[go: up one dir, main page]

CN1272796A - 喜树碱的聚合衍生物 - Google Patents

喜树碱的聚合衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1272796A
CN1272796A CN98809774A CN98809774A CN1272796A CN 1272796 A CN1272796 A CN 1272796A CN 98809774 A CN98809774 A CN 98809774A CN 98809774 A CN98809774 A CN 98809774A CN 1272796 A CN1272796 A CN 1272796A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
glycyl
camptothecine
residue
conjugate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN98809774A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1154512C (zh
Inventor
F·安格露西
F·奥基
G·法琴
V·凯奥法
M·加麦
A·索拉托
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Pharmacia and Upjohn SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia and Upjohn SpA filed Critical Pharmacia and Upjohn SpA
Publication of CN1272796A publication Critical patent/CN1272796A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1154512C publication Critical patent/CN1154512C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

喜树碱的水溶性聚合共轭物包含通过式－Gly－(CH2)n－CO－Gly间隔基与喜树碱残基的C－20位连接的N－(2－羟基丙基)异丁烯酰胺单元,式中n=2—8。相对于游离药物而言,该共轭物增强了抗肿瘤活性,降低了毒性。也描述了它们的制备方法和含有它们的药物组合物。

Description

喜树碱的聚合衍生物
本发明涉及20-O-[甘氨酰基-氨酰基-甘氨酰基]喜树碱的聚合共轭物。我们的WO-95/10304描述和要求保护通过肽基间隔基与一种聚合物连接的喜树碱共轭物。我们现已发现，以氨酰基-甘氨酰基为间隔基的共轭物作为抗肿瘤剂具有特别的价值，与游离药物相比，被赋予了显著的抗肿瘤活性和降低了的毒性。
确切地说，本发明提供了式(1)的聚合共轭物，由下列组成：
(i)85至97mol％的N-(2-羟基丙基)异丁烯酰胺单元，由式(3)代表
(ii)3至15mol％的20-O-(N-异丁烯酰基-甘氨酰基-氨酰基)喜树碱单元，由式(4)代表
Figure A9880977400062
其中n是2至8，-[O-CPT]代表式(2)的喜树碱残基
Figure A9880977400063
该残基在C-20位上连接，其中R1、R2、R3、R4和R5是相同或不同的，它们各自是氢，
C1-C12直链或支链烷基，
硝基，氨基，
(CH2)aNR6R7，其中a是0至4，R6和R7是氢，或者R6或R7之一是氢而R6或R7的另一个是C1-C6烷基，或者NR6R7代表可选被C1-C6直链或支链烷基取代的哌嗪子基或N-烷基-哌嗪子基环，或者代表哌啶子基环，
(CH2)aNHCOR8，其中a是如上所定义的，R8是C1-C8直链或支链烷基或如上的基团NR6R7，
羟基或O-CO-R8，其中R8是如上所定义的或者代表
1-哌啶子基环或1，4’-联哌啶，
或者R2与R3共同代表残基O-(CH2)b-O，其中b是1或2，
或者R4与R5代表残基(CH2)m，其中m是2至4，或者代表残基CH2-O-CH2或CH2NHCH2，
以及(iii)0至12mol％的N-异丁烯酰基-甘氨酸或N-(2-羟基丙基)异丁烯酰基-甘氨酰胺单元，由式(5)代表
其中[Z]代表羟基或式-NH-CH2-CH(OH)-CH3残基。
式(1)的聚合共轭物可以表示为MAG-CPT(s)，也可以表示如下：
[(3)]x；[(4)]y；[(5)]z，其中(3)、(4)和(5)是如上所定义的各式单元，x是85至97mol％，y是3至15mol％，z是0至12mol％。
本发明化合物的优选实施方案是，其中式(4)中的-[O-CPT]是式(2)的喜树碱残基，选自：
—喜树碱[2a：R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H]；
—9-氨基喜树碱[2b：R1＝R2＝R3＝R5＝H，R4＝NH2]；
—9-硝基喜树碱[2c：R1＝R2＝R3＝R5＝H，R4＝NO2]；
—7-乙基-10-羟基喜树碱[2d：R1＝R2＝R4＝H，R3＝OH，R5＝CH2CH3]；
—7-乙基-10-[1，4’-联哌啶基]羰基氧基喜树碱
  [2e：R1＝R2＝R4＝H，R3＝OCO-[1，4’-联哌啶基]，R5＝CH2CH3]；
—7-亚甲基二甲氨基-10-羟基喜树碱
  [2f：R1＝R2＝R4＝H，R3＝OH，R5＝CH2N(CH3)2]；和
—7-[亚甲基-(4’-甲基哌嗪子基)]-9，10-亚乙二氧基喜树碱
  [2g：R1＝R4＝H，R2，R3＝O-CH2CH2-O，R5＝亚甲基-(4’-甲基哌嗪子
  基)]。
优选地，式(1)的聚合共轭物含有由式(3)代表的N-(2-羟基丙基)异丁烯酰胺单元的比例为90％或以上；更优选为90％。共轭物也可以含有3至10mol％由式(4)代表的单元，更优选为10mol％。优选地，式(1)共轭物不含式(5)残基，即z是0。
式(1)共轭物中式(2)活性喜树碱衍生物的含量可以是2至15％(重量/重量)，更优选为10％(w/w)。
可以通过下面的方法(这里称为途径I)进行本发明化合物的制备，该方法包括使式(6)的20-O-(氨酰基-甘氨酰基)喜树碱衍生物
             NH2-(CH2)n-CO-Gly-[OCPT]
                       (6)
其中n和[OCPT]是如上所定义的，
与聚合物(B)反应，该聚合物(B)基本上由下列成分组成：
85至97mol％如上所定义的由式(3)代表的N-(2-羟基丙基)异丁烯酰胺单元，和
3至15mol％由式(7)代表的N-异丁烯酰基-甘氨酰基衍生物单元
Figure A9880977400091
其中[Y]是一种活性酯的残基、优选为对硝基苯基酯，或羟基；
并且可选地用1-氨基-2-丙醇置换残留的活性酯基团。
式(6)衍生物与式(B)聚合物的缩合反应，是在能够保持喜树碱与氨酰基-甘氨酰基间隔基之间的连接性质以及共轭物性质的条件下进行的。
由式(3)代表的N-(2-羟基丙基)异丁烯酰胺单元和式(7)代表的N-异丁烯酰基-甘氨酸单元组成的式(B)聚合物，是通过N-(2-羟基丙基)异丁烯酰胺与N-异丁烯酰基-甘氨酸或N-异丁烯酰基-甘氨酸活性酯衍生物的共聚反应制备的，如《大分子化学》(Makromol.Chem.)178，2159(1977)所述。残基[Y]可以代表苯氧基，在苯基环上被一个或多个吸电子基团取代，例如硝基或卤素。优选地，残基[Y]代表对硝基苯氧基。
(6)与(B)生成本发明的式(1)聚合药物共轭物的反应通常可以在15至30℃的温度下进行，优选在室温下进行15小时；然后可以在室温下，在1-氨基-2-丙醇的存在下，使残留的活性酯基团进行氨解0.5至1小时。共轭物适宜用乙酸乙酯沉淀出来，将其溶于乙醇，用乙酸乙酯再次沉淀。
例如，在室温下，将浓度为15％(重量/体积)的其中[Y]代表一种活性酯残基的聚合物(B)的无水二甲基亚砜溶液用3％(w/v)20-O-(氨酰基-甘氨酰基)喜树碱衍生物(6)处理15小时。然后加入0.1％(w/v)1-氨基-2-丙醇，反应混合物在室温下保持1小时。可以用乙酸乙酯沉淀出聚合药物共轭物MAG-CPTs，收集，用乙酸乙酯洗涤，然后用绝对乙醇溶解，浓度为10％(重量/体积)，再次用乙酸乙酯沉淀，得到本发明的式(1)共轭物。
本发明聚合共轭物中喜树碱的含量通过HPLC或吸光度光谱学分析法测定。
式(1)化合物也可以通过下面的方法(这里称为途径II)制备，该方法包括式(8)的N-(2-羟基丙基)异丁烯酰胺
Figure A9880977400101
与式(9)的20-O-[异丁烯酰基-甘氨酰基-(氨酰基)-甘氨酰基]喜树碱衍生物
Figure A9880977400102
其中n和[OCPT]是如上所定义的，
之间的聚合反应，反应在能够保持喜树碱与甘氨酰基-氨酰基-甘氨酰基间隔基之间的连接性质以及共轭物性质的条件下进行。
(8)与(9)之间的反应通常可以在催化剂(例如2，2’-偶氮二异丁腈)的存在下，在非质子传递溶剂(例如二甲基亚砜)中，在50至70℃下、优选为60℃，进行6至24小时、优选为15小时。共轭物用乙酸乙酯沉淀出来，将其溶于乙醇，再次用乙酸乙酯进行沉淀。
例如，在60℃、氮气下，加热浓度为22％(w/v)的N-(2-羟基丙基)异丁烯酰胺(8)与浓度为6％(w/v)的20-O-[异丁烯酰基-甘氨酰基-(6-氨基己酰)-甘氨酰基]喜树碱衍生物(9)的无水二甲基亚砜溶液，然后加入浓度为1.3％(w/v)的2，2’-偶氮二异丁腈。混合物在搅拌下保持24小时。之后，反应混合物在室温下冷却，共轭物适宜用乙酸乙酯沉淀出来，将其溶于乙醇，再次用乙酸乙酯进行沉淀，得到本发明的式(1)共轭物。
本发明也提供了如上所定义的20-O-酰氨基-甘氨酰基-喜树碱衍生物(6)和它们的盐衍生物。
本发明进一步提供了用于制备20-O-(氨酰基-甘氨酰基)喜树碱衍生物(6)的方法，该方法包括缩合如上所定义的式(2)残基与式(10)的N-保护的氨酰基-甘氨酰基衍生物：
     R9-HN-(CH2)n-CO-Gly-[P]    (10)
其中n是如上所定义的，R9代表一种氨基保护基团，例如Boc、FMOC、三苯基甲硅烷基、二苯基亚甲基或三苯基甲基，[P]是一种活性酯的残基，例如对硝基苯氧基或N-羟基琥珀酰亚胺基，得到由式(11)代表的化合物：
    R9-NH-(CH2)n-CO-Gly-[OCPT]    (11)
其中n、[OCPT]和R9是如上所定义的；以及从所得化合物中除去N-保护基团。
式(10)化合物的制备遵循文献已知的标准合成操作。合适的式(10)N-保护的-氨酰基衍生物包括：6-N-(三苯基甲基)己酰基甘氨酰基对硝基苯基酯(10a)、6-N-(叔丁氧羰基)己酰基甘氨酰基对硝基苯基酯(10b)。
例如，可以在4-二甲氨基吡啶的存在下，在无水溶剂例如无水二甲基亚砜中，使喜树碱(2a)与摩尔过量的式(10)N-保护的-氨酰基衍生物反应，例如多达五倍摩尔过量或以上，尤其是2摩尔当量。
反应通常可以进行8至48小时。反应通常是在15至40℃的温度下进行。用一种适当的去保护剂除去临时的氨基保护基团R9，得到式(6a)的20-O-(氨酰基-甘氨酰基)喜树碱。因此，通过酸处理可以实现去保护，例如在10至30℃的温度下，用1.5N含水盐酸的乙酸溶液或90％含水三氟乙酸处理1至6小时；优选在室温下处理2小时。
本发明也提供了如上所定义的20-O-[异丁烯酰基-甘氨酰基-(氨酰基)-甘氨酰基]喜树碱衍生物(9)和它们的制备方法，该方法包括缩合如上所定义的式(6)喜树碱衍生物与式(7’)的N-异丁烯酰基-甘氨酰基：
其中[Y’]是一种离去基团。例如，在当量碱例如三乙胺的存在下，使浓度为25％(w/v)的20-O-[氨酰基-甘氨酰基]喜树碱(6a)的无水二甲基亚砜溶液与13％(w/v)N-(异丁烯酰基-甘氨酰基)对硝基苯基酯((7’)，[Y’]＝对硝基苯酚)在室温下反应15小时。用沉淀法分离最终的衍生物，用色谱法纯化。
式(8)化合物和聚合物(B)是已知的，或者可以按照已知的合成方法制备。
所有式(2)喜树碱衍生物都是已知的，例如参见《医药研究评论》(Medicinal Research Reviews)17卷4期367-425，1997，或者可以利用熟知操作制备。
式(1)的与聚合物结合的共轭物的分子量在5,000至45,000范围内，优选为18,000至35,000。式(1)聚合药物共轭物是水溶性的，与游离喜树碱相比，显示出显著的抗肿瘤活性和降低了的毒性。
抗肿瘤活性
通过i.v.途径比照游离药物试验了化合物A1对移植到裸鼠中的人结肠癌(HT29)的作用。发现A1是无毒的，在全部试验剂量下得到＞95％肿瘤抑制率，另外在试验结束(90天)时，异常大量的动物已无肿瘤存在，见表1。还比照游离7-乙基-10-羟基喜树碱(2d)在相同模型中试验了化合物A2的作用，发现其是有活性且无毒的，在40mg/kg的最高试验剂量下，得到98％肿瘤抑制率(表2)。
还通过i.v.途径试验了化合物A1对多种其他人肿瘤模型的作用：A2780卵巢癌、MX1乳房癌、A549 NSC肺癌和M14黑素瘤。相对于对应的游离喜树碱(2a)而言，化合物A1具有更高活性，治愈了大量动物。
表3、4和5分别报告了对抗MX1乳房癌、A2780卵巢癌和M14黑素瘤的活性，与游离喜树碱进行了比较。化合物A1对抗这些肿瘤模型的活性非常高，按照q4dx6方案以1 5或20mg/kg反复i.v.给药，观察到对肿瘤生长的总抑制率达到总计7/7和8/8治愈了的小鼠。
还发现化合物A1在20mg/kg(iv q4dx6)下具有对抗NSC肺癌的活性，TI％为94，明显延缓肿瘤生长70天，这是用其他有用的化疗剂所从没有观察到的(表6)。
表1：比较A1与(2a)对人结肠癌(HT29)的抗肿瘤活性。iv q4dx6治疗方案。
  化合物     剂量mg/kg    总剂量mg/kg   第37天的TI％   Tox  无肿瘤   ΔTGD(0.5g)天数
A1     1517.52022.5     90105120135     97989999   0/70/70/70/7   2/71/75/76/7     ＞88＞88＞88＞88
    2a     12.5     75     94   0/7   0/7     43
sc植入肿瘤断片。当可触摸到肿瘤时开始治疗。
在第37天计算TI％(肿瘤抑制％)。
ΔTGD：接受治疗动物的肿瘤生长延缓—对照动物的肿瘤生长延缓。表2：比较A2与(2d)对人结肠癌(HT29)的抗肿瘤活性。
  化合物   治疗方案    剂量mg/kg    总剂量mg/kg    第37天的TI％   Tox   ΔTGD(0.5g)天数
A2   iv q4dx8iv q4dx8iv q4dx8     122040     80160320     789198   0/70/70/7     02156
    2d   iv q4dx6     20     120     97   1/7     50
sc植入肿瘤断片。当可触摸到肿瘤时开始治疗。
在第37天计算TI％(肿瘤抑制％)。
ΔTGD：接受治疗动物的肿瘤生长延缓—对照动物的肿瘤生长延缓。
表3：比较A1与喜树碱(2a)对抗MX1人乳房癌的抗肿瘤活性。
 化合物   治疗方案     剂量/总剂量mg/kg     TI％     Tox   ΔTGD(0.5g)天数   无肿瘤
  A1   iv q4dx6     20/120     100     0/8     ＞88   8/8
  2a   iv q4dx4     10/40     100     3/8     69   0/8
sc植入肿瘤断片，当可触摸到肿瘤时开始治疗。剂量以喜树碱等价量表示。TI％：最后一次治疗后1周的肿瘤生长抑制率。Tox：因毒性而死亡的小鼠数/总小鼠数。ΔTGD：治疗组的肿瘤生长延缓。对照组的肿瘤生长延缓。无肿瘤：肿瘤植入后第90天治愈了的小鼠。表4：比较A1与喜树碱(2a)对抗A2780人卵巢癌的抗肿瘤活性。
 化合物  治疗方案     剂量/总剂量mg/kg     TI％     Tox   ΔTGD(0.5g)天数     无肿瘤
  A1  iv q4dx6iv q4dx6     15/9020/120     100100     0/70/7    ＞82＞82     7/77/7
  2a  iv q4dx3     10/30     nd     7/7    nd     0/7
sc植入肿瘤断片，当可触摸到肿瘤时开始治疗。剂量以喜树碱等价量表示。TI％：最后一次治疗后1周的肿瘤生长抑制率。Tox：因毒性而死亡的小鼠数/总小鼠数。ΔTGD：治疗组的肿瘤生长延缓。对照组的肿瘤生长延缓。无肿瘤：肿瘤植入后第90天治愈了的小鼠。表5：比较A1与喜树碱(2a)对抗M14人黑素瘤的抗肿瘤活性。
化合物   治疗方案     剂量/总剂量mg/kg     TI％     Tox   ΔTGD(0.5g)天数   无肿瘤
  A1   iv q4dx6iv q4dx6     15/9020/120     100100     0/70/7    ＞78＞78   7/77/7
  2a   iv q4dx6     10/60     94     0/7    34   0/7
sc植入肿瘤断片，当可触摸到肿瘤时开始治疗。剂量以喜树碱等价量表示。TI％：最后一次治疗后1周的肿瘤生长抑制率。Tox：因毒性而死亡的小鼠数/总小鼠数。ΔTGD：治疗组的肿瘤生长延缓。对照组的肿瘤生长延缓。无肿瘤：肿瘤植入后第90天治愈了的小鼠。表6：比较A1与喜树碱(2a)对抗A549人NSC肺癌的抗肿瘤活性。
  化合物   治疗方案     剂量/总剂量mg/kg     TI％     Tox    ΔTGD(0.5g)天数   无肿瘤
   A1   iv q4dx6iv q4dx6     15/9020/120     9294     0/70/7     ＞48＞70   0/70/7
   2a   iv q4dx6     10/60     89     0/7     4   0/7
sc植入肿瘤断片，当可触摸到肿瘤时开始治疗。剂量以喜树碱等价量表示。TI％：最后一次治疗后1周的肿瘤生长抑制率。Tox：因毒性而死亡的小鼠数/总小鼠数。ΔTGD：治疗组的肿瘤生长延缓。对照组的肿瘤生长延缓。无肿瘤：肿瘤植入后第90天治愈了的小鼠。
因此，本发明化合物可用于白血病和固体肿瘤的治疗，例如结肠、结肠-直肠、胃、卵巢、乳房、前列腺、肺、肾肿瘤以及黑素瘤。因此能够用这样一种方法治疗人，该方法包括将治疗有效量的本发明聚合共轭物对其给药。于是可以改善病人的病情。适用的剂量范围将取决于给药途径和所治疗患者的年龄、体重和病情。通常将式(1)聚合共轭物以胃肠外途径给药，例如肌内、静脉内给药或通过大丸剂注入。合适的剂量范围是1至1000mg喜树碱等价量每m2体表面积，例如10至100mg/m2。
可以将式(1)聚合共轭物与药学上的载体或稀释剂一起配制成药物组合物。通常，将它们配制成胃肠外给药的剂型，例如溶解在注射用水或生理盐水中。
下列实施例阐述本发明。
实施例1
N-(叔丁氧羰基)-6-氨基己酰基-甘氨酰基对硝基苯基酯[10a：n＝5，R9＝Boc，P＝对硝基苯酚]的制备
将盐酸甘氨酸乙酯(9.55g，68.4mmol)用二甲基甲酰胺(100ml)溶解，加入三乙胺(9.5ml，68.4mmol)，然后加入遵循我们的E.P.N°0673258中所述相同操作制备的N-(叔丁氧羰基)-6-氨基己酰基对硝基苯基酯(19g，54mmol)。反应混合物在室温下保持两小时，然后在减压下除去溶剂。将残余物用乙酸乙酯(300ml)溶解，按顺序用冷1N含水盐酸(3×200ml)、水(100ml)、5％碳酸氢钠水溶液(2×200ml)和水(2×200ml)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，然后在减压下除去溶剂。残余物从乙醚中结晶，得到N-(叔丁氧羰基)-6-氨基己酰基-甘氨酰基乙酯(15g；Kieselgel板F254(Merck)上TLC，洗脱系统为乙醚，Rf＝0.3)，将其用乙醇(150ml)悬浮，在搅拌下用1N含水氢氧化钠(48ml，48mmol)处理。一小时后，向反应中加入1N含水盐酸(48ml，48mmol)，在减压下蒸馏。将残余物用无水四氢呋喃(200ml)悬浮，加入对硝基苯酚(6.53g，47mmol)，在0℃下冷却，然后加入1，3-二环己基-碳二亚胺(9.7g，47mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液。在相同条件下静置反应过夜，然后在烧结玻璃漏斗上过滤。在减压下除去溶剂。残余物从乙醚中结晶，得到17.5g标题化合物(10a)。Kieselgel板F254(Merck)上TLC，洗脱系统为二氯甲烷/甲醇(95/5v/v)，Rf＝0.34。1H-NMR(200MHz，DMSO)δ：1.34(s，9H，t-Bu)；1.0-1.7[m，6H，NH-CH2-(CH2)3-CH2-CO]；2.15(t，J＝7.2Hz，2H，NH-(CH2)4-CH2-CO)；2.85[q，J＝6.5Hz，2H，NH-CH2-(CH2)4-CO]；4.11(d，J＝5.5Hz，2H，CONHCH2COO)；6.70[bs，1H，NH-(CH2)5-CO]；7.40(m，2H，芳香2，6-H)；8.30(m，2H，芳香3，5-H)；8.43(t，J＝5.5Hz，1H，CONHCH2COO)
实施例2
20-O-[(N-叔丁氧羰基)-6-氨基己酰基-甘氨酰基]喜树碱[11a：n＝5，R9＝t-Boc，OCPT＝(2a)]的制备
将喜树碱(2a；3.4g，10mmol)用二甲基亚砜(50ml)悬浮，用N-(叔丁氧羰基)-6-氨基己酰基-甘氨酰基对硝基苯基酯(10a；6.3g，15mmol)和4-二甲氨基吡啶(2.4g，20mmol)处理。反应混合物保持24小时，然后加入另一部分N-(叔丁氧羰基)-6-氨基己酰基-甘氨酰基对硝基苯基酯(6.3g，15mmol)。48小时后，反应混合物用二氯甲烷(500ml)稀释，用0.2N含水盐酸(2×250ml)和水(2×250ml)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，然后在减压下除去溶剂。将残余物用二氯甲烷(100ml)溶解，加入乙醚(500ml)，在0℃下保持过夜，得到5g固体形式的标题化合物(11a)。Kieselgel板F254(Merck)上TLC，洗脱系统为二氯甲烷/甲醇(95/5v/v)，Rf＝0.44。
实施例3
20-O-(6-氨基己酰基-甘氨酰基)喜树碱[6a：n＝5，OCPT＝(2a)]的制备
将20-O-[(N-叔丁氧羰基)-6-氨基己酰基-甘氨酰基]喜树碱(11a；5g)用90％含水三氟乙酸(40ml)处理一小时，然后在减压下除去溶剂。残余物用乙醚(300ml)研制，过滤出来。将固体溶于甲醇(200ml)，在减压下浓缩至小体积(50ml)，加入乙醚(300ml)。收集沉淀，得到3.9g标题化合物(6a)。
Kieselgel板F254(Merck)上TLC，洗脱系统为二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(80/20/7/3v/v)，Rf＝0.83。
实施例4
20-O-[异丁烯酰基-甘氨酰基-(6-氨基己酰基)-甘氨酰基]喜树碱[9a：n＝5，OCPT＝(2a)]的制备
将20-O-(6-氨基己酰基-甘氨酰基)喜树碱三氟乙酸盐(6a；2.53g，4mmol)用无水二甲基亚砜(10ml)溶解，加入如《大分子化学》178，2159(1977)中所述制备的异丁烯酰基-甘氨酰基对硝基苯基酯(1.32g，5mmol)和三乙胺(0.56ml，4mmol)。在室温下保持过夜后，将溶液倾入水(100ml)中，收集沉淀，用水(2×100ml)洗涤。固体物质经过硅胶快速色谱，使用二氯甲烷/乙醇混合物(95/5v/v)作为洗脱系统，得到2.2g标题化合物(9a)。Kieselgel板F254(Merck)上TLC，洗脱系统为二氯甲烷/甲醇(9/1v/v)，Rf＝0.62。1H-NMR(200MHz，DMSO)δ：0.90(t，J＝7.3Hz，3H，CH3-18)；1.1-1.6[m，6H，NHCH2-(CH2)3-CH2CO]；2.0-2.2[m，4H，CH2-19+NH-(CH2)4-CH2-CO]；2.95(q，J＝6.3Hz，2H，NH-CH2-(CH2)4CO)：3.63(d，J＝5.8Hz，2H，CONH-CH2-CONH)；3.97(dd，J＝17.8，5.9Hz，1H，CONHCHaCHbCOO)；4.15(dd，J＝17.8，5.9Hz，1H，CONHCHaCHbCOO)；5.29(s.2H，CH2-5)；5.33[q，J＝1.6Hz，1H，CH3CH＝C(Ha)(Hb)]；5.48(s，2H，CH2-17)；5.69[m，1H，CH3CH＝C(Ha)(Hb)]；7.15(s，1H，H-14)；7.6-7.9(m，3H，H-10+H-11+NH-(CH2)5CO]；8.0(t，J＝5.8Hz，1H，CO-NH-CH2CONH)；8.15(m，2H，H-9+H-12)；8.32(t，J＝5.9Hz，1H，CO-NH-CHaCHbCOO)；8.69(s，1H，H-7).
实施例5
7-乙基-10-羟基-20-O-(6-氨基己酰基-甘氨酰基)喜树碱三氟乙酸盐[6b：n＝5，OCPT＝(2d)]的制备
将7-乙基-10-羟基喜树碱(2d，0.8g，2mmol)、N-(叔丁氧羰基)-6-氨基己酰基-甘氨酰基对硝基苯基酯(10a；2.5g，6mmol)和4-二甲氨基吡啶用无水二甲基亚砜(30ml)溶解，在室温下搅拌下保持3天。之后将反应混合物倾入0.1N含水盐酸(500ml)，得到沉淀，收集之，然后将其溶于二氯甲烷(300ml)，用水(2×100ml)洗涤。分离有机相，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。残余物用90％含水三氟乙酸(40ml)处理三小时，然后在减压下除去溶剂，残余物经过硅胶快速色谱，使用二氯甲烷/乙酸/甲醇混合物(100/5/20v/v)作为洗脱系统。汇集含有标题化合物的级分，在减压下蒸发，得到1.02g(6b)，为三氟乙酸盐衍生物。Kieselgel板F254(Merck)上TLC，洗脱系统为二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(80/20/7/3v/v)，Rf＝0.4。1H-NMR(200MHz，DMSO)δ：0.89(t，J＝7.2Hz，3H，CH3-CH2-20)；1.1-1.5(m，9H，NH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2+CH3-CH2-7)；1.80(s，3H，CH3-COOH)；2.10(m，4H，CH3-CH2-20+CH2-CONH)；2.53(t，6.8Hz，2H，CH2-NH2)；3.06(m，2H，CH3-CH2-7)；3.98，4.13(two-dd，J＝17.6，5.7Hz，2H，CONH-CH2-CO)；5.27(s，2H，CH2-5)；5.46(s，2H，CH2-17)；7.01(s，1H，H-14)；7.40(m，2H，H-9+H-11)；7.99(d，J＝9.8Hz，1H，H-12)；8.33(t，J＝5.7Hz，1H，CONH-CH2-CO)
实施例6
盐酸7-乙基-10-羟基-20-O-(6-氨基己酰基-甘氨酰基)喜树碱[6b：n＝5，OCPT＝(2d)]的制备
如实施例5所述，使7-乙基-10-羟基喜树碱(2d，0.8g，2mmol)与N-(叔丁氧羰基)-6-氨基己酰基-甘氨酰基对硝基苯基酯(10a；2.5g，6mmol)和4-二甲氨基吡啶反应。反应混合物用二氯甲烷萃取，得到粗物质，将其溶于1.5N盐酸和乙酸(20ml)混合物中。在室温下搅拌下放置一小时后，溶液蒸馏至小体积，加入乙醚(100ml)。收集沉淀，用乙醚(2×50ml)洗涤，得到1g标题化合物(6h)，为游离氨基衍生物。
实施例7
通过途径I制备MAG-喜树碱[A1：n＝5，OCPT＝(2a)]
将如《大分子化学》178，2159(1977)中所述制备的聚合物前体B(R2＝对硝基苯氧基，2.58g，含有1.16×10-3当量对硝基苯基酯残基)用无水二甲基亚砜(15ml)溶解，加入20-O-(6-氨基己酰基-甘氨酰基)喜树碱三氟乙酸盐(6a；0.63g，1mmol)，然后加入三乙胺(0.14ml，1mmol)。反应混合物在室温下搅拌下保持22小时，然后加入2-丙醇胺(0.05ml)，混合物再搅拌下放置一小时。之后，反应混合物用乙酸乙酯(200ml)进行沉淀，搅拌下放置30分钟。在烧结玻璃漏斗上收集固体物质，用乙酸乙酯(200ml)和乙醚(100ml)洗涤，然后用乙醇(30ml)溶解。在搅拌下，醇溶液用磺酸型湿DOWEX-50(1.2g)处理30分钟，之后，滴加到正己烷(200ml)中。在烧结玻璃漏斗上收集沉淀，用乙醚洗涤，干燥至恒重，得到2.68g标题化合物(A1)。
重均分子量(Mw)：19,800。多分散性(Mw/Mn)：1.5。碱解后测定喜树碱含量为10％w/w。
实施例8
通过途径I制备MAG-(7-乙基-10-羟基喜树碱)[A2：n＝5，OCPT＝(2d)]
将如《大分子化学》178，2159(1977)中所述制备的聚合物前体(B)(R2＝对硝基苯氧基，2.58g，含有1.16×10-3当量对硝基苯基酯残基)用无水二甲基亚砜(15ml)溶解，加入7-乙基-10-羟基-20-O-(6-氨基己酰基-甘氨酰基)喜树碱三氟乙酸盐(6b；0.68g，1mmol)，然后加入三乙胺(0.14ml，1mmol)。反应混合物在室温下搅拌下保持22小时，然后加入2-丙醇胺(0.05ml)，混合物在搅拌下再放置一小时。之后，反应混合物用乙酸乙酯(200ml)进行沉淀，搅拌下放置30分钟。在烧结玻璃漏斗上收集固体物质，用乙酸乙酯(200ml)和乙醚(100ml)洗涤，然后用乙醇(30ml)溶解。在搅拌下，醇溶液用磺酸型湿DOWEX-50(1.2g)处理30分钟，之后，滴加到正己烷(200ml)中。在烧结玻璃漏斗上收集沉淀，用乙醚洗涤，干燥至恒重，得到2.68g标题化合物(A2)。
重均分子量(Mw)：20,500。多分散性(Mw/Mn)：1.87。碱解后测定7-乙基-10-羟基-喜树碱含量为10％w/w。
实施例9
通过途径II制备MAG-喜树碱[A1：n＝5，OCPT＝(2a)]
将20-O-[异丁烯酰基-甘氨酰基-(6-氨基己酰基)-甘氨酰基]喜树碱(9a；1.26g，2mmol)、如《大分子化学》178，2159(1977)中所述制备的N-(2-羟基丙基)异丁烯酰胺(8，4.4g，31mmol)和2，2’-偶氮二异丁腈(0.26g，1.6mmol)用无水二甲基亚砜(20ml)溶解，保持在60℃、氮气下，搅拌24小时。之后，反应混合物在室温下冷却，倾入乙酸乙酯(500ml)中。收集沉淀，用乙醇(50ml)溶解，加入乙酸乙酯(500ml)再次进行沉淀。收集固体，用乙酸乙酯乙醚(2×100ml)洗涤，得到5g标题化合物(A1)。

Claims (13)

1.聚合共轭物，由下列组成：(i)85至97mol％的N-(2-羟基丙基)异丁烯酰胺单元，由式(3)代表
Figure A9880977400021
(ii)3至15mol％的20-O-(N-异丁烯酰基-甘氨酰基-氨酰基)-喜树碱单元，由式(4)代表
Figure A9880977400022
其中n是2至8，-[O-CPT]代表式(2)的喜树碱残基
Figure A9880977400023
该残基在C-20位上连接，其中R1、R2、R3、R4和R5是相同或不同的，它们各自是氢，C1-C12直链或支链烷基，
硝基，氨基，
(CH2)aNR6R7，其中a是0至4，R6和R7是氢，或者R6或R7之一是氢而R6或R7的另一个是C1-C6烷基，或者NR6R7代表可选被C1-C6直链或支链烷基取代的哌嗪子基或N-烷基-哌嗪子基环，或者代表哌啶子基环，
(CH2)aNHCOR8，其中a是如上所定义的，R8是C1-C8直链或支链烷基或如上的基团NR6R7，
羟基或O-CO-R8，其中R8是如上所定义的或者代表
1-哌啶子基环或1，4’-联哌啶，
或者R2与R3共同代表残基O-(CH2)b-O，其中b是1或2，
或者R4与R5代表残基(CH2)m，其中m是2至4，或者代表残基CH2-O-CH2或CH2NHCH2，
以及(iii)0至12mol％的N-异丁烯酰基-甘氨酸或N-(2-羟基丙基)异丁烯酰基-甘氨酰胺单元，由式(5)代表
Figure A9880977400031
其中[Z]代表羟基或式-NH-CH2-CH(OH)-CH3残基。
2.根据权利要求1的聚合共轭物，它含有摩尔比例为90％的由式(3)代表的N-(2-羟基丙基)异丁烯酰胺单元。
3.根据权利要求1的聚合共轭物，它含有10mol％由式(4)代表的单元。
4.根据权利要求1的聚合共轭物，其中不存在式(5)单元。
5.根据权利要求1的聚合共轭物，其中式(4)中的-[O-CPT]是式(2)的喜树碱残基，选自：
喜树碱、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、7-乙基-10-[1，4’-联哌啶基]羰基氧基喜树碱、7-亚甲基二甲氨基-10-羟基喜树碱和7-[亚甲基-(4’-甲基哌嗪子基)]-9，10-亚乙二氧基喜树碱。
6.根据权利要求1的聚合共轭物，其中式(2)活性喜树碱衍生物的含量为10％(w/w)。
7.用于制备如权利要求1所定义的聚合共轭物的方法，该方法包括使式(6)的20-O-(氨酰基-甘氨酰基)喜树碱衍生物
     NH2-(CH2)n-CO-Gly-[OCPT]    (6)
其中n和[O-CPT]是如权利要求1所定义的，
与聚合物(B)反应，该聚合物(B)基本上由下列成分组成：
85至97mol％如权利要求1所定义的由式(3)代表的N-(2-羟基丙基)异丁烯酰胺单元，和
3至15mol％由式(7)代表的N-异丁烯酰基-甘氨酰基衍生物单元
其中[Y]是一种活性酯的残基或羟基；
并且可选地用1-氨基-2-丙醇置换残留的活性酯基团。
8.用于制备如权利要求1所定义的聚合共轭物的方法，该方法包括式(8)的N-(2-羟基丙基)异丁烯酰胺
Figure A9880977400042
与式(9)的20-O-[异丁烯酰基-甘氨酰基-(氨酰基)-甘氨酰基]喜树碱衍生物
Figure A9880977400043
其中n和[OCPT]是如权利要求1所定义的，
之间的聚合反应，反应在能够保持喜树碱与甘氨酰基-氨酰基-甘氨酰基间隔基之间的连接性质以及共轭物性质的条件下进行。
9.如权利要求7所定义的式(6)的20-O-酰氨基-甘氨酰基-喜树碱衍生物或其盐。
10.用于制备如权利要求7所定义的式(6)化合物的方法，该方法包括缩合如权利要求1所定义的式(2)衍生物与式(10)的N-保护的氨酰基-甘氨酰基衍生物：
      R9-HN-(CH2)n-CO-Gly-[P]     (10)
其中n是如权利要求1所定义的，R9代表一种氨基保护基团，[P]是一种活性酯的残基，
得到由式(11)代表的化合物：
     R9-NH-(CH2)n-CO-Gly-[OCPT]    (11)
其中n和R9是如上所定义的，[OCPT]是如权利要求1所定义的；
以及从所得化合物中除去N-保护基团。
11.如权利要求8所定义的式(9)的20-O-[异丁烯酰基-甘氨酰基-(氨酰基)-甘氨酰基]喜树碱衍生物或其盐。
12.用于制备如权利要求11所定义的式(9)衍生物的方法，该方法包括缩合如权利要求7所定义的式(6)喜树碱衍生物与式(7’)的N-异丁烯酰基-甘氨酰基：
Figure A9880977400051
其中[Y’]是一种离去基团。
13.药物组合物，包含一种药学上可接受的稀释剂或载体，以及如权利要求1至6任意一项所定义的聚合共轭物或如权利要求9和11所定义的式(6)或(9)化合物作为活性成分。
CNB988097745A 1997-10-03 1998-09-22 喜树碱的聚合衍生物 Expired - Fee Related CN1154512C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9721069.4 1997-10-03
GBGB9721069.4A GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-10-03 Polymeric derivatives of camptothecin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1272796A true CN1272796A (zh) 2000-11-08
CN1154512C CN1154512C (zh) 2004-06-23

Family

ID=10820048

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB988097745A Expired - Fee Related CN1154512C (zh) 1997-10-03 1998-09-22 喜树碱的聚合衍生物

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6328953B1 (zh)
EP (1) EP1019090B1 (zh)
JP (1) JP2001518521A (zh)
KR (1) KR100559068B1 (zh)
CN (1) CN1154512C (zh)
AR (1) AR013535A1 (zh)
AT (1) ATE259662T1 (zh)
AU (1) AU749321B2 (zh)
BG (1) BG64894B1 (zh)
BR (1) BR9815236A (zh)
CA (1) CA2303097A1 (zh)
DE (1) DE69821783T2 (zh)
DK (1) DK1019090T3 (zh)
EA (1) EA002030B1 (zh)
ES (1) ES2216317T3 (zh)
GB (1) GB9721069D0 (zh)
HK (1) HK1032005A1 (zh)
HU (1) HUP0003690A3 (zh)
IL (1) IL134871A (zh)
MY (1) MY116287A (zh)
NO (1) NO20001628L (zh)
NZ (1) NZ503879A (zh)
PL (1) PL191609B1 (zh)
PT (1) PT1019090E (zh)
TW (1) TW564178B (zh)
UA (1) UA70930C2 (zh)
WO (1) WO1999017804A1 (zh)
ZA (1) ZA988923B (zh)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6441025B2 (en) 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
GB9915180D0 (en) * 1999-06-29 1999-09-01 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour compound
US20020077290A1 (en) 2000-03-17 2002-06-20 Rama Bhatt Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
US6629995B1 (en) 2000-03-31 2003-10-07 Super Gen, Inc. Camptothecin conjugates
GB0008928D0 (en) * 2000-04-11 2000-05-31 Pharmacia & Upjohn Spa A method of administering an antitumour compound
EP2764865A3 (en) 2001-02-19 2014-10-01 Novartis AG Cancer treatment
MXPA03010401A (es) 2001-05-16 2004-03-09 Novartis Ag Combinacion que comprende n-[5-[4- (4-metil- piperazino-metil) -benzoilamido] -2-metilfenil] -4-(3-piridil)-2 -pirimidin-amina, y un agente quimioterapeutico.
GB0119578D0 (en) * 2001-08-10 2001-10-03 Pharmacia & Upjohn Spa Fluoro linkers
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
BR0311173A (pt) 2002-05-16 2005-03-15 Novartis Ag Uso de agentes de ligação do receptor de edg em câncer
WO2005000833A1 (en) 2003-05-19 2005-01-06 Irm, Llc Immunosuppressant compounds and compositions
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
CN102172405B (zh) 2003-09-17 2014-11-12 耐科塔医药公司 多支链聚合物的药物前体
US8394365B2 (en) 2003-09-17 2013-03-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymer prodrugs
EP1735307B1 (en) 2004-04-07 2012-08-29 Novartis AG Inhibitors of iap
RU2408387C2 (ru) 2004-04-27 2011-01-10 Веллстат Байолоджикс Корпорейшн Лечение злокачественного новообразования с применением вирусов и камптотецинов
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
RU2435586C2 (ru) 2005-07-14 2011-12-10 Веллстат Байолоджикс Корпорейшн Лечение рака с применением вирусов, фторпиримидинов и камптотецинов
BRPI0616755A2 (pt) 2005-09-27 2011-06-28 Novartis Ag compostos de carboxiamina e métodos de uso dos mesmos
DK2275103T3 (da) 2005-11-21 2014-07-07 Novartis Ag mTor-inhibitorer ved behandling af endokrine tumorer
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
WO2007113687A2 (en) 2006-03-30 2007-10-11 Diatos S.A. Camptothecin-cell penetrating peptide conjugates and pharmaceutical compositions containing the same
CN101415409B (zh) 2006-04-05 2012-12-05 诺瓦提斯公司 用于治疗癌症的治疗剂的组合
KR20080109068A (ko) 2006-04-05 2008-12-16 노파르티스 아게 암을 치료하기 위한 ｂｃｒ-ａｂｌ/ｃ-ｋｉｔ/ｐｄｇｆ-ｒ ｔｋ 억제제를 포함하는 조합물
RU2469721C2 (ru) 2006-05-09 2012-12-20 Новартис Аг Комбинация, включающая комплексон железа и противоопухолевый агент, и ее применение
CN101516885A (zh) 2006-09-29 2009-08-26 诺瓦提斯公司 作为pi3k脂质激酶抑制剂的吡唑并嘧啶类化合物
JP2010519209A (ja) 2007-02-15 2010-06-03 ノバルティス アーゲー 癌を処置するためのｌｂｈ５８９と他の治療剤の組み合わせ剤
ES2524259T3 (es) 2008-03-24 2014-12-04 Novartis Ag Inhibidores de metaloproteinasa de matriz a base de arilsulfonamida
PL2260020T3 (pl) 2008-03-26 2015-01-30 Novartis Ag Hydroksamianowe inhibitory deacetylaz B
CN102256943A (zh) 2008-12-18 2011-11-23 诺瓦提斯公司 1-(4-{1-[(e)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的半富马酸盐
EP2379499B1 (en) 2008-12-18 2014-04-09 Novartis AG Hydrochloride salt of 1-(4-(1-((E)-4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino)-ethyl)-2-ethyl-benzyl)-azetidine-3-carboxylic acid
WO2010071794A1 (en) 2008-12-18 2010-06-24 Novartis Ag New polymorphic form of 1- (4- { l- [ (e) -4-cyclohexyl--3-trifluoromethyl-benzyloxyimino] -ethyl) -2-ethyl-benzy l) -azetidine-3-carboxylic
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
PL2391366T3 (pl) 2009-01-29 2013-04-30 Novartis Ag Podstawione benzimidazole do leczenia gwiaździaków
CA2765983C (en) 2009-06-26 2017-11-14 Novartis Ag 1,3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
JP5781510B2 (ja) 2009-08-12 2015-09-24 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式ヒドラゾン化合物および癌および炎症の処置のためのそれらの使用
IN2012DN01453A (zh) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
WO2011023677A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Novartis Ag Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators
ES2354922B1 (es) 2009-09-02 2012-02-07 Fundacion Institut De Recerca De L'hospital Universitari Vall D'hebron Marcadores para la selección de terapias personalizadas para el tratamiento del c�?ncer.
EA201200471A1 (ru) 2009-09-10 2012-10-30 Новартис Аг Простые эфирные производные бициклических гетероарилов
MY156209A (en) 2009-11-04 2016-01-29 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives useful mek inhibitors
WO2011064211A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Novartis Ag Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
CA2781218A1 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
WO2011157793A1 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Novartis Ag Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
CN102947274A (zh) 2010-06-17 2013-02-27 诺瓦提斯公司 联苯基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
JP2013537210A (ja) 2010-09-16 2013-09-30 ノバルティス アーゲー １７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤
FR2967581B1 (fr) 2010-11-19 2012-12-28 Sanofi Aventis Conjugues polymeriques de principes actifs, leur procede de preparation et leurs intermediaires polymeriques
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
JP2014507465A (ja) 2011-03-08 2014-03-27 ノバルティス アーゲー フルオロフェニル二環式ヘテロアリール化合物
ES2656218T3 (es) 2011-04-28 2018-02-26 Novartis Ag Inhibidores de 17 alfa-hidroxilasa/C17,20-liasa
UY34072A (es) 2011-05-17 2013-01-03 Novartis Ag Derivados sustituidos de indol
BR112013031201A2 (pt) 2011-06-09 2017-01-31 Novartis Ag derivados de sulfonamida heterocíclicos, composição farmacêutica os compreendendo, uso, processo para a fabricação de (r)-n-(4,5-difluoro-6-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)benzofuran-7-il)-1-(2,3-di-idroxipropil)ciclopropano-5 1-sulfonamida e kit
US8859535B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
SG195067A1 (en) 2011-06-27 2013-12-30 Novartis Ag Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
ES2691650T3 (es) 2011-09-15 2018-11-28 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como inhibidores de tirosina quinasa c-Met
JP5992054B2 (ja) 2011-11-29 2016-09-14 ノバルティス アーゲー ピラゾロピロリジン化合物
EA025322B1 (ru) 2011-12-22 2016-12-30 Новартис Аг Производные дигидробензооксазина и дигидропиридооксазина
US20150148377A1 (en) 2011-12-22 2015-05-28 Novartis Ag Quinoline Derivatives
WO2013096060A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
MX2014007732A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los mismos componentes de enlace.
AU2012355623A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
US9126980B2 (en) 2011-12-23 2015-09-08 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
MX2014007725A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
US8815926B2 (en) 2012-01-26 2014-08-26 Novartis Ag Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases
CN104245701A (zh) 2012-04-03 2014-12-24 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
AP3613A (en) 2012-05-15 2016-02-29 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1 abl1abl2 bcr-abl1
ES2646777T3 (es) 2012-05-15 2017-12-15 Novartis Ag Derivados de pirimidina, piridina y pirazina amida sustituidos con tiazol o imidazol y compuestos relacionados como inhibidores de ABL1, ABL2 y BCR-ABL1 para el tratamiento del cáncer, infecciones víricas específicas y trastornos específicos del CNS
EP2858988B1 (en) 2012-05-15 2018-02-28 Novartis AG Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
ES2665539T3 (es) 2012-05-15 2018-04-26 Novartis Ag Derivados de benzamida para inhibir la actividad de ABL1, ABL2 y BCR-ABL1
US20130310387A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Novartis Ag Monocyclic Heteroaryl Cycloalkyldiamine Derivatives
EP2855483B1 (en) 2012-05-24 2017-10-25 Novartis AG Pyrrolopyrrolidinone compounds
JP6427097B2 (ja) 2012-06-15 2018-11-21 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドＴｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｉｎｃ． 癌を処置するための組成物および該組成物を製造するための方法
MX367055B (es) 2012-06-26 2019-08-02 Del Mar Pharmaceuticals El uso de una composición que comprende dianhidrogalactitol, diacetildianhidrogalactitol, y dibromodulcitol, y análogos o derivados de cada uno para el tratamiento de malignidades resistentes a inhibidores de tirosina cinasa.
EA201590372A1 (ru) 2012-08-13 2015-05-29 Новартис Аг Бициклические гетероарилциклоалкилдиаминовые производные в качестве ингибиторов тирозинкиназ селезенки (syk)
EP3150582A1 (en) 2012-10-02 2017-04-05 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of histone demethylases
JP2016500057A (ja) 2012-11-07 2016-01-07 ノバルティス アーゲー 置換インドール誘導体
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
WO2014115077A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Substituted purinone compounds
EP2948453B1 (en) 2013-01-22 2017-08-02 Novartis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
CN105263906B (zh) 2013-02-27 2018-11-23 吉利德科学公司 组蛋白脱甲基酶的抑制剂
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
EP2983674A4 (en) 2013-04-08 2017-05-10 Dennis M. Brown Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
US9657007B2 (en) 2013-09-22 2017-05-23 Calitor Sciences, Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
MX2016012574A (es) 2014-03-28 2017-09-26 Calitor Sciences Llc Compuestos heteroarilo sustituidos y metodos de uso.
CA2943824A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of histone demethylases
TW201613576A (en) 2014-06-26 2016-04-16 Novartis Ag Intermittent dosing of MDM2 inhibitor
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
MX2017001461A (es) 2014-07-31 2017-05-11 Novartis Ag Terapia de combinacion.
US9802941B2 (en) 2014-08-27 2017-10-31 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for inhibiting histone demethylases
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CA2995029C (en) 2015-09-25 2022-10-25 Zy Therapeutics Inc. Drug formulation based on particulates comprising polysaccharide-vitamin conjugate
WO2019090205A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Snap Bio, Inc. Pim kinase inhibitor compositions, methods, and uses thereof
JP7254076B2 (ja) 2017-11-19 2023-04-07 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法
EP3730483B1 (en) 2017-12-21 2023-08-30 Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
WO2019143874A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CN110577552A (zh) * 2018-06-08 2019-12-17 遵义医学院 喜树碱-甘氨酸-5,6-双脱氢去甲斑蝥素结合物及其应用
CN110577551A (zh) * 2018-06-08 2019-12-17 遵义医学院 喜树碱-甘氨酸-5,6-二溴去甲斑蝥素结合物及其应用
CN116333154A (zh) 2019-08-19 2023-06-27 美勒斯公司 用结合lgr5和egfr的抗体与拓扑异构酶i抑制剂的组合治疗癌症
EP4058465A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Cohbar Inc. Cxcr4 antagonist peptides

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9213077D0 (en) 1992-06-19 1992-08-05 Erba Carlo Spa Polymerbound taxol derivatives
GB9309663D0 (en) 1993-05-11 1993-06-23 Erba Carlo Spa Biologically active compounds
GB9320781D0 (en) * 1993-10-08 1993-12-01 Erba Carlo Spa Polymer-bound camptothecin derivatives
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5468754A (en) * 1994-04-19 1995-11-21 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. 11,7 substituted camptothecin derivatives and formulations of 11,7 substituted camptothecin derivatives and methods for uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ATE259662T1 (de) 2004-03-15
PL339574A1 (en) 2000-12-18
MY116287A (en) 2003-12-31
DE69821783D1 (de) 2004-03-25
EP1019090A1 (en) 2000-07-19
DK1019090T3 (da) 2004-04-26
IL134871A0 (en) 2001-05-20
UA70930C2 (uk) 2004-11-15
IL134871A (en) 2005-11-20
TW564178B (en) 2003-12-01
CA2303097A1 (en) 1999-04-15
JP2001518521A (ja) 2001-10-16
HK1032005A1 (en) 2001-07-06
NZ503879A (en) 2002-03-28
PT1019090E (pt) 2004-05-31
NO20001628D0 (no) 2000-03-29
HUP0003690A3 (en) 2003-08-28
DE69821783T2 (de) 2004-12-30
EA002030B1 (ru) 2001-12-24
NO20001628L (no) 2000-03-29
US6328953B1 (en) 2001-12-11
EA200000376A1 (ru) 2000-10-30
KR20010015687A (ko) 2001-02-26
HUP0003690A2 (hu) 2001-09-28
ES2216317T3 (es) 2004-10-16
PL191609B1 (pl) 2006-06-30
BG104355A (en) 2001-01-31
ZA988923B (en) 1999-04-12
AU749321B2 (en) 2002-06-20
AR013535A1 (es) 2000-12-27
KR100559068B1 (ko) 2006-03-10
WO1999017804A1 (en) 1999-04-15
BG64894B1 (bg) 2006-08-31
GB9721069D0 (en) 1997-12-03
EP1019090B1 (en) 2004-02-18
CN1154512C (zh) 2004-06-23
BR9815236A (pt) 2002-07-23
AU9627398A (en) 1999-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1154512C (zh) 喜树碱的聚合衍生物
CN1138565C (zh) 聚合物键接的喜树碱衍生物
CN1309763C (zh) 喜树碱的高分子衍生物
JP5008783B2 (ja) 高分子量のポリマーを基剤とするプロドラッグ
CA2208841C (en) High molecular weight polymer-based prodrugs
JP3310000B2 (ja) 水溶性高分子抗癌剤及び薬物担持用担体
CN102448469A (zh) 包括具有可变的释放速率的连接物的聚缩醛(酮)-药物共轭物
JPH09504033A (ja) ２’−及び／又は７−置換タキソイド類
JPWO2006033296A1 (ja) 新規ブロック共重合体、ミセル調製物及びそれを有効成分とする抗癌剤
JPH05117385A (ja) ブロツク共重合体の製造法、ブロツク共重合体及び水溶性高分子抗癌剤
CN1761485A (zh) 含略微水溶性抗癌剂和新型嵌段共聚物的胶束制剂
CN111001012A (zh) 一种亲水碳酸酯型抗体偶联药物
Yue et al. Synthesis and characterization of G5 PAMAM dendrimer containing daunorubicin for targeting cancer cells
US6376617B1 (en) Bioactive derivatives of camptothecin
CN1443079A (zh) 抗肿瘤剂的聚合缀合物
CN1098106C (zh) 可溶的合成聚合物结合的蒽环类化合物
EP1414792A1 (en) Fluoro linkers and their use as linkers for enzyme-activated drug conjugates
CN1712399A (zh) 紫杉醇和免疫增强剂胞壁酰二肽共轭物的制备及用途
JP6803589B2 (ja) 抗腫瘍剤
CN101062925A (zh) 紫杉醇衍生物、其制备方法和其药物组合物与用途
CN1623993A (zh) 新型的斑蝥胺和去甲斑蝥胺衍生物及其在医药中的应用
CN118697897A (zh) 多肽偶联药物及其制备方法和应用
CN102188716B (zh) 以氨基酸或寡肽为连接子的大分子-长春碱偶合物
CN1214264A (zh) 用于肿瘤诊断和治疗的磺胺衍生物及制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1032005

Country of ref document: HK

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1022980

Country of ref document: HK

C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee