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CN1048722C - (s)(+)-2-乙氧基-4-[n-[1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸,含该化合物的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

(s)(+)-2-乙氧基-4-[n-[1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸,含该化合物的药物组合物及其制备方法 Download PDF

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CN1048722C CN91104984A CN91104984A CN1048722C CN 1048722 C CN1048722 C CN 1048722C CN 91104984 A CN91104984 A CN 91104984A CN 91104984 A CN91104984 A CN 91104984A CN 1048722 C CN1048722 C CN 1048722C
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Abstract

公开了新的(S)(+)-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶子基苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰甲基]苯甲酸及其盐的制备方法。所述的化合物具有宝贵的药物性质，即对中间代谢有作用，特别是有效地降低水糖。

Description

(S)(+)-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸,含该化合物的药物组合物及其制备方法
EP-B-0147850特别介绍了下式的2-乙氧基-4-〔N-〔1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基〕-氨基羰基甲基〕苯甲酸的外消旋物(编号：AG-EE388ZW)：
Figure C9110498400061
EP-B-0207331介绍了这种化合物的两种其它多型的形式。这种化合物及其生理可接受的盐具有宝贵的药物性质，即对中间代谢很有效，尤其对降低血糖更有效。
这种化合物的两种对映体，即(S)(+)-2-乙氧基-4-〔N-〔1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基〕氨基羰基甲基〕苯甲酸(编号：AG-FE623ZW)和(R)(-)-2-乙氧基-4-〔N-〔1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基〕氨基羰基甲基〕苯甲酸(编号：AG-EE624ZW)，对雌鼠已做了血糖降低效果试验。
已令人惊奇地发现。(S)-对映体(AG-EE623ZW)是有效的对映体，其在鼠中的作用时间超过6小时。
根据在鼠中的这些发现得出，在人体中仅使用AG-EE623ZW看来很合适，因为与AG-EE388ZW剂量相比，其剂量可降低50％。这一特点和较长活性已在人体中发现。不仅如此，在人体研究中还发现。AG-EE623ZW具有令人惊异的药物动力学性质，而根据AG-EE388ZW数据是不可能预见到这类性质的。所以。与外消旋物AG-EE388ZW相比，AG-EE623ZW具有令人惊异的治疗优点。
在人体中令人惊奇的发现是：
a)AG-FF623ZW含量比AG-EE388ZW含量更迅速地下降到趋于零。即使当剂量绝对相同时；从较长时间的活性来看，这是不可能预见到的。
b)从所取得的降低血糖作用来看，AG-EE623ZW的血浆含量远低于AG-EE388ZW减半剂量所预期的水平。
c)在服用AG-EE623ZW之后，血糖降低活性要比服用AG-EE388ZW之后的更迅速发生。
这两种对映体之间令人惊奇的差别在于：有效的对映体AG-EE623ZW尽管具有相当长时间的活性，但令人惊奇的是比效率低的对映体AG-EE624ZW更迅速地被消除(如图1和2所示)。在服用外消旋物之后，效率不高的对映体AG-EE624ZW在血浆浓度中(其浓度与有效对映体的浓度同样高)不仅作为不需要的添加剂存在，而且以出乎意料的高的最大和长期持续浓度存在。这种效果(例如对分别12和6个试验项目施用一片含2mgAG-EE388ZW的片剂或一片含1mg AG-EE623ZW)是最大浓度分别为84±25和28±18ng/ml，4小时后的浓度分别为19±8和0.7±1.0ng/ml5小时后分别为13±6和0.3±0.7ng/ml，6小时后分别为10±6和0.3±0.7ng/ml。
与AG-EE388ZW相比。AG-EE623ZW降低血糖的令人惊异的迅速作用对糖尿病特别有利。因为迅速作用会使疾病得到最佳控制。
因此，与服用AG-EE388ZW相比，服用AG-EE623ZW的令人惊异的优点是避免了体内不需要的高而长时间作用的物质含量，这对于长期治疗例如糖尿症具有特别重要的意义。
人体研究表明，新的(S)-对映体。即(S)(+)-2-乙氧基-4-〔N-〔1-(2-哌啶子基苯基)-3-甲基-1-丁基〕氨基羰基甲基〕苯甲酸作为血糖降低活性媒体远优于AG-EE388ZW，因为从血液中除掉它特别迅速，而且从其较长的持续活性来看，这是不可能预见到的。与其外消旋物相比，这些优越的性质远超过了对映体的“普通”优点，即减半剂量的优点。
因此，本发明涉及新的(S)(+)-2-乙氧基-4-〔N-(1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基〕-氨基羰基甲基〕苯甲酸或(S)(+)-2-乙氧基-4〔N-〔1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基〕-氨基羰基甲基〕苯甲酸，这种化合物其本上是旋光纯的，例如具有旋光纯度至少ee＝95％、优选98-100％、还涉及该化合物与无机或有机酸或碱的生理上可接受的盐；含该化合物或其生理上可接受的盐的药物组合物；以及制备这类物质的方法。
按照本发明，通过以下方法得到新的化合物：a)使式(I)的(S)-胺
Figure C9110498400091
与通式(II)的羧酸反应，
Figure C9110498400101
(式中W代表羧基或用保护基保护的羧基)或与其反应性衍生物(视情况可在反应混合物中制备)反应，需要的话，随后再断裂保护基。
举例来说，通式II化合物的反应性衍生物可以是其酯，例如甲基、乙基或苄基酯，其硫代酯，例如甲硫基或乙硫基酯，其卤化物，例如氯化物，其酸酐或其咪唑化物。
反应在一溶剂中进行比较方便，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃、二烷、苯、甲苯、乙腈或二甲基甲酰胺；反应视情况也可存在一种酸活化剂或脱水剂，如存在氯代甲酸乙酯、氯代甲酸异丁酯、亚硫酰氯、三氯化磷、亚氯化二磷、N，N′-二环己基碳化二亚胺，N，N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺、N，N′-羰基二咪唑或N，N′-亚硫酰基二咪唑或三苯膦/四氯化碳，或一种能活化氨基的试剂(如三氯化磷)，而且反应视情况也可存在一种无机碱，如碳酸钠或一种叔胺有机碱，如三乙胺或吡啶(可同时起着溶剂的作用)；反应温度为-25℃-250℃，但优选-10℃-所用溶剂的沸点温度。反应也可在无溶剂条件下进行，此外，可通过恒沸蒸馏，例如用水分离器用甲苯加热，或通过加入硫酸镁或分子筛之类的干燥剂除去反应中形成的任何水。
需要的话，后序断裂保护基最好通过水解进行，而且在酸存在(如盐酸，硫酸，磷酸，三氟乙酸或三氯乙酸)或碱存在(如氢氧化钠或氢氧化钾)于合适溶剂(如水，甲醇，甲醇/水，乙醇，乙醇/水，水/异丙醇或水/二烷)中进行比较方便，温度为-10℃-120℃。例如室温一反应混合物的沸点温度。
视情况可在二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氢呋喃、二烷或冰醋酸之类的惰性溶剂中，优选在三氟乙酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、硫酸、磷酸或焦磷酸之类的强酸存在下，也可热断裂叔丁基保护基。
此外，在一种氢化催化剂(如钯/活性炭)存在下，在一种合适的溶剂中(如甲醇，乙醇，乙醇/水，冰醋酸，乙酸乙酯，二烷或二甲基甲酰胺)，也可氢化裂解用作保护基的苄基，
b)断裂通式(III)的(S)-化合物：
其中A代表一个通过水解，热解或氢解可转化为羧基的基团。
可水解的基团的例子有羧基的官能衍生物。例如其未取代的或取代的酰胺、酯、硫代酯、原酸酯、亚氨基醚、脒或酸酐、腈基、四唑基、选择取代的1，3-唑-2-基或1，3-唑啉-2-基；可热裂解的基团的例子有叔醇的酯(如叔丁酯)；以及可氢化裂解的基团的例子有芳烷基，如苄基。
在盐酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸或三氯乙酸之类的酸存在下，或氢氧化钠或氢氧化钾之类的碱存在下以及在水、水/甲醇、乙醇、水/乙醇、水/异丙醇或水/二烷之类的合适溶剂中可方便地进行水解，水解温度为-10℃-120℃，例如室温—反应混合物的沸点温度。
如果通式III化合物中A代表腈或氨基羰基，则借助于100℃-180℃、优选120℃-160℃下100％的磷酸，或者使用一种亚硝酸盐(如亚硝酸钠)，在一种酸(如硫酸)存在下(在0℃-50℃该酸可同时方便地用作溶剂)，这些基团可转化为羧基。
如果通式III的化合物中A代表叔丁氧羰基，举例来说，则视情况可在二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氯呋喃、二烷或冰醋酸之类的惰性溶剂中，优选在三氟乙酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、硫酸、磷酸或多磷酸之类的强酸存在下，也可热解断裂叔丁基，所用的温度为0℃-100℃，优选20℃-所用溶剂的沸点温度。
如果通式III的化合物中A中代表苄氧羰基，举例来说，则在一种氢化催化剂(如钯/活性炭)存在下，在一种合适的溶剂中(如甲醇，乙醇，甲醇/水，乙醇/水，冰醋酸，乙酸乙酯，二烷或二甲基甲酰胺)，优选在0-50℃(如室温)及1-5巴的氢气压力下，也可氢化裂解苄基。
c)使通式(IV)的(S)-化合物
(式中W′代表共有2-5个碳原子的羰基或烷氧羰基，其中烷氧基的烷基部分可以被苯基取代)与通式(V)的化合物反应
Z-CH2-CH3    (V)
(其中Z代表亲核可交换基，如氢原子、磺酰氧基、或与相邻氢原子一起代表一个偶氮基)。之后可视情况进行水解或氢解。
视情况在碱(如氢化钠，碳酸钾，氢氧化钾，叔丁氧钾或三乙胺)存在下，优选在一合适的溶剂中(如丙酮，乙醚，四氢呋喃，二烷，吡啶或二甲基酰胺)，在0℃-100℃、优选20-50℃，用相应的卤化物、硫酸酯或硫酸二酯(例如用溴代乙烷、碘代乙烷、硫酸二乙酯、对甲苯磺酸乙酯或甲磺酸乙酯)或用偶氮乙烷可方便地进行反应。
如果通式IV的化合物中W′代表羰基，则可将其转化为相应的酯化合物。
需要的话，在一种酸(如盐酸，碳酸，磷酸，三氟乙酸或三氯乙酸)存在下或在一种碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)存在下，在一种合适的溶剂中(如水，甲醇，甲醇/水，乙醇，乙醇/水，水/异丙醇或水/二烷)。在-10℃-120℃(如室温—反应混合物的沸点温度)，可方便地进行后序水解；或者在一种氢化催化剂(如钯/活性炭)存在下，在一种合适的溶剂中(如甲醇，乙醇，乙醇/水，冰醋酸，乙酸乙酯，二烷或二甲基甲酰胺)以及在1-10巴的氢压下，进行后序氢解。
d)对映选择性地还原通式(VI)化合物：
式中W′代表共有3-5个碳原子的羧基，其中烷氧基的烷基部分可以被苯基取代，Y代表下式基团
Figure C9110498400132
而且视情况进行后序水解。
还原反应最好用氢进行，且存在一种合适的手性氢化催化剂以及一种合适的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二烷、四氢呋喃、甲醇/四氢呋喃、甲醇/二氯甲烷、异丙醇/二氯甲烷或乙醇/二氯甲烷；还原反应的温度为0-100℃，但优选20-50℃；氢气压力为1-1000巴、优选5-1000巴，而且加入0.1-5％、优选0.3-10％四异丙氧钛(IV)比有利，最好从空气中排除氧。还原反应最好用通式VI的(Z)形化合物。
手性氢化催化剂是相应的金属配位配合物，如
Ru(CCO-CH3)2[(S)-BINAP].Ru2Cl2[(S)-BINAP]2×N(C2H5)3，Rh[(S)-BINAP-NBD]ClO4或Rh[(-)-NORPHOS-COD]BF4。
在催化氢化过程中，苄氧羰基可同时被还原和转化成羧基。
如果需要，在盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸或三氯乙酸之类的一种酸存在下或在氢氧化钠或氢氧化钾之类的一种碱存在下以及在水、甲醇、甲醇/水、乙醇、乙醇/水、水/异丙醇或水/二烷之类的一种合适的溶剂中进行后序水解，水解温度为-10-120℃，例如室温—反应混合物的沸点温度。
e)氧化通式(VII)的(S)-化合物；
其中W′代表通过氧化可转化为羧基的基团。
这种可氧化基团的例子可以是甲基及其乙缩醛。羟甲基及其醚，未取代或取代的酰基，如乙酰基、氯乙酰基、丙酰基、丙二酸-1-基或丙二酸酯-1-基。
该反应是用一种氧化剂，在一合适的溶剂中进行，例如水、冰醋酸、二氯甲烷、二烷或乙二醇二甲醚；反应温度为0-100℃，但在20℃-50℃更合适。但是，反应优选用氧化银/氢氧化钠溶液、二氧气镁/丙酮或二氯甲烷、过氧化氢/氢氧化钠溶液、溴或氯/氢氧化钠或钾溶液、三氯化铬/吡啶或氯铬酸吡啶。
f)分离混合物，该混合物由任何所需量的通式(VIII)的(S)-对映体：
Figure C9110498400142
和所需量的通(IX)的(R)一对映体构成：其中：
W′代表共有2-5个碳原子的羧基或烷氧羰基，其中烷氧基的烷基部分可以被苯基取代。
最好借助于非对映的加合物、配合物或其盐分离50/50混合物，然后需要的话再进行水解或氢解。
分离最好是使用柱或HPL色谱法，通过在手性相上形成非对映的加合物或配合物而进行。
需要的话，在一种酸(如盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸或三氯乙酸)存在下，或在一种碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)存在下及一种溶剂(如水，甲醇，甲醇/水，乙醇，乙醇/水，水/异丙醇或水/二噁烷)中进行后序水解，水解温度为-10-120℃，例如室温-反应混合物的沸点温度；或者，在一种氢化催化剂(如钯/活性炭)存在下，在一种合适的溶剂(如甲醇，乙醇，乙醇/水，冰醋酸，乙酸乙酯，二噁烷或二甲基甲酰胺)中以及1-10巴氢压下，进行后序水解。
按照本发明得到的(S)-对映体(旋光纯度最好至少90％)通过分馏可转变成旋光纯度至少95％、优选98-100％的(S)-对映体。
按照本发明式III，IV和VII的(S)-化合物、特别是其酯也可同样进行处理。
按照本发明得到的(S)-对映体可转变成其盐，更具体地说，可转变成无机或有机酸或碱的生理上可接受的盐。这类酸的例子有盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乳酸，柠檬酸，酒石酸，琥珀酸，马来酸或富马酸；碱的例子有氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，环已胺，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇，乙二胺或赖氨酸。
在某些情况下，从文献中可了解到用作原料的式I-XI的化合物或通过本领域专业人员公知的方法得到这类化合物。
式I的(S)-胺可从相应的外消旋胺得到，方法是：断裂外消旋物，例如通过用一合适的旋光活性的酸、最好是N-乙酰基-L-谷氨酸分级结晶非对映的盐。需要的话，重结晶和后序分解盐；通过手性相上柱或HPL-色谱法(视情况可以酰基衍生物的形式)；或者通过形成非对映化合物，然后将它们分离和随后裂解。
此外，式I的(S)-胺可采用以下方法制备：在合适的手性氢化催化剂存在下，从相应的N-酰基-酮亚胺或烯酰胺开始，用氢对映选择性还原，而且加入0.1-5％四异丙氧化钛比较合适，视情况也可而后将酰基(如甲酰基或乙酰基)裂解；在合适的氢化催化剂存在下，用氢非对映选择地还原相应的在氮原子上手性取代的酮亚胺或肼，而且加入0.1-5％四异丙氧化钛比较合适，视情况随后通过催化氢解的方法使手性辅助基(如S-1-苯乙基)裂解；或者，往相应的氮原子上手性取代的醛亚胺中非对映选择性地加入相应的有机金属化合物(优选Grignard或锂化合物)，视情况可加入0.1-10％四异丙氧化钛，随后水解和选择分离所得非对映体，然后通过催化氢解使手性辅助基(如(R)-1-苯乙基)裂解，以及，需要的话，通过与合适的旋光活性酸(优选N-乙酰基-L-谷氨酸)成盐，可以高的对映异构纯度得到(S)一胺，需要的话，将盐进行一次或多次重结晶和随后分解。
通过使(S)-胺I与相应的羧酸或其反应性衍生物反应，然后视情况分裂所用的任何保护基，可得到用作原料的通式III、IV和VII的化合物。
通过用相应的羧酸或其反应性衍生物酰化相应的亚氨基化合物或其有机金属配合物，随后视情况可分裂酯基，可得到用作原料的通式VI的化合物。
新的(S)-对映体实际上是无毒的；例如，给5个雄鼠和5个雌鼠一次服用1000mg/kgP.O.(于1％甲基纤维素中的悬浮液)之后，在14天观察期内无动物死亡。
从其药物特性和药物动力学特性考虑，按照本发明制得的(S)-对映体(AG-EE623ZW)及其生理上可接受的盐适用于治疗糖尿症。为此，AG-EE623ZW或其生理上可接受的盐(视情况与其它活性成分混合)可掺入到常用的盖仑制剂，例如普通或涂布的片剂、胶囊、粉末、栓剂、悬浮液或注射液中。成人一次剂量为0.1-20mg，优选0.25-5mg，特别是0.25，0.5，1.0，1.5，2.0，2.5，3.0或5.0，每日一次，两次或三次。
本发明还涉及式I的新的(S)-胺，它是制备新的(S)-对映体用的有价值的中间产物；及其与无机或有机酸的加成盐。
本发明还涉及通式III、IV和VII的新的化合物，这类化合物是制备新的(S)-对映体用的有价值的中间产物；及其与无机或有机酸的加成盐。
以下实施例旨在说明本发明：
实施例A
(S)-1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁胺
使122克(0.495摩尔)外消旋的1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁胺于100ml丙酮的溶液与93.7克(0.495摩尔)N-乙酰基-L-谷氨酸混合。将混合物在蒸汽浴上回流，并分批加入甲醇(总量约80ml)，直至得到透明液。让该溶液冷却和在室温下过夜之后，用吸滤法取出得到的晶体，用200ml冷丙酮(-15℃)洗两次，然后干燥。所得产物〔98.9克；熔点：163-166℃；〔α〕D 20＝+0.286°(C＝1，于甲醇中)〕。用加有200ml甲醇的1000ml丙酮重结晶，从而得到呈N-乙酰基-L-谷氨酸加成盐形式的(S)-1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁胺。
产量：65.1克(60.4％理论产率)
熔点：108-171℃
计算值：C63.42，H8.56，N9.65
实测值：C63.64，H8.86，N9.60
〔α〕D 20＝+0.357°(C＝1，于甲醇中)
通过析出法(如，用氢氧化钠或氨溶液)、用甲苯、乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷等萃取，干燥、过滤和真空蒸发萃取物，得到油状游离胺。
以下证明胺的(S)-构型：
使该胺与(S′)-1-苯乙基异氰酸酯在乙醚中反应得到相应的脲衍生物〔熔点：183-184℃；〔α〕D 20＝-2.25°(C＝1，于甲醇中)〕、用乙醇/水(8/1)生长晶体以及而后X-射线结构分析显示了该脲衍生物的(S，S′)-构型和所用胺的(S)-构型。
按以下方法测定对映体：
1.在20℃下，用1.3当量的乙酸酐在冰乙酸中将胺样品乙酰化过夜。
2.在Baker制备的手性相HPLC柱上，通过HPLC调查N-乙酰基衍生物(熔点128-132℃)，其中(S)-N-(3，5-二硝基苯甲酰)-2-苯基-甘氨酸共价键合到氨丙基硅胶上(粒径：5μm，球形，孔尺寸60A：柱长：250mm，内径4.6mm；洗脱剂：正己烷/异丙醇(100/5)；流速：2ml/分钟；温度：20℃；于254nm紫外检测)实测值：峰1(R)：峰2(S)＝0.75％：99.25％，ee(对映体过量)＝98.5％(S)。
使用醚的氯化氢溶液，(S)-胺可转化成其二盐酸盐水合物。
熔点：135-145℃(分解)
计算值(XH2O)：C56.99，H8.97，N8.31，
                  Cl21.02
实测值：C56.85，H8.93，N8.38，Cl21.25
〔α〕D 20＝+26.1°(C＝1，于甲醇中)
实施例B
N-乙酰基-N-〔1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁烯-1-基〕胺
在室温下，将4.7ml(81.8mMol)冰醋酸、25.7克(98.2mMol)三苯膦、34.2ml(245mMol)三乙胺和7.9ml(81.8mMol)四氯化碳加到20g(81.8mMol)新制备的异丁基-(2-哌啶子基-苯基)-酮亚胺的200ml乙腈溶液中，并将所得混合物室温搅拌18小时。然后，将其真空蒸发并分配在乙酸乙酯和水之间。将有机萃取物干燥和过滤，并进行真空蒸发。用硅胶柱色谱法(甲苯/乙酸乙酯＝10/1)纯化蒸发的残余物，先洗脱出(E)-型，然后是(Z)-型。
(E)-型：
产量：6.1g(26％理论值)
熔点：135-137℃(乙酸乙酯/石油醚)
计算值：C75.48，H9.15，N9.78
实测值：C75.47，H9.35，N9.70
(Z)-型：
产量：3.1g(13％理论值)
熔点：140-143℃(乙酸乙酯)
计算值：C75.48  H9.15  N9.75
实测值：C75.56  H9.30  N9.79
实施例C
N-乙酰基-N-〔1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁烯-1-基〕胺
在0℃内部温度下，往搅拌着的44g(0.18mol)新制备的异丁基-(2-哌啶子基-苯基)-酮亚胺的440ml甲苯溶液中滴加17ml(0.18mol)乙酸酐。将混合物于0℃再搅拌3小时，于室温搅拌15小时，然后真空蒸发，蒸发的残余物溶解在乙酸乙酯中，并用碳酸氢钠水溶液萃取几遍。有机相干燥、过滤和真空蒸发。用硅胶色谱法(甲苯/乙酸乙酯＝5/1)纯化蒸发的残余物。先洗脱出(E)-型，然后是(Z)-型。
(E)-型：
产量：3.0g(5.8％理论值)
(Z)-型：
产量：17.8g(34.5％理论值)
熔点：139-141℃(乙酸乙酯)
计算值：C75.48  H9.15  N9.78
实测值：C75.68  H8.99  N9.86
实施例D
N-乙酰基-N-〔(S)-1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基〕胺
在氩气氛下，将0.57g(1.99mMol)(Z)-N-乙酰基-N-〔1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁烯-1-基〕胺(熔点139-141℃)溶于10ml脱气的溶剂混合物中(甲醇/二氯甲烷＝5/1)，并加到16.8mg(1mol％)NOYORI-催化剂Ru(O-乙酰基)2〔(S)-BINAP〕(由〔Ru(COD)Cl2〕n与(S)-BINAP〔＝(S)-2，2′-二(联苯膦基)-1，1′-二萘基〕、三乙胺和乙酸钠制得的)和3.4mg(0.5mol％)四异丙氧化钛于10ml脱气溶剂混合物(甲醇/二氯甲烷＝5/1)的溶液中。反应混合物吸到于10-2毫巴抽真空的高压釜中。用氢(4巴)冲洗几遍，然后在100巴下30℃氢化混合物，直至吸氢停止(170小时)。之后，真空蒸发红棕色溶液，蒸发的残余物用30ml正己烷回流，并进行热滤以除去任何不溶性物质。溶液冷却时发生结晶。
产量：0.31g(54％理论值)
熔点：127-131℃
对映体纯度：ee＝82％(S)〔HPLC法：见实施例A〕。
进一步用正己烷蒸煮、过滤和用己烷溶液结晶，从30ml正己烷沸腾时得到的不溶物质得到14％熔点为154-156℃的外消旋N-乙酰基胺。
实施例E
(S)-1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁胺
在10ml浓盐酸中回流1g(3.47mMol)N-乙酰基-N-〔(S)-1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基)胺(熔点：128-133℃；ee＝99.4％)5.5小时，然后倒入浓氨水和冰的混合物中。混合物用乙酸乙酯萃取两遍，有机相用水洗涤，干燥和过滤，然后真空蒸发。产量：0.84g(98.8％理论产率)油状胺。
通过在室温下用0.42ml(1.3当量)乙酸酐于8.4ml冰乙酸的溶液重乙酰化，真空蒸发，蒸发的残余物分配在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液中，然后干燥、过滤和真空蒸发有机萃取液，得到0.83克(84.7％理论值)N-乙酰基-N-〔(S)-1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基〕胺(熔点：130-132℃；ee＝99.4％)。
实施例F
2-乙氧基-4-〔N-(1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁烯-1-基)-氨基羰甲基〕苯甲酸乙酯
按实施例B类似的方式，用异丁基-(2-哌啶子基-苯基)酮亚胺和3-乙氧基-4-乙氧基羰基苯基乙酸制备。用硅胶柱色谱法纯化(甲苯/丙酮＝10/1)，先洗脱出(E)-型，然后是(Z)-型。
(E)-型：
产率：4％理论值
熔点：101-103℃
计算值：C72.77  H8.00  N5.85
实测值：C72.74  H7.78  N5.86
(Z)-型：
产率：28.1％理论值
熔点：124-127℃(石油醚/甲苯＝5/1)
计算值：C72.77  H8.00  N5.85
实测值：C72.90  H7.86  N5.83
实施例G
N-〔(S′)-1-苯乙基〕-N-〔(S)-1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基〕胺
将17g(49mMol)N-〔(S′)-1-苯乙基〕-异丁基-(2-哌啶子基-苯基)酮亚胺(沸点150-155℃/0.3托，通过滴加四氯化钛的甲苯溶液，由异丁基-(2-哌啶子基-苯基)酮和(S′)-1-苯乙基胺(按Fluka法制备。ee＝99.6％)于甲苯+三乙胺中制备)溶解在170ml无水乙醇中。加入1.7g四异丙氧化钛和8g Raney镍，并在200巴氢压下，于50℃氢化混合物。20小时后。再加入8g Raney镍，在同样条件下再氢化混合物52小时。在C-盐层(G3-mess)上滤掉催化剂、并将滤液真空干燥。
产量：13.1g(76.6％理论值)
沸点：152℃/0.2托
计算值：C82.23  H9.78  N7.99
实测值：C82.00  H10.03 N7.74
〔α〕D 20＝-55.3°(C＝1.1，于甲醇中)
在由E.Merck(德国)制造的Lichrosorb RP 18HPLC柱上，用HPLC法测定非对映体的纯度；柱长：250mm，内径4mm；粒径：7μm；洗脱液：甲醇/二噁烷/用乙酸调节到pH4.05的0.1％乙酸钠水溶液(13.5/60/5)；温度：23℃；于254nm紫外检测。
实测值：峰1(S，S′)∶峰2(R，R′)＝
        98.4％∶1.4％
        de(非对映体过量)＝97.0％(S，S′)
实施例H
(S)-1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁胺
将12.5g(36mMol)N-〔(S′)-1-苯乙基〕-N-〔(S)-1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基〕胺〔de97.0％(S，S′)〕溶于125ml水和3.6ml浓盐酸。加入1.3g(10％)钯/活性炭，并在5巴氢压下50℃氢化混合物。吸氢中止(10小时)后，在C-盐上过滤混合物以除去催化剂。用浓氨水加冰将滤液制成碱性，并用乙酸乙酯萃取。干燥有机萃取液，过滤和真空蒸发。
产量：6.4g(72.1％理论值)
沸点：115-117℃/0.4托
对映体的纯度：ee＝93.5％(S)〔HPIC法(在前面乙酰化之后)：见实施例A〕。
实施例I
N-〔(R ′)-1-苯乙基〕-N-〔(S)-1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基〕胺
将2g(6.84mMol)N-〔(R′)-1-苯乙基〕-R-哌啶子基-苄二胺)〔由等摩尔量的2-哌啶子基-苯甲醛和(R′〕-1-苯乙胺通过室温静置过夜，然后用硫酸钠干燥，于乙醚液中制备的〕于20ml无水四氢呋喃中的溶液滴加到27.4mMol(4当量)溴化异丁基镁于22ml无水四氢呋喃的溶液中，混合液于60℃浴中搅拌。18小时之后，浴温提高到80℃，再加入2当量的溴化异丁镁于11ml四氢呋喃的溶液。80℃搅拌12小时后，再加入2当量的溴化异丁基镁溶液。80℃约90小时后，冷却混合物，加入过量的浓盐酸，并将所得混合物在喷水真空室中蒸干。蒸发的残余物溶于水中，并用浓氨水调成碱性。乙醚萃取后，将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤和真空干燥。蒸发的残余物用硅胶柱色谱法(甲苯/丙酮＝95/5)纯化。
产量：0.20g(8.3％理论值)
熔点：＜20℃
按实施例G的方式，通过HPLC法测定非对映体的纯度。
实测值：峰1(R，R′)∶峰2(S，R′)
        ＝4.4％∶95.6％
        de(非对映体过量)＝91.2％(S，R′)
在具有2.0g Schiff碱和总共6当量溴化异丁基镁的甲苯/四氢呋喃(4/1)溶液以及加有5％四异丙氧化钛(IV)的类似混合物置于100℃玻璃箱中加热60小时后，得到5％产率，其de为97.6％(S，R′)。
实施例K
(S)-1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁胺
在20mg 10％钯/活性炭存在下，将0.15g(0.428mMol)N-〔(R′)-1-苯乙基〕-N-〔(S)-1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基〕酰胺(de＝91.2％)0.47ml(0.47mMol)1N盐酸和1.5ml水的溶液在3.4巴氢压于50℃下氢化5小时。混合物在硅藻土上过滤，用浓氨水调成碱性，并用乙酸乙酯萃取。萃取液干燥、过滤和真空干燥。
产量：0.066g(62.8％理论值)
熔点：＜20℃
对映体纯度：ee＝87.6％(S)〔HPLC法(前面酰化之后)：见实施例A〕。
实施例1
(S)-2-乙氧基-4-〔N-(1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基)-氨基羰基甲基〕苯甲酸乙酯
将0.48g(1.91Mol)3-乙氧基-4-乙氧基羰基苯基乙酸、0.60g(2.29mMol)三苯膦、0.80ml(5.73mMol)三乙胺和0.18ml(1.91mMol)四氯化碳依次加到0.47克(1.91mMol)(S)-3-甲基-1-(2-哌啶子基-苯基)-1-丁胺(ee＝98.5％)于5ml无水乙腈的溶液中，并将所得混合物室温搅拌20小时。然后，真空蒸发，并分配在乙酸乙酯和水之间。干燥有机萃取液。过滤和真空蒸发。蒸发的残余物用硅胶柱色谱法纯化(甲苯/乙酸乙酯＝10/1)。
产量：0.71g(77.3％理论产率)
熔点：110-112℃
计算值：C72.47 H8.39  N5.83
实测值：C72.29 H8.42  N5.80
在由Baker制造的手性相HPLC柱上，用HPLC法测定对映体的纯度，其中(S)-N-3，5-二硝基苯甲酰-亮氨酸共价键合到氨丙基硅胶上(粒径：5μm，球形、60A孔径：柱长：250mm。内径4.6mm；洗脱液：正己烷/四氢呋喃/二氯甲烷/乙醇(90/10/1/1)；流速：每分钟2ml；温度：20℃；于242nm紫外检测)。
实测值：峰1(R)∶峰2(S)＝0.75％∶99.25％
        ee＝98.5％(S)。
实施例2
(S)-2-乙氧基-4-〔N-(1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基)-氨基羰基甲基〕苯甲酸乙酯
在室温下。将2.77g(11mMol，3-乙氧基-4-乙氧基羰基苯乙酸加到2.71克(11mMol)无水(S)-3-甲基-1-(2-哌啶子基-苯基)-1-丁胺(ee＝95.5％)于无水甲苯的溶液中，并将混合物搅拌直至溶解。然后，加入2.38g(11.55mMol)N，N′-二环己基-碳化二亚胺，并将混合物室温搅拌。24小时后，再加入0.54g(2.14mMol)3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸和0.48g(2.33mMol)N，N′-二环己基碳化二亚胺，并搅拌混合物过夜。然后，将混合物冷却到内部温度5℃，并吸滤以分离沉淀物，用5ml甲苯洗一次。将合并的甲苯溶液真空蒸发到约10ml体积。所得溶液在蒸汽浴中加热，并分批往里加入石油醚(共55ml)，直至保持混浊。在冰浴中冷却后发生结晶。将其吸滤并于75℃/4托干燥。所得产物(4.57g；熔点111-112℃；ee＝98.9％)悬浮在50ml石油醚中。混合物在蒸汽浴中干燥，分批加入足够的甲苯(共8ml)，直至得到溶液。然后，在冰中冷却溶液，并吸滤以分离晶体，将晶体于75℃/4托下干燥。
产量：3.93g(74.3％理论值)
熔点：117-118℃
计算值：C72.47  H8.39  N5.83
实测值：C72.44  H8.43  N5.93
〔α〕D 20＝+9.4°(C＝1.01，于甲醇中)
对映体纯度：ee＝99.9％〔HPLC法：见实施例1〕
实施例3
(S)-2-乙氧基-4-〔N-(1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基)-氨基羰基甲基〕苯甲酸
在60℃浴中搅拌3.79g(7.88mMol)(S)-2-乙氧基-4-〔N-(1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基)氨基羰基甲基〕苯甲酸乙酯(ee＝99.9％)于37ml乙醇的溶液，并加入10ml(10mMol)1N氢氧化钠溶液。于60℃搅拌4小时之后，加入10ml(10mMol)1N热的盐酸，并让混合物冷却到室温。保温和静置过夜之后，搅拌之下再冷却混合物1小时。通过吸滤的法分离晶体，并用5ml水洗两遍。然后，用五氧化二磷，在真空干燥柜中75℃干燥到最终温度100℃/4托。
产量：3.13g(87.7％理论值)
熔点：130-131℃(高熔融型)
计算值：C71.64  H8.02  N6.19
实测值：C71.48  H7.87  N6.39
〔α〕D 20＝+7.45°(C＝1.06，于甲醇中)
在由ChromTech(Sweden)制备的手性相HPLC柱上〔具有AGP(dl-酸糖蛋白)相；内径：4.0mm ；长：100mm；粒径：5μm；温度：20℃；洗脱液：0.1％KH2PO4水溶液(＝A)+20％乙腈(＝B)，在4分钟内梯度提高到40％(B)；流速：1毫升/分钟；于240nm紫外检测〕，通过HPLC测定对映体的纯度。(S)-对映体保留时间：2.7分钟，(R)-对映体保留时间：4.1分钟。
实测值：(S)∶(R)＝99.85％∶0.15％
        ee＝9.7％(S)
当用乙醇/水(2/1)重结晶样品时，熔点不改变。当在石油醚/甲苯(5/3)中加热样品时，不溶部分被过滤出(熔点：130-131℃)，滤液被迅速冷却，得到低熔融形式的标题化合物，其熔点为99-101℃。
计算值：C71.64  H8.02  N6.19
实测值：C71.66  H7.97  N6.44
低熔融形式和高熔融形式的不同在于它们的红外“KBr”谱，而不是它们的红外“溶液”谱(二氯甲烷)。
如果低熔融形式的样品加热超过其熔点，则在127-130℃观测到第二个熔点。
如果用乙醇/水(2/1)重结晶低熔融形式的样品，则得到高熔融形式。
通过差示扫描量热法(DSC)〔Mettler设备， TA-300系统；测量孔：DSC20；由Mettler，CH-8306Greifensee，Switzerland制造〕调查高熔融形式和低熔融形式，得到以下结果：
  实施例3化合物 加热速率10°K/分钟 加热速率3°K/分钟
高熔融型 具有熔解温度为130℃；熔解热  100J/g的均匀熔融峰 具有熔解温度为132℃；熔解热为99.1J/g的均匀熔融峰
低熔融型 于57℃第一峰(很弱)于78℃第二峰(弱)于107℃第三吸热峰；熔解热：55J/g于132℃第四吸热峰熔解热：25J/g 于54℃第一峰(很弱；吸热)于104℃第二吸热峰熔解温度102℃，熔解热52J/g通过结晶熔点为104℃的物质基线第三放热途径于131℃第四吸热峰熔解温度130℃，熔解热52J/g
实施例4
(S)-2-乙氧基-4-〔N-(1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基)-氨基羰基甲基〕苯甲酸乙酯
在氩气氛下，将0.79g(1.65mMol)(Z)-2-乙氧基-4-〔N-(1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁烯-1-基)-氨基羰基甲基〕苯甲酸乙酯(熔点124-127℃)溶解在10ml脱气的溶剂混合物中(甲醇/二氯甲烷＝5/1)，并加到17mg NOYORI-催化剂Ru(O-乙酰基)2〔(S)-BINAP〕(由〔Ru(COD)Cl2〕n与(S)-BINAP〔＝(S)-2，2′-二(联苯膦基)-1，1′-二萘基〕、三乙胺和乙酸钠制取)和3mg四异丙氧化钛于10ml脱气的溶剂混合物(甲醇/二氯甲烷＝5/1)的溶液中。将反应混合物吸入10-2毫巴减压的高压釜中。混合物用5巴氢气冲洗5遍，最后于30℃，100巴下氢化。直至吸氢中止(154小时)。将红棕色溶液真空蒸发，蒸发的残余物溶于80ml乙醚，利用活性炭从不溶的棕色滤饼中过滤，并真空干燥所得透明光亮的黄色滤液。蒸发的残余物(0.60g)在60ml正己烷中回流和热滤以从不溶物中将其分离出。在室温下使滤液静置过夜。滤出沉淀的晶体。
产率：0.45g(56.7％理论产率)
熔点：131-133℃(从120℃熔结后)
对映体纯度：ee＝3.9％(S)〔HPLC法：见实施例1〕
实施例5
(S)-2-乙氧基-4-〔N-(1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基)-氨基羰基甲基〕苯甲酸乙酯
将0.05g(1.15mMol)于油中的55％氢化钠加到0.68g(1.15mMol)(S)-2-羟基-4-〔N-(1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基)氨基羰基甲基〕苯甲酸乙酯〔熔点：125-126℃；〔α〕D 20＝+12.87°(C＝1.01，于甲醇中)〕于5ml无水二甲基甲酰胺的溶液中，并将混合物室温搅拌0.5小时。然后，往里滴加0.12ml(1.15mMol)乙基碘于2.5ml无水二甲基甲酰胺的溶液，并将混合物室温搅拌5小时。真空干燥后，将残余物分配在稀氢氧化钠溶液和氯仿之间，有机萃取液干燥、过滤并真空干燥。蒸发的残余物用硅胶柱色谱法纯化(甲苯/乙酸乙酯＝10/1)。
产量：0.48g(67％理论值)
熔点：110-112℃
计算值：C72.47  H8.39  N5.83
实测值：C72.61  H8.54  N5.97
对映体纯度：ee＝98.5％(S)〔HPLC法：见实施例1〕
实施例6
(S)-2-乙氧基-4-〔N-(1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基)氨基羰基甲基〕苯甲酸乙酯
用2当量氢化钠和2当量乙基碘，按实施例5类似方式，用(S)-2-羟基-4-〔N-(1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基)氨基羰甲基〕苯甲酸加以制备。
产率：42％理论值
熔点：110-112℃
计算值：C72.47  H8.39  N5.83
实测值：C72.61  H8.54  N5.99
对映体纯度：ee＝98.3％(S)〔HPLC法：见实施例1〕。
实施例7
(S)(+)-2-乙氧基-4-〔N-(1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基)-氨基羰基甲基〕苯甲酸乙酯和(R)(-)-2-乙氧基-4-〔N-(1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基)-氨基羰基甲基〕苯甲酸乙酯
在由Baker制造的制备手性相HPLC柱上分离920mg(±)-2-乙氧基-4-〔N-(1-哌啶子基苯基)-3-甲基-1-丁基)-氨基羰基甲基〕苯甲酸乙酯(一次剂量10mg)，其中(S)-N-3，5-二硝基苯甲酰亮氨酸共价键合到氨丙基-硅胶上(粒径：40μm；柱长：250mm，内径20mm；洗脱液：正己烷/四氢呋喃/乙醇/二氯甲烷(180/20/3/2)；流速：21.25毫升/分钟；温度：27℃；于285nm紫外检测)，先洗脱出(R)(-)对映体(峰1)，然后是(S)(+)对映体(峰2)。真空蒸发后，从相应的馏分和收集到的部分得到以下物质：
峰1部分(R)：423mg(粗)
峰2部分(S)：325mg(粗)
为了除掉任何杂质(包括四氢呋喃中所含的稳定剂2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚)，用硅胶柱色谱法(甲苯/丙酮＝10/1)分别纯化这两部分。
(R)(-)-对映体
产量：234.5mg(51％理论值)
熔点：122-124℃(石油醚+丙酮)
计算值：C72.47  H8.39  N5.83
实测值：C72.40  H8.18  N5.71
〔α〕D 20＝-8.3°(C＝1，于甲醇中)
(S)-对映体
产量：131.2mg (28.5％理论值)
熔点：122-124℃(石油醚/丙酮＝8/1)
计算值：C72.47  H8.39  N5.83
实测值：C72.28  H8.44  N5.70
〔α〕D 20＝+8.3°(C＝1，于甲醇)
由Daicel制造的手性细胞OD柱也适用于分离对映体。在250mm长、内径4.6mm柱上(洗脱液：无水乙醇/(正己烷+0.2％二乙胺)＝5/95；温度：40℃；于245nm紫外检测)，6.8分钟后洗脱出(R)-对映体。8.5分钟后洗脱出(S)-对映体。
实施例8
(R)(-)-2-乙氧基-4-〔N-(1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基)-氨基羰基甲基〕-苯甲酸×0.4H2O
由150mg(0.312mMol)(R)(-)-2-乙氧基-4-〔N-(1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基)-氨基羰基-甲基〕苯甲酸乙酯〔熔点：122-124℃；〔α〕D 20＝-8.3°(C＝1，于甲醇中)〕，按实施例3的类似方法。用1N氢氧化钠的乙醇溶液皂化而制备。
产量：95.8mg(66.7％理论值)
熔点：103-105℃(甲苯/石油醚)
计算值(×0.4H2O)：C70.51  H8.01  N6.09
实测值：C70.88  H8.01  N5.81
摩尔峰M+：计算值：452
           实测值：452
〔α〕D 20＝-6.5°(C＝1，于甲醇中)
对映体纯度：ee＝99.7％(R)〔HPLC法：见实施例3〕。
实施例9
(S)(+)-2-乙氧基-4-〔N-(1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基)-氨基羰基甲基〕苯甲酸×0.4H2O
按实施例3类似的方法，用1N氢氧化钠水溶液皂化，由89mg(0.198mMol)(S)(+)-2-乙氧基-4-〔N-(1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基)氨基羰基甲基〕苯甲酸乙酯〔熔点：122-124℃；〔α〕D 20＝+8.3°(C＝1，于甲醇中)〕制备。
产量：44.5mg(48.8％理论值)
熔点：102-103℃(甲苯/石油醚)
计算值：(×0.4H2O)  C70.51  H8.01
实测值：               C70.80  H8.06
〔α〕D 20＝+6.7°(C＝1，于甲醇中)
对映体纯度：ee＝99.6％(S)〔HPLC法：见实施例3〕
实施例10
(S)-2-乙氧基-4-〔N-(1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基)-氨基羰基甲基〕苯甲酸
在50℃和5巴氢压下，用0.12g(10％)钯/活性炭在10ml甲醇中氢化0.26g(0.47mMol)(S)-2-乙氧基-4-〔N-(1-(2-哌啶子基苯基)-3-甲基-1-丁基)氨基羰基甲基〕苯甲酸苄基酯(熔点：91-92℃；〔α〕D 20＝+9.5°；C＝1.05于甲醇中)。5小时以后，在硅藻土上滤掉催化剂并真空干燥。用乙醇/水(2/1)结晶蒸发的残余物。
产量：0.15g(70％理论值)
熔点：130-131℃
计算值：C71.64  H8.02  N6.19
实测值：C71.76  H8.12  N6.05
对映体纯度：ee＝99.6％〔HPLC法：见实施例3〕。
实施例11
(S)-2-乙氧基-4-〔N-(1-(2-哌啶子基苯基)-3-甲基-1-丁基)-氨基羰基甲基〕苯甲酸
在5ml苯及少量对甲苯磺酸水合物中回流102mg(0.20mMol)(S)-2-乙氧基-4-〔N-(1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基)-氨基羰基甲基〕苯甲酸叔丁酯(熔点：122-123℃；〔α〕D 20＝+8.7°；C＝1，于甲醇中)，历时半天。然后，按照薄层色谱法，按照RF值和质谱得到所需产物。
熔点：129-131℃
摩尔峰M+：计算值：452
           实测值：452
实施例12
(S)-2-乙氧基-4-〔N-(1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基)-氨基羰基甲基〕苯甲酸
将200mg(0.595mMol)(S)-2-乙氧基-4-〔N-(1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基)-氨基羰基甲基〕苯甲酸叔丁酯(熔点：122-123℃；〔α〕D 20＝+8.7°；C＝1，于甲醇中)与0.45g(3.95mMol)三氟乙酸一起搅拌到2ml二氯甲烷中，在室温下过夜。混合物真空干燥，蒸发的残余物分配到碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。将有机萃取液干燥、过滤和真空蒸发。蒸发的残余物用乙醇/水(2/1)结晶。
产量：115mg(64.7％理论值)
熔点：126-128℃
计算值：C71.64  H8.02  N6.19
实测值：C71.39  H7.91  N6.06〔α〕D 20＝+6.97°(C＝0.975，于甲醇中)
对映体纯度：ee＝99.8％〔HPLC法：见实施例3〕。
实施例13
含0.25mg AG-EE623ZW的片剂
1片含有：
   0.250mg活性物质
   0.125mg N-甲基葡糖胺
   0.038mg聚乙烯基吡咯烷酮
   0.075mg聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物
   0.150mg微晶纤维素
制备：
将活性物质和赋形剂溶于90℃的水中，其中悬浮微晶纤维素，并将分散液真空蒸发。将干物用孔尺寸1mm的筛子过筛。
对于各片，将以下成分加到颗粒活性物质中：
    24.862mg羧甲基淀粉钠
    24.000mg微晶纤维素
    0.500mg硬脂酸镁
    50.000mg
用这种混合物压制成重50mg、直径5mm的圆的双平面的片剂。
实施例14
含0.5mg AG-EE623ZW的片剂
1片含有：
0.500mg活性成分
0.250mg N-甲基葡糖胺
0.075mg聚乙烯基吡咯烷酮
0.150mg聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物
0.300mg微晶纤维素
制备：
将活性成分和赋形剂溶解在90℃水中，其中悬浮微晶纤维素，并将分散液真空干燥。干物用筛孔尺寸1mm的筛子过筛。
对于各片剂，将以下成分加到活性物质颗粒中：
24.225mg羧甲基淀粉钠
24.000mg微晶纤维素
0.500mg硬脂酸镁
50.000mg
用这种混合物压制成重50mg、直径5mm的圆的双平面的片剂。
实施例15
含1.0mg AG-EE623ZW的片剂
1片含有：
1.00mg活性成分
0.50mg N-甲基葡糖胺
0.15mg聚乙烯基吡咯烷酮
0.03mg聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物
0.60mg微晶纤维素
制备：
将活性成分和赋形剂溶于90℃水中，其中悬浮微晶纤维素，并将分散液真空干燥。干物用1mm筛孔的筛子过筛。
对于各片剂，将以下成分加到颗粒活性物质中：
23.22mg羧甲基淀粉钠
24.00mg微晶纤维素
0.50mg硬脂酸镁
50.00mg
用这种混合物压制成重50mg、直径5mm的圆的双平面的片剂。
实施例16
含1.5mg AG-EE623ZW的片剂
1片含有：
1.500mg活性成分
0.750mgN-甲基葡糖胺
0.225mg聚乙烯吡咯烷酮
0.045mg聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物
0.900mg微晶纤维素
制备：
将活性成分和赋形剂溶于90℃水中，其中悬浮微晶纤维素，并真空干燥分散液。将干物通过筛孔1mm的筛子过筛。
对于各片剂，将以下成分加到颗粒活性成分中：
23.080mg羧甲基淀粉钠
23.000mg微晶纤维素
0.500mg硬脂酸镁
50.000mg
用这种混合物压制成重50mg、直径5mm的圆的双平面片剂。
实施例17
含2.0mg AG-EE623ZW的片剂
1片含有：
2.00mg活性成分
1.00mg L-赖氨酸
1.00mg聚乙烯基比咯烷酮
1.00mg聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物
4.00mg微晶纤维素
制备：
将诸成分溶于90℃水中，其中悬浮微晶纤维素，并用喷雾干燥器处理分散液。然后对于各片剂，加入以下成分：
20.35mg微晶纤维素
20.00mg羧甲基淀粉钠
0.65mg硬脂酸镁
50.00mg
用这种混合物压制成重50mg、直径5mm的圆的双平面片剂，得到掩盖住气味的羟丙基纤维素涂层。
实施例18
含2.5mg AG-EE623ZW的片剂
1片含有：
2.50mg活性成分
1.25mg L-赖氨酸
1.25mg聚乙烯基吡咯烷酮
1.25mg聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物
4.10mg微晶纤维素
制备：
将诸成分溶于90℃水中，其中悬浮微晶纤维素，用喷雾干燥机处理分散液。然后，对各片剂加入以下成分：
19.50mg微晶纤维素
19.50mg羧甲基淀粉钠
0.65mg硬脂酸镁
50mg
用这种混合物压制成重50mg、直径5mm的圆的双凸面片剂，得到掩盖住气味的羟丙基甲基纤维素涂层。
实施例19
含3.0mg AG-EE623ZW的片剂
1片含有：
3.0mg活性成分
1.5mgL-赖氨酸
1.5mg聚氧乙烯吡咯烷酮
1.5mg聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物
制备：
将诸成分溶于90℃水中，并在喷雾干燥器中处理该溶液。然后对各片剂加入以下成分：
21.5mg微晶纤维素
21.0mg羧甲基纤维素钠
50.0mg
用这种混合物压制成重50mg、直径5mm的圆的双凸面片剂，并得到掩盖住气味的羟丙基甲基纤维素涂层。
实施例20
含5mgAG-EE623ZW的片剂
1片含有：
5.0mg活性成分
2.5mgL-赖氨酸
2.5mg聚乙烯基吡咯烷酮
2.5mg聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物
制备：
将诸成分溶于90℃水中，在喷雾干燥器中处理溶液。然后，对各片剂加入以下成分：
19.0mg微晶纤维素
18.5mg羧甲基淀粉钠
5.0mg
用这种混合物压制成重50mg、直径5mm的圆的双凸面片剂，并得到掩盖住气味的羟甲基纤维素涂层。

Claims (3)

1.一种制备基本上是旋光纯的(S)(+)-2-乙氧基-4-〔N-〔1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基〕氨基羰甲基〕苯甲酸及其无机或有机酸或碱的盐的方法，其特征在于：
a)使下式(I)的(S)-胺
Figure C9110498400021
与通式(II)的羧酸反应：
Figure C9110498400031
其中W代表羧基或用保护基保护的羧基，或与其反应性衍生物反应，然后需要的话，将所用的任何保护基裂解，或
b)裂解通式(III)的(S)-化合物
Figure C9110498400032
其中A代表通过水解、热解或氢解可转化成羧基的基团，或
c)使通式(IV)的(S)-化合物
Figure C9110498400033
其中W′代表共具有2-5个碳原子的羧基或烷氧羰基，其中烷氧基的烷基部分可以被苯基取代，与通式(V)的化合物反应
            Z-CH2-CH3    (V)其中Z代表亲核可交换的基团或与相邻氢原子一起代表偶氮基，然后，需要的话，使由此得到的化合物水解或氢解，或
d)使通式(VI)的化合物
Figure C9110498400041
其中W′代表共有2-5个碳原子的羧基或烷氧羰基，其中烷氧基的烷基部分可以被苯基取代，Y代表下式基团
Figure C9110498400042
对映选择性地还原，之后需要的话，使由此得到的化合物水解，或
e)氧化通式(VII)的化合物
Figure C9110498400043
其中W′代表通过氧化可转化为羧基的基团，或
f)分离由任何所需量的通式(VIII)的(S)-对映体和任何所需量的通式(IX)的(R)-对映体构成的混合物：
Figure C9110498400051
其中W′代表共有2-5个碳原子的羧基或烷氧羰基，其中烷氧基的烷基部分可以被苯基取代，需要的话，使由此得到的化合物通过重结晶转化为具有较高对映体纯度的化合物，用乙醇/水(2/1)重结晶，得到具有130-131℃熔点的高熔融形式，和用石油醚/甲苯(5/3)重结晶，得到具有99-101℃熔点的低熔融形式。以及使由此得到的化合物转化成其盐，特别是有机或无机酸或碱的生理上可接受的盐。
2.按照权利要求1所述的方法，其中制得化合物或其生理上可接受的盐具有至少ee-95％的旋光纯度。
3.按照权利要求1所述的方法，其中制得化合物或其生理上可接受的盐具有至少ee＝98％的旋光纯度。
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KR1019930703974A KR100496720B1 (ko) 1991-06-21 1991-06-21 (s)(+)-2-에톡시-4[n-[1-(2-피페리디노페닐)-3-메틸-1-부틸]아미노카보닐메틸]-벤조산을함유하는당뇨병치료제
EP91911959A EP0589874B1 (de) 1991-06-21 1991-06-21 Verwendung von (s)(+)-2-äthoxy-4-[n-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure zur herstellung eines langzeitantidiabetikums
SG1996002715A SG43036A1 (en) 1991-06-21 1991-06-21 (S) (+) -2-ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl- 1-buthyl]aminocarbony methyl] - benzoic a cid
DE59109151T DE59109151D1 (de) 1991-06-21 1991-06-21 Verwendung von (s)(+)-2-äthoxy-4-[n-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure zur herstellung eines langzeitantidiabetikums
RO93-01692A RO113462B1 (ro) 1991-06-21 1991-06-21 Izomer optic al acidului 2-etoxi-4-[n-[1-(2-piperidinofenil)-3-metil-1-butil]amino carbonilmetil]-benzoic, procedeu pentru prepararea acestuia si intermediari pentru realizarea procedeului
PCT/EP1991/001147 WO1993000337A1 (de) 1991-06-21 1991-06-21 (s)(+)-2-äthoxy-4-[n-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
PL91301997A PL170210B1 (pl) 1991-06-21 1991-06-21 Sposób wytwarzania nowego kwasu (S)(+)-2-etoksy-4-/N-/1-(2-piperydynofenylo)-3-metylo- 1-butyloaminokarbonylometylo/-benzoesowego i jego soli PL
JP3511056A JP2921982B2 (ja) 1991-06-21 1991-06-21 （ｓ）（＋）−２−エトキシ−４−［ｎ−［１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル〕アミノカルボニルメチル〕−安息香酸、この化合物を含む医薬組成物及びその調製方法
DE2000175006 DE10075006I2 (de) 1991-06-21 1991-06-21 Verwendung von (S)(+)-2-Äthoxy-4-[N-[1-(2-Piperidino-Phenyl)-3-Methyl-1-Butyl[Aminocarbonylmethyl]-Benzoesäure zur Herstellung eines Langzeitantidiabetikums.
DK99101810T DK0965591T3 (da) 1991-06-21 1991-06-21 Fremgangsmåde til fremstilling af (S)-3-methyl-1-(2-piperidino-phenyl)-1-butylamin
AU80781/91A AU660930B2 (en) 1991-06-21 1991-06-21 (S)(+)-2-ethoxy-4-(N-(1-(2-piperidinophenyl)-3-methyl-1- butyl)aminocarbonylmethyl)benzoic acid
CA002111851A CA2111851C (en) 1991-06-21 1991-06-21 (s)(+)-2-ethoxy-4-[n-{1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]benzoic acid
SK1280-93A SK281246B6 (sk) 1991-06-21 1991-06-21 Kyselina (s)(+)-2-etoxy-4-(n-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl-1- -butyl)-aminokarbonylmetyl)-benzoová, farmaceutické kompozície s jej obsahom, spôsob jej prípravy, medziprodukty na jej prípravu a jej použitie
DK91911959T DK0589874T3 (da) 1991-06-21 1991-06-21 Anvendelse af (S) (+) -2-ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidinophenyl)-3-methyl-1-butyl ]aminocarbonylmethyl]-benzoesyre til fremstil
CN91104984A CN1048722C (zh) 1991-06-21 1991-07-22 (s)(+)-2-乙氧基-4-[n-[1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸,含该化合物的药物组合物及其制备方法
BG98300A BG61690B1 (bg) 1991-06-21 1993-12-14 (s)(+)-2-етокси-4-/n-/i-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-i-бутил/аминокарбонилметил/-бензоена киселина
NO934726A NO303687B1 (no) 1991-06-21 1993-12-20 Analogifremgangsmåte for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse (S)(+)-2-etoksy-4-[N-[1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl-1-butyl]aminokarbonylmetyl]-benzosyre
FI935724A FI106027B (fi) 1991-06-21 1993-12-20 Menetelmä (S)(+)-2-etoksi-4-[N-[1-(2-piperidinofenyyli)-3-metyyli-1-butyyli] aminokarbonyylimetyyli]-betsoehapon tai sen suolan valmistamiseksi sekä (S)-1-(2-piperidinofenyyli)-3-metyyli-1-butyyliamiinin N-asetyyli-L-glutamiinisuola sen valmistus
HK98112967A HK1011968A1 (en) 1991-06-21 1998-12-08 Use of (s)(+)-2-ethoxy-4-(N-(1-(2-piperidinophenyl)-3-methyl-1- butyl)aminocarbonylmethyl)B enzoic acid for the preparation of a longlasting antidiabetic medicament
NO1999017C NO1999017I1 (no) 1991-06-21 1999-07-20 Repaglinid
GR990402743T GR3031654T3 (en) 1991-06-21 1999-10-27 Use of (s)(+)-2-ethoxy-4-[n-[1-(2-piperidinophenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]benzoic acid for the preparation of a longlasting antidiabetic medicament
UY25923A UY25923A1 (es) 1991-06-21 2000-01-17 Composición farmacéutica para el tratamiento de diabetes mellitus.-

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WO (1) WO1993000337A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1305863C (zh) * 2004-12-27 2007-03-21 浙江大学 (s)－异丙基－(2－哌啶)苯基－甲基胺的合成方法

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69800806T2 (de) 1997-06-13 2001-09-13 Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd Neue dosierung für diabetes type 2
IN192862B (zh) 1999-11-16 2004-05-22 Ranbaxy Lab Ltd
PE20020617A1 (es) 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
US20040102477A1 (en) * 2002-08-23 2004-05-27 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of (S)-Repaglinide and the processes for preparation thereof
WO2004101540A2 (de) * 2003-05-14 2004-11-25 Cilag Ag Verfahren zur herstellung von phenylessigsäurederivaten
AU2003237595A1 (en) * 2003-05-26 2004-12-13 Biocon Limited Process for the preparation of s(+)-2-ethoxy-4-(n-{1-(2-piperidinophelyl)-3-methyl-1- butyl} aminocarbonylmethyl)benzoic acid derivatives
EP1664008A1 (en) * 2003-08-28 2006-06-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of amorphous form of repaglinide
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
FR2898894B1 (fr) * 2006-03-24 2008-06-06 Genfit Sa Composes derives de n-(phenethyl)benzamide substitues, preparation et utilisations
US7763607B2 (en) * 2006-04-27 2010-07-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising CBx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators
EP2724722B1 (en) * 2006-10-20 2016-12-07 NeurEndo Pharma, LLC Method of restoring the incretin effect
US8101769B2 (en) * 2007-02-15 2012-01-24 Actavis Group Ptc Ehf Process for preparing ethyl (S)-2-ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidinophenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl methyl]benzoate and use thereof for the preparation of Repaglinide
WO2009004485A2 (en) * 2007-06-06 2009-01-08 Actavis Group Ptc Ehf Repaglinide substantially free of dimer impurity
EP2019097A1 (en) 2007-07-25 2009-01-28 Aurobindo Pharma Limited Process for preparing (alphaS)-alpha-(2-methylpropyl)-2-(1-piperidinyl)benzenemethanamine
EP2601935A1 (en) 2007-09-25 2013-06-12 Solubest Ltd. Compositions comprising lipophilic active compounds and method for their preparation
DE102008046995B4 (de) * 2008-09-12 2010-08-26 Stada Arzneimittel Ag 2-Ethoxy-benzoesäurederivat
EP2177221A1 (en) 2008-10-20 2010-04-21 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of substantially optically pure Repaglinide and precursors thereof
JP5659224B2 (ja) 2009-05-15 2015-01-28 ノバルティス アーゲー アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのアリールピリジン
WO2010130773A2 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Novartis Ag Benzoxazolone derivatives as aldosterone symthase inhibitors
AU2010251967B9 (en) 2009-05-28 2014-04-03 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
KR20120041702A (ko) 2009-05-28 2012-05-02 노파르티스 아게 네프릴리신 억제제로서의 치환된 아미노부티르산 유도체
EP2501678B1 (en) 2009-11-17 2015-09-23 Novartis AG Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
EP2507234B1 (en) 2009-11-30 2014-03-12 Novartis AG Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors
EP2364977A1 (en) 2010-01-26 2011-09-14 Reuter Chemische Apparatebau KG Process for the enantiomeric enrichment of 3-methyl-1-(2-piperidinophenyl)-1-butylamine
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
CN102267959B (zh) * 2011-07-06 2013-05-01 海南锦瑞制药股份有限公司 一种瑞格列奈晶体、其制备方法及含有该晶体的固体口服制剂
CN103012319B (zh) * 2011-09-20 2015-06-10 浙江九洲药业股份有限公司 瑞格列奈中间体的合成工艺改进
CN102584743A (zh) * 2011-12-28 2012-07-18 中国药科大学 对二甲氨基吡啶瑞格列奈共晶
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
CA2900027A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as nep (neutral endopeptidase) inhibitors
PE20160878A1 (es) 2013-07-25 2016-09-08 Novartis Ag Polipeptidos ciclicos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca
AU2014293387B2 (en) 2013-07-25 2017-04-20 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
EP3215154B1 (en) 2014-11-07 2020-01-29 Regents of the University of Minnesota Salts and compositions useful for treating disease
MX2017009534A (es) 2015-01-23 2018-04-10 Novartis Ag Conjugados de acidos grasos y apelina sintetica con mayor vida media.
WO2018034627A1 (en) 2016-08-18 2018-02-22 İlko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi Pharmaceutical composition of antidiabetic tablet
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0147850A2 (de) * 1983-12-30 1985-07-10 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Phenylessigsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0147850A2 (de) * 1983-12-30 1985-07-10 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Phenylessigsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1305863C (zh) * 2004-12-27 2007-03-21 浙江大学 (s)－异丙基－(2－哌啶)苯基－甲基胺的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE10075006I1 (de) 2000-04-20
NO934726L (no) 1993-12-20
BG61690B1 (bg) 1998-03-31
HK1011968A1 (en) 1999-07-23
DE59109151D1 (de) 1999-10-14
CA2111851A1 (en) 1993-01-07
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WO1993000337A1 (de) 1993-01-07
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AU660930B2 (en) 1995-07-13
EP0589874A1 (de) 1994-04-06
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DE10075006I2 (de) 2004-01-08
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SK281246B6 (sk) 2001-01-18
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SG43036A1 (en) 1997-10-17
RO113462B1 (ro) 1998-07-30
DK0965591T3 (da) 2002-11-18
PL170210B1 (pl) 1996-11-29
EP0589874B1 (de) 1999-09-08
DK0589874T3 (da) 2000-04-03

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