剂如Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍等存在下将式(IIIl)的化合物还原得到通式(I)的化合物，其中所有的符号如前面定义。可以使用催化剂的混合物。反应还可以在溶剂如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯等存在下进行。可以使用大气压至80psi的压力。催化剂可以优选5-10％Pd/C，且催化剂用量范围可以为1-50％w/w。反应还可以通过使用金属溶剂还原剂如在醇中的镁、铁、锡、钐或在醇，优选甲醇中的钠汞齐来进行。氢化还可以使用甲酸铵、环己-1，4-二烯型氢供体，在Pd/c条件下，使用溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯等来进行。
在本发明的另一个实施方案中，可以根据以下路线-VI所述的方法制备对映异构体纯形式的式(I)的化合物，其中m为0，R5＝R6＝H，且所有其它符号如以上定义
反应路线VI
可以使用重氮化试剂如亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯、亚硝酸钾或亚硝酸铵等，在含水酸性条件下，使用酸如硫酸、HCl、乙酸等，在有机溶剂例如醇如甲醇、乙醇、丙醇等，1，4-二噁烷，THF，丙酮等中将式(VIa)的化合物重氮化得到式(VIb)的化合物。
可以通过以下方法将通式(VIb)的化合物单罐酯化和醚化成通式(VIc)的化合物：首先用适宜的碱如NaH、KH、KOH等，在适宜的溶剂如甲苯、苯、二乙醚、THF、DMF、DME、HMPA等中将(VIb)二脱质子化，然后用烷基卤化物如碘乙烷或碘甲烷等处理。还可以使用其它烷基化试剂如Et3O+BF4 -、Me3O+BF4 -、二烷基硫酸酯。反应温度范围可以为0℃-100℃。
可以使用硝化试剂如发烟硝酸、N2O5、浓硝酸和浓硫酸的混合物或硝酸和乙酸酐的混合物，在溶剂存在下或在无溶剂的条件下，在范围为-10℃至室温的温度下，在范围为0.5-4小时的时间内，将式(VIc)的化合物硝化成式(VId)的化合物，其中n为0，且所有其它符号如以上定义(参考：Org.Synth.Col.Vol.I，396)
可以在氢气或氢供体如甲酸铵、甲酸铵、环己-1，4-二烯等和催化剂如Pd/C、Rb/C、Pt/C、阮内镍等存在下将式(VId)的化合物还原成式(I)的化合物。可以在溶剂如甲醇、乙醇、二噁烷、乙酸、乙酸乙酯等存在下使用催化剂的混合物。可以使用大气压至80psi的压力。催化剂可以优选为5-10％Pd/C，且催化剂量用量范围可以为1-50％w/w。可选择地，反应还可以通过使用金属溶剂还原剂如镁、铁、锡、钐、铟、钠汞齐，在醇或其它适宜溶剂，优选甲醇中进行。
在本发明的另一个实施方案中，可以根据以下路线-VII所述的方法制备对映异构体纯形式的式(I)的化合物，其中m为0，R5＝R6＝H，且所有其它符号如以上定义：
反应路线VII
可以使用重氮化试剂如亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯、亚硝酸钾或亚硝酸铵等，在含水酸性条件下，使用酸如硫酸、盐酸、乙酸等，在任选的助溶剂例如醇如甲醇、乙醇、丙醇等，或醚如1，4-二噁烷、THF等，或酮如丙酮、甲基乙基酮等中将式(VIIa)的化合物重氮化得到式(VIIb)的化合物。
可以使用式R8-OH的适宜的醇(其中R8代表低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等)，在适宜的催化剂如浓硫酸、无水HCl、BF3-OEt2等存在下，将式(VIIb)的化合物酯化成式(VIIc)的化合物。反应可以在所用醇的回流温度下进行。可选择地，还可以将试剂如重氮基甲烷或Et3O+BF4 -或Me3O+BF4 +等用于酯化。
可以使用烷基硫酸酯如硫酸二乙酯、硫酸二甲酯等或烷基卤化物如碘乙烷、碘甲烷、碘代正丙烷、溴代正丙烷、碘代异丙烷等中，在溶剂例如烃如甲苯、苯等或乙腈，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲亚砜等中，在分子筛和碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、氢化钠、氢化钾、氢氧化钠或氢氧化钾等存在下，将式(VIIc)的化合物选择性O-烷基化成式(VIId)的化合物。当将烷基卤化物用作烷基化试剂时，尤其可以将重金属氧化物如Ag2O、PbO、HgO等用于进行烷基化。也可以使用相转移催化剂如四烷基氢氧化铵或四烷基卤化铵如四丁基氯化铵、四丁基溴化铵等。
可以在氢气或氢供体如甲酸铵、环己-1，4-二烯等和催化剂如Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍等存在下将式(VIId)的化合物还原成式(I)的化合物。可以在溶剂如甲醇、乙醇、二噁烷、乙酸、乙酸乙酯等存在下使用催化剂的混合物。可以使用大气压至80psi的压力。催化剂可以优选为5-10％Pd/C，且催化剂量用量范围可以为1-50％w/w。可选择地，还可以通过使用金属溶剂还原剂如镁、铁、锡、钐、铟、钠汞齐，在醇或其它适宜溶剂，优选甲醇中进行反应。
在本发明的另一个实施方案中，可以根据以下路线-VIII所述的方法制备对映异构体纯形式的式(I)的化合物，其中m为0，R5＝R6＝H，且所有其它符号如以上定义：
反应路线VIII
可以使用重氮化试剂如亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯、亚硝酸钾或亚硝酸铵等，在含水酸性条件下，使用酸如硫酸、盐酸、乙酸等，在有机溶剂例如醇如甲醇、乙醇、丙醇等，或醚如1，4-二噁烷、THF等，或酮如丙酮、甲基乙基酮等中将式(VIIa)的化合物重氮化得到式(VIIb)的化合物。
可以使用式R8-OH的适宜的醇(其中R8代表低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等)，在适宜的催化剂如浓硫酸、无水HCl、BF3-OEt2等存在下，将式(VIIb)的化合物酯化成式(VIIc)的化合物。反应可以在所用醇的回流温度下进行。可选择地，还可以将试剂如重氮基甲烷或Et3O+BF4 -或Me3O+BF4 +等用于酯化。
可以在氢气或氢供体如甲酸铵、环己-1，4-二烯等和催化剂如Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍等存在下将式(VIIc)的化合物还原成式(VIIIa)的化合物。可以在溶剂如甲醇、乙醇、二噁烷、乙酸、乙酸乙酯等存在下使用催化剂的混合物。可以使用大气压至80psi的压力。
催化剂可以优选为5-10％Pd/C，且催化剂量用量范围可以为1-50％w/w。可选择地，还可以通过使用金属溶剂还原剂如镁、铁、锡、钐、铟、钠汞齐，在醇或其它适宜溶剂，优选甲醇中进行反应。
可以使用苄基卤化物如苄基溴、苄基氯等，在溶剂例如烃如甲苯、苯等或乙腈，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲亚砜等中，在碱如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾等存在下，将式(VIIIa)的化合物N，N-二苄基化为式(VIIIb)的化合物。也可以使用相转移催化剂如四烷基氢氧化铵或四烷基卤化铵如四相基氯化铵、四丁基溴化铵等。反应可以在室温至所用溶剂的回流温度的范围内进行。
使用碱金属碱如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾等的水溶液，在适宜的助溶剂如甲醇、乙醇、THF等或它们的混合物中将式(VIIIb)的化合物水解成式(VIIIc)的化合物。反应时间范围可以为0.5小时至24小时，优选0.5小时至3-4小时，而反应温度范围可以为0℃至80℃。
可以通过以下方法将通式(VIIIc)的化合物单罐酯化和醚化成其中的R5＝R6的通式(VIIId)的化合物：用碱如氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等，在溶剂如烃如甲苯、苯、二烷基醚如二乙醚、四氢呋喃等或二甲基甲酰胺、HMPA等进行处理，然后用烷基卤化物如碘乙烷、碘甲烷、碘代正丙烷、溴代正丙烷、碘代异丙烷等等，或者烷基硫酸酯如硫酸二乙酯、硫酸二甲酯等或烷基化试剂如Et3O+BF4 -、Me3O+BF4 -等进行处理。反应时间范围为可以为2-20小时，而反应温度范围为可以为0℃至80℃。
在氢气或氢供体如甲酸铵或环己-1，4-二烯和催化剂如Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍等存在下，将式(VIIId)的化合物脱苄基化为式(I)的化合物。可以在溶剂如甲醇、乙醇、二噁烷、乙酸、乙酸乙酯等存在下使用催化剂的混合物。可以使用大气压至80psi的压力。催化剂可以优选为5-10％Pd/C，且催化剂量用量范围可以为1-50％w/w。
本发明特别有用的化合物包括：
(±)2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯
(+)2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯
(-)2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯
(±)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2′-溴乙基)}氨基苯基]丙酸乙酯
(+)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2′-溴乙基)}氨基苯基]丙酸乙酯
(-)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2′-溴乙基)}氨基苯基]丙酸乙酯
(±)2-乙氧基-3-[4-(N-庚基氨基甲基)苯基]丙酸甲酯
(+)2-乙氧基-3-[4-(N-庚基氨基甲基)苯基]丙酸甲酯
(-)2-乙氧基-3-[4-(N-庚基氨基甲基)苯基]丙酸甲酯
(±)2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯
(+)2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯
(-)2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯
(±)2-乙氧基-3-(3-氨基苯基)丙酸甲酯
(+)2-乙氧基-3-(3-氨基苯基)丙酸甲酯
(-)2-乙氧基-3-(3-氨基苯基)丙酸甲酯
(±)2-异丙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯
(+)2-异丙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯
(-)2-异丙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯
本发明的化合物可以转化成式(II)的化合物，此化合物包括：
(±)3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(oxazin)-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(+)3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(-)3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(+)3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(-)3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(±)3-[4-N-庚基-N-{2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(+)3-[4-N-庚基-N-{2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(-)3-[4-N-庚基-N-{2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-N-庚基-N-{2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(+)3-[4-N-庚基-N-{2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(-)3-[4-N-庚基-N-[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(±)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2-(3，4-二氢-2H-苯并[b]噁嗪-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲基}苯基]丙酸甲酯；
(+)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2-(3，4-二氢-2H-苯并[b]噁嗪-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲基}苯基]丙酸甲酯；
(-)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2-(3，4-二氢-2H-苯并[b]噁嗪-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲基}苯基]丙酸甲酯；
(±)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2-(3，4-二氢-2H-苯并[b]噁嗪-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲基}苯基]丙酸或它的盐；
(+)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2-(3，4-二氢-2H-苯并[b]噁嗪-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲基}苯基]丙酸或它的盐；
(-)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2-(3，4-二氢-2H-苯并[b]噁嗪-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲基}苯基]丙酸或它的盐；
(±)3-[4-{5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-5-氧代戊基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(+)3-[4-{5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-5-氧代戊基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(-)3-[4-5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-5-氧代戊基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(±)3-[4-{5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-5-氧代戊基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(+)3-[4-{5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-5-氧代戊基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(-)3-[4-{5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-5-氧代戊基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(±)3-[3-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(+)3-[3-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(-)3-[3-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(±)3-[3-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(+)3-[3-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(-)3-[3-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(±)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(+)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(-)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(±)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(+)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(-)3-[4-13-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(±)2-乙氧基-3-[4-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸甲酯；
(+)2-乙氧基-3-[4-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸甲酯；
(-)2-乙氧基-3-[4-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸甲酯；
(±)2-乙氧基-3-[3-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸甲酯；
(+)2-乙氧基-3-[3-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸甲酯；
(-)2-乙氧基-3-[3-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4噁嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸甲酯；
(±)2-乙氧基-3-[4-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸或它的盐；
(+)2-乙氧基-3-[4-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸或它的盐；
(-)2-乙氧基-3-[4-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸或它的盐；
(±)2-乙氧基-3-[3-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸或它的盐；
(+)2-乙氧基-3-[3-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸或它的盐；
(-)2-乙氧基-3-[3-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸或它的盐；
(±)2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸乙酯；
(+)2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸乙酯；
(-)2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸乙酯；
(±)2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸或它的盐；
(+)2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸或它的盐；
(-)2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸或它的盐；
(±)2-乙氧基-3-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]丙酸乙酯；
(+)2-乙氧基-3-[4-f 2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]丙酸乙酯；
(-)2-乙氧基-3-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]丙酸乙酯；
(±)2-乙氧基-3-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]丙酸或它的盐；
(+)2-乙氧基-3-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]丙酸或它的盐；
(-)2-乙氧基-3-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]丙酸或它的盐；
(±)2-乙氧基-3-[4-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙氧基}苯基氨基甲基]苯基]丙酸甲酯；
(+)2-乙氧基-3-[4-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙氧基}苯基氨基甲基]苯基]丙酸甲酯；
(-)2-乙氧基-3-[4-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙氧基}苯基氨基甲基]苯基]丙酸甲酯；
(±)2-乙氧基-3-[4-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙氧基}苯基氨基甲基]苯基]丙酸或它的盐；
(+)2-乙氧基-3-[4-[4-[2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙氧基}苯基氨基甲基]苯基]丙酸或它的盐；
(-)2-乙氧基-3-[4-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙氧基}苯基氨基甲基]苯基]丙酸或它的盐；
(±)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(+)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(-)3-[4-({3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(+)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯
(-)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸或它的盐；
(+)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸或它的盐；
(-)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸或它的盐；
(±)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(+)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(-)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(+)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(-)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(±)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(+)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(-)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(+)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(-)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(±)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(+)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(-)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸或它的盐；
(+)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸或它的盐；
(-)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸或它的盐；
(±)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(+)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(-)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(+)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(-)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(±)(2S)-3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(+)(2S)-3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(-)(2S)-3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸和它的盐；
(+)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸和它的盐；
(-)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸和它的盐；
(±)2-异丙氧基-3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸乙酯；
(+)2-异丙氧基-3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸乙酯；
(-)2-异丙氧基-3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸乙酯；
(±)2-异丙氧基-3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸和它的盐；
(+)2-异丙氧基-3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸和它的盐；
(-)2-异丙氧基-3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸和它的盐；
(±)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(+)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(-)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸和它的盐；
(+)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸和它的盐；
(-)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸和它的盐；
[2S，N(1R)]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酰胺；
[2R，N(1R)]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酰胺；
[2S，N(1R)]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酰胺；
[2R，N(1R)]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酰胺；
[2S，N(1R)]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酰胺盐酸盐；
[2R，N(1R)]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酰胺盐酸盐。
在同一天同时提交的名称为″New bicyclic compounds and theiruse in medicine，process for their preparation andpharmaceutical compositions containing them″的我们的PCT申请描述和要求专利保护式(II)的新的抗糖尿病化合物及其制备方法。
可以理解，在任何上述反应中，任何反应物分子中的反应基团可以根据常规化学实践保护。任何上述反应中的适宜的保护基为叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物、甲氧基甲基氯化物等以保护羟基，N-Boc、N-Cbz、N-Fmoc等用于保护氨基，乙缩醛保护醛，缩酮保护酮等。形成和除去这些保护基的方法是适于保护分子的常规方法。
形成本发明部分的化合物的立体异构体可以通过在任何可能的时候使用单一的对映异构体形式的反应物或通过在单一的对映异构体形式反应物或催化剂存在下进行反应或者通过用常规方法拆分立体异构体的混合物而制备。某些优选的方法包括使用微生物拆分、拆分与可应用的手性酸如扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸等或者手性碱如番木鳖碱、金鸡纳碱和它们的衍生物等形成的非对映体盐。Jaques等人在″Enantiomers，Racemates and Resolution″(WileyInterscience，1981)中汇编了常用的方法。更为具体而言，其中的YR8代表OH的式(I)的化合物可以通过用由氨基酸衍生的手性胺、氨基酸、氨基醇处理而转化成1∶1的非对映异构体的混合物；可以使用常规的反应条件将酸转化成酰胺；可以通过分步结晶法或色谱法分离非对映异构体，并可以通过将纯非对映异构酰胺水解而制备式(I)的化合物的立体异构体。
在以下提供的实施例中详细解释本发明，这些实施例仅以例示的方式提供，因而不应被理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯
步骤(i)
在THF(350ml)中在0℃下由2-乙氧基膦酰基乙酸三乙酯(26.5g，1.5eq，99.3mmol)和NaH(50％，在油中)(5.3g，2eq，132.4mmol)制备Wittig盐。0℃下，向此固体中分部分加入4-硝基苯甲醛(10g，1eq，66.2mmol)，并将所得的溶液于RT下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用NH4Cl水溶液洗涤。粗产物包含4-硝基-2-乙氧基肉桂酸乙酯的Z和E立体异构体(11g)。
步骤(ii)
使用Pd(10％)/C-H2(60psi)(11g)，在乙酸乙酯(150ml)中，在RT下将在步骤(i)所得的4-硝基-2-乙氧基肉桂酸乙酯氢化，并用乙酸乙酯/己烷进行色谱处理得到标题化合物，为粘性油(9.41g，产率60％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H)，2.90(d，J＝6.3Hz，2H)，3.30(bs，2H，NH2)，3.35(m，1H)，3.55(m，1H)，3.94(t，J＝6.3Hz，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，6.62(d，J＝8.3Hz，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，2H)。
IR(neat)cm-1：3372，1738。
Mass m/z(CI)：238(M+1)，192(M-OC2H5)。
实施例2
2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2′-溴乙基)}氨基苯基]丙酸乙酯
步骤(i)
将在制备1中得到的2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(5g，1eq，21mmol)、庚基溴(18.8g，5eq，105mmol)和无水K2CO3(14.5g，5eq，105mmol)的混合物于70℃下在DMF(100ml)中加热16小时。
反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。
残余物用乙酸乙酯和己烷的混合物作稀释剂进行色谱处理，以得到一庚基化产物，为浓稠的液体(3.85gm，产率55％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.88(bt，J＝6.3Hz，3H)，1.05-1.42(m，15H)，1.42-1.68(m，2H)，2.90(d，J＝6.6Hz，2H)，3.08(t，J＝6.8Hz，2H)，3.22-2.42(m，1H)，3.44-3.64(m，1H)，3.94(t，J＝6.8Hz，1H)，4.1(q，J＝7.0Hz，2H)，6.55(d，J＝8.3Hz，2H)，7.04(d，J＝8.3Hz，2H)。
IR(neat)cm-1：3396，1747。
Mass m/z(CI)：335(M+1)，290(M-OC2H5)。
步骤(ii)
用过量的二溴乙烷(10eq)，在无水K2CO3(3.72g，3eq，27mmol)存在下，在DMF(40ml)中处理在步骤(i)中得到的一庚基化产物(3g，1eq，8.98mmol)，并在70℃下加热16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。用乙酸乙酯和己烷的混合物作为稀释剂将残余物色谱处理得到2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2′-溴乙基)}氨基苯基]丙酸乙酯，为浓稠的液体(1.98g，产率50％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.88(bt，J＝6.3Hz，3H)，1.05-1.42(m，14H)，1.42-1.68(m，2H)，2.90(d，J＝6.6Hz，2H)，3.28(t，J＝7.3Hz，2H)，3.30-3.45(m，3H)，3.50-3.70(m，3H)，3.96(t，J＝6.8Hz，1H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，6.57(d，J＝8.3Hz，2H)，7.09(d，J＝8.3Hz，2H)。
IR(neat)cm-1：1747。
Mass m/z(CI)：442(M(79Br)+1)，444(M(Br81)+1)。
实施例3
2-乙氧基-3-[4-(N-庚基氨基甲基)苯基]丙酸甲酯
步骤(i)
将在制备5中得到的3-[4-甲酰基苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯(2g，1eq，8.51mmol)、庚基胺(978mg，1eq，8.51mmol)和计算量的p-TsOH.H2O和几块活化分子筛(4A)一起置于DCM(40ml)。24小时后在RT下用C盐过滤反应混合物，用DCM稀释滤液，用碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥得到粗2-乙氧基-3-[4-(N-庚基亚氨基甲基)苯基]丙酸甲酯。
步骤(ii)
将以上步骤(i)得到的粗2-乙氧基-3-[4-(N-庚基亚氨基甲基)苯基]丙酸甲酯(2.95g)溶于甲醇(40ml)，并在0℃下用浓HCl(850μl，1eq，8.51mmol)和氰基硼氢化钠(535mg，1eq，8.51mmol)处理。通过TLC监测反应的进行。2-3小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。用甲醇和氯仿色谱处理残余物得到标题化合物(1.71g，产率60％)，为粘性液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.86(bt，J＝6.3Hz，3H)，1.14(t，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.40(m，9H)，1.50-1.7(0(m，2H)，2.60(t，J＝7.4Hz，2H)，2.98(d，J＝6.3Hz 2H)，3.22-3.41(m，1H)，3.48-3.67(m，1H)，3.71(s，3H)，3.89(s，2H)，4.02(t，J＝6.3Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，2H)，7.30(d，J＝7.8Hz，2H)。
IR(neat)cm-1：3500(br)，1748。
Mass m/z(CI)：336[M+1]。
实施例4
2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯
用在无水甲醇(400ml)中的活化镁屑(18g，20eq，754mmol)处理在制备1的步骤(i)得到的4-硝基-2-乙氧基肉桂酸乙酯(10g，1eq，37.7mmol)。将反应混合物回流2-3小时，并在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用冷氯化铵水溶液终止反应。用水和盐水洗有机层。用乙酸乙酯和己烷色谱处理残余物以得到标题化合物，为液体(6g，产率72％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.64(t，J＝6.8Hz，3H)，2.90(d，J＝6.3Hz，2H)，3.22-3.42(m，1H)，3.42-3.65(m，2H)，3.70(s，3H)，3.96(t，J＝6.8Hz，1H)，6.61(d，J＝8.3Hz，2H)，7.00(d，J＝8.3Hz，2H)。
IR(neat)cm-1：3350(br)，1735。
Mass m/z(CI)：224[M+1]。
实施例5
2-乙氧基-3-(3-氨基苯基)丙酸甲酯
步骤(i)
在THF(350ml)中在0℃下由2-乙氧基膦酰基乙酸三乙酯(34.3ml，2eq，132mmol)和NaH(50％，在油中)(6.28g，2eq，132mmol)制备Wittig盐。0℃下向此固体中分部分加入3-硝基苯甲醛(10g，1eq，66mmol)。将所得的溶液于RT下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用NH4Cl水溶液洗涤。粗产物包含4-硝基-2-乙氧基肉桂酸乙酯的Z和E立体异构体(15g，产率86％)。
步骤(ii)
将在步骤(i)中得到的粗化合物(15g，1eq，56.6mmol)溶于甲醇(250ml)。向其中加入甲酸铵(35.6g，10eq，566mmol)和10％Pd/C(40g)，并将反应混合物于室温下搅拌16小时。将催化剂过滤，并在旋转蒸发仪中浓缩甲醇。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。残余物作色谱处理得到2-乙氧基间氨基肉桂酸甲酯的(E)和(Z)异构体(10g，产率75％)。
步骤(iii)
用镁(20.4g，20eq，850mmol)和无水甲醇(500ml)处理在步骤(ii)中得到的2-乙氧基间氨基肉桂酸酯(10g，1eq，42.5mmol)。将反应混合物回流2-3小时，并在室温下搅拌2-3小时，并将其在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用冷的氯化铵水溶液终止反应。用水和盐水洗涤有机层。残余物用乙酸乙酯和己烷作色谱处理以得到标题化合物，为粘性液体(8.06g，产率80％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.15(t，J＝6.8Hz，3H)，2.96(d，J＝6.9Hz，2H)，3.22-3.42(m，1H)，3.42-3.65(m，2H)，3.70(s，3H)，4.01(t，J＝6.4Hz，1H)，6.50-6.62(芳香，3H)，7.06(t，J＝7.8Hz，1H)。
IR(neat)cm-1：3360，1738。
Mass m/z(CI)：224(M+1)。
实施例6
(S)-2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯
步骤(i)
-5℃下在30分钟内向在水(50mL)、H2SO4(1M，60mL)和丙酮(150mL)的混合物中的(S)-(4-硝基苯基)丙氨酸(10g，47.6mmol)的溶液滴加到水(40mL)中的亚硝酸钠(9.85g，142.8mmol)溶液。将反应混合物于-5至0℃下再搅拌1.5小时，然后在室温下搅拌16小时。除去丙酮，然后用500mL乙酸乙酯稀释反应混合物。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。用乙酸异丙酯结晶纯化粗产物(9.0g，96％)。
Mp：134-136℃
[α]D：-25°(c1.0，MeOH)
1H NMR(CDCl3)δ：3.04(dd，J＝14，7.8Hz，1H)，3.24(dd，J＝14，4，Hz，1H)，4.39(dd，J＝7.3，4.1Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，8.16(d，J＝8.7Hz，2H)。
IR(neat)cm-1：3485，3180，2927，1715，1515，1343。
Mass m/z(CI)：212(M+1)。
步骤(ii)
将在以上步骤(i)得到的(S)-2-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸(9.0g，42.6mmol)溶于无水EtOH(300mL)。向此溶液加入浓H2SO4(326mL，5.9mmol)，并回流5-6小时。用碳酸氢钠水溶液中和反应混合物。用旋转蒸发仪浓缩乙醇，并将残余物溶于乙酸乙酯。有机层用碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，并浓缩。用二异丙基醚结晶粗物质得到目标产物(8.0g，78.5％)。
Mp：74-76℃。
[α]D：-13°(c1.0，MeOH)
1H NMR(CDCl3)δ：1.30(t，J＝7Hz，3H)，3.06(dd，J＝14，7，Hz，1H)，3.25(dd，J＝14，4.3，Hz，1H)，4.25(q，J＝7Hz，2H)，4.25(dd，J＝7，4.3Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，8.16(d，J＝8.7Hz，2H)。
IR(neat)cm-1：3432，2924，1736，1518，1347。
Mass m/z(CI)：240(M+1)。
步骤(iii)
室温下向在以上步骤ii得到的(S)-2-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(4.77g，19.95mmol)、分子筛(4A)(5.0g)和在无水乙腈(100mL)中的Ag2O粉(13.8g，59.8mmol)的混合物加入碘乙烷(6.4mL，79.8mmol)。将反应混合物于60℃下搅拌16小时。用C盐过滤反应混合物，并浓缩。用乙酸乙酯色谱和己烷处理粗物质以得到目标产物，为一种粘性液体(3.5g，67％分离产率)。回收可以再利用的未反应的起始物质(900mg)。
[α]D：-26°(c1.0，MeOH)
1H NMR(CDCl3)δ：1.15(t，J＝7Hz，3H)；1.26(t，J＝7.1Hz，3H)；3.10(d，J＝3.8Hz，1H)；3.13(s，1H)；3.16-3.35(m，1H)；3.45-3.65(m，1H)；4.03(dd，J＝7.5，5.4Hz，1H)；4.21(q，J＝7.2Hz，2H)；7.43(d，J＝8.6Hz，2H)；8.15(d，J＝8.6Hz，2H)。
IR(neat)cm-1：2980，1747，1604，1521，1347。
Mass m/z(CI)：268(M+1)。
步骤(iv)
将在以上步骤(iii)得到的(S)-2-乙氧基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(6.0，25.3mmol)溶于无水甲醇(100mL)。向此溶液加入10％Pd/C(2.0g)，并用氢气(20psi)氢化3-4小时。用C盐过滤反应混合物，并将滤液浓缩得到糖浆状物质。以定量产率得到产物。
[α]D：-14.2°(c1.0，MeOH)。
手性HPLC：＞98％ee。
1H NMR(CDCl3)b：1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H)，2.90(d，J＝6.3Hz，2H)，3.30(bs，2H，NH2)，3.24-3.42(m，1H)，3.50-3.70(m，1H)，3.94(t，J＝6.3Hz，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，6.62(d，J＝8.3Hz，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，2H)。
IR(neat)cm-1：3372，1738。
Mass m/z(CI)：238(M+1)，192(M-OC2H5)。
实施例7
(S)-2-甲氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯
步骤(i)
室温下向在步骤(ii)得到的(S)-2-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(12.5g，52.3mmol)和在无水乙腈(260mL)中的Ag2O粉(36.3g，157mmol)的混合物加入碘甲烷(13mL，209.2mmol)。加入活化的分子筛(4A)(12.5g)，然后将反应混合物于室温下搅拌16小时。用C盐过滤反应混合物并浓缩。用乙酸乙酯和己烷色谱处理粗物质，以得到目标产物，为粘性液体(10.0g，75％)。
[α]D：-30.1°(c1.0，MeOH)
1H NMR(CDCl3)δ：1.24(t，J＝7.1Hz，3H)；3.09(d，J＝5.4Hz，1H)；3.12(d，J＝2.7Hz，1H)；3.35(s，3H)；3.96(dd，J＝7.5，5.1Hz，1H)；4.19(q，J＝7.1Hz，2H)；7.39(d，J＝8.6Hz，2H)；8.13(d，J＝8.6Hz，2H)。
IR(neat)cm-1：2995，1747，1604，1521，1343。
Mass m/z(CI)：254(M+1)。
步骤(ii)
将在以上步骤(i)中得到的(S)-2-甲氧基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(8.0，31.6mmol)溶于无水甲醇(200mL)。向此溶液加入10％Pd/C(2.5g)，并用氢气(20psi)氢化3-4小时。用C盐过滤反应混合物，并浓缩至糖浆状物质。用乙酸乙酯/己烷进行柱色谱处理后分离目标产物，为浓稠的液体(7.0g，定量)。
[α]D：-14.1°(c1.0.MeOH)。
手性HPLC：＞98％ee。
1H NMR(CDCl3)δ：1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，2.91(d，J＝6.1Hz，2H)，3.30(bs，2H，NH2)，3.34(s，3H)，3.88(t，J＝6.2Hz，1H)，4.17(q，.J＝7.2Hz，2H)，6.62(d，J＝8.3Hz，2H)，7.01(d，J＝8.1Hz，2H)。
IR(neat)cm-1：3372，2985，2932，1739，1627，1519。
Mass m/z(CI)：223(M)，234(M+1)，192(M-OMe)。
实施例8
2-异丙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯
步骤(i)
-5℃下将4-硝基苯基丙氨酸(5g，1eq，mmol)分部分加到无水乙醇(mL)和亚硫酰氯(mL)的溶液。室温下再搅拌1小时，然后在室温下搅拌16小时。用旋转蒸发仪浓缩反应混合物，与甲苯共沸混合，然后用高空泵干燥得到4-硝基苯基丙氨酸乙酯盐酸盐，为白色固体(定量产率)。
步骤(ii)：
将在步骤(i)中得到的4-硝基苯基丙氨酸乙酯盐酸盐(2g，1.0eq，7.28mmol)溶于乙酸乙酯(150mL)。向其中加入Na2CO3(386mg，0.5eq，3.64mmol)，并搅拌15分钟。用NaHCO3水溶液洗涤反应混合物。干燥(Na2SO4)有机层，并浓缩得到4-硝基苯基丙氨酸乙酯，为浓稠的油状(1.55g，89％)。
步骤(iii)：
将在以上步骤(ii)得到的4-硝基苯基丙氨酸乙酯(1.55g，1.0eq，6.51mmol)溶于氯仿(33mL)。向其中加入冰醋酸(20μl，0.05eq，0.33mmol)，加入亚硝酸异戊酯(958μl，1.1eq，7.16mmol)，并将反应混合物加热回流30分钟。用氯仿稀释反应混合物，并用NaHCO3水溶液洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，并浓缩(小心)至微黄色液体。
步骤(iv)：
将如此在步骤(iii)中得到的液体(1.54g，1.0eq，6.18mmol)溶于无水异丙醇(31mL)，向其中加入催化量的Rh2(OAc)4.2H2O(38mg，0.02eq，0.12mmol)，并将反应混合物于室温下搅拌16小时。浓缩异丙醇，并用乙酸乙酯稀释反应混合物。用水和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，并浓缩。用乙酸乙酯和己烷进行柱色谱处理，得到目标化合物2-异丙氧基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(1.25g，总产率61％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.92(d，J＝5.8Hz，3H)，1.16(d，J＝5.8Hz，3H)，1.27(t，J＝7.4Hz，3H)，3.00-3.10(m，2H)，3.52(quintet，1H)；4.08(dd，J＝8.7和4.8Hz，1H)，4.21(q，J＝7.4Hz，2H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，8.16(d，J＝8.7Hz，2H)。
IR(neat)cm-1：2975，1747，1602，1522，1347。
Mass m/z(CI)：282[M+1]
步骤(v)：
将在步骤(v)中得到的2-异丙氧基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(1.52g，5.4mmol)于10psi分子氢的压力下，用10％Pd/C(700mg)作为催化剂，在乙酸乙酯(200mL)中，在室温下氢化3-4小时。在过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液之后分离目标产物。用乙酸乙酯和己烷柱色谱处理粗物质得到目标化合物2-异丙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(1.16g，总产率86％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.97(d，J＝5.8Hz，3H)，1.15(d，J＝5.8Hz，3H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，2.80-2.95(m，2H)，3.49(quintet，1H)；3.98(dd，J＝8.1和5.7Hz，1H)，4.16(q，J＝7.0Hz，2H)，6.61(d，J＝8.3Hz，2H)，7.03(d，J＝8.3Hz，2H)。
IR(neat)cm-1：3455，3371，2975，2929，1737，1626，1519。
Mass m/z(CI)：252[M+1]
其中式(I)的化合物转化为式(II)的化合物的代表性实施例。
实施例9
3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯
步骤(i)：
将在无水DMF(200ml)中的3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(3.0g，1eq，22.2mmol)、1，3-二溴丙烷(22.5ml，10eq，222mmol)和无水碳酸钠(7.05g，3eq，66.6mmol)的混合物于70℃下加热16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。用乙酸乙酯和己烷对残余物作色谱处理得到3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基溴，为液体物质(2.6g，47％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.10-2.30(m，2H)，3.37(t，J＝4.4Hz，2H)，3.40-3.56(m，4H)，4.25(t，J＝4.3Hz，2H)，6.60-6.90(m，芳香，4H)。
Mass m/z(CI)：255(M(79Br))，256(M(79Br)+1)，257(M(BR81))，258(M(Br81)+1)。
步骤(ii)：
70℃下，在DMF(40ml)中将在实施例1中得到的2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(2g，1eq，8.4mmol)、在以上步骤(i)中得到的3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基溴(2.36g，1.1eq，9.3mmol)和无水K2CO3(3.5g，3eq，25mmol)加热24小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。用乙酸乙酯和己烷作为洗脱剂色谱处理残余物得到标题化合物，为一种粘性液体(1.04g，产率30％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.17(t，J＝7.0Hz，3H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.92(q，J＝7.0Hz，2H)，2.90(d，J＝6.8Hz，2H)，3.20(t，J＝7.0Hz，2H)，3.22-3.41(m，5H)，3.45-3.62(m，1H)，3.95(t，J＝6.4Hz，1H)，4.05-4.37(m，4H)，6.65(d，J＝8.3Hz，2H)，6.61-6.85(m，4H)，7.05(d，J＝8.3Hz，2H)。
IR(neat)cm-1：3396(br)，1740。
Mass m/z(CI)：413(M+1)。
实施例10
3-[4-N-庚基-N-{2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯
在70℃下，在DMF(6ml)中将3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(185mg，1.24mmol)、在实施例2中得到的2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2′-溴乙基)}氨基苯基]丙酸乙酯(500mg，1eq，1.13mmol)和无水K2CO3(468mg，3eq，3.39mmol)加热16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。用乙酸乙酯和己烷的混合物作为稀释剂对残余物作色谱处理得到标题化合物，为浓稠的液体(363mg，产率63％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.88(bt，J＝6.3Hz，3H)，1.05-1.42(m，14H)，1.42-1.68(m，2H)，2.92(d，J＝6.8Hz，2H)，3.25(t，J＝7.3I3z，2H)，3.30-3.45(m，1H)，3.50-3.70(m，3H)，3.97(t，J＝6.6Hz，1H)，4.08(t，J＝7.3Hz，2H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，4.57(s，2H)，6.57(d，J＝8.3Hz，2H)，6.99(s，4H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)。
IR(neat)cm-1：1747。
Massm/z(CI)：511(M+1)。
实施例11
3-[3-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯
步骤(i)：
70℃下将在在无水DMF(200ml)中的3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(3.0g，1eq，22.2mmol)、1，3-二溴丙烷(22.5ml，10eq，222mmol)和无水碳酸钠(7.05g，3eq，66.6mmol)的混合物加热16小时，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。用乙酸乙酯和己烷色谱处理残余物，以得到3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基溴，为液体物质(2.6g，47％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.10-2.30(m，2H)，3.37(t，J＝4.4Hz，2H)，3.40-3.56(m，4H)，4.25(t，J＝4.3Hz，2H)，6.60-6.90(m，芳香，4H)。
Mass m/z(CI)：255(M(79Br))，256(M(79Br)+1)，257(M(Br81))，258(M(Br81)+1)。
步骤(ii)：
在70℃下在DMF(5ml)中，将在实施例5中得到的2-乙氧基-3-(3-氨基苯基)丙酸甲酯(200mg，1eq，0.89mmol)、在以上步骤(i)中得到的3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基溴(253mg，1.1eq，0.98mmol)和无水Na2CO3(285mg，3eq，2.68mmol)加热24小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。用乙酸乙酯和己烷色谱处理残余物，得到标题化合物(304mg，产率86％)，为粘性液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.17(t，J＝7Hz，3H)，1.98(q，J＝7Hz，2H)，2.92(d，J＝6.8Hz，2H)，3.19(t，J＝7Hz，2H)，3.22-3.41(m，5H)，3.45-3.62(m，1H)，3.70(s，3H)，4.02(t，J＝6.4Hz，1H)，4.22(t，J＝4.3Hz，2H)，6.40-6.82(m，芳香，6H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(t，J＝7.8Hz，1H)。
IR(neat)cm-1：3380(br)，1743，1680。
Mass m/z(CI)：399(M+1)。
实施例12
3-[4-[3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯
步骤(i)：
向在无水丙酮(160ml)中的2-硝基-5-氟酚(5g，1eq，31.6mmol)和2-溴乙酸乙酯(3.8ml，1.1eq，34.8mmol)的溶液中加入无水碳酸钾(8.7g，2eq，63.2mmol)，并在室温下搅拌16小时。用C盐过滤反应混合物，然后用旋转蒸发仪浓缩。用乙酸乙酯稀释残余物，并用水和盐水洗涤得到粗化合物(6g，产率78％)，将其用于步骤(ii)。
步骤(ii)：
将在步骤(i)(6g，1eq，28.8mmol)中得到的粗化合物溶于无水甲醇(150ml)。向其中加入铁粉(8.06g，5eq，144mmol)和冰醋酸(25ml，15eq，432mmol)，并在110℃下加热4小时。从反应混合物中除去溶剂，并用乙酸乙酯稀释。用氯化铵水溶液、水和盐水洗涤乙酸乙酯层。对残余物作色谱处理得到3-氧代-7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪，为固体(2.2g，mp：204-206℃，产率46％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)δ：4.52(s，2H)，6.60-6.70(m，2H)，6.88(dd，J＝8.3和5.8Hz，1H)，10.63(bs，1H)。
IR(KBr)cm-1：1677，1622。
Mass m/z(CI)：168(M+1)。
步骤(iii)：
将在无水THF(10ml)中的步骤(ii)得到的3-氧代-7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(2.2g，1eq，13.1mmol)滴加到含有LAH(1.5g，3eq，39.5mmol)的回流THF(60ml)中。将其进一步回流3小时，并用乙酸乙酯终止反应。向其中连续加入水(1.5ml)、15％氢氧化钠(1.5ml)和水(4.5ml)。一旦沉淀出Al(OH)3.H2O便用C盐过滤。用旋转蒸发仪浓缩滤液，并进行色谱处理(乙酸乙酯和己烷)得到7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(1.3g，产率65％)，为黄色油。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.80(bs，1H)，3.38(t，J＝4.4Hz，2H)，4.24(t，J＝4.4Hz，2H)，6.48-6.56(芳香，3H)。
IR(neat)cm-1：3395(br)，2957，1606。
Mass m/z(CI)：154(M+1)。
步骤(iv)：
将在无水DMF(85ml)中的在以上步骤(iii)中得到的7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(1.3g，1eq，8.49mmol)、1，3-二溴丙烷(8.6ml，10eq，84.9mmol)和无水碳酸钠(2.7g，3eq，25.4mmol)的混合物于70℃下加热16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。用乙酸乙酯和己烷色谱处理残余物得到3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基溴(1.1g，产率47％)，为粘性油。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.10-2.28(m，2H)，3.30(t，J＝4.4Hz，2H)，3.38(t，J＝6.7Hz，2H)，3.49(t，J＝6.2Hz，2H)，4.24(t，J＝4.4Hz，2H)，6.50-6.70(芳香，3H)。
Mass m/z(CI)：274[M(79Br)+1]，276[M(81Br)+1]。
步骤(v)：
将在实施例6得到的(S)-2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(2.20g，1eq，9.28mmol)、在以上步骤(iv)得到的3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基溴(3.30g，1.3eq，12.06mmol)、无水K2CO3(3.84g，3eq，27.84mmol)和叔丁基溴化铵(597mg，0.2eq.，1.85mmol)于90℃下在无水甲苯(47mL)中加热20小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。残余物用乙酸乙酯和己烷作色谱处理得到标题化合物(1.78g，产率44.5％)，为粘性液体。
[α]D：-9.2°(c1.0，MeOH)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.17(t，J＝7Hz，3H)，1.23(t，J＝7Hz，3H)，1.89(q，J＝6.8Hz，2H)，2.90(d，J＝6.5Hz，2H)，3.10-3.42(m，7H)，3.45-3.65(m，1H)，3.95(t，J＝6.7Hz，1H)，4.10-4.30(m，4H)，6.40-6.70(m，芳香，5H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)。
IR(neat)cm-1394(br)，2978，1740，1617，1514。
Mass m/z(CI)：431(M+1)。
Claims (3)
1.新的式(I)的化合物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的盐、它们的溶剂化物
其中W代表NR12，R12代表氢，R10和R11可以相同或不同并代表氢或者取代或未取代的选自烷基、烷氧基、芳基或芳烷基的基团；Ar代表取代或未取代的二价单一或稠合芳族或杂环基团；R5代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、烷基、取代或未取代的芳烷基或者与相邻的基团R6一起形成键；R6代表氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基、取代或未取代的芳烷基或者R6与R5一起形成键；R7可以为氢或者取代或未取代的选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基的基团；R8可以为氢或者取代或未取代的选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基的基团；Y代表氧、硫或NR13，其中R13代表氢或者取代或未取代的选自烷基、芳基、羟基烷基、芳烷基杂环基、杂芳基或杂芳烷基的基团；R8和R13可以一起形成取代或未取代的含有碳原子的5或6元环结构，它可以任选包含一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子；m为整数0-6。
2.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自：
(±)2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯
(+)2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯
(-)2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯
(±)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2′-溴乙基)}氨基苯基]丙酸乙酯
(+)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2′-溴乙基)}氨基苯基]丙酸乙酯
(-)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2′-溴乙基)}氨基苯基]丙酸乙酯
(±)2-乙氧基-3-[4-(N-庚基氨基甲基)苯基]丙酸甲酯
(+)2-乙氧基-3-[4-(N-庚基氨基甲基)苯基]丙酸甲酯
(-)2-乙氧基-3-[4-(N-庚基氨基甲基)苯基]丙酸甲酯
(±)2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯
(+)2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯
(-)2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯
(±)2-乙氧基-3-(3-氨基苯基)丙酸甲酯
(+)2-乙氧基-3-(3-氨基苯基)丙酸甲酯
(-)2-乙氧基-3-(3-氨基苯基)丙酸甲酯
(±)2-异丙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯
(+)2-异丙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯
(-)2-异丙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯。
3.一种用于制备式(I)的化合物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的盐、它们的溶剂化物的方法：
其中W代表NR12，R12代表氢，R10和R11可以相同或不同并代表氢或者取代或未取代的选自烷基、烷氧基、芳基或芳烷基的基团；Ar代表取代或未取代的二价单一或稠合芳族或杂环基团；R5代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、烷基、取代或未取代的芳烷基或者与相邻的基团R6一起形成键；R6代表氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基、取代或未取代的芳烷基或者R6与R5一起形成键；R7可以为氢或者取代或未取代的选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基的基团；R8可以为氢或者取代或未取代的选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基的基团；Y代表氧、硫或NR13，其中R13代表氢或者取代或未取代的选自烷基、芳基、羟基烷基、芳烷基杂环基、杂芳基或杂芳烷基的基团；R8和R13可以一起形成取代或未取代的含有碳原子的5或6元环结构，它可以任选包含一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子；m为整数0-6，所述方法包括：
a.i.在选自金属氢化物如NaH或KH，有机锂如CH3Li或BuLi，醇盐如NaOMe、NaOEt或t-BuO-K+或它们的混合物的碱和选自乙醚、THF、二噁烷、DMF、DMSO、DME、二甲基乙酰胺或它们的混合物的溶剂存在下，使式(IIIh)的化合物与式(IIIi)的化合物反应
O2N-Ar-CHO (IIIh)
其中Ar如以上定义，
其中R13代表(C1-C6)烷基，且所有其它符号如前面定义，
所述反应可以在存在或不存在HMPA助溶剂的情况下，在-78℃至50℃的温度范围内，优选在-10℃至30℃的温度范围内，在无水条件下进行，以得到式(IIIg)的化合物
其中R7、R8和Ar如以上定义；
ii.在氢气和选自Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍或它们的混合物、优选5-10％Pd/C的催化剂以及选自诸如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯或它们的混合物的溶剂存在下，将式(IIIg)的化合物还原成式(I)的化合物，其中m为0，且所有其它符号如以上定义，
所述反应在大气压至80psi的压力下进行，催化剂的用量范围为1-50％w/w，或者，所述还原还可以通过采用金属溶剂还原剂如镁、铁、锡、钐或钠汞齐，在醇如甲醇、乙醇或丙醇，优选甲醇中进行，
所述还原可以在选自含有手性配基的铑、钌或铟的金属催化剂存在下进行，所述手性配基选自(2S，3S)-双(二苯基膦基)丁烷、1，2-双(二苯基膦基)乙烷、1，2-双(2-甲氧基苯基苯基膦基)乙烷或(-)-2，3-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双(二苯基膦基)丁烷，
从而得到光学活性形式的式(IIIb)的化合物；
或者
b.i.在选自亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯、亚硝酸钾或亚硝酸铵的重氮化试剂存在下，在酸性条件下，使用选自硫酸、HCl或乙酸的酸，在选自醇如甲醇、乙醇或丙醇，1，4-二噁烷，THF或丙酮等的有机溶剂中，将式(IIIK)的化合物重氮化成式(IIIl)的化合物
其中m为0，且所有其它符号如以上定义，
其中m为0，且所有其它符号如以上定义，
使用选自烷基硫酸酯如硫酸二乙酯或硫酸二甲酯、烷基卤化物如碘乙烷或碘甲烷的烷基化试剂，在选自烃如甲苯或苯、DMF、DMSO、乙腈、THF或甲基异丁基酮(MIBK)的溶剂中，在选自碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、氢化钠或氢化钾的碱中，将残基醚化；
ii.在氢气和选自Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍或它们的混合物，优选5-10％Pd/C的催化剂以及选自诸如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯或它们的混合物的溶剂存在下，将式(IIIl)的化合物还原成式(I)的化合物，其中m为0，且所有其它符号如以上定义，
所述反应在大气压至80psi的压力下进行，催化剂的用量范围为1-50％w/w，或者，所述还原还可以通过采用金属溶剂还原剂如镁、铁、锡、钐或钠汞齐，在醇如甲醇、乙醇或丙醇，优选甲醇中进行，
所述还原可以在选自含有手性配基的铑、钌或铟的金属催化剂存在下进行，所述手性配基选自(2S，3S)-双(二苯基膦基)丁烷、1，2-双(二苯基膦基)乙烷、1，2-双(2-甲氧基苯基苯基膦基)乙烷或(-)-2，3-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双(二苯基膦基)丁烷，
从而得到光学活性形式的式(I)的化合物；
或者
c.i.在选自金属氢化物如NaH或KH，有机锂如CH3Li或BuLi，醇盐如NaOMe、NaOEt或t-BuO-K+或它们的混合物的碱和选自乙醚、THF、二噁烷、DMF、DMSO、DME、二甲基乙酰胺或它们的混合物的溶剂存在下，使式(IIIi)的化合物与式(IVa)的化合物反应得到式(IVb)的化合物
其中所有的符号如以上定义
其中m为1-6，且所有其它符号如以上定义
其中m为1-6，且所有其它符号如以上定义，
所述反应可以在存在或不存在HMPA助溶剂的情况下，在-78℃至50℃的温度范围内，优选在-10℃至30℃的温度范围内进行，
ii.在氢气和选自Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍或它们的混合物，优选5-10％Pd/C的催化剂以及选自诸如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯或它们的混合物的溶剂存在下，将式(IVb)的化合物还原成式(IVc)的化合物，
其中m为1-6，且所有其它符号如以上定义，
所述反应在大气压至80psi的压力下进行，催化剂的用量范围为1-50％w/w，或者，所述还原还可以通过采用金属溶剂还原剂如镁、铁、锡、钐或钠汞齐，在醇如甲醇、乙醇或丙醇，优选甲醇中进行，
所述还原可以在选自含有手性配基的铑、钌或铟的金属催化剂存在下进行，所述手性配基选自(2S，3S)-双(二苯基膦基)丁烷、1，2-双(二苯基膦基)乙烷、1，2-双(2-甲氧基苯基苯基膦基)乙烷或(-)-2，3-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双(二苯基膦基)丁烷，
从而得到光学活性形式的式(IVc)的化合物；
iii.在选自CH2Cl2、CHCl3、氯苯、苯或THF的溶剂中，在选自对甲苯磺酸、甲磺酸、TFA、TfOH或BF3-OEt2或活化的分子筛的催化剂存在下，在10℃至100℃的温度范围内，优选在10℃至60℃的温度范围内，使式(IVc)的化合物与式(IVd)的化合物反应
R12-NH2 (IVd)
其中R12如以上定义，
用Na(CN)BH3-HCl、H2-Pd/C、H2-Pt/C或H2-Ph/C，在选自甲醇或乙醇的溶剂中还原最初产生的亚胺产物，得到式(I)的化合物，其中m为1-6，且所有其它符号如以上定义，
或者
d.i.在选自亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯、亚硝酸钾或亚硝酸铵的重氮化试剂，催化量的选自乙酸或丙酸的羧酸存在下，在选自氯仿、氯苯、二氯乙烷或它们的混合物的溶剂中，在室温至所用溶剂的回流温度的温度范围内，在0.5-16小时的时间范围内，将式(IIIK)的化合物重氮化以得到式(Va)的化合物
其中式(IIIk)和(Va)中m为0，R6为氢，且所有其它符号如以上定义；
ii.在选自Rh(II)乙酸盐、Cu(I)或Rh(II)的盐/络合物的催化剂存在下，在其中R7如以上定义的式R7OH的醇存在下，将式(Va)的芳基烷基二偶氮乙酸酯分解得到式(III1)的化合物，其中m为0，R6为氢，R7如前面定义但排除氢，且所有其它符号如前面定义；
iii.在氢气和选自Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍或它们的混合物的催化剂，选自二噁烷、乙酸、乙酸乙酯的溶剂存在下，在大气压至80psi的压下，将式(IIIl)的化合物还原得到式(I)的化合物，其中m为0，R6为氢，R7如前面定义但排除氢，且所有其它符号如前面定义，
所用的催化剂优选为5-10％Pd/C，且催化剂的用量范围为1-50％w/w，
所述氢化还可以使用甲酸铵、环己-1，4-二烯型氢供体，在Pd/C条件下，使用选自甲醇、乙醇或乙酸乙酯的溶剂进行，
或者，所述还原还可以通过采用金属溶剂还原剂如镁、铁、锡、钐或钠汞齐，在醇如甲醇、乙醇或丙醇，优选甲醇中进行，
或者
e.i.在选自亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯、亚硝酸钾或亚硝酸铵的重氮化试剂存在下，在含水酸性条件下，使用选自硫酸、HCl或乙酸的酸，在选自醇如甲醇、乙醇或丙醇，1，4-二噁烷，THF或丙酮的有机溶剂中，将式(VIa)的化合物重氮化成式(VIb)的化合物
其中m为0，R5＝R6＝R8＝H，且所有其它符号如以上定义，
其中m为0，R5＝R6＝R8＝H，Y为氧，且所有其它符号如以上定义；
ii.通过以下步骤将式(VIb)的化合物单罐酯化和醚化成式(VIc)的化合物
其中m为0，R5＝R6＝H，Y为氧，且所有其它符号如以上定义，
首先用选自NaH、KH或KOH的碱，在选自甲苯、苯、二乙醚、THF、DMF、DME或HMPA的溶剂存在下将(VIb)二脱质子化，然后用选自烷基卤化物如碘乙烷或碘甲烷、Et3O+BF4 -、Me3O+BF4 -、二烷基硫酸酯如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯的烷基化试剂在范围为0℃-100℃的温度下进行处理；
iii.用选自发烟硝酸、N2O5、浓硝酸和浓硫酸的混合物或硝酸和乙酸酐的混合物的硝化剂，在溶剂存在下或在无溶剂条件下，在范围为-10℃至室温的温度下，在范围为0.5-4小时的时间内，将式(VIc)的化合物硝化成式(VId)的化合物，
中m为0，R5＝R6＝H，Y为氧，且所有其它符号如以上定义；
iv.在氢气和选自Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍或它们的混合物，优选5-10％Pd/C的催化剂以及选自诸如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯或它们的混合物的溶剂存在下，将式(VId)的化合物还原成对映异构体纯形式的式(I)的化合物，其中m为0，R5＝R6＝H，Y为氧，且所有其它符号如以上定义，
所述反应在大气压至80psi的压力下进行，催化剂的用量范围为1-50％w/w，或者，所述还原还可以通过采用金属溶剂还原剂如镁、铁、锡、钐或钠汞齐，在醇如甲醇、乙醇或丙醇，优选甲醇中进行，
或者
f i.在选自亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯、亚硝酸钾或亚硝酸铵的重氮化试剂存在下，在含水酸性条件下，使用选自硫酸、盐酸或乙酸的酸，在任选的助溶剂如选自甲醇、乙醇或丙醇的醇，选自1，4-二噁烷或THF的醚，选自丙酮或甲基乙基酮的酮存在下，将式(VIIa)的化合物重氮化成式(VIIb)的化合物
其中m为0，R1＝R2＝H，且所有其它符号如前面定义，
其中m为0，R1＝R2＝H，且所有其它符号如前面定义；
iii.在其中的R8代表低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或叔丁基的醇R8-OH和催化剂如浓硫酸、无水HCl或BF3-OEt2存在下，在所用醇的回流温度下，将式(VIIb)的化合物酯化成式(VIIc)的化合物
其中m为0，R1＝R2＝H，且所有其它符号如前面定义，
或者可以将试剂如重氮甲烷、Et3O+BF4 -或Me3O+BF4 -用于酯化；
iv.在选自烷基硫酸酯如硫酸二乙酯或硫酸二甲酯，烷基卤化物如碘乙烷、碘甲烷、碘代正丙烷、溴代正丙烷或碘代异丙烷的烷基化试剂存在下，在选自烃如甲苯或苯，乙腈，四氢呋喃，二甲基甲酰胺或二甲亚砜的溶剂中，在分子筛和选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、氢化钠、氢化钾、氢氧化钠或氢氧化钾存在下，将式(VIIc)的化合物选择性O-烷基化成式(VIId)的化合物
其中m为0，R1＝R2＝H，Y为氧，且所有其它符号如前面定义，
在烷基卤化物用作烷基化试剂时，尤其将选自Ag2O、PbO或HgO的重金属氧化物用于进行烷基化反应，
还可以使用选自四烷基氢氧化铵或四烷基卤化铵如四丁基氯化铵或四丁基溴化铵的相转移催化剂；
v.在氢气或选自甲酸铵或环己-1，4-二烯的氢供体和选自Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍或它们的混合物的催化剂存在下，在选自甲醇、乙醇、二噁烷、乙酸或乙酸乙酯的溶剂中，在大气压至80psi的压力下，将式(VIId)的化合物还原成式(I)的化合物，其中m为0，R1＝R2＝H，Y为氧，且所有其它符号如前面定义，
所用的催化剂优选为5-10％Pd/C，而催化剂的用量范围为1-50％w/w，
或者所述还原还可以通过采用金属溶剂还原剂如镁、铁、锡、钐或钠汞齐，在醇如甲醇、乙醇或丙醇，优选甲醇中进行，
或者
g i.在选自亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯、亚硝酸钾或亚硝酸铵的重氮化试剂存在下，在含水酸性条件下，使用选自硫酸、盐酸或乙酸的酸，在任选的助溶剂如选自甲醇、乙醇或丙醇的醇，选自1，4-二噁烷或THF的醚，选自丙酮或甲基乙基酮的酮存在下，将式(VIIa)的化合物重氮化成式(VIIb)的化合物
其中m为0，R1＝R2＝H，且所有其它符号如前面定义
其中m为0，R1＝R2＝H，且所有其它符号如前面定义；
iii.在其中的R8代表低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或叔丁基的醇R8-OH和催化剂如浓硫酸、无水HCl或BF3-OEt2存在下，在所用的醇的回流温度下，将式(VIIb)的化合物酯化成式(VIIc)的化合物
其中m为0，R1＝R2＝H，且所有其它符号如前面定义，
或者可以将试剂如重氮甲烷、Et3O+BF4 -或Me3O+BF4 -用于酯化；
iv.在氢气或选自甲酸铵或环己-1，4-二烯的氢供体和选自Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍或它们的混合物的催化剂存在下，在选自甲醇、乙醇、二噁烷、乙酸或乙酸乙酯的溶剂中，在大气压至80psi的压力下，将式(VIIc)的化合物还原成式(VIIIa)的化合物，
其中m为0，R1＝R2＝H，且所有其它符号如前面定义
所用的催化剂优选为5-10％Pd/C，而催化剂的用量范围为1-50％w/w，
或者所述还原还可以通过采用金属溶剂还原剂如镁、铁、锡、钐或钠汞齐，在醇如甲醇、乙醇或丙醇，优选甲醇中进行，
v.通过使用选自苄基卤如苄基溴或苄基氨的烷基化试剂，在选自烃如甲苯或苯或乙腈，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲亚砜的溶剂中，在选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾的碱存在下，在存在或不存在选自四烷基氢氧化铵或四烷基卤化铵如四丁基氯化铵或四丁基溴化铵的相转移催化剂的情况下，在范围为室温至所用溶剂的回流温度的温度下进行处理，将式(VIIIa)的化合物N，N-二苄基化成(VIIIb)的化合物
其中m为0，R1＝R2＝H，且所有其它符号如前面定义
vi.使用选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的碱金属碱水溶液，在选自甲醇、乙醇、THF或它们的混合物的适宜的助溶剂中，在范围为0℃至80℃的温度下，在范围为0.5小时至24小时，优选0.5小时至3-4小时的时间内，将式(VIIIb)的化合物水解成式(VIIIc)的化合物
其中m为0，R1＝R2＝H，且所有其它符号如前面定义、
vii.通过以下步骤将式(VIIIc)的化合物单罐酯化和醚化成式(VIIId)的化合物
其中m为0，R1＝R2＝H，R5＝R6并如以上定义，且所有其它符号如前面定义，
用选自氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾的碱，在选自烃如甲苯或苯、二烷基醚如乙醚或四氢呋喃、二甲基甲酰胺或HMPA的溶剂存在下进行处理，然后用选自碘乙烷、碘甲烷、碘代正丙烷、溴代正丙烷或碘代异丙烷的烷基卤化物，烷基硫酸酯如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯，Et3O+BF4 -或Me3O+BF4 -，在范围为0℃-80℃的温度下，在范围为2小时至20小时的时间内进行处理，
viii.在氢气或选自甲酸铵或环己-1，4-二烯的氢供体和选自Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍或它们的混合物的催化剂存在下，在选自甲醇、乙醇、二噁烷、乙酸或乙酸乙酯的溶剂中，将式(VIIId)的化合物脱苄基化为式(I)的化合物，其中m为0，R1＝R2＝H，R5＝R6并如以上定义，且所有其它符号如前面定义，
可以使用大气压至80psi的压力，所用的催化剂优选为5-10％Pd/C，而催化剂的用量范围为1-50％w/w。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN848/MAS/01 | 2001-10-16 | ||
| IN848CH2001 | 2001-10-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1589258A true CN1589258A (zh) | 2005-03-02 |
Family
ID=11097010
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA028238222A Pending CN1596249A (zh) | 2001-10-16 | 2002-10-15 | 苯并噁嗪与苯并噻嗪衍生物和含有它们的药物组合物 |
| CNA028227239A Pending CN1589258A (zh) | 2001-10-16 | 2002-10-15 | 新的β－苯基－α－氧取代的丙酸衍生物,它的制备方法和它们制备药学上重要的化合物的应用 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA028238222A Pending CN1596249A (zh) | 2001-10-16 | 2002-10-15 | 苯并噁嗪与苯并噻嗪衍生物和含有它们的药物组合物 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20110105748A1 (zh) |
| EP (2) | EP1436247A1 (zh) |
| JP (2) | JP2005527480A (zh) |
| CN (2) | CN1596249A (zh) |
| BR (2) | BR0213350A (zh) |
| CA (2) | CA2463685A1 (zh) |
| HR (2) | HRP20040350A2 (zh) |
| HU (2) | HUP0401649A3 (zh) |
| IL (2) | IL161429A0 (zh) |
| NO (2) | NO20041998L (zh) |
| NZ (1) | NZ532285A (zh) |
| PL (2) | PL369732A1 (zh) |
| WO (2) | WO2003033481A1 (zh) |
| ZA (2) | ZA200402858B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113968781A (zh) * | 2021-11-11 | 2022-01-25 | 上海吉奉生物科技有限公司 | 一种(s)-2-羟基-3-邻甲基丙酸的合成方法 |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005040102A2 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-06 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel compounds and their use as antidiabetic and hypolipidemic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US20080125403A1 (en) | 2004-04-02 | 2008-05-29 | Merck & Co., Inc. | Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders |
| ITRM20050390A1 (it) | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Giuliani Spa | Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico. |
| ITRM20050389A1 (it) | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Giuliani Spa | Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico. |
| WO2007134149A2 (en) * | 2006-05-11 | 2007-11-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3,4-dihydro-2h-benzo[1,4]oxazine and thiazine derivatives as cetp inhibitors |
| CA2651942A1 (en) | 2006-05-11 | 2008-07-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,2,3,4-tetrahydro-quinoline derivatives as cetp inhibitors |
| US20160331729A9 (en) | 2007-04-11 | 2016-11-17 | Omeros Corporation | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions |
| MX2009010854A (es) * | 2007-04-11 | 2010-01-28 | Omeros Corp | Composiciones y metodos para profilaxis y tratamiento de adicciones. |
| US11241420B2 (en) | 2007-04-11 | 2022-02-08 | Omeros Corporation | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions |
| US7879802B2 (en) | 2007-06-04 | 2011-02-01 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US20100120694A1 (en) | 2008-06-04 | 2010-05-13 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
| CN102264228A (zh) | 2008-10-22 | 2011-11-30 | 默沙东公司 | 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物 |
| WO2010051206A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| UA107562C2 (uk) | 2008-12-05 | 2015-01-26 | Спосіб лікування псоріазу | |
| KR101776337B1 (ko) | 2009-02-16 | 2017-09-07 | 노그라 파마 리미티드 | 모발 관련 증상의 치료 방법 |
| JP2013520502A (ja) | 2010-02-25 | 2013-06-06 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体 |
| US11806352B2 (en) | 2010-05-19 | 2023-11-07 | Upfield Europe B.V. | Theobromine for increasing HDL-cholesterol |
| US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| EP2677869B1 (en) | 2011-02-25 | 2017-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| WO2013082106A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | The General Hospital Corporation | Differentiation into brown adipocytes |
| CA2864059C (en) | 2012-02-09 | 2020-04-28 | Nogra Pharma Limited | Methods of treating fibrosis |
| CN104284655B (zh) | 2012-04-18 | 2017-10-27 | 诺格拉制药有限公司 | 治疗乳糖不耐受的方法 |
| RU2015106909A (ru) | 2012-08-02 | 2016-09-27 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Антидиабетические трициклические соединения |
| WO2014130608A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
| US9650375B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| CA2905438A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
| KR20160003641A (ko) * | 2013-04-30 | 2016-01-11 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 폴리(벤족사진)의 제조 방법 |
| EP3004138B1 (en) | 2013-06-05 | 2024-03-13 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
| WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| CA2954642C (en) | 2014-07-10 | 2023-04-11 | Mallinckrodt Llc | Process for preparing substituted phenylalkanes |
| EP3551176A4 (en) | 2016-12-06 | 2020-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic heterocyclic compounds |
| EP3558298A4 (en) | 2016-12-20 | 2020-08-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS |
| MX2021009498A (es) | 2019-02-08 | 2021-09-08 | Nogra Pharma Ltd | Proceso de elaboracion de acido 3-(4'-aminofenil)-2-metoxipropioni co y analogos e intermediarios del mismo. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0816316A4 (en) * | 1995-03-10 | 1999-06-02 | Nitto Chemical Industry Co Ltd | PROCESS FOR PRODUCING 1,2-ETHANEDIOL DERIVATIVES |
| PL341795A1 (en) * | 1998-05-27 | 2001-05-07 | Reddy Research Foundation | Bicycle compounds, process for obtaining them and pharmacological compositions containing such compounds |
| BR0010139A (pt) | 1999-04-28 | 2004-03-02 | Reddy Research Foundation | Heterociclos bicìclicos substituìdos, processo para seu preparo e seu uso como agentes anti-obesidade e hipocolesterolêmico |
| SE9904421D0 (sv) * | 1999-12-03 | 1999-12-03 | Astra Ab | New compounds |
| AU2002212672A1 (en) * | 2000-10-12 | 2002-04-22 | Dr. Reddy's Research Foundation | Salts of benzothiazine and benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
-
2002
- 2002-10-15 CN CNA028238222A patent/CN1596249A/zh active Pending
- 2002-10-15 WO PCT/IB2002/004275 patent/WO2003033481A1/en active Application Filing
- 2002-10-15 CA CA002463685A patent/CA2463685A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-15 US US10/492,452 patent/US20110105748A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-15 IL IL16142902A patent/IL161429A0/xx unknown
- 2002-10-15 US US10/492,454 patent/US7365064B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-15 PL PL02369732A patent/PL369732A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-10-15 BR BR0213350-4A patent/BR0213350A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-10-15 HU HU0401649A patent/HUP0401649A3/hu unknown
- 2002-10-15 PL PL02369655A patent/PL369655A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-10-15 BR BR0213380-6A patent/BR0213380A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-10-15 EP EP02801466A patent/EP1436247A1/en not_active Withdrawn
- 2002-10-15 JP JP2003536221A patent/JP2005527480A/ja not_active Withdrawn
- 2002-10-15 CN CNA028227239A patent/CN1589258A/zh active Pending
- 2002-10-15 EP EP02775090A patent/EP1436268A1/en not_active Withdrawn
- 2002-10-15 WO PCT/IB2002/004274 patent/WO2003033456A1/en active IP Right Grant
- 2002-10-15 HU HU0401647A patent/HUP0401647A3/hu unknown
- 2002-10-15 NZ NZ532285A patent/NZ532285A/en unknown
- 2002-10-15 IL IL16143102A patent/IL161431A0/xx unknown
- 2002-10-15 CA CA002463686A patent/CA2463686A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-15 JP JP2003536197A patent/JP2005505617A/ja active Pending
-
2004
- 2004-04-15 ZA ZA200402858A patent/ZA200402858B/xx unknown
- 2004-04-16 ZA ZA200402910A patent/ZA200402910B/en unknown
- 2004-04-16 HR HR20040350A patent/HRP20040350A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2004-04-16 HR HR20040349A patent/HRP20040349A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-05-14 NO NO20041998A patent/NO20041998L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-05-14 NO NO20041994A patent/NO20041994L/no not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113968781A (zh) * | 2021-11-11 | 2022-01-25 | 上海吉奉生物科技有限公司 | 一种(s)-2-羟基-3-邻甲基丙酸的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2463686A1 (en) | 2003-04-24 |
| NO20041994L (no) | 2004-05-14 |
| JP2005527480A (ja) | 2005-09-15 |
| US20110105748A1 (en) | 2011-05-05 |
| NO20041998D0 (no) | 2004-05-14 |
| HRP20040350A2 (en) | 2005-06-30 |
| PL369655A1 (en) | 2005-05-02 |
| JP2005505617A (ja) | 2005-02-24 |
| EP1436268A1 (en) | 2004-07-14 |
| US7365064B2 (en) | 2008-04-29 |
| IL161431A0 (en) | 2004-09-27 |
| ZA200402858B (en) | 2005-01-12 |
| ZA200402910B (en) | 2005-01-13 |
| EP1436247A1 (en) | 2004-07-14 |
| CA2463685A1 (en) | 2003-04-24 |
| WO2003033481A1 (en) | 2003-04-24 |
| CN1596249A (zh) | 2005-03-16 |
| PL369732A1 (en) | 2005-05-02 |
| HUP0401647A3 (en) | 2008-05-28 |
| WO2003033456A1 (en) | 2003-04-24 |
| US20050113368A1 (en) | 2005-05-26 |
| HUP0401649A2 (hu) | 2004-11-29 |
| HRP20040349A2 (en) | 2005-06-30 |
| BR0213380A (pt) | 2005-02-01 |
| NZ532285A (en) | 2005-11-25 |
| BR0213350A (pt) | 2004-10-13 |
| NO20041998L (no) | 2004-07-02 |
| IL161429A0 (en) | 2004-09-27 |
| HUP0401647A2 (hu) | 2004-11-29 |
| HUP0401649A3 (en) | 2007-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1589258A (zh) | 新的β－苯基－α－氧取代的丙酸衍生物,它的制备方法和它们制备药学上重要的化合物的应用 | |
| CN1208326C (zh) | 杂环化合物及其在医药方面的应用、其制备方法及含有它们的药物组合物 | |
| CN1030251C (zh) | 取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物的制备方法 | |
| CN1198613C (zh) | 氨基苯氧基乙酸衍生物和含有它们的药用组合物 | |
| CN1048722C (zh) | (s)(+)-2-乙氧基-4-[n-[1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸,含该化合物的药物组合物及其制备方法 | |
| CN1190434C (zh) | 新的杂环化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物及其在治疗糖尿病和相关疾病中的应用 | |
| CN1215051A (zh) | α－取代苯基丙酸衍生物及含这种化合物的药品 | |
| CN1218943C (zh) | 4－嘧啶基－n－酰基－l－苯基丙氨酸类化合物 | |
| CN1242983C (zh) | 苯氧基乙酸衍生物和含有该衍生物的医药组合物 | |
| CN1281443A (zh) | 双环化合物、其制备方法和包含它们的药物组合物 | |
| CN1118781A (zh) | 具有抗糖尿病活性的杂环化合物及其制备和用途 | |
| CN1295064A (zh) | 新的三环化合物及含有它们的药物组合物 | |
| CN1227231C (zh) | 作为抗糖尿病药的醚和酰胺类化合物及制备方法 | |
| CN1697828A (zh) | 新颖的化合物和它们在医药中的用途、它们的制备方法与含有它们的药物组合物 | |
| CN1077954A (zh) | 新的苯并吡喃衍生物 | |
| CN1784387A (zh) | 新的苯并咪唑衍生物 | |
| CN1064273A (zh) | 新的具有ngf生成促进活性的苯衍生物 | |
| CN1065237C (zh) | 环戊烷－和环戊烯－β－氨基酸 | |
| CN87100978A (zh) | 新的二氢苯并呋喃—和苯并二氢吡喃—羧酰胺衍生物及其制备方法以及作为精神抑制药的应用 | |
| CN1878750A (zh) | 芳基烷基氨基甲酸酯衍生物、其制备方法和其在治疗学中的用途 | |
| CN1216052C (zh) | 抗神经变性活性的10－氨基脂族基二苯并[b,f]噁庚英 | |
| CN1103534A (zh) | 具有抗精神病作用的化合物 | |
| CN1148355C (zh) | 哒嗪-3-酮衍生物和含有该类化合物的药物 | |
| CN1144797C (zh) | 多环噻唑烷-2-亚基胺、其制备方法和作为药物的用途 | |
| CN1045005C (zh) | 双噁二唑烷衍生物,含该化合物的药物组合物及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |