[go: up one dir, main page]

CN105263906B - 组蛋白脱甲基酶的抑制剂 - Google Patents

组蛋白脱甲基酶的抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN105263906B
CN105263906B CN201480010601.9A CN201480010601A CN105263906B CN 105263906 B CN105263906 B CN 105263906B CN 201480010601 A CN201480010601 A CN 201480010601A CN 105263906 B CN105263906 B CN 105263906B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
replace
base
heterocycle
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201480010601.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105263906A (zh
Inventor
马克·拉贝尔
托马斯·柏森
卡西姆·卡恩
雷迪·维基蒂 拉姆克里希纳
尤帕尔·沙玛
杨英
姆昆德·梅赫罗特拉
尼尔杰·萨拉斯沃特
法曼·乌拉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of CN105263906A publication Critical patent/CN105263906A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105263906B publication Critical patent/CN105263906B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/06—Oxalic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/06—Oxalic acid
    • C07C55/07—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/265—Citric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

通式的化合物其中Q选自‑CH＝NR12、‑W、‑CH2NHR13、‑CH＝O和‑CH(OR17)2，其能够调节组蛋白脱甲基酶(HDME)的活性，其可用于预防和/或治疗发病机理中涉及基因组失调的疾病，如，癌症；以及这些化合物的制剂和使用方法。

Description

组蛋白脱甲基酶的抑制剂
发明领域
本发明涉及能够调节组蛋白脱甲基酶(HDME)活性的化合物，所述化合物可用于预防和/或治疗发病机理中涉及基因组失调的疾病，如，癌症。
发明背景
真核细胞的DNA通过组蛋白蛋白质周围的DNA的缠绕形成核小体(染色质的基本单位)而组装成染色质。染色质的重要功能之一是通过改变有序的染色质结构来确定活 性转录和沉默转录的区域。这样的改变对细胞功能具有深刻的影响，因为它们影响了基 础过程，如分化、增殖和凋亡，并且常常总称为“表观遗传”，因为它们导致不涉及基因 序列改变的可遗传改变(Quina,A.S.等，(2006),Biochem.Pharmacol.72；1563-1569)。
这些高度受控的染色质变化通过与核小体中的DNA相关的组蛋白蛋白质的改变来介导。最值得注意的是，组蛋白H3和组蛋白H4的N-端组蛋白尾接收这样的共价改变， 其包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化中的改变。通过特定的酶，例如，针对甲基基 团的组蛋白甲基转移酶和组蛋白脱甲基酶，针对乙酰基基团的组蛋白乙酰基转移酶和组 蛋白脱乙酰基酶等，来介导组蛋白上这些基团的添加或去除。在这些“表观遗传”酶的活 性或表达没有受到正确控制和调节的情况下，可能会导致疾病。特别地，由于表观遗传 在细胞分化、增殖和凋亡中的作用，癌症是与失调的表观遗传酶活性相关的高重要性领 域，但表观遗传在其他疾病(如代谢、炎性、神经变性和心血管疾病)中也起着作用。 因此，表观遗传酶的异常作用的选择性调节对于人类疾病的治疗具有很大的前景(Kelly, T.K.等(2010),Nat.Biotechnol.28；1069-1078，和Cloos,P.a.C.等(2008),Genes.Dev.22； 115-1140)。
组蛋白H3尾上的赖氨酸残基的甲基化和脱甲基化构成重要的表观遗传标志，其描绘 了转录上活性和无活性的染色质。例如，组蛋白H3上的赖氨酸9(H3K9)的甲基化通 常与表观遗传上沉默的染色质相关(Fischle,W.等(2003),Curr.Opinion Cell Biol.15, 172-83；Margueron,R.等(2005),Curr.Opinion Genet.Dev.15,163-76)，而组蛋白3上的 赖氨酸4的甲基化与转录活跃的染色质相关。相似地，赖氨酸27组蛋白H3(H3H27) 标志在其二-和三-甲基化状态下是抑制的，而赖氨酸36组蛋白H3标志发现与基因激活 相关(Barski,A.等(2007),Cell,129,823-37；Vakoc,C.等(2006)Mol.Cell.Biol.26,9185-95； Wagner,E.J.&Carpenter,P.B.(2012)Nature Mol.Cell Biol 13,115-26)。然而，存在许多不 符合这些在表观遗传标志的甲基化状态与它们对转录的作用之间的一般关联规则的情 况。
如通过SUV39H1敲除小鼠的研究所证明的，H3K9标志的三-甲基变体的丢失导致染色体异常并且易患癌症(Peters,A.H.等Cell 107,323-37,2001)。JMJD2C蛋白(KDM4C、GASC1)已经鉴别为H3K9标志的解除剂(组蛋白脱甲基酶)并且因此如果其表达和活 性没有受到牢固控制可能会促进癌症(Cloos,P.等(2006),Nature 442,307-11；Klose,R.J. 等(2006),Nature 442,312-16；Liu,G.等(2009),Oncogene 28,4491-500)。例如，如果在细胞中过表达，JMJD2C将显示出诱导转化的表型，如生长因子无关性生长、锚定无关性 生长和非粘附性乳腺球群细胞(mammosphere)形成(Liu,G.等(2009),Oncogene 28, 4491-500)。这些发现得到JMJD2C在各种人肿瘤中过表达的支持，所述人肿瘤如鳞状上 皮细胞癌、转移性肺癌、前列腺癌、乳癌和几种其他的肿瘤(Yang,Z.Q.等(2000)Cancer Res. 60,4735-39；Yang,Z.Q.等(2001)Jpn.J.Cancer Res.92,423-28；Hu,N.等(2005)Cancer Res.65,2542-46；Liu,G.等(2009)Oncogene 28,4491-500；Wissmann,M.等(2007)Nat.CellBiol. 9,347-53)，表明JMJD2C作为致癌基因的潜在重要性。
JMJD2A蛋白(KDM4A、JHDM3A)显示出与JMJD2C相似的特性。JMJD2A在其 JmjC催化结构域中显示出与JMJD2C的高序列同源性，其是H3K9标志的解除剂，并且 还已经显示出在前列腺中是过表达的(Cloos,P.等，Nature 442,307-11,2006)。JMJD2A 已经显示出与雌激素受体α(ER-α)相互作用，并且JMJD2A的过表达增强雌激素依赖 性转录，而JMJD2A的下调降低了精液ER-α靶标基因(细胞周期蛋白D1)的转录(Kawazu 等，(2011)PLoS One 6；Berry等，(2012)Int J Oncol 41)。另外，已经显示出催化灭活的 JMJD2A的刺激ER-α介导的转录的能力受损，表明JMJD2A的抑制剂对于ER-α阳性的 乳房肿瘤的治疗可能是有益的(Berry等，(2012)Int J Oncol 41)。
同样，H3K4标志的三-甲基变体的解除剂，JARID1B(KDM5B、PLU1)也已经鉴 别为潜在的致癌基因。在癌症中，JARID1B很可能通过除去H3K4三-甲基化作为肿瘤抑 制剂基因的抑制剂，导致受影响染色质区域中减少转录激活。通过细胞系增殖的刺激证 明了JARID1B的致癌基因潜力，并且通过JARID1B表达的shRNA敲低研究进一步证实， 该研究显示了在MCF7人乳癌细胞、SW780和RT4膀胱癌细胞、A549和LC319肺癌细 胞以及4T1鼠肿瘤细胞中的体外增殖的抑制和/或在鼠异种移植实验中的增殖抑制 (Yamane K.等(2007),Mol.Cell25,801-12；Hayami S.等(2010)Mol.Cancer 9,59； Catchpole S等(2011),Int.J.Oncol.38,1267-77)。最后，JARID1B在前列腺癌中是过表达 的并且与恶性和不良预后相关(Xiang Y.等(2007)PNAS 104)。
JARID1A(KDM5A、RBP2)也是H3K4标志的三-和二-甲基变体的解除剂。JARID1A 在胃癌中是过表达的(Zeng等，(2010)Gastroenterology 138)，并且其基因在子宫颈癌细 胞中扩增(Hidalgo等，(2005)BMC Cancer 5)。已经表明JARID1A是通过雌激素的微调 孕酮受体表达控制的(Stratmann和Haendler(2011)FEBS J 278)。与JARID1B一起， JARID1A已经涉及肿瘤持续生长、抵抗细胞毒性和靶向治疗所需的癌细胞的缓慢生长群 的维持(Roesch等，(2010)Cell 141；Sharma等，(2010)Cell 141)。JARID1A对于Rb+/- 和Men1-缺陷型小鼠中肿瘤起始和进展是必需的(Lin等，(2011)PNAS 108)。来自Pasini 的数据显示JARID1A结合多梳家族蛋白靶标基因，这些基因涉及通过决定细胞命运的基 因的转录抑制调控重要的细胞过程，如胚胎发生、细胞增殖和干细胞自新(Pasini等，(2008) Genes&Dev 22)。另外，JARID1A还显示出结合PRC2复合物并且是PRC2靶标基因的 调节剂(Pasini等，(2008)Genes&Dev 22)。
另一个潜在致癌基因，H3K36标志的二-甲基变体的解除剂，JHDM1B(KDM2B、FBXL10)已经显示出在人癌症中高度表达(Tzatsos A等(2009),PNAS 106(8),2641-6； He,J.等(2011),Blood 117(14),3869-80)。FBXL10的敲低引起鼠胚胎成纤维细胞(MEF) 的衰老，这可以通过催化活性(但不是催化无活性)JHDM1B的表达来拯救(Pfau R等 (2008),PNAS 105(6),1907-12；He J等(2008),Nat Struct Mol Biol 15,1169-75)。JHDM1B 将肿瘤-抑制剂基因Ink4b(p15Ink4b)上的H3K36me2脱甲基，并且因此沉默了MEF和白 血病细胞中的这种衰老-介导基因的表达(He,J.等(2008),Nat Struct Mol Biol 15,1169-75； He,J.等(2011),Blood 117(14),3869-80)。JHDM1B的催化依赖性进一步通过He等显示为 鼠AML模型中白血病发展需要的催化活性。
表观遗传酶的组蛋白脱甲基酶类别，并且特别是潜在的致癌基因JARID1B、JARID1A、JMJD2C、JMJD2A和JHDM1B的抑制剂，将呈现出一种新的干预癌症和其 他增殖性疾病的方法。作为破坏性最大的疾病之一，影响全世界数百万人群，因此对对 抗癌症有效且特异性的化合物仍然存在高度需求。
PCT/EP2013/070457公开了组蛋白脱甲基酶(HDME)抑制剂或活性调节剂。
本发明的实施方案提供了新的能够调节组蛋白脱甲基酶活性的化合物系列，这些化 合物中的至少一些可用于预防和/或治疗发病机理中涉及基因组失调的疾病，如，癌症。
发明内容
发明人现已惊奇地发现了如本文中限定的通式(I)的新化合物可以通过抑制HDME用于HDME依赖性疾病的治疗。抑制HDME将提供一种新的预防和治疗癌症和其他增 殖性疾病的方法。因此，本发明的目的是提供化合物，所述化合物单独或可选结合抗-肿 瘤化合物给药时提高HDME依赖性疾病的治疗功效。
因此，本发明的第一个方面涉及通式(I)的化合物
其中
Q选自-CH＝NR12、-W、-CH2NHR13、-CH＝O和-CH(OR17)2；
A选自-CHR2C(O)-、C1-8亚烃基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C3-10亚环烷基、亚杂环 基、杂亚芳基和亚芳基，所述亚烃基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、杂亚芳 基和亚芳基可以任选被一个或多个R3取代；附带条件是Q是-CH＝O时，A不是亚炔基；
Y选自-H、-NR6R7、-OR7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环、杂 芳基和芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基和芳基可以任选被一个或 多个R3取代并且可以与R2形成环状结构；附带条件是Q是-CH＝O时，Y不是炔基；
R1选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基，所述烷基、烯基、炔基和 环烷基可以任选被选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、F和C3-6环烷基的一个或多个取代；或更优选，被选自-H和C1-4烷基的一个或多个取代；或与-A-Y 形成含氮的任选取代的杂环基团，其中任选的取代可以是C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基 或C3-10环烷基，所述烷基、烯基、炔基和环烷基可以任选被选自-OH、芳基、C1-6烷氧 基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、F和C3-6环烷基的一个或多个取代；
R2选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基，所述烷基、烯基、炔基和 环烷基可以任选被选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、F和C3-6环烷基的一个或多个取代，并且可以与Y形成环状结构；
每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-芳基、-Z-杂芳 基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤 素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中任一杂环可以被一个 或多个R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以被一个或多个R5取代；
Z选自单键、C1-4亚烃基、亚杂环基和C3-6亚环烷基；
每个R4独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-10环烷基、 -N(R1)2、氨基甲酰和-OH；
每个R5独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-CN、-F、-Cl、-Br、氨基甲酰和-OH；
R6和R7中的每个独立地选自C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4全氟烷基、C1-4羟烷基、 C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-杂芳基和-Z-芳基，所述烷基、烯基、炔 基、环烷基、杂环、杂芳基和芳基可以任选被一个或多个独立选择的R8取代，或，可替 换地，R6和R7可以与它们连接的N-原子一起形成N-杂环，其任选被一个或多个独立选 择的R8取代；
每个R8独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-杂芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、卤 素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、 杂环、杂芳基和芳基可以任选被选自C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基、 -Z-杂环、-Z-杂芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、卤 素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9的一个或多个取代；其中任一杂环可 以进一步被一个或多个如上限定的R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以进一步 被一个或多个如上限定的R5取代，和
每个R9独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、 C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-芳基和-Z-杂芳基，其中任一杂环可以被一个或多个如上限定 的R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以被一个或多个如上限定的R5取代；
R10和R11中的每个独立地选自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、 C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环、杂芳基和芳基，其中任一杂环可以被一个或多个如上限 定的R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以被一个或多个如上限定的R5取代， 或，可替换地，R10和R11可以与它们连接的N-原子一起形成任选的5至7元的N-杂环 环，其任选被一个或多个如上限定的R4取代；
附带条件是A是-CH2-时，Y不是H；
Q是-CH＝NR12时，R12选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-Z-杂 环、-Z-芳基、-Z-杂芳 基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7和-Z-COOR7，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、 杂芳基和芳基可以任选被一个或多个R3取代；
Q是-CH2NHR13时，R13选自氢、-C(O)R7、C(O)C(O)R7、-C(O)C(O)OR7、C1-8烷基、 C1-4氟烷基、C1-4全氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、Z-杂环和-Z- 单环-杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和单环-杂芳基可以任选被一个或多 个独立选择的R8取代，或是-CR14R15-NR6R7、-CR14R15CN或-CR14R15OR7，其中R14和 R15中的每个独立地选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环、杂芳 基和芳基，并且其中R14和R15与插入碳原子一起可以命名C3-10环烷基或C5-10-环烯基环， 所述烷基、烯基、炔基、环烷基(环)、环烯基环、杂环、杂芳基和芳基可以任选被一个 或多个R3取代；
Q是W时，W选自1,3-二氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个或多个R3取代，并且任选含有一个或两个氧代基团；1,3-硫氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个或多个R3取代，并且任选含有一个 或两个氧代基团；1,3-氧氮杂(oxaza)-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任 选进一步被一个或多个R3取代，并且任选含有一个或两个氧代基团，其中在所有三种情 况中，同一碳原子上的两个R3可以一起形成螺环基团；
R16选自氢、-C(O)R7、-C(O)C(O)R7和-C(O)C(O)OR7；
Q是-CH(OR17)2时，每个R17独立地是R3，或其中两个R17取代基与插入-O-CH(-)-O-一起可以形成杂环，其任选被一个或多个R3取代并含有多达两个氧代基团；
或其异构体或异构体的混合物，或其药物学上可接受的盐，或溶剂化物或前药。
认为很可能基团Q中的每个通过可能包括酶促过程或由酶促过程组成的过程在体内 转化产生相应的酸(Q＝-C(O)OH)。因此，本发明化合物中的许多或全部可以在体内至少主要以PCT/EP2013/070457中所述的相应酸衍生物的形式作用。认为很可能酶促过程 部分或完全在其中已经渗透了本发明的代表性化合物的细胞内进行。鉴于此，本发明的 具有相同-A-Y取代基但基团Q不同的化合物在体外活性中看到的差异是由于不同基团Q 对细胞渗透的影响和/或在细胞内转化成酸形式的效率引起的。这种推测性结论是基于根 据本发明的特定化合物给药后细胞内的相应酸的检测以及酸与相关酶的相互作用的分子 模型。
因此，在可替换的方面中，本发明提供了通式的化合物
其中R1、A和Y如上文或下文中限定的，并且Q是在将所述化合物给药于人时转化成-COOH或COO-的基团，只要Q不是如-COOH基团的酰胺或酯。
根据第一组实施方案，本发明提供了通式(I)的化合物
其中
Q选自-CH＝NR12和-W；
A选自-CHR2C(O)-、C1-8亚烃基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C3-10亚环烷基、亚杂环 基、杂亚芳基和亚芳基，所述亚烃基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、杂亚芳 基和亚芳基可以任选被一个或多个R3取代；
Y选自-H、-NR6R7、-OR7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环、杂 芳基和芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基和芳基可以任选被一个或 多个R3取代；
R1选自-H和C1-4烷基；
R2选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基，所述烷基、烯基、炔基和 环烷基可以任选被选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、F和C3-6环烷基的一个或多个取代；
每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-芳基、-Z-杂芳 基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤 素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中任一杂环可以被一个 或多个R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以被一个或多个R5取代；
Z选自单键、C1-4亚烃基、亚杂环基和C3-6亚环烷基；
每个R4独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-10环烷基、 -N(R1)2、氨基甲酰和-OH；
每个R5独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-CN、-F、-Cl、-Br、氨基甲酰和-OH；
R6和R7中的每个独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4全氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-杂芳基和-Z-芳基，所述烷基、烯基、炔 基、环烷基、杂环、杂芳基和芳基可以任选被一个或多个独立选择的R8取代，或，可替 换地，R6和R7可以与它们连接的N-原子一起形成N-杂环环，其任选被一个或多个独 立选择的R8取代；
每个R8独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-杂芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、卤 素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、 杂环、杂芳基和芳基可以任选被选自C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基、 -Z-杂环、-Z-杂芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、卤 素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9的一个或多个取代；其中任一杂环可 以进一步被一个或多个如上限定的R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以进一步 被一个或多个如上限定的R5取代，和
每个R9独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、 C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-芳基和-Z-杂芳基，其中任一杂环可以被一个或多个如上限定 的R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以被一个或多个如上限定的R5取代；
R10和R11中的每个独立地选自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、 C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环、杂芳基和芳基，其中任一杂环可以被一个或多个如上限 定的R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以被一个或多个如上限定的R5取代， 或，可替换地，R10和R11可以与它们连接的N-原子一起形成N-杂环环，其任选被一个 或多个如上限定的R4取代；
R12选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-芳基、-Z-杂 芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤 素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7和-Z-COOR7，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、 杂芳基和芳基可以任选被一个或多个R3取代；
W选自1,3-二氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个 或多个R3取代，以及1,3-氧氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个或多个R3取代，其中两种情况中，同一碳原子上的两个R3可以一起形成螺环 基团；
R16选自氢、-C(O)R7、-C(O)C(O)R7和-C(O)C(O)OR7；、
附带条件是A是-CH2-时，Y不是H；
或其异构体或异构体的混合物，或其药物学上可接受的盐，或溶剂化物或前药。
根据第二组实施方案，本发明提供了通式(I)的化合物
其中
Q是-CH2NHR13；
A选自-CHR2C(O)-、C1-8亚烃基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C3-10亚环烷基、亚杂环 基、杂亚芳基和亚芳基，所述亚烃基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、杂亚芳 基和亚芳基可以任选被一个或多个R3取代；
Y选自-H、-NR6R7、-OR7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环、杂 芳基和芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基和芳基可以任选被一个或 多个R3取代；
R1选自-H和C1-4烷基；
R2选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基，所述烷基、烯基、炔基和 环烷基可以任选被选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、F和C3-6环烷基的一个或多个取代；
每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-芳基、-Z-杂芳 基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤 素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中任一杂环可以被一个 或多个R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以被一个或多个R5取代；
Z选自单键、C1-4亚烃基、亚杂环基和C3-6亚环烷基；
每个R4独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-10环烷基、 -N(R1)2、氨基甲酰和-OH；
每个R5独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-CN、-F、-Cl、-Br、氨基甲酰和-OH；
R6和R7中的每个独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4全氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-杂芳基和-Z-芳基，所述烷基、烯基、炔 基、环烷基、杂环、杂芳基和芳基可以任选被一个或多个独立选择的R8取代，或，可替 换地，R6和R7可以与它们连接的N-原子一起形成N-杂环环，其任选被一个或多个独 立选择的R8取代；
每个R8独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-杂芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、卤 素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、 杂环、杂芳基和芳基可以任选被选自C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基、 -Z-杂环、-Z-杂芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、卤 素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9的一个或多个取代；其中任一杂环可 以进一步被一个或多个如上限定的R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以进一步 被一个或多个如上限定的R5取代，和
每个R9独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、 C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-芳基和-Z-杂芳基，其中任一杂环可以被一个或多个如上限定 的R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以被一个或多个如上限定的R5取代；
R10和R11中的每个独立地选自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、 C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环、杂芳基和芳基，其中任一杂环可以被一个或多个如上限 定的R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以被一个或多个如上限定的R5取代， 或，可替换地，R10和R11可以与它们连接的N-原子一起形成N-杂环环，其任选被一个 或多个如上限定的R4取代；
R13选自氢、-C(O)R7、C(O)C(O)R7、-R7、-CR14R15-NR6R7、-CR14R15CN、-CR14R15OR7， 其中R14和R15中的每个独立地选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、 杂环、杂芳基和芳基，并且其中R14和R15与插入碳原子一起可以命名C3-10环烷基或C5-10- 环烯基环，所述烷基、烯基、炔基、环烷基(环)、环烯基环、杂环、杂芳基和芳基可以 任选被一个或多个R3取代；
附带条件是A是-CH2-时，Y不是H；
或其异构体或异构体的混合物，或其药物学上可接受的盐，或溶剂化物或前药。
任选，Q需要不同于-A-Y。任选，Q和-A-Y中的至少一个不是-亚烃基-NH-亚烃基-芳基的形式，或更具体地，不是-亚烃基-NH-亚烃基-苯基的形式。例如，Q和-A-Y中的 一个或两个可以不是-CH2-NH-(CH2)x-苯基的形式，其中x是1-6，并且特别地可以是4。
任选，Q不包括多环杂芳基基团，并且特别地，Q可以不包括
并且任选可以不是
其中“烷基”可以是甲基。
根据第三组实施方案，本发明提供了通式(I)的化合物
其中
Q选自-CH＝O和-CH(OR17)2；
A选自-CHR2C(O)-、C1-8亚烃基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C3-10亚环烷基、亚杂环 基、杂亚芳基和亚芳基，所述亚烃基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、杂亚芳 基和亚芳基可以任选被一个或多个R3取代；
Y选自-H、-NR6R7、-OR7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环、杂 芳基和芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基和芳基可以任选被一个或 多个R3取代；
R1选自-H和C1-4烷基；
R2选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基，所述烷基、烯基、炔基和 环烷基可以任选被选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、F和C3-6环烷基的一个或多个取代；
每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-芳基、-Z-杂芳 基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤 素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中任一杂环可以被一个 或多个R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以被一个或多个R5取代；
Z选自单键、C1-4亚烃基、亚杂环基和C3-6亚环烷基；
每个R4独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-10环烷基、 -N(R1)2、氨基甲酰和-OH；
每个R5独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-CN、-F、-Cl、-Br、氨基甲酰和-OH；
R6和R7中的每个独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4全氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-杂芳基和-Z-芳基，所述烷基、烯基、炔 基、环烷基、杂环、杂芳基和芳基可以任选被一个或多个独立选择的R8取代，或，可替 换地，R6和R7可以与它们连接的N-原子一起形成N-杂环环，其任选被一个或多个独 立选择的R8取代；
每个R8独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-杂芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、卤 素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、 杂环、杂芳基和芳基可以任选被选自C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基、 -Z-杂环、-Z-杂芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、卤 素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9的一个或多个取代；其中任一杂环可 以进一步被一个或多个如上限定的R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以进一步 被一个或多个如上限定的R5取代，和
每个R9独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、 C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-芳基和-Z-杂芳基，其中任一杂环可以被一个或多个如上限定 的R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以被一个或多个如上限定的R5取代；
R10和R11中的每个独立地选自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、 C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环、杂芳基和芳基，其中任一杂环可以被一个或多个如上限 定的R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以被一个或多个如上限定的R5取代， 或，可替换地，R10和R11可以与它们连接的N-原子一起形成N-杂环环，其任选被一个 或多个如上限定的R4取代；
每个R17独立地是R3，或其中两个R17取代基与插入–O-CH(-)-O-一起可以形成杂环，其任选被一个或多个R3取代并含有多达两个氧代基团；
附带条件是A是-CH2-时，Y不是H；
或其异构体或异构体的混合物，或其药物学上可接受的盐，或溶剂化物或前药。
在本发明的这组实施方案中，任选-A-Y不包括亚炔基部分。任选，-A-Y不包括通式的部分，或更特别地，不包括通式 (CH3)3的部分。
本文中通式限定的任一种化合物中的A可以选自-CHR2C(O)-，或C1-8亚烃基，或亚杂环基。
本文中通式限定的任一种化合物中的Y可以是-NR6R7。
本文中通式限定的任一种化合物中的A可以是-CHR2C(O)-。
本文中通式限定的任一种化合物中的A可以是-CH2-C(O)-。
本文中通式限定的任一种化合物中的Y可以是
其中n是1至3，并且R10和R11中的每个独立地由权利要求1所限定。
本文中通式限定的任一种化合物中的Y可以是
例如
其中n是1至3，并且每个m独立地是0至2。
本文中通式限定的任一种化合物中的Y可以选自杂环、杂芳基和芳基，其可以任选被一个或多个R3取代。
在本文中通式限定的任一种化合物中，R13可以是H。
Q可以是通式
其中R18和R19是氢，或一起形成1,3-二氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个或多个R3取代，并且任选含有一个或两个氧代基团；1,3-硫氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个或多个R3取代，并且 任选含有一个或两个氧代基团；1,3-氧氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并 且任选进一步被一个或多个R3取代，并且任选含有一个或两个氧代基团，其中在所有三 种情况中，同一碳原子上的两个R3可以一起形成螺环基团。
在一些优选的情况中，化合物可以是其中部分-A-Y包括选自单环环烷基、单环杂环、 单环杂芳基、二环杂芳基和单环芳基的1-3环部分的化合物。
在本发明的优选方面中，化合物可以如以下实施例部分中的表1中所示的。
根据本发明的化合物可以具有130g/mol-1,000g/mol的分子量，如180g/mol-800g/mol， 例如，225g/mol-600g/mol或250g/mol-500g/mol。
本发明包括一种药物组合物，其包括至少一种本文中含有这样限定的任一段落中限 定的通式(I)的化合物和任选一种或多种药物学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
本发明包括这样的药物组合物，其包括一种或多种更多的活性物质。
本发明包括用作药物的化合物，其是通式(I)的化合物。
其中
Q选自-CH＝NR12、-W、-CH2NHR13、-CH＝O和-CH(OR17)2；
A选自-CHR2C(O)-、C1-8亚烃基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C3-10亚环烷基、亚杂环 基、杂亚芳基和亚芳基，所述亚烃基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、杂亚芳 基和亚芳基可以任选被一个或多个R3取代；附带条件是Q是-CH＝O时，A不是亚炔基；
Y选自-H、-NR6R7、-OR7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环、杂 芳基和芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基和芳基可以任选被一个或 多个R3取代并且可以与R2形成环状结构；附带条件是Q是-CH＝O时，Y不是炔基；
R1选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基，所述烷基、烯基、炔基和 环烷基可以任选被选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、F和C3-6环烷基的一个或多个取代；或更优选，被选自-H和C1-4烷基的一个或多个取代；或与-A-Y 形成含氮的任选取代的杂环基团，其中任选的取代可以是C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基 或C3-10环烷基，所述烷基、烯基、炔基和环烷基可以任选被选自-OH、芳基、C1-6烷氧 基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、F和C3-6环烷基的一个或多个取代；
R2选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基，所述烷基、烯基、炔基和 环烷基可以任选被选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、F和C3-6环烷基的一个或多个取代，并且可以与Y形成环状结构；
每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-芳基、-Z-杂芳 基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤 素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中任一杂环可以被一个 或多个R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以被一个或多个R5取代；
Z选自单键、C1-4亚烃基、亚杂环基和C3-6亚环烷基；
每个R4独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-10环烷基、 -N(R1)2、氨基甲酰和-OH；
每个R5独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-CN、-F、-Cl、-Br、氨基甲酰和-OH；
R6和R7中的每个独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4全氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-杂芳基和-Z-芳基，所述烷基、烯基、炔 基、环烷基、杂环、杂芳基和芳基可以任选被一个或多个独立选择的R8取代，或，可替 换地，R6和R7可以与它们连接的N-原子一起形成N-杂环环，其任选被一个或多个独立 选择的R8取代；
每个R8独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-杂芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、卤 素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、 杂环、杂芳基和芳基可以任选被选自C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基、 -Z-杂环、-Z-杂芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、卤 素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9的一个或多个取代；其中任一杂环可 以进一步被一个或多个如上限定的R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以进一步 被一个或多个如上限定的R5取代，和
每个R9独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、 C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-芳基和-Z-杂芳基，其中任一杂环可以被一个或多个如上限定 的R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以被一个或多个如上限定的R5取代；
R10和R11中的每个独立地选自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、 C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环、杂芳基和芳基，其中任一杂环可以被一个或多个如上限 定的R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以被一个或多个如上限定的R5取代， 或，可替换地，R10和R11可以与它们连接的N-原子一起形成N-杂环环，其任选被一个 或多个如上限定的R4取代；
附带条件是A是-CH2-时，Y不是H；
Q是-CH＝NR12时，R12选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-Z-杂 环、-Z-芳基、-Z-杂芳 基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7和-Z-COOR7，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、 杂芳基和芳基可以任选被一个或多个R3取代；
Q是-CH2NHR13时，R13选自氢、-C(O)R7、C(O)C(O)R7、-C(O)C(O)OR7、C1-8烷基、 C1-4氟烷基、C1-4全氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-杂芳基和-Z-芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基和芳基可以任选被 一个或多个独立选择的R8取代，或是-CR14R15-NR6R7、-CR14R15CN或-CR14R15OR7，其 中R14和R15中的每个独立地选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂 环、杂芳基和芳基，并且其中R14和R15与插入碳原子一起可以命名C3-10环烷基或C5-10- 环烯基环，所述烷基、烯基、炔基、环烷基(环)、环烯基环、杂环、杂芳基和芳基可以 任选被一个或多个R3取代；
Q是W时，W选自1,3-二氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个或多个R3取代，并且任选含有一个或两个氧代基团；1,3-硫氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个或多个R3取代，并且任选含有一个 或两个氧代基团；1,3-氧氮杂(oxaza)-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任 选进一步被一个或多个R3取代，并且任选含有一个或两个氧代基团，其中在所有三种情 况中，同一碳原子上的两个R3可以一起形成螺环基团；
R16选自氢、-C(O)R7、-C(O)C(O)R7和-C(O)C(O)OR7；
Q是-CH(OR17)2时，每个R17独立地是R3，或其中两个R17取代基与插入-O-CH(-)-O-一起可以形成杂环，其任选被一个或多个R3取代并含有多达两个氧代基团；
或其异构体或异构体的混合物，或其药物学上可接受的盐，或溶剂化物或前药。
本发明包括用于HDME依赖性疾病的治疗的化合物，其是通式(I)
其中
Q选自-CH＝NR12、-W、-CH2NHR13、-CH＝O和-CH(OR17)2；
A选自-CHR2C(O)-、C1-8亚烃基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C3-10亚环烷基、亚杂环 基、杂亚芳基和亚芳基，所述亚烃基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、杂亚芳 基和亚芳基可以任选被一个或多个R3取代；
Y选自-H、-NR6R7、-OR7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环、杂 芳基和芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基和芳基可以任选被一个或 多个R3取代并且可以与R2形成环状结构；
R1选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基，所述烷基、烯基、炔基和 环烷基可以任选被选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、F和C3-6环烷基的一个或多个取代；或更优选，被选自-H和C1-4烷基的一个或多个取代；或与-A-Y 形成含氮的任选取代的杂环基团，其中任选的取代可以是C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基 或C3-10环烷基，所述烷基、烯基、炔基和环烷基可以任选被选自-OH、芳基、C1-6烷氧 基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、F和C3-6环烷基的一个或多个取代；
R2选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基，所述烷基、烯基、炔基和 环烷基可以任选被选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、F和C3-6环烷基的一个或多个取代，并且可以与Y形成环状结构；
每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-芳基、-Z-杂芳 基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤 素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中任一杂环可以被一个 或多个R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以被一个或多个R5取代；
Z选自单键、C1-4亚烃基、亚杂环基和C3-6亚环烷基；
每个R4独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-10环烷基、 -N(R1)2、氨基甲酰和-OH；
每个R5独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-CN、-F、-Cl、-Br、氨基甲酰和-OH；
R6和R7中的每个独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4全氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-杂芳基和-Z-芳基，所述烷基、烯基、炔 基、环烷基、杂环、杂芳基和芳基可以任选被一个或多个独立选择的R8取代，或，可替 换地，R6和R7可以与它们连接的N-原子一起形成N-杂环环，其任选被一个或多个独立 选择的R8取代；
每个R8独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-杂芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、卤 素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、 杂环、杂芳基和芳基可以任选被选自C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基、 -Z-杂环、-Z-杂芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、卤 素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9的一个或多个取代；其中任一杂环可 以进一步被一个或多个如上限定的R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以进一步 被一个或多个如上限定的R5取代，和
每个R9独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、 C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-芳基和-Z-杂芳基，其中任一杂环可以被一个或多个如上限定 的R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以被一个或多个如上限定的R5取代；
R10和R11中的每个独立地选自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、 C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环、杂芳基和芳基，其中任一杂环可以被一个或多个如上限 定的R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以被一个或多个如上限定的R5取代， 或，可替换地，R10和R11可以与它们连接的N-原子一起形成N-杂环环，其任选被一个 或多个如上限定的R4取代；
附带条件是A是-CH2-时，Y不是H；
Q是-CH＝NR12时，R12选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-Z-杂 环、-Z-芳基、-Z-杂芳 基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7和-Z-COOR7，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、 杂芳基和芳基可以任选被一个或多个R3取代；
Q是-CH2NHR13时，R13选自氢、-C(O)R7、C(O)C(O)R7、-C(O)C(O)OR7、C1-8烷基、 C1-4氟烷基、C1-4全氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环、 -Z-杂芳基和-Z-芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基和芳基可以任选被 一个或多个独立选择的R8取代，或是-CR14R15-NR6R7、-CR14R15CN或-CR14R15OR7，其 中R14和R15中的每个独立地选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂 环、杂芳基和芳基，并且其中R14和R15与插入碳原子一起可以命名C3-10环烷基或C5-10- 环烯基环，所述烷基、烯基、炔基、环烷基(环)、环烯基环、杂环、杂芳基和芳基可以 任选被一个或多个R3取代；
Q是W时，W选自1,3-二氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个或多个R3取代，并且任选含有一个或两个氧代基团；1,3-硫氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个或多个R3取代，并且任选含有一个 或两个氧代基团；1,3-氧氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步 被一个或多个R3取代，并且任选含有一个或两个氧代基团，其中在所有三种情况中，同 一碳原子上的两个R3可以一起形成螺环基团；
R16选自氢、-C(O)R7、-C(O)C(O)R7和-C(O)C(O)OR7；
Q是-CH(OR17)2时，每个R17独立地是R3，或其中两个R17取代基与插入-O-CH(-)-O-一起可以形成杂环，其任选被一个或多个R3取代并含有多达两个氧代基团；
或其异构体或异构体的混合物，或其药物学上可接受的盐，或溶剂化物或前药。
本发明包括化合物用于制备用于HDME依赖性疾病治疗的药物组合物的用途，该化合物是通式(I)的
其中
Q选自-CH＝NR12、-W、-CH2NHR13、-CH＝O和-CH(OR17)2；
A选自-CHR2C(O)-、C1-8亚烃基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C3-10亚环烷基、亚杂环 基、杂亚芳基和亚芳基，所述亚烃基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、杂亚芳 基和亚芳基可以任选被一个或多个R3取代；
Y选自-H、-NR6R7、-OR7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环、杂 芳基和芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基和芳基可以任选被一个或 多个R3取代并且可以与R2形成环状结构；
R1选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基，所述烷基、烯基、炔基和 环烷基可以任选被选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、F和C3-6环烷基的一个或多个取代；或更优选，被选自-H和C1-4烷基的一个或多个取代；或与-A-Y 形成含氮的任选取代的杂环基团，其中任选的取代可以是C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基 或C3-10环烷基，所述烷基、烯基、炔基和环烷基可以任选被选自-OH、芳基、C1-6烷氧 基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、F和C3-6环烷基的一个或多个取代；
R2选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基，所述烷基、烯基、炔基和 环烷基可以任选被选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、F和C3-6环烷基的一个或多个取代，并且可以与Y形成环状结构；
每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-芳基、-Z-杂芳 基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤 素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中任一杂环可以被一个 或多个R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以被一个或多个R5取代；
Z选自单键、C1-4亚烃基、亚杂环基和C3-6亚环烷基；
每个R4独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-10环烷基、 -N(R1)2、氨基甲酰和-OH；
每个R5独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-CN、-F、-Cl、-Br、氨基甲酰和-OH；
R6和R7中的每个独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4全氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-杂芳基和-Z-芳基，所述烷基、烯基、炔 基、环烷基、杂环、杂芳基和芳基可以任选被一个或多个独立选择的R8取代，或，可替 换地，R6和R7可以与它们连接的N-原子一起形成N-杂环环，其任选被一个或多个独立 选择的R8取代；
每个R8独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-杂芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、卤 素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、 杂环、杂芳基和芳基可以任选被选自C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基、 -Z-杂环、-Z-杂芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、卤 素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9的一个或多个取代；其中任一杂环可 以进一步被一个或多个如上限定的R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以进一步 被一个或多个如上限定的R5取代，和
每个R9独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、 C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-芳基和-Z-杂芳基，其中任一杂环可以被一个或多个如上限定 的R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以被一个或多个如上限定的R5取代；
R10和R11中的每个独立地选自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、 C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环、杂芳基和芳基，其中任一杂环可以被一个或多个如上限 定的R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以被一个或多个如上限定的R5取代， 或，可替换地，R10和R11可以与它们连接的N-原子一起形成N-杂环环，其任选被一个 或多个如上限定的R4取代；
附带条件是A是-CH2-时，Y不是H；
Q是-CH＝NR12时，R12选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-Z-杂 环、-Z-芳基、-Z-杂芳 基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7和-Z-COOR7，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、 杂芳基和芳基可以任选被一个或多个R3取代；
Q是-CH2NHR13时，R13选自氢、-C(O)R7、C(O)C(O)R7、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4全氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-杂芳基和-Z-芳 基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基和芳基可以任选被一个或多个独立 选择的R8取代，或是-CR14R15-NR6R7、-CR14R15CN或-CR14R15OR7，其中R14和R15中的 每个独立地选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环、杂芳基和芳基， 并且其中R14和R15与插入碳原子一起可以命名C3-10环烷基或C5-10-环烯基环，所述烷基、 烯基、炔基、环烷基(环)、环烯基环、杂环、杂芳基和芳基可以任选被一个或多个R3取代；
Q是W时，W选自1,3-二氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个或多个R3取代，并且任选含有一个或两个氧代基团；1,3-硫氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个或多个R3取代，并且任选含有一个 或两个氧代基团；1,3-氧氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步 被一个或多个R3取代，并且任选含有一个或两个氧代基团，其中在所有三种情况中，同 一碳原子上的两个R3可以一起形成螺环基团；
R16选自氢、-C(O)R7、-C(O)C(O)R7和-C(O)C(O)OR7；
Q是-CH(OR17)2时，每个R17独立地是R3，或其中两个R17取代基与插入-O-CH(-)-O-一起可以形成杂环，其任选被一个或多个R3取代并含有多达两个氧代基团；
或其异构体或异构体的混合物，或其药物学上可接受的盐，或溶剂化物或前药。
本发明包括一种治疗患者的HDME依赖性疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的如以上任一段落中限定的至少一种通式(I)的化合物给药于所述患者。
使用根据本发明的化合物或制剂或组合物可治疗的病症包括最宽含义的癌症，包括 实体和非实体肿瘤。以下将显示可治疗病症的更多详细内容。
发明的详细公开内容
以上通式(I)的化合物的限定在本文中通过表述如本文中限定的“通式(I)的化合物)”、“如本文中限定的通式(I)的化合物”或简单地“通式(I)的化合物”等来提及。 应当理解，这样的提及不仅用来包括所述方面中的以上通式，而且还包括上文或下文中 讨论的每一个实施方案等。还应当理解，除非指出相反，否则这样的提及还包括通式(I) 化合物的异构体、异构体的混合物、同位素变体、药物学上可接受的盐、溶剂化物和前 药。
不希望受到任何特定理论的束缚，本发明的结果给予理由来相信在设计能够调节组 蛋白脱甲基酶(HDME)体内活性的化合物时，Q的每个值都起着重要作用，同时在每 种情况中，基团Q在体内转化成-COOH。另外，认为取代基组合-A-Y在建立针对所述组 蛋白脱甲基酶的亲和性中起着作用。此外，认为通式(I)的吡啶氮和氮原子也在其中存 在铁原子的组蛋白脱甲基酶的特定腔的结合中起着作用。还认为A-Y链自身并且通过其 取代基，与已知提供底物的赖氨酸链的脱甲基酶的区域相互作用。
A通常选自-CHR2C(O)-、C1-8亚烃基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C3-10亚环烷基、亚 杂环基、杂亚芳基和亚芳基。
所述作为A的亚烃基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、杂亚芳基和亚芳基 可以任选被一个或多个R3取代(进一步参见下文)。
A可以选自-CHR2C(O)-、C1-8亚烃基、C3-10亚环烷基、亚杂环基、杂亚芳基和亚芳 基，特别选自-CHR2C(O)-、C1-8亚烃基和亚杂环基，如-CHR2C(O)-，或C1-8亚烃基，或 亚杂环基。
Y通常选自-H、-NR6R7、-OR7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环、 杂芳基和芳基。以下进一步举例说明R6和R7。
作为Y的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基和芳基可以任选被一个或多个 R3取代(进一步参见下文)；
在一些实施方案中，Y是-NR6R7。在一种变体类型中，A是-CHR2C(O)-，而Y是 -NR6R7。在另一种变体类型中，A是C1-8烷基，而Y是-NR6R7。在这些实施方案和这些 变体内的一种情况中，-NR6R7表示任选被一个或多个独立选择的R8取代的N-杂环环， 优选被一个或两个独立选择的R8取代。在这些实施方案和这些变体内的另一种情况中， 其中Y是-NR6R7，R6和R7之一表示-H或C1-6烷基。在这些实施方案和这些变体内的再 另一种情况中，其中Y是-NR6R7，R6和R7独立地选自C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷 基、C2-8烯基和C2-8炔基，例如，使得R6和R7是相同的。在这些实施方案和这些变体内 的再另一种情况中，其中Y是-NR6R7，R6和R7之一选自杂环、杂芳基和芳基。
Y可以是-H。在这样的化合物和其他化合物中，A可以选自C1-8亚烃基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基和C3-10亚环烷基。在这样的化合物和其他化合物中，A还可以选自杂环。
Y可以选自杂环、杂芳基和芳基。在这样的化合物和其他化合物中，A可以选自C1-8亚烃基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基，特别是选自C1-8亚烃基，如选自C1-6亚烃基，特别是 选自C1-4亚烃基。
R1通常选自-H和C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基和丁基)，特别是选自-H和甲基。
R2通常选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基，所述烷基、烯基、炔 基和环烷基可以任选被选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、F和 C3-6环烷基的一个或多个取代。在一些实施方案中，R2选自-H、C1-4烷基(如甲基、乙 基、丙基和丁基)和C1-4羟烷基(如，羟甲基、羟乙基、羟丙基和羟丁基)，特别是选自 -H、甲基和羟甲基。
R3(可能是A和Y一些含义的取代基)通常独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-芳基、-Z-杂芳 基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤 素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中任一杂环可以被一个 或多个R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以被一个或多个R5取代。
Z通常选自单键、C1-4亚烃基、亚杂环基和C3-6亚环烷基。在一个实施方案中，Z选 自C1-4亚烃基。在另一个实施方案中，Z选自单键。应当理解基团Z在通式(I)中可以 出现数次，并且这样的Z是独立选择的。
每个R4(可能是杂环的取代基)可以独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷 基、C1-4烷氧基、C3-10环烷基、-N(R1)2、氨基甲酰和-OH，
每个R5(可能是杂芳基和芳基的取代基)可以独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-CN、-F、-Cl、-Br、氨基甲酰和-OH，
R6和R7中的每个(例如，部分-NR6R7的)可以独立地选自-H(在特定方面中)、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4全氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z- 杂环、-Z-杂芳基和-Z-芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基和芳基可以 任选被一个或多个独立选择的R8取代，或，可替换地，R6和R7可以与它们连接的N- 原子一起形成N-杂环环，其任选被一个或多个独立选择的R8取代。
每个R8可以独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-杂芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、 卤素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、 杂环、杂芳基和芳基可以任选被选自C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基、 -Z-杂环、-Z-杂芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、卤 素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9的一个或多个取代；其中任一杂环可 以进一步被一个或多个如上限定的R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以进一步 被一个或多个如上限定的R5取代。
每个R9可以独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔 基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-芳基和-Z-杂芳基，其中任一杂环可以被一个或多个如上 限定的R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以被一个或多个如上限定的R5取代。
R10和R11中的每个(部分-NR10R11的)可以地选自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环、杂芳基和芳基，其中任一杂环可以被 一个或多个如上限定的R4取代，并且其中任一杂芳基和任一芳基可以被一个或多个如上 限定的R5取代，或，可替换地，R10和R11可以与它们连接的N-原子一起形成N-杂环环， 其任选被一个或多个如上限定的R4取代。
在一些实施方案中，Q是-CH＝N-R12。假如这样的话，R12可以选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-芳基、-Z-杂芳 基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤 素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7和-Z-COOR7，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、 杂芳基和芳基可以任选被一个或多个R3取代。在其一些实施方案中，R12是C1-8烷基， C1-4氟烷基、C1-4全氟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、-Z-杂环、-Z-芳基、-Z- 杂芳基、-Z-NR6R7和-Z-OR7，其中-Z-是单键或C1-4亚烃基，所述烷基、烯基、炔基、环 烷基、杂环、杂芳基和芳基可以任选被一个或多个R3取代。
在其他实施方案中，Q是-W，其中-W可以是1,3-含氮-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个或多个R3取代。W可以是例如，1,3-二氮杂环戊-2- 基(咪唑啉-2-基)、1,3-二氮杂环己-2-基(六氢嘧啶-2-基)，或1,3-二氮杂环庚-2-基。N-取代基可以选自对于R16限定的那些(参见上文)。W可以进一步被一个或多个R3取代，其 中同一碳原子上的两个R3可以一起形成螺环基团。
再在其他实施方案中，Q是-W，其中-W可以是1,3-氧氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个或多个R3取代。W可以是例如，1,3-氧氮杂环 戊-2-基、1,3-氧氮杂环己-2-基、1,3-氧氮杂环庚-2-基或7-氧杂-9-氮杂螺环[4,5]癸-8-基。 N-取代基可以选自对于R16限定的那些(参见上文)。W可以进一步被一个或多个R3取 代，其中同一碳原子上的两个R3可以一起形成螺环基团。
在以上的一些实施方案中，W可以进一步被一个或多个R3取代，但通常没有被进一步取代。
R16可以选自氢、-C(O)R7、-C(O)C(O)R7和-C(O)C(O)OR7，特别是选自氢和-C(O)R7。
在一些实施方案中，Q是-CH2NHR13，并且R13可以选自氢、-C(O)R7、 C(O)C(O)R7、-C(O)C(O)OR7、-R7(在一些方面中)、-CR14R15-NR6R7、-CR14R15CN 或-CR14R15OR7，其中R14和R15中的每个独立地选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、 C3-10环烷基、杂环、杂芳基和芳基，并且其中R14和R15与插入碳原子一起可以命名C3-10环烷基或C5-10-环烯基环，所述烷基、烯基、炔基、环烷基(环)、环烯基环、杂环、杂 芳基和芳基可以任选被一个或多个R3取代。在一些方面中，R13可以是C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4全氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环和-Z- 单环-杂芳基，而不是R7，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和杂芳基可以任选被一 个或多个独立选择的R8取代。
在一些实施方案中，Q是-CH(OR17)2，并且每个R17可以独立地是R3，或两个R17取 代基与插入-O-CH(-)-O-一起可以形成杂环，其任选被一个或多个R3取代。
将理解在通式(I)中，A是-CH2-时，Y不是H。一般而言，认为如果部分-A-Y关 于原子数量(忽略氢原子)和/或分子量具有特定的“大小”，是有利的。另外，部分-A-Y 有限的灵活性似乎起着特定的作用。
因此，认为部分-A-Y应当优选由至多40个重原子组成，如至多30个重原子，或至多25个重原子，或至多20个重原子。优选，部分-A-Y将由至少3个，或至少4个，或 至少8个或至少10个重原子组成。在一些实施方案中，部分-A-Y优选由3-40个重原子 组成，如4-30个重原子，或4-25个重原子，或4-20个，或8-30个，或8-20个，或8-15 个重原子。术语“重原子”意思是部分中除了氢原子以外的所有原子。
此外，认为通式(I)的化合物应当优选具有至少130的分子量，或至少150，或至 少180，或至少250，但不超过1000，或不超过800，或不超过500，或不超过400，并 且可以在从这些优选的上限和下限可推定的任何范围内，如130g/mol-1,000g/mol，或150 g/mol-1,000g/mol，如180g/mol-800g/mol，例如225g/mol-600g/mol或250g/mol-500g/mol， 或250至400。
在一些实施方案中，并且为了引入部分-A-Y的有限灵活性，部分包括1-4个环，即源自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和/或芳基的环。在一些变体中，部分-A-Y包括1-3 个选自单环环烷基、单环杂环、单环杂芳基、二环杂芳基和单环芳基的环部分。烷基链 上小的取代基，如烷基基团或羟基，也降低灵活性并且偏好特定的构象。
可能优选的是如果-A-Y不包括环，其包括至少一个，例如1至3个支链，其各自独立地为一个重原子至六个重原子，例如，一个至三个重原子，或一个至两个重原子。优 选-A-Y应当含有至少一个杂原子，优选至少一个氮原子或至少一个氧。
定义
如本文中使用的术语“烷基”是指饱和的、直链或支链烃链。烃链优选含有一个至8个碳原子(C1-8-烷基)，更优选一个至六个碳原子(C1-6-烷基)，特别是一个至四个碳原 子(C1-4-烷基)，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊 基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基和辛基。在优选的实施方案中，“烷 基”表示C1-4-烷基基团，其可以特别包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲 丁基和叔丁基。相应地，术语“亚烃基”表示相应的二元基(-烷基-)。
如本文中使用的术语“环烷基”是指环状烷基基团，优选含有三个至十个碳原子(C3-10- 环烷基)，如三个至八个碳原子(C3-8-环烷基)，优选三个至六个碳原子(C3-6-环烷基)， 包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。此外，如本文中使用的术语“环 烷基”还可以包括多环基团，如例如，二环[2.2.2]辛基、二环[2.2.1]庚烷基、十氢化萘基 (decalinyl)和金刚烷基。相应地，术语“亚环烷基”表示相应的二元基(-环烷基-)。
如本文中使用的术语“烯基”是指含有一个或多个双键的直链或分支烃链或环烃，包 括二-烯、三-烯和多-烯。通常，烯基基团包含两个至八个碳原子(C2-8-烯基)，如两个至六个碳原子(C2-6-烯基)，特别是两个至四个碳原子(C2-4-烯基)，包括至少一个双键。 烯基基团的实例包括乙烯基；1-或2-丙烯基；1-、2-或3-丁烯基，或1,3-丁-二烯基；1-、 2-、3-、4-或5-己烯基，或1,3-己-二烯基，或1,3,5-己-三烯基；1-、2-、3-、4-、5-、6- 或7-辛烯基，或1,3-辛二烯基，或1,3,5-辛三烯基，或1,3,5,7-辛四烯基，或环己烯基。 相应地，术语“亚烯基”表示相应的二元基(-烯基-)。
如本文中使用的术语“炔基”是指含有一个或多个三键的直链或直链烃链，包括二-炔、 三-炔和多-炔。通常，炔基基团包含两个至八个碳原子(C2-8-炔基)，如两个至六个碳原 子(C2-6-炔基)，特别是两个至四个碳原子(C2-4-炔基)，包括至少一个三键。炔基基团的实例包括乙炔基；1-或2-丙炔基；1-、2-或3-丁炔基，或1,3-丁-二炔基；1-、2-、3-、 4-或5-己炔基，或1,3-己-二炔基，或1,3,5-己-三炔基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-辛炔 基，或1,3-辛二炔基，或1,3,5-辛三炔基，或1,3,5,7-辛四炔基。相应地，术语“亚炔基” 表示相应的二元基(-炔基-)。
如本文中使用的术语“卤”和“卤素”是指氟、氯、溴或碘。因此，三卤甲基基团表示例如三氟甲基基团，或三氯甲基基团。优选，术语“卤”和“卤素”表示氟或氯。
如本文中使用的术语“氟烷基”是指被一个或多个氟卤取代一次或多次的如本文中限 定的烷基基团，优选全氟化的。如本文中使用的术语“全氟烷基”是指其中所有氢原子被 氟原子替代的如本文中限定的烷基基团。优选的氟烷基基团包括三氟甲基、全氟乙基等。
如本文中使用的术语“烷氧基”是指“烷基-O-”基团，其中烷基如上限定。
如本文中使用的术语“羟烷基”是指烷基基团被羟基取代一次或多次的烷基基团(如 上文限定)。羟烷基基团的实例包括HO-CH2-、HO-CH2-CH2-和CH3-CH(OH)-。
如本文中使用的术语“氧”是指“-O-”基团。
如文本中使用的术语“氧代”是指“＝O”基团。
如本文中使用的术语“胺”是指伯胺(R-NH2，R≠H)、仲胺(R2-NH，R2≠H)和叔 胺(R3-N,R≠H)。取代的胺用来表示其中至少一个氢原子已经被取代基替代的胺。
如本文中使用的术语“氨基甲酰”是指“H2N(C＝O)-”基团。
如本文中使用的术语“芳基”，除非另外指出，包括通过除去氢原子源自芳香族烃的 碳环芳香环系统。芳基进一步包括二-、三-和多环环系统。优选的芳基部分的实例包括苯 基、萘基、茚基、茚满基、芴基、联苯基、茚基、萘基、蒽基、苯蒽烯基(phenanthrenyl)、 并环戊二烯基、甘菊环基(azulenyl)和联苯撑基。优选的“芳基”是苯基、萘基或茚满基， 特别是苯基，除非另外指出。所用的任一芳基可以任选被取代。相应地，术语“亚芳基” 表示相应的二元基(-芳基-)。
如本文中使用的术语“杂芳基”是指含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的芳香族基团，优选一个至四个杂原子，并且更优选一个至三个杂原子。杂芳基此外包括二-、 三-和多环基团，其中基团的至少一个环是芳香族的，并且至少一个环含有选自O、S和 N的杂原子。杂芳基还包括被一个或多个氧部分取代的环系统。优选的杂芳基部分的实 例包括N-羟基四唑基、N-羟基三唑基、N-羟基咪唑基、呋喃基、三唑基、吡喃基、噻二 嗪基、苯并噻吩基、二氢-苯并[b]噻吩基、氧杂蒽基、异茚满基、吖啶基、苯并异噁唑基、 喹啉基、异喹啉基、蝶啶基(phteridinyl)、氮杂卓基(azepinyl)、二氮杂草基、咪唑基、 噻唑基、咔唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩 基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉 基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、异吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻重氮基、呋咱基 (furazanyl)、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑 啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、 苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吖吲哚基、吡唑啉基和吡唑烷基。部分氢 化衍生物的非限制性实例是1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基和1-八氢化萘。相应地，术 语“杂亚芳基”表示相应的二元基(-杂芳基-)。
如本文中所用的术语“杂环”，是指含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的环状非芳香族基团，优选一个至四个杂原子，并且更优选一个至三个杂原子。杂环进一步包 括二-、三-和多环非芳香族基团，并且至少一个环含有选自O、S和N的杂原子。杂环还 包括被一个或多个氧部分取代的环系统。杂环基团的实例是氧杂环丁烷(oxetane)、吡咯 烷基、吡咯基、3H-吡咯基、氧杂环戊基(oxolanyl)、呋喃基、硫醇烷基(thiolanyl)、 噻吩基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑烷基、3H-吡唑基、1,2-噁唑基、1,3-噁唑基、 1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、1,2,5-噁二唑基、哌啶基、吡啶基、噁烷基、2-H-吡喃基、4-H- 吡喃基、thianyl、2H-噻喃基、哒嗪基、1,2-二吖嗪(diazinanyl)、嘧啶基、1,3-二吖嗪、 吡嗪基、哌嗪基、1,4-二噁英基、1,4-二噁烷基、1,3-二吖嗪、1,4-噁嗪基、吗啉基、硫代 吗啉基、1,4-噻噁烷基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异 喹啉基、色满基(chromayl)、异色满基、4H-色烯基(chromenyl)、1H-异色烯基、噌啉 基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、嘌呤基、萘啶基、蝶啶基、吲嗪基、1H-吡咯嗪基、 4H-喹嗪基和氮杂-8-二环[3.2.1]辛烷。相应地，术语“亚杂环基”表示相应的二元基(-杂环 -)。
如本文中使用的术语“N-杂环环”，是指具有至少一个氮原子并且通过氮原子结合的 如上限定的杂环或杂芳基。这样的N-杂环环的实例是吡咯烷基、吡咯基、3H-吡咯基、 吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑烷基、3H-吡唑基、1,2-噁唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑 基、哌啶基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、 吡唑基、吡嗪基、四唑基等。
异构体
通式(I)的化合物可以作为几何异构体(即，顺-反异构体)、光学异构体或立体异构体(如，对映异构体)以及互变异构体存在。因此，应当理解通式(I)的化合物的定 义包括对应于结构通式：通式(I)的每个单独的异构体，包括顺-反异构体、立体异构体 和互变异构体，以及这些及其药物学上可接受盐的外消旋混合物。因此，通式(I)的化 合物的定义还用来包括任何比例的化学结构的所有R-和S-异构体，例如，一种可能异构 体的富集(即，对映异构过量或非对映异构过量)和相应的较小比例的其他异构体。
非对映异构体，即，非-重叠立体化学异构体，可以通过常规方式来分离，如色谱、蒸馏、结晶或升华。光学异构体可以根据常规方法通过拆分外消旋混合物获得，例如， 通过用光学活性的酸或碱处理形成非对映异构的盐。合适的酸的实例包括，但不限于， 酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。可以通过结 晶，接着从这些盐释放光学活性的碱，来分离非对映异构体的混合物。用于分离光学异 构体的可替换方法包括使用最佳选择的手性色谱柱，以最大化对映异构体的分离。再另 一种可用的方法涉及共价非对映异构分子的合成，通过将通式(I)的化合物与活化形式 的光学纯的酸或光学纯的异氰酸盐反应。合成的非对映异构体可以通过常规方法来分离， 如色谱、蒸馏、结晶或升华，然后水解，以获得对映异构纯的化合物。通式(I)的光学 活性化合物同样可以通过利用光学活性起始材料和/或通过利用手性催化剂来获得。这些 异构体可以是游离酸、游离碱、酯或盐的形式。在Chiral Separation Techniques,A Practical Approach(手性分离技术，实践方法)，第2版，G.Subramanian,Wiley-VCH,2001中给 出了手性分离技术的实例。
药物学上可接受的盐
可以以适用于所计划的给药的任何形式来提供通式(I)的化合物，特别包括通式(I) 化合物的药物学上可接受的盐、溶剂化物和前药。
药物学上可接受的盐是指通式(I)的化合物的盐，认为其对于临床和/或兽医使用是 可接受的。典型的药物学上可接受的盐包括通过通式(I)的化合物与无机或有机酸或有机或无机碱反应制得的那些盐。这样的盐分别称为酸加成盐和碱加成盐。将认识到形成 任何盐的一部分的特定反离子或多个反离子不是关键性质，只要盐作为整体是药物学上 可接受的并且只要反离子没有给作为整体的盐带来不利的品质。这些盐可以通过本领域 技术人员已知的方法来制备。药物学上可接受的盐例如是Remington's PharmaceuticalSciences(雷明顿药物科学)，第17版，Alfonso R.Gennaro(编辑)，Mack PublishingCompany, Easton,PA,U.S.A.,1985和更新的版本以及在Encyclopedia ofPharmaceutical Technology (药物技术百科全书)中描述和讨论的那些。
药物学上可接受的加成盐的实例包括用无机酸和有机酸形成的酸加成盐，所述无机 酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、氢碘酸、偏磷酸或磷酸；所述有机酸例如琥珀酸、 马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、三氟乙酸、苹果酸、乳酸、甲酸、 丙酸、乙醇酸、葡糖酸、樟脑磺酸、异硫羰酸、粘酸、龙胆酸、异烟酸、糖酸、葡糖醛 酸、糠酸、谷氨酸、抗坏血酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、扑(帕莫) 酸、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、磺胺酸、褐藻酸和半乳糖醛酸；和芳基磺酸，例如，苯磺 酸、p-甲苯磺酸、草酸、甲磺酸或萘磺酸；以及用碱金属和碱土金属以及有机碱形成的 碱加成盐，所述有机碱如N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、 甲葡胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因；以及内部形成的盐。
溶剂化物
可以以与药物学上可接受的溶剂(如水、乙醇等等)一起的可溶或不溶形式来提供通式(I)的化合物。可溶形式还可以包括水合形式，如单-水合物、二水合物、半水合物、 三水合物、四水合物等等。
同位素变体
本文中使用元素符号和元素名称来包括所述元素的同位素。特别地，一个、一些或所有氢可以是氘。可以使用放射性同位素，例如以促进给药后化合物或其代谢产物的命 运的追踪。
前药
可以作为前药来提供通式(I)的化合物。本文中使用的术语“前药”用来表示暴露于 特定生理条件时将释放通式(I)的化合物的化合物，所述通式(I)的化合物随后将能够呈现出所需的生物作用。典型的实例是胺的不稳定氨基甲酸盐，再一个实例是醇的三烷 基甲硅烷基醚或酸的三烷基甲硅烷基酯，各自任选是三甲基甲硅烷基。
抑制作用
发明人令人惊讶地发现了如本文中限定的通式(I)的化合物对一种或多种HDME的活性具有抑制作用。在这个方面中，所述一种或多种HDME可以是任何HDME，然而 可能一种或多种HDME选自JmjC(Jumonji)家族，更优选所述一种或多种HDME是人 JmjC家族的HDME，并且甚至更优选HDME属于KDM6、KDM5、KDM4或KDM2家 族。本发明还涉及在用于抑制HDME方法中的如本文中限定的通式(I)的化合物。该 方法包括将细胞接触通式(I)的化合物。在相关的实施方案中，该方法进一步提供化合 物以产生足以抑制细胞中的组蛋白脱甲基化的浓度的有效量存在。
因此，优选在通过所述HDME使组蛋白底物脱甲基化的试验中，然后优选的通式(I)的化合物是能够降低或优选抑制通过所述HDME的所述脱甲基化的化合物。所述组蛋白 底物可以是任何组蛋白，但优选组蛋白H3或其片段，甚至更优选：包括H3的K4、K9、 K27或K36的片段。优选，所述抑制测定为对于所述脱甲基化试验的所述通式(I)化合 物的IC50。
对于通过任一种所述HDME的任一种所述组蛋白底物的脱甲基化，优选具有1μM 或低于1μM的IC50的通式(I)化合物，更优选低于300nM，例如低于100nM，如低于 50nM。因此，对于至少一个赖氨酸上甲基化的组蛋白H3的脱甲基化，非常优选具有1μM 或低于1μM的IC50的通式(I)化合物，更优选低于500nM，例如低于100nM，如低于 50nM。
在优选的实施方案中，如下文的实施例2中所述的来测定IC50。因此，特别优选的是具有1μM或低于1μM的IC50的通式(I)的化合物，更优选低于500nM，例如低于100nM， 如低于50nM，其中所述IC50按照下文实施例之一中所述的来测定。
特别优选的通式(I)化合物是在异种移植模型中测试时导致减小的肿瘤大小和/或降 低的转移数量的化合物(Morton和Houghton,Nature Protocols,2(2)247-250,2007)。
药物组合物
在本发明的一个方面中，提供了一种药物组合物，其包括作为活性成分的至少一种 如本文中限定的通式(I)的化合物，和任选的一种或多种药物学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体。通式(I)的化合物可以单独给药或结合药物学上可接受的载体、稀释剂 或赋形剂给药，以单剂量或多剂量来给药。合适的药物学上可接受的载体、稀释剂和赋 形剂包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。
可以根据常规技术，如Remington:The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药 物科学和实践)，第21版，2000,Lippincott Williams&Wilkins中公开的那些，用药物学 上可接受的载体或稀释剂以及任何其他已知的佐剂和赋形剂来配制药物组合物。
通过将如本文中限定的通式(I)的化合物与药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形 剂混合形成的药物组合物可以以各种剂型来容易地给药，所述剂型如片剂、粉剂、锭剂、糖浆、栓剂、注射液等。在粉末中，载体是在与细碎活性成分的混合物中的细碎固体， 如滑石或淀粉。在片剂中，将活性成分以合适的比例与具有所需结合特性的载体混合并 压制成所需的形状和大小。
可以针对通过任何合适的途径(如口服和非肠道(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和皮内)途径)的给药，来特定地制备药物组合物。将认识到优选的途径将取决于待治 疗患者的一般状况和年龄、待治疗病症的性质和所选的活性成分。
用于口服的药物组合物包括固体剂型，如胶囊、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、粉剂 和颗粒剂。在合适的情况中，根据本领域公知的方法，可以用包衣来制备，如肠包衣， 或可以制备成提供活性成分的受控释放，如持续或延长释放。
对于以片剂或胶囊形式的口服，如本文中限定的通式(I)的化合物可以合适地与口 服的、无毒的药物学上可接受的载体混合，如乙醇、甘油、水等。此外，按照需要，可 以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂、调味剂和着色剂加入混合物中。合适的粘合剂包 括，例如，乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、 聚乙二醇、蜡等。润滑剂包括，例如，油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸 钠、氯化钠等。崩解剂包括，例如，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶、羟基 乙酸淀粉钠、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠等。用于胶囊的其他赋形剂包括聚乙二醇 或脂质。
对于固体组合物(如片剂)的制备，将通式(I)的活性化合物与一种或多种赋形剂(如以上所述的赋形剂)以及其他药物学稀释剂(如水)混合，以制备含有通式(I)化 合物的均匀混合物的固体预制组合物。术语“均匀”理解为表示通式(I)的化合物均匀地 分散在整个组合物中，使得组合物可以容易地再分成同等有效的单位剂型，如片剂或胶 囊。
用于口服或非肠道给药通式(I)化合物的液体组合物包括，例如，水溶液、糖浆、酏剂、水性或含有食用油的油性悬浮液和乳液，所述食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油 或花生油。用于水性悬浮液的合适的分散剂或悬浮剂包括合成的或天然的树胶，如黄蓍 胶、藻酸盐、阿拉伯胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷 酮。
用于非肠道给药的药物组合物包括无菌水性和非水性注射液、分散液、悬浮液或乳 液以及在使用前在无菌注射液或分散液中重建的无菌粉末。对于非肠道给药，可以使用在芝麻油或花生油、含水丙二醇或无菌水溶液中含有通式(I)化合物的溶液。如果需要， 这样的水溶液应当合适地缓冲，并且液体稀释剂首先用足量的盐水或葡萄糖使其等渗。 这些特定的水溶液尤其适用于静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。油性溶液适用于关节 内、肌内和皮下注射目的。
通过本领域技术人员公知的标准制药技术，可以容易地完成无菌条件下的所有这些 溶液的制备。
还考虑了补给(depot)注射组合物在本发明的范围内。
除了上述成分以外，通式(I)的化合物的组合物可以包括一种或多种其他成分，如稀释剂、缓冲剂、调味剂、着色剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂，例如，羟基苯甲酸 甲酯(包括抗氧化剂)、乳化剂等。
通式(I)的化合物的合适剂量将取决于病人的年龄和状况、待治疗疾病的严重程度 和执业医师公知的其他因素。化合物可以根据不同的定量给药时间表，例如，每日或间隔，如每周间隔，来口服、非肠道或局部地给药。通常，单剂量将在0.01mg/kg至100mg/kg 体重的范围中，优选约0.05mg/kg至75mg/kg体重，更优选0.1mg/kg至50mg/kg体重， 并且最优选0.1mg/kg至25mg/kg体重。化合物可以作为大丸药(即，一次给药整个日剂 量)或以分开的剂量在一天中两次或多次给药。可以通过本领域普通医生考虑已知因素， 如待治疗人员的体重、年龄和状况，痛苦的严重程度和特定的给药途径，来进行基于上 述剂量范围的改变。
还可以在单剂量或多剂量的包括一种或多种更多的单独活性物质，或结合药物学上 可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物中制备通式(I)的化合物。合适的药物学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂如上所述，并且一种或多种更多的活性物质可以是任 何活性物质，或优选下文中“联合治疗”部分中所述的活性物质。
临床状况和化合物的其他用途
根据如本文中限定的通式(I)的化合物可用于治疗HDME依赖性疾病、失调或病症。治疗可以包括将治疗有效量的根据本文中限定的通式(I)的化合物给药于哺乳动物，优选人，更优选患有HDME依赖性疾病的人。
所述HDME可以是任何HDME，然而优选本发明方法的HDME选自JmjC(Jumonji) 家族，如Cloos等，Genes&Development 22,1115-1140,2008中所述的，将其全部按引用 并入本文中。更优选，所述HDME是人JmjC家族的HDME。
本发明还涉及用于HDME依赖性疾病治疗，如用于癌症治疗的如本文中限定的通式(I)的化合物。
术语“HDME依赖性疾病”表示特征在于在疾病的至少一些情况中升高的HDME表达和/或活性的任何疾病，或通过降低HDME活性得到改善的疾病。因此，用HDME抑制 剂(即，通式(I)的化合物)治疗的疾病可以是增殖性或超增殖性疾病，其包括良性或 恶性肿瘤，例如，选自以下的增殖性或超增殖性疾病：脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、 膀胱癌、乳癌、胃癌(例如，胃肿瘤)、卵巢癌、食道癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、 肺癌、阴道癌、甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，例如，结肠 癌或结直肠癌，或颈部和头部的肿瘤、表皮超增殖，例如，牛皮癣、前列腺增生、瘤形 成，包括上皮特征的瘤形成，包括乳腺癌和白血病。
在一个实施方案中，如本文中限定的通式(I)的化合物可用于一种或多种癌症的治 疗。术语“癌症”是指由肿瘤细胞增殖引起的任何癌症，如实体肿瘤、赘生物、癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤等。特别地，通过本发明的化合物、组合物和方法可以治疗的癌症包括， 但不限于：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹 肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状上皮细胞、未分化小细胞、未分 化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间 皮瘤；胃肠：食道(鳞状上皮细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、 平滑肌肉瘤)、胰(导管腺瘤、胰岛素瘤、胰升糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽 瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波济肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤 维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、泌尿生殖 道：肾(腺癌、成肾(Wilm')细胞瘤、肾胚细胞瘤、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞 状上皮细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎 瘤、胚胎性癌、teratocarcfnoma、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺 瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细 胞腺瘤、血管瘤；骨：骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、软骨 肉瘤、尤因氏(Ewing's)肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细 胞瘤脊索瘤、骨软骨性外生骨疣(osteochronfroma)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨 肌瘤样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、 畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、meningiosarcorna、胶质瘤病)、大脑(星形细胞瘤、髓母 细胞瘤、神经胶质瘤、室鼓膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、成胶质细胞瘤、少突神经胶质 瘤、许旺氏细胞瘤、视网膜神经胶质瘤、先天性肿瘤)、脊髓(纤维神经瘤、脑膜瘤、神 经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(宫颈癌、肿瘤前子宫颈非典型 增生)、卵巢(卵巢癌、浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌、粒层细胞-泡膜细胞 瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状上皮细胞癌、上皮内 癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状上皮细胞癌、葡萄状肉瘤(胚 胎性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；血液学：血液(急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血 病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、 骨髓发育异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤：恶性黑素瘤、 基底细胞癌、鳞状上皮细胞癌、卡波济肉瘤、发育不良痣(molesdysplastic nevi)、脂肪 瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；以及肾上腺：成神经细胞瘤。
在一个实施方案中，如本文中限定的通式(I)的化合物可用于治疗一种或多种选自 以下的癌症：包括急性白血病和慢性白血病的白血病，如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML) 和and毛细胞白血病；淋巴瘤，如皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、非皮肤外周T-细胞淋巴 瘤、与人T-细胞淋巴营养病毒(HTLV)相关的淋巴瘤，如成人T-细胞白血病/淋巴瘤 (ATLL)、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、弥散性大B-细胞淋巴瘤 (DLBCL)；伯基特氏淋巴瘤；间皮瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；多发性骨 髓瘤；儿童实体中国流，如脑瘤、成神经细胞瘤、视网膜神经胶质瘤、成肾(Wilm's) 细胞肿瘤、骨瘤和软组织肉瘤，成人的常见实体肿瘤，如头颈癌(例如，口、喉和食道)、 泌尿生殖系癌(例如，前列腺、膀胱、肾、子宫、卵巢、睾丸、直肠和结肠)、肺癌、乳 癌、胰腺癌、黑素瘤和其他皮肤癌、胃癌、脑瘤、肝癌和甲状腺癌。
在另一个非常优选的实施方案中，如本文中限定通式(I)的化合物可用于治疗鳞状 上皮细胞癌。优选所述的鳞状上皮细胞癌是可以在许多不同器官中发生的鳞状上皮的癌 类型的癌症，所述器官包括皮肤、嘴唇、口、食道、膀胱、前列腺、肺、阴道和子宫颈； 脑癌，即成神经细胞瘤、成胶质细胞瘤以及其他恶性和良性脑肿瘤；乳癌、胰腺癌和多 发性骨髓瘤。
在再另一个实施方案中，如本文中限定的通式(I)的化合物可用于治疗脑癌、成人的肿瘤，如头颈癌(例如，口、喉和食道)、泌尿生殖系癌(例如，前列腺、膀胱、肾、 子宫、卵巢、睾丸、直肠和结肠)和乳癌。
通式(I)的化合物作为治疗有用的其他癌症形式可以在Stedman’s MedicalDictionary (Stedman’s医学词典)(Lippincott Williams&Wilkins，第28版，2005)中找到，将其 全部按引用并入本文中。
在再另一个相关的实施方案中，通过如本文中限定的通式(I)的化合物治疗的疾病 选自持久性增殖或超增殖病症，如血管生成，如牛皮癣；卡波济肉瘤；再狭窄，例如， 支架诱发的再狭窄；子宫内膜异位；霍奇金病；白血病；血管瘤；血管纤维瘤；眼病， 如新生血管性青光眼；肾病，如肾小球性肾炎；恶性肾硬化；血栓性微血管病综合征； 移植排斥和肾小球病；纤维化疾病，如肝硬化；系膜细胞增殖性疾病；神经组织的损伤； 以及抑制用于血管修复术的球导管治疗后，或插入用于支撑血管张开的机械设备(如， 支架等)后的血管再阻塞，作为免疫抑制剂，作为无疤痕伤口愈合中的助剂，以及治疗 老年斑和接触性皮炎。
通式(I)的化合物适宜作为对于治疗细胞增殖性或超增殖性疾病和/或与失调的基因 表达相关的疾病特别有效的药物组合物中的活性剂。这样的药物组合物具有治疗有效量 的通式(I)的化合物以及其他药物学上可接受的赋形剂、载体和稀释剂。如本文中使用 的短语“治疗有效量”表示给药于宿主或宿主的细胞、组织或器官来实现治疗作用(如改善)或替换地治愈作用(例如，抗肿瘤作用，例如，恶性癌细胞、良性肿瘤细胞或其他 增殖性细胞，或任何其他HDME依赖性疾病的增殖的降低或优选抑制)需要的量。
本发明的另一个方面是包含治疗有效量的至少一种如本文中限定的通式(I)的化合 物或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或前药，结合至少一种另外的抗肿瘤化合物和药物学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂的药物组合物。
治疗方法
在进一步的方面中，本发明涉及一种治疗患者疾病的方法，所述方法包括将治疗有 效量的至少一种如本文中限定的通式(I)的化合物给药于所述患者。疾病可以是本文中提及的任何疾病或失调，如例如“HDME依赖性疾病”部分提及的，并且化合物可以单独 给药或在药物组合物中给药，如例如，“药物组合物”部分中提及的。
因此，本发明还涉及用作药物的如本文中限定的通式(I)的化合物。
如本文中使用的术语“治疗中(treating)”或“治疗(treatment)”，除非另外指出，是 指应用该术语的疾病、失调或病症的过程的逆转、减轻、抑制，或防止应用该术语的疾病、失调或病症，或该疾病、失调或病症的一个或多个症状，并且包括给药通式(I)的 化合物来防止症状或并发症的发作，或减轻症状或并发症，或消除疾病、病症或失调。 优选，治疗是治愈性的或改善。
在本发明的这个方面的优选实施方案中，所述方法是治疗患者HDME依赖性疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的如本文中限定的通式(I)的化合物给药于所述患者，给药于需要该治疗的患者。HDME依赖性疾病可以是如上文所述的任何HDME依赖性疾 病。优选，HDME依赖性疾病是鳞状上皮细胞癌或以上提及的癌症中的任何其他癌症。
因此，本发明还涉及用于HDME依赖性疾病治疗，如用于治疗癌症的如文本中限定的通式(I)的化合物。
此外，本发明涉及如本文中限定的通式(I)的化合物用于制备治疗HDME依赖性 疾病的药物组合物的用途。
在HDME依赖性疾病的治疗方法的一个实施方案中，如本文中限定通式(I)的化 合物结合一种或多种其他活性物质来给药。所述活性物质可以是任何活性物质，并且优 选如上文中所述的“联合治疗”部分中的活性物质。更优选，一种或多种其他活性物质选 自抗增殖剂或抗肿瘤剂。
联合治疗
通式(I)的化合物还可以用于有利地结合一种或多种其他抗增殖剂或抗肿瘤剂。这 样的抗增殖剂包括，但不限于其他HDME抑制剂、蛋白酶体抑制剂，包括硼替佐米(bortezomib)(Valcade)和卡非佐米(Carfilzomib)，芳香酶抑制剂；抗雌激素药；托普 异构酶I抑制剂；托普异构酶II抑制剂；微管活性剂；烷基化剂；组蛋白脱乙酰基酶抑 制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOP抑制剂；抗 肿瘤抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白酪氨酸或丝氨酸或苏氨酸激酶活性的化合物； 靶向/降低脂质激酶活性的化合物；靶向/降低碳酸化合物激酶活性的化合物和更多抗血管 生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；促性激素释放素激动 剂；抗雄激素药；血管抑制性类固醇；蛋氨酸氨基肽酶抑制剂；二膦酸盐；生物应答调 节剂；抗增殖抗体；乙酰肝素酶抑制剂；Ras致癌亚型(oncogenic isoform)的抑制剂； 端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液恶性疾病的药剂；靶向、降低或抑制Flt-3 活性的化合物；Hsp90抑制剂；替莫唑胺(temozolomide)(TEMOD AL(R))；甲酰四氢 叶酸；免疫刺激剂，如BCG、IL-2或IFN-α，抗体，如抗-CTLA-4单克隆抗体ipilimumab (Yervoy)、利妥昔单抗(rituximab)或赫赛汀(herceptin)和癌症疫苗；线粒体活性的 抑制剂/调节剂，如甲福明(metformin)。
如本文中限定的通式(I)的化合物还可以用于有利地结合已知的治疗方法，例如，激素的给药或肿瘤细胞破坏方法，尤其是致电离辐射。
如本文中限定的通式(I)的化合物还可以用作放射致敏剂，包括，例如，呈现出对放疗差的敏感性的肿瘤的治疗。
术语“联合”意思是一个剂量单位形式的固定组合，或用于联合给药的几个部分的试 剂盒，其中通式(I)的化合物和联合剂可以同时独立地给药或在尤其允许联合剂显示出协同作用，例如，增效作用，或其任意组合的时间间隔内分开给药。
如本文中使用的短语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素产生(即，底物的转化)以及雌烯二酮和睾酮分别转化成雌酮和雌二醇的化合物。术语包括，但不限于类固醇，尤其 是阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美司坦(formestane)，并且特别 地，非-类固醇，尤其是氨鲁米特、roglethimide、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司 坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑(vorozole)、法倔唑(fadrozole)、阿纳托唑和来曲唑。依 西美坦可以例如以其销售的形式来给药，例如，依据商品名AROMASIN销售的。福美 司坦可以例如以其销售的形式来给药，例如，依据商品名LENTARON销售的。法倔唑 可以例如以其销售的形式来给药，例如，依据商品名AFEMA销售的。阿那曲唑 (anastrozole)可以例如以其销售的形式来给药，例如，依据商品名ARIMIDEX销售的。 来曲唑(letrozole)可以例如以其销售的形式来给药，例如，依据商品名FEMARA或 FEMAR销售的。氨鲁米特可以例如以其销售的形式来给药，例如，依据商品名 ORIMETEN销售的。包含是芳香酶抑制剂的化疗剂的本发明的组合对于激素受体阳性肿 瘤(例如，乳癌)的治疗特别有用。
如本文中使用的术语“抗雌激素药”涉及在雌激素受体水平对抗雌激素作用的化合 物。该术语包括，但不限于他莫昔芬、氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其销售的形式来给药，例如，依据商品名NOLVADEX销售的。 盐酸雷洛昔芬可以例如以其销售的形式来给药，例如，依据商品名EVISTA销售的。氟 维司群可以按照US4,659,516中公开的来配制或可以例如以其销售的形式来给药，例如， 依据商品名FASLODEX销售的。包含是抗雌激素药的化疗剂的本发明的组合对于治疗雌 激素受体阳性肿瘤(例如，乳房肿瘤)特别有用。
如本文中使用的术语“抗雄激素药”涉及能够抑制雄性激素的生物作用的任何物质并 且包括，但不限于比卡鲁胺(bicalutamide)(CASODEX)，其可以例如按照US4,636,505中公开的来配制。
如本文中使用的短语“促性激素释放素激动剂”包括，但不限于，阿巴瑞克(abarelix)、 戈舍瑞林(goserelin)和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公开于US4,100,274中并且可以例如以 其销售的形式来给药，例如，依据商品名ZOLADEX销售的。阿巴瑞克可以例如按照 US5,843,901中公开的来配制。
如本文中使用的短语“拓扑异构酶I抑制剂”包括，但不限于，拓扑替康(topotecan)、 吉马替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜树碱(camptothecan)及其类似物、9- 硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替 康可以例如以其销售的形式来给药，例如，依据商品名CAMPTOSAR销售的。拓扑替康可以例如以其销售的形式来给药，例如，依据商品名HYCAMTIN销售的。
如本文中使用的短语“托普异构酶II抑制剂”包括，但不限于蒽环，如阿霉素(包括脂质体制剂，例如，CAELYX)、道诺霉素、表柔比星、去甲氧基柔红霉素(idarubicin) 和萘莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌米托蒽醌和洛索蒽醌(losoxantrone)，以及鬼臼毒素 依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其销售的形式来给药，例如，依据商品名 ETOPOPHOS销售的。替尼泊苷可以例如以其销售的形式来给药，例如，依据商品名VM 26-BRISTOL销售的。阿霉素可以例如以其销售的形式来给药，例如，依据商品名 ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN销售的。表柔比星可以例如以其销售的形式来给药， 例如，依据商品名FARMORUBICIN销售的。去甲氧基柔红霉素可以例如以其销售的形 式来给药，例如，依据商品名ZAVEDOS销售的。米托蒽醌可以例如以其销售的形式来 给药，例如，依据商品名NOVANTRON销售的。
短语“微管活性剂”涉及微管稳定剂、微管失稳剂和微管聚合抑制剂，包括，但不限于，紫杉烷类，例如，紫杉醇和紫杉烯，长春花属生物碱，例如，长春花碱，包括硫酸 长春花碱，长春新碱，包括硫酸长春新碱，以及长春瑞滨，discodermolide、秋水仙碱和 埃博霉素及其衍生物，例如，埃博霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以例如以其销售的 形式来给药，例如，TAXOL。紫杉烯可以例如以其销售的形式来给药，例如，依据商品 名TAXOTERE销售的。硫酸长春花碱可以例如以其销售的形式来给药，例如，依据商品 名VINBLASTIN R.P销售的。硫酸长春新碱可以例如以其销售的形式来给药，例如，依 据商品名FARMISTIN销售的。Discodermolide可以例如按照US5,010,099中公开的来获 得。还包括埃博霉素衍生物，其公开于WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247。包括埃博霉素A和/或B。
如本文中使用的短语“烷化剂”包括，但不限于，环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以例如以其销售的形式来给药，例如，依据商 品名CYCLOSTIN销售的。异环磷酰胺可以例如以其销售的形式来给药，例如，依据商 品名HOLOXAN销售的。
短语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制称为组蛋白脱乙酰基酶 的酶类别的至少一个实例的化合物，并且所述化合物通常具有抗增殖活性。之前公开的HDAC抑制剂包括例如WO02/22577中公开的化合物，包括N-羟基-3-[4-{[(2-羟乙 基)[2-(lH-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH- 吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，及其药物学上可接受的盐。进一步 包括辛二酰苯胺异羟肟酸(Suberoylanilide hydroxamic acid)(SAHA)。其他公开的HDAC 抑制剂包括丁酸及其衍生物，包括苯丁酸钠、撒利多胺(thalidomide)、曲古菌素(trichostatin)A和trapoxin。
术语“抗肿瘤抗代谢物”包括，但不限于，5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨、吉西他滨、DNA脱甲基化剂，如5-阿扎胞苷、地西他滨、氨甲喋呤和依达曲沙(edatrexate)，以及 叶酸拮抗剂，如培美曲塞。卡培他滨可以例如以其销售的形式来给药，例如，依据商品 名XELODA销售的。吉西他滨可以例如以其销售的形式来给药，例如，依据商品名 GEMZAR销售的。还包括单克隆抗体曲妥单抗，其可以例如以其销售的形式来给药，例 如，依据商品名HERCEPTIN销售的。
如本文中使用的短语“铂化合物”包括，但不限于，卡波铂、顺铂(cis-platin)、顺铂 (cisplatinum)和奥沙利铂。卡波铂可以例如以其销售的形式来给药，例如，依据商品名CARBOPLAT销售的，奥沙利铂可以例如以其销售的形式来给药，例如，依据商品名 ELOXATIN销售的。
如本文中使用的短语“靶向/降低蛋白酪氨酸或丝氨酸或苏氨酸激酶活性的化合物”包 括，但不限于，吉非替尼(gefinitib)、厄洛替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、foretinib、 卡博替尼(cabozantinib)、维罗非尼(vemurafenib)或司美替尼(selumetinib)(AZD6244)。 吉非替尼可以例如以其销售的形式来给药，例如，依据商品名IRESSA销售的。厄洛替 尼可以例如以其销售的形式来给药，例如，依据商品名TARCEVA销售的。拉帕替尼可 以例如以其销售的形式来给药，例如，依据商品名TYKERB和TYVERB销售的。卡博 替尼可以例如以其销售的形式来给药，例如，依据商品名COMETRIQ销售的。维罗非尼可以例如以其销售的形式来给药，例如，依据商品名CELBORAF销售的。Foretinib可以 例如按照US20,120,282,179中公开的来配制。司美替尼(AZD6244)可以例如按照 US20,080,188,082和US20,090,246,274中公开的来配制。其他合适的蛋白激酶抑制剂包 括但不限于阿法替尼(Afatanib)(Gilotrif，Boeringer Ingelheim)、阿西替尼(Axitinib) (Inlyta，Pfizer)、伯舒替尼(Bosutinib)(Bosulif，Wyeth)、克唑替尼(Crizotinib)(Xalkori，Pfizer)、达拉非尼(Dabrafenib)(Tafinlar，GSK)、达沙替尼(Dasatinib)(Sprycel，Bristol-Myers Squib)、厄洛替尼(Elotinib)(Tarceva，OSI)、依维莫司(Everolimus)(Afinitor， Novartis)、吉非替尼(Gefitinib)(Iressa，Astrazeneca)、依鲁替尼(Ibrutinib)(Imbruvica， Pharmacyclics and J&J)、伊马替尼(Imatanib)(Gleevec，Novartis)、尼洛替尼(Nilotinib) (Tasigna，Novartis)、帕唑帕尼(Pazopanib)(Votrient，GlaxoSmithKline)、普纳替尼 (Ponatinib)(Iclusig，Ariad)、瑞戈非尼(Regorafenib)(Stivarga，Bayer)、Ruxolitinib (Jakafi，Incyte)、西罗莫司(Sirolimus)(Rapamune，Wyeth)、索拉非尼(Sorafenib) (Nexavar，Bayer)、舒尼替尼(Sunitinib)(Sutent，Pfizer)、托法替尼(Tofacitinib)(Xeljanz， Pfizer)、西罗莫司(Temsirolimus)(Torisel，Wyeth)、曲美替尼(Trametinib)(Mekinist， GSK)、凡得他尼(Vandetanib)(Caprelsa，IPR Pharms)以及其他提出的可以在文献中 找到的蛋白激酶抑制剂。
肿瘤细胞破坏方法是指如致电离辐射这样的方法。上下文中提交的短语“致电离辐 射”表示作为电磁线(如X-射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)发生的致电离辐射。 在放疗中提供致电离辐射，但不限于此，并且是本领域已知的。参见，例如，Hellman,Principles of Radiation Therapy,Cancer,in Principles and Practice of Oncology(肿瘤学原理 和实践中的放疗原理，癌症)，Devita等编辑，第4版，Vol.1,pp.248-275(1993)。
如本文中使用的短语“血管抑制性类固醇”是指阻断或抑制血管生成的药剂，如，阿 奈可他(anecortave)、去炎松、氢化可的松、11-[α]-epihydrocotisol、脱氧可的松(cortexolone)、17[α]羟孕酮、皮质甾酮、去氧皮质甾酮、睾酮、雌酮和地塞米松。
其他化疗剂包括，但不限于，植物碱、激素剂和拮抗剂；生物应答调节剂，优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；或杂剂(miscellaneous agent)或具有其他或未知作用机理的药剂。
可以从标准纲要“The Merck Index”(默克索引)的现行版本或从数据库，例如，Patents International(国际专利)(例如，IMS World Publications)获取通过代码、一般名称或商 品名识别的活性剂的结构。
可以按照本领域所述的，如以上引用的文献中所述的，来制备和给药可以结合通式 (I)的化合物使用的上述化合物。
此外，本发明的化合物可以用于剖析组蛋白脱甲基酶的功能和结构相似性的方法中， 包括获取一组至少两个组蛋白脱甲基酶和一组至少两个通式1的化合物并确定通式1的 哪一个所述化合物抑制所述组蛋白脱甲基酶中的每一个活性的事件，并且产生相似性指 数，反映出组蛋白脱甲基酶之间关于所述化合物对其抑制的相似性程度。
通式(I)的化合物的制备，Q是CH2NHR13
方案1
方法A-还原性胺化
根据方案1，通式(I)的化合物可以从4-甲酰基吡啶制得，其中R′是合适的保护基团或R1，可以通过一步法或分步法合成，通过与胺(任选含有正交保护的反应位点)和 还原剂(如NaBH4、NaBH(OAc)3、NaCNBH3或Et3SiH)混合，在室温下或通过使用溶 剂(如醇、DEC、DCM、水或甲苯)加热长达数小时，任选添加催化剂，如酸或路易斯 酸。任选，如果需要，可以除去保护基团和使用纯化方法，如硅胶色谱。
方案2-羟胺还原成伯胺
方法B
根据方案2，通式(I)的化合物可以从羟胺制得，任选含有正交保护的反应位点，其中R′是合适的保护基团或R1，通过在合适溶剂(如醇)中，使用还原剂，如合适催化 剂(如，钯碳)上的氢气。任选，如果需要，可以除去保护基团和使用纯化方法，如硅 胶色谱。
方案3-还原性胺化
方法C
根据方案3，与方法A类似地，可以从2-甲酰基吡啶制得通式(I)的化合物。
方案4
方法D-与芳基Buchwald耦合
根据方案4，可以使用合适的溶剂，如甲苯或四氢呋喃，碱，如碳酸铯或t-丁氧钾，合适的催化剂，如Pd2(dba)3，任选合适的盐，如氯化锂和所需的亲电子试剂，如芳基溴 化物或杂芳基溴化物，来制得通式(I)的化合物。通式I的化合物在室温下产生，或通 过加热数小时，如2至5小时。任选，如果需要，可以除去保护基团和使用纯化方法， 如硅胶色谱。
方法E-还原性胺化
根据方法A，根据方案4，从胺制得通式(I)的化合物。
方法F-烷基化或酰基化
根据方案4，通过使用溶剂，如DMF或THF，碱，如氢氧化钠或碳酸铯，和合适的 亲电子物质，如环氧化物，杂芳香族氯化物，脂肪族、烯丙基或苄基溴化物、氯化物或 磺酸盐，或碳酰氯化物，可以制得通式(I)的化合物。任选，如果需要，可以除去保护 基团和使用纯化方法，如硅胶色谱。
方案5-酰胺的还原
方法G
根据方案5，可以从酰胺(任选含有正交保护的反应位点)制得通式(I)的化合物，其中R′是合适的保护基团或R1，通过在合适的溶剂(如醚或四氢呋喃)中，使用还原剂， 如氢化铝锂或硼烷-复合物。任选，如果需要，可以除去保护基团和使用纯化方法，如硅 胶色谱。
通式(I)的化合物的制备：Q是CH＝NR12
方案6
方法H
根据方案6，可以从4-甲酰基吡啶制得通式(I)的化合物，其中R′是合适的保护基团或R1，通过与胺(任选含有正交保护的反应位点)混合，在室温下或通过使用溶剂(如 醇、DCE、DCM、水或甲苯)加热长达数小时，任选添加催化剂，如路易斯酸。任选， 如果需要，可以除去保护基团和使用纯化方法，如硅胶色谱。
通式(I)的化合物的制备：Q是CH＝O
方案7
方法I
根据方案7，可以制得通式(I)的化合物，其中R′是合适的保护基团或R1，通过醇的Swern或替换地Dess-Martin氧化成醛。任选，如果需要，可以除去保护基团和使用纯 化方法，如硅胶色谱。
方案8
方法J
根据方案8，可以从酯制得通式(I)的化合物，其中R′是合适的保护基团或R1，任选含有正交保护的反应位点，通过在合适的溶剂(如甲苯)中，使用还原剂，如DIBAL-H。 任选，如果需要，可以除去保护基团和使用纯化方法，如硅胶色谱。
方案9
方法K
根据方案9(X表示卤素原子)，可以在低温下，例如，在-78℃下，从卤化物制得通式(I)的化合物，其中R′是合适的保护基团或R1，任选含有正交保护的反应位点，通 过卤素金属交换，例如，通过用烷基锂试剂处理，接着添加溶剂(如二氯甲烷)中的DMF。 任选，如果需要，可以除去保护基团和使用纯化方法，如硅胶色谱。
通式(I)的化合物的制备：Q是CH(OR17)2
方案10
方法L
根据方案10，可以从4-甲酰基吡啶制得通式(I)的化合物，根据方法，通过在路易斯酸或酸(如HCL)或吡啶盐甲苯-4-磺酸盐的存在下，通过在醇中搅拌，任选通过与三 烷基原甲酸酯反应，或在干燥剂(如无机干盐)的存在下，或使用水的共沸去除，在室 温下或通过加热数小时。任选，如果需要，可以除去保护基团和使用纯化方法，如硅胶 色谱。
通式(I)的化合物的制备：Q是W并且R16是H
方法M
根据方案10，可以从4-甲酰基吡啶制得通式(I)的化合物，根据方法，通过在二胺、氨基醇或氨基硫醇中搅拌，任选在酸(HCL)或吡啶盐甲苯-4-磺酸盐的存在下，任选在 干燥剂(如无机干盐)或分子筛的存在下，或使用水的共沸去除，在室温下或通过加热 数小时。任选，如果需要，可以除去保护基团和使用纯化方法，如硅胶色谱。
通式(I)的化合物的制备：Q是W并且R3不是H
方法N
可以从上述化合物制得通式(I)的化合物，其中Q是W并且R16是H，通过在溶剂 (如二氯乙烷或THF)中，与合适活化的酰基基团(如酰基卤化物或酰基酐)在室温下 或通过加热数小时的反应。任选，如果需要，可以除去保护基团和使用纯化方法，如硅 胶色谱。
用于通式(I)的化合物的中间体的制备
方案11
方法AA
根据方案11，与方法A类似地，可以从2-甲酰基吡啶制得中间体。
方案12
方法AB
根据方案12，与方法A类似地，可以从2-甲酰基吡啶制得中间体，其中X表示卤 化物或OTf。
方案13
方法AC
根据方案13，与方法A类似地，可以从2-甲酰基吡啶制得中间体，其中Pg表示合 适的保护基团，如TBMDS或TIPS。
方案14
方法AD
根据方案14，可以制得中间体，其中R′是合适的保护基团或R1，通过使用溶剂，如DMF或THF，碱，如受阻的叔胺，脱水剂，如EDCI或DCC和胺，并通过在室温下或 高于室温下混合长达数小时的时间。任选，如果需要，可以除去保护基团和使用纯化方 法，如硅胶色谱。
方案15
方法AE
根据方案15，与方法AD类似地，可以制得中间体。
方案16
方法AF
根据方案16，与方法AD类似地，可以制得中间体。
方案17
方法AG
根据方案17，可以制得中间体，其中R′是合适的保护基团或R1，并且R″是正交保护基团，其可以选择性地去除，如在R′:CF3CO的存在下，通过用溶剂(如二氯甲烷) 中的三氟乙酸在室温下处理数小时，来去除R″:tBu。如果需要，可以使用纯化方法，如 硅胶色谱。
方案18
方法AH
根据方案18，与方法AG类似地，可以制得中间体。
方案19
方法AI
根据方案19，与方法AG类似地，可以制得中间体。
方案20
方法AJ
根据方案20，与方法A类似地，可以从醛和中间体制得中间体，其中L表示键或脂肪族衔接物，其可以包括连接脂肪族杂环的酰胺键。
方法AK
根据方案20，与方法F类似地，可以制得中间体。
方案21
方法AL
根据方案21，与方法AJ类似地，可以制得中间体。
方法AM
根据方案21，与方法F类似地，可以制得中间体。
方案22
方法AN
根据方案22，与方法AJ类似地，可以制得中间体。
方法AO
根据方案22，与方法F类似地，可以制得中间体。
方案23
方法AP
根据方案23，与方法E类似地，可以从醛制得中间体，其中L表示脂肪族衔接物， 其可以包括酰胺键。
方法AQ
根据方案23，与方法F类似地，可以制得中间体。
方案24
方法AR
根据方案24，与方法E相似地，可以从醛制得中间体，其中L表示脂肪族衔接物， 其可以包括酰胺键。
方法AS
根据方案24，与方法F类似地，可以制得中间体。
方案25
方法AT
根据方案25，与方法E类似地，可以从醛制得中间体，其中L表示脂肪族衔接物， 其可以包括酰胺键。
方法AU
根据方案25，与方法F类似地，可以制得中间体。
方案26
方法AV
根据方案26，与方法A类似地，可以制得中间体。
方案27
方法AW
根据方案27，与方法A类似地，可以制得中间体。
方案28
方法AX
根据方案28，与方法A类似地，可以制得中间体。
方案29
方法AZ
根据方案29，通过在合适的溶剂(如甲苯)中，使用还原剂，如DIBAL-H，可以从 酯(任选含有正交保护的反应位点)制得中间体。任选，如果需要，可以除去保护基团 和使用纯化方法，如硅胶色谱。
方案30
方法BA
根据方案30，通过在合适的溶剂(如醚或四氢呋喃)中，使用还原剂，如氢化铝锂或硼烷-复合物，可以从酯(任选含有正交保护的反应位点)制得中间体。任选，如果需 要，可以除去保护基团和使用纯化方法，如硅胶色谱。
方案31
方法BB
根据方案31，使用方法K，可以制得中间体。
方法BC
根据方案31，可以制得中间体，在室温下或通过加热数小时，通过使用溶剂，如甲苯或四氢呋喃，碱，如碳酸铯或t-丁氧钾，催化剂，如Pd2(dba)3，任选的盐，如氯化锂， 以及所需的亲核试剂，如一氧化碳。如果需要，可以使用纯化方法，如硅胶色谱。
方案32
方法BD
根据方案32，与方法AD类似地，可以制得中间体。
方案33
方法BE
根据方案33，可以制得中间体，通过使用溶剂，如DMF或THF，碱，如碳酸铯， 以及亲电子试剂，如烷基卤化物、杂芳香族卤化物、烯基卤化物等，并在室温下或在高 于室温下混合数小时。如果需要，可以使用纯化方法，如硅胶色谱或研磨。
方法BF
根据方案33，可以制得中间体，通过在室温下或在回流下在醇中使用酸催化。如果需要，可以使用纯化方法，如硅胶色谱或研磨。
方案34
方法BG
根据方案34，通过与溶剂(如醇或水)中的羟胺反应，可以从4-甲酰基吡啶制得中间体。
方案35
方法BH
根据方案35，可以从4-甲酰基吡啶制得中间体，通过与胺(任选含有正交保护的反应位点)反应，在室温下或通过加热长达数小时，通过使用溶剂，如醇、DCE、DCM、 THF、水或甲苯，任选添加催化剂，如路易斯酸。随后在溶剂(如乙腈)中与TMSCN 反应。任选，如果需要，可以除去保护基团和使用纯化方法，如硅胶色谱。
方案36
方法BI
根据方案36，可以制得中间体，在室温下或通过加热数小时，通过使用溶剂，如湿的甲苯或四氢呋喃，碱，如碳酸铯或t-丁氧钾，催化剂，如Pd2(dba)3，任选的盐，如氯 化锂，以及所需的亲核试剂，如一氧化碳。如果需要，使用纯化方法，如硅胶色谱。
方案37
方法BJ
根据方案37，与方法J类似地，可以从吡啶2-羧酸酯制得中间体。
方案38
方法BK
根据方案38，与方法K类似地，可以从吡啶2-卤化物制得中间体。
实施例
实施例1-本发明的化合物的制备
一般方法和材料
所有化学品购自Sigma-Aldrich、Alfa Aesar、Matrix、Combiblock、Oakwood和Chembridge。无水溶剂是Aldrich Sure/SealTM牌。所有反应在干的氮气氛下进行，使用干溶剂。通过在Sigma-Aldrich 0.25mm硅胶平板(荧光指示剂)上进行的薄层色谱 监控反应。在UV光(254nm)下观察斑点。在Biotage SNAP Flash System，或获自Silicycle, Inc的硅胶60(颗粒大小0.032mm-0.063mm)上进行闪烁柱色谱。使用Micromass QuattroUltima质谱仪，在电喷雾正(ES+)或负(ES-)离子模式下，获得低分辨率ES(电喷雾) 质谱。在Bruker AM-300光谱仪上记录1H-NMR谱，并使用残余的未氘化的溶剂作为内 部参照来校准。使用Spinworks version 2.5(由Dr.Kirk Marat研发，Department of Chemistry，University of Manitoba)来处理谱。在Waters 2996上，使用光电二极管阵列 检测仪，Waters 600控制器，Waters 100泵和Waters 717自动加样仪，进行制备性HPLC， 在254nm和280nm下进行紫外检测。流速：15mL/分钟，运行时间30分钟。溶剂：0-100％ (H2O-MeOH)，添加或未添加TFA(0.1％)。所用的柱为Supelco C18，25cm x 21.2mm， 颗粒大小10微米。
与Queguiner,G.和Pastour,P.(Comptes Rendus des Séances de l'Académiedes Sciences, Série C:Sciences Chimiques(1969),268(2),182-5)类似地，制得了乙基2-甲酰基吡啶-4- 羧酸酯。
通式(I)的化合物的实例
N-{[2-({[4-(二乙基氨基)丁基]氨基}甲基)吡啶-4-基]甲基}-2,2,2-三氟乙酰 胺(#1)
合成途径A
一般程序A(还原性胺化)
将1,2-二氯乙烷中的醛(2,2,2-三氟-N-[(2-甲酰基吡啶-4-基)甲基]乙酰胺)和胺((4-氨基丁基)二乙胺)(1.3当量)在室温下搅拌2h，接着加入NaBH(AcO)3 (2当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂并通过制备性TLC(DCM 中40％MeOH)纯化残余物。作为乙酸盐，作为无色油，分离了标题产物。1H NMR (300MHz,CD3OD)δppm:8.57(d,1H),7.38(s,1H),7.29(d,1H),4.53(s,2H),4.13 (s,2H),3.13(q,4H),3.04(t,2H),2.91(t,2H),1.94(s,6H),1.77(m,4H),1.25(t,6H). ES-MS:361[M+H]。
[2-({[4-(二乙基氨基)丁基]氨基}甲基)吡啶-4-基]甲胺(#5)
合成途径B
一般程序B(来自叔丁基氨基甲酸酯的胺)
在0℃下将浓盐酸逐滴加入叔丁基氨基酸甲酸酯(叔丁基N-{[4-(氨基甲基l) 吡啶-2-基]甲基}-N-[4-(二乙基氨基)丁基]氨基甲酸酯(1))。将所得到的溶液真空 至干燥，以产生作为盐酸盐的作为无水固体的标题产物。1H-NMR(300MHz, MeOD):δ8.82(d,1H),8.05(s,1H),7.80(d,1H),4.65(s,2H),4.05(s,2H),3.20(m, 9H),1.85(m,4H),1.30(t,6H)ppm.ES-MS:265[M+H+]。
N-[4-(二乙基氨基)丁基丁基]-2,2,2-三氟-N-({4-[(三氟乙酰胺)甲基]吡啶-2- 基}甲基)乙酰胺(#6)
合成途径C
一般程序C(三氟乙酰胺或三氟乙酸酯的形成)
在0℃下，将三氟乙酸酐(2.2当量)逐滴加入无水DCM中的胺([2-({[4-(二 乙基氨基)丁基]氨基}甲基)吡啶-4-基]甲胺)(1当量)和DIPEA(2.5当量)的溶 液中。使混合物温热至室温，并搅拌12小时。用饱和NaHCO3(含水)淬灭。 在水相中逐步生成标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ11.60,11.45(d,1H), 9.10,8.70(d,1H),8.45,8.40(s,1H),7.20,7.10(d,1H),4.70(d,2H),4.50(t,2H), 3.10(m,4H),1.50(t,6H)ppm.ES-MS:457[M+1]。
[2-({[4-(吖丁啶-1-基)丁基]氨基}甲基)吡啶-4-基]甲胺(#7)
合成途径D
从叔丁基N-{[4-(氨基甲基)吡啶-2-基]甲基}-N-[4-(吖丁啶-1-基)丁基]氨基甲酸酯的一般程序B产生了作为无色固体的标题化合物的盐酸盐。1H-NMR (300MHz,CDCl3):δ8.70(d,1H),7.60(s,1H),7.40(d,1H),4.40(s,2H),4.20(s, 2H),3.20(s,4H),2.20(m,2H),1.80(m,4H),1.20(m 4H)ppm.ES-MS:249[M+1]。
N-{[2-({[4-(二甲基氨基)丁基]氨基}甲基)吡啶-4-基]甲基}环丙胺(#10)
合成途径E
通过一般程序A，从(4-[(环丙基氨基)甲基]吡啶-2-甲醛和(4-氨基丁基)二甲胺)(1.0当量)。通过柱色谱(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，90:10:1)纯化产生了作 为无色胶水的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.42(d,1H),7.22(S,1H), 6.95(m,1H),3.70(s,2H),3.65(s,2H),2.65(m,2H),2.25(m,2H),2.20(s,6H),2.15 (m,1H),2.10–2.00(m,4H),1.62–1.52(m,2H),0.5–0.38(m,4H)。
2-{[(4-{[(氰基甲基)氨基]甲基}吡啶-2-基)甲基]氨基}-N,N-二甲基乙酰胺(# 13)
合成途径F
一般程序D(来自叔丁酯的酸和来自氨基甲酸叔丁酯的胺)
在0℃下，将三氟乙酸(100当量)加入DCM中的氨基甲酸叔丁酯(或叔 丁酯)(叔丁基N-[(4-{[(c氰基甲基)氨基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-N-[(二甲基氨基 甲酰)甲基]氨基甲酸酯)(1当量)的溶液中。将混合物在室温下搅拌3h。蒸发 至干，获得作为三氟乙酸盐的标题产物。1H NMR(300MHz,甲醇-d4):δppm 8.72 (d,1H),7.57(s,1H),7.53(d,1H),4.37(s,2H),4.36(s,2H),4.29(s,2H),4.18(s, 2H),3.00(s,6H).ES-MS:262[M+1]。
2-({[4-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基)-N,N-二甲 基乙酰胺(#15)
合成途径G
一般程序E(三氟乙酰胺的水解)
将KOH(H2O中1.0M，2.0当量)加入MeOH/H2O(1:1体积)中的三氟乙 酰胺(N-{[4-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)吡啶-2-基]甲基}-N-[(二甲基氨基 甲酰)甲基]-2,2,2-三氟乙酰胺)的溶液中。在60℃下搅拌约1.0h。蒸发至干。在 水相中逐步生成作为油的标题产物。1H NMR(300MHz,甲醇-d4):δppm 8.44(d, 1H),7.47(s,1H),7.32(d,1H),3.90(s,2H),3.83(s,2H),3.50(s,2H),2.96(d,6H), 2.71(t,2H),2.49(t,2H),2.25(s,6H).ES-MS:294[M+1]。
苄基(甲基){3-[({4-[(甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}甲基)氨基]丙基}胺(#17)
合成途径H
从叔丁基N-{3-[苄基(甲基)氨基]丙基}-N-({4-[(甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}甲基)氨基甲酸酯的一般程序B获得了标题化合物的盐酸盐。1H NMR(300MHz, CDCl3),ppm:8.8(d,1H),8.0–7.4(m,7H),4.6–4.2(m,6H),3.9(s,2H),3.5– 3.2(m,4H),3.0–2.7(m,4H),2.4–2.2(m,2H),1.2–0.9(m,4H)。
2-[({4-[(环丙基氨基)甲基]吡啶-2-基}甲基)氨基]-N-{1-[(2-乙氧基苯基)甲 基]-哌啶-4-基}乙酰胺(#20)
合成途径I
通过程序B，从叔丁基N-({4-[(环丙基氨基)甲基]吡啶-2-基}甲基)-N-[({1-[(2-甲氧基苯基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酰)甲基]氨基甲酸酯，获得作为无色粘胶的标 题产物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ8.78(m,1H),7.90(d,1H),7.80(m,1H), 7.45(m,2H),7.10(m,1H),7.02(m,1H),4.58&4.50(2s,2H,rotamer),4.40&4.30 (2S,2H；rotamer),4.10(m,1H),3.90(m,5H),3.60–3.65(m,2H),3.20(m,2H), 2.60(m,1H),2.18(m,2H),1.82(m,2H),0.9–0.8(m,4H)。
2-[2-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}甲基)吡啶-4-基]-2-(甲基氨基)乙腈(#24)
合成途径J
通过一般程序D，从叔丁基N-({4-[氰基(甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}甲 基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酸酯。蒸发获得作为三氟乙酸盐的标题产物。 1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:8.83(d,1H),7.75(s,1H),7.68(dd,1H),4.54(s, 3H),3.27(m,4H),2.93(s,6H),2.83(s,3H),2.25(m,2H).ES-MS:262[M+1]。
2-[({2-[({4-[苄基(环丙基)氨基]丁基}氨基)甲基]吡啶-4-基}甲基)氨基]乙腈 (#23)
合成途径K
通过一般程序D，从叔丁基N-{4-[苄基(环丙基)氨基]丁基}-N-[(4-{[(氰基甲基)氨基]甲基}吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸酯。通过制备性TLC(DCM中10％ MeOH，1％NH4OH)获得了作为无色粘性油的标题化合物。1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ8.45(d,1H),7.20-7.00(m,7H),4.50(m,2H),3.90(s,2H),3.70(s,2H), 3.00(m,2H),2.50(m,2H),1.80(m,4H),1.40(m,12H)0.40(m,4H),ppm.ES-MS: 378[M+1]。
N-[(2-{[({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}吡啶-4- 基)甲基]-2,2-二氟丁酰胺(#32)
合成途径L
通过一般程序D，从叔丁基N-({4-[(2,2-二氟丁酰胺基)甲基]吡啶-2-基}甲 基)-N-({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基甲酸酯，获得作为无色 油的作为其三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.60(d,1H), 7.39(s,1H),7.36(d,1H),4.48(m,4H),4.24(s,2H),3.82(t,2H),3.38(m,4H),2.98 (s,6H),2.32(m,2H),1.24(t,3H),1.02(t,3H).ES-MS:400.61[M+1]。
({[2-({[4-(二乙基氨基)丁基]氨基}甲基)吡啶-4-基]甲基}氨基甲酰)甲酸(# 27)
合成途径M
通过一般程序E，从叔丁基({[2-({N-[4-(二乙基氨基)丁基]-2,2,2-三氟乙酰胺基}甲基)吡啶-4-基]甲基}氨基甲酰)甲酸酯。叔丁酯和三氟乙酰胺的同时水解获得 了作为黄色粘胶的标题产物。1H NMR(300MHz,甲醇l-d):δppm 8.40(d,1H), 7.38(s,1H),7.20(d,1H),4.45(s,2H),3.80(s,2H),2.70–2.40(m,8H),1.60–1.42 (m,4H),1.00(m,6H).ES-MS:337.58[M+1]。
2-[({4-[(N-环丙基羧酰亚胺基]吡啶-2-基}甲基)氨基]-N,N-二甲基乙酰胺(# 33)
合成途径N
从叔丁基-N-({4-[(E)-N-环丙基羧酰亚胺基]吡啶-2-基}甲基)-N-[(二甲基氨基甲酰)甲基]氨基甲酸酯)的一般程序D获得了作为黄色油的作为其三氟乙酸盐的 标题产物。1H NMR(300MHz,chloroform-d):δppm 8.55(d,1H),8.52(s,1H),7.73 (s,1H),7.56(d,1H),3.96(s,2H),3.55(s,2H),3.17(m,1H),2.96(d,6H),1.00(m, 4H).ES-MS:261[M+1]。
N,N-二甲基-2-[({4-[N-(2-甲基环丙基)羧酰亚胺基]吡啶-2-基}甲基)氨基]乙 酰胺(#35)
合成途径O
从N-[(二甲基氨基甲酰)甲基]-2,2,2-三氟-N-({4-[N-(2-甲基环丙基)羧酰亚胺基]吡啶-2-基}甲基)乙酰胺的一般程序E获得了作为黄色油的标题化合物。1H NMR(300MHz,氯仿-d):δppm 8.57(d,1H),8.36(s,1H),7.64(s,1H),7.42(d, 1H),4.99(s,2H),3.46(s,2H),2.96(d,6H),2.77(m,1H),1.29(m,2H),1.15(d,3H), 0.81(m,1H).ES-MS:275[M+1]。
N-{[2-({[2-(乙基硫烷基)乙基]氨基}甲基)吡啶-4-基]亚甲基}环丙胺(#39)
合成途径P
一般程序F(胺的形成)
将胺(环丙胺)(10当量)加入DCE中的醛(2-({[2-(甲基硫烷基)乙基]氨基} 甲基)吡啶-4-甲醛)(1当量)的溶液中。在室温下搅拌过夜。蒸发至干。通关过 制备性TLC(DCM/MeOH/NH4OH(95/5/1))纯化获得了作为浅黄色油的标题产 物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.5(d,1H),8.4(s,1H),7.6(s,1H),7.4(d,1H), 3.9(s,2H),3.0(s,1H),2.8(m,2H),2.7(m,2H)2.5(m,2H),1.2(t,3H),1.0(m,4H)。
N-({2-[({3-[苄基(甲基)氨基]丙基}氨基)甲基]吡啶-4-基}亚甲基)环丙胺(# 41)
程序D，从叔丁基N-{3-[苄基(甲基)氨基]丙基}-N-({4-[(N-环丙基羧酰亚胺 基]吡啶-2-基}甲基)氨基甲酸酯。蒸发至干获得了作为三氟乙酸盐的标题化合物， 没有进一步纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3),ppm:8.55(d,1H),8.50(s,1H), 7.69(s,1H),7.56(dd,1H),7.28-7.22(m,5H),3.89(s,2H),3.50(s,2H),3.20-3.13 (m,1H),2.65(t,2H),2.45(t,2H),2.11(s,3H),1.82-1.73(m,2H),1.04-0.97(m, 4H)。
N-({2-[({3-[苄基(甲基)氨基]丙基}氨基)甲基]吡啶-4-基}亚甲基)环丙胺(# 43)
合成途径R
通过一般程序D，从叔丁基N-({4-[N-环丙基羧酰亚胺基]吡啶-2-基}甲 基)-N-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-基]氨基甲酸酯。通过制备性TLC纯化，使 用DCM中的1％NH4OH和10％MeOH，获得了作为浅黄色油的标题产物。1H NMR(300MHz,氯仿-d):δppm 8.59(d,1H),8.41(s,1H),7.55(s,1H),7.42(d, 1H),5.71(m,2H),3.93(s,2H),3.31(d,2H),3.08(m,1H),2.92(d,2H),2.23(s,6H), 0.94(m,4H).ES-MS:273[M+1]。
N-{[2-({[4-(吖丁啶-1-基)丁基]氨基}甲基)吡啶-4-基]亚甲基}环丙胺(#44)
合成途径S
一般程序D，从叔丁基N-[4-(吖丁啶-1-基)丁基]-N-({4-[N-环丙基羧酰亚胺基l]吡啶-2-基}甲基)氨基甲酸酯。蒸发获得作为三氟乙酸盐的标题产物，没有进一 步纯化。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.50(d,1H),8.40(s,1H),7.50(s,1H),7.40 (d,1H),3.90(s,2H),3.00(m,1H),2.70(m,2H),2.50(m,4H),1.80(m,2H),1.50(m 6H),1.00(m,4H)ppm.ES-MS:287[M+1]。
N-{[2-({[4-(二甲基氨基)丁基]氨基}甲基)吡啶-4-基]亚甲基}环丙胺(#45)
合成途径T
通过一般程序E，从N-({4-[N-环丙基羧酰亚胺基]吡啶-2-基}甲基)-N-[4-(二 甲基氨基)丁基]-2,2,2-三氟乙酰胺。蒸发并用环丙胺中和残余物。加入1M KOH 溶液并逐步发展获得了作为无水粘性油的标题产物，没有进一步纯化。1H-NMR (300MHz,CDCl3):δ8.50(s,1H),8.30(s,1H),7.50(s,1H),7.30(d,1H),3.90(s, 2H),2.70(m,2H),2.25(m,2H),2.20(s,6H),1.50(m,4H),1.00(m,4H),ppm。
N-{[2-({[5-(二甲基氨基)戊基]氨基}甲基)吡啶-4-基]亚甲基}环丙胺(#47)
合成途径U
通过一般程序D，从叔丁基N-({4-[N-环丙基羧酰亚胺基]吡啶-2-基}甲 基)-N-[5-(二甲基氨基)戊基]氨基甲酸酯。蒸发并用环丙胺中和残余物。加入1M KOH溶液并逐渐发展获得了作为无色粘性油的标题产品，没有进一步纯化。 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.50(d,1H),8.40(s,1H),7.50(s,1H),7.40(d,1H), 3.90(s,2H),3.00(m,1H),2.60(m,2H),2.20(m,2H),2.15(s,6H),1.50-1.30(m, 6H),0.88(m,4H)ppm.ES-MS:289[M+1]。
2-[({4-[N-环丙基羧酰亚胺基]吡啶-2-基}甲基)氨基]-N-[4-(二乙基氨基)丁 基]乙酰胺(#48)
合成途径V
通过一般程序D，从叔丁基-N-({4-[(E)-N-环丙基羧酰亚胺基]吡啶-2-基}甲基)-N-({[4-(二乙基氨基)丁基]氨基甲酰}甲基)氨基甲酸酯。通过制备性TLC (DCM中的10％MeOH和1％NH4OH)纯化获得了作为黄色油的标题产物。1H NMR(300MHz,氯仿-d):δppm8.61(d,1H),8.41(s,1H),7.57(t,1H),7.50(s,1H), 7.41(d,1H),3.90(s,2H),3.32(s,2H),3.29(m,2H),3.09(m,1H),2.67(q,4H),2.60 (m,2H),1.56(m,4H),1.09(t,6H),1.03(m,4H).ES-MS:360[M+1]。
2-[({4-[[(2-环己基乙基)亚氨基]甲基]吡啶-2-基}甲基)氨基]-N-[2-(二甲基 氨基)乙基]-N-乙基乙酰胺(#63)
合成途径X
一般程序G(胺的形成)
在室温下，向1,2-DCE和H2O中的醛(N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-2-{[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]氨基}乙酰胺(1当量)的搅拌溶液中加入胺(2-环己基乙 胺)(1.01当量)和Na2CO3(2当量)，并搅拌3小时。蒸发至干。悬浮于DCM 中，过滤并蒸发，获得作为棕色油的标题化合物。1H NMR(300MHz,氯仿-d):δ ppm 8.56(d,1H),8.22(s,1H),7.63(s,1H),7.45(dd,1H),3.96(s,2H),3.63(t,2H), 3.45(s,2H),3.45-3.34(m,2H),3.27-3.19(m,2H),2.43-2.33(m,2H),2.23and 2.17 (2 singlets,6H),1.76-1.51(m,7H),1.38-1.25(m,1H),1.22-1.07(m,6H),0.98-0.89 (m,2H).ESI-MS(m/z):402[M+1]。
2-[({4-[5-苄基-3-(三氟乙酰基)-1,3-噁嗪-2-基]吡啶-2-基}甲基)氨基]-N- [2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基乙酰胺(#90)
合成途径Y
通过一般程序D，从叔丁基N-({4-[5-苄基-3-(三氟乙酰基)-1,3-噁嗪-2-基]吡啶-2-基}甲基)-N-({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基甲酸酯，没有 进一步纯化，获得了作为黄色油的标题产物的三氟乙酸盐。1H-NMR(300MHz, CD3OD):δ8.70(d,1H),7.40(m,2H),7.25(m,5H),4.50(s,1H),4.20(m,4H),3.80 (m,3H),3.05(s,6H),2.60(m,4H),1.20(t,3H).ES-MS:536[M+1]。
2-{[({4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-甲醛(#97)
合成途径Z
通过程序B，从叔丁基N-({4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}甲基)-N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸酯产生了作为盐酸盐的作为无色固体的标题产物。1H NMR(300MHz,甲醇-d4):δppm 8.89(d,1H),8.26(s,1H),8.05(d,1H),5.73(s, 1H),4.66(s,2H),3.12(d,2H),3.04(d,2H),2.91(s,6H),1.95(m,6H),1.20(m,4H). ES-MS:290[M+1]。
2-({[(2Z)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-基]氨基}甲基)吡啶-4-甲醛(#99)
合成途径AA
一般程序H(来自叔丁基氨基甲酸酯的胺)
将二噁烷(4M)中的HCl加入DCM中的叔丁基氨基甲酸酯((Z)-叔丁基4-(二 甲基氨基)丁-2-烯基((4-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸酯)的溶液中。将混合物 在室温下搅拌1小时。蒸发获得了标题化合物。1H NMR(300MHz,MeOH–d4:(δ 8.8(d,1H),8.0(s,1H),7.7(d,1H),6.2(m,2H),4.5(m,2H),4.1(m,2H),2.9(s,6H), 2.2(s,6H)。
2-[({2-氧-2-[(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]乙基}氨基)甲基]吡啶- 4-甲醛(#102)
合成途径AB
通过程序B，从叔丁基N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]-N-{2-氧-2-[(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]乙基}氨基甲酸酯。蒸发获得了作为棕色固体的标题产 物。1HNMR(300MHz,CD3OD),δppm:8.91(m,1H),8.36(s,1H),8.12(m,1H), 5.77(s,1H),4.85-4.75(m,2H),4.56(m,1H),4.38-4.23(m,2H),4.14(m,1H),3.84 (m,1H),3.64-3.44(m,3H),3.30-3.19(m,2H),3.11(m,1H),2.27-2.00(m,7H),1.85 (m,1H)。
2-[({4-[苄基(环丙基)氨基]丁基}氨基)甲基]吡啶-4-甲醛(#109)
合成途径AC
通过一般程序B，从叔丁基N-{4-[苄基(环丙基)氨基]丁基}-N-[(4-甲酰基吡 啶-2-基)甲基]氨基甲酸酯。蒸发获得了作为黄色油的标题化合物。1H-NMR (300MHz,MeOD):δ8.90(d,1H),8.40(s,1H),8.10(d,1H),7.50(m,5H),5.70(s, 1H),4.70(m,2H),4.50(m,2H),2.80(m,2H),2.00(m,5H),0.90(m,4H)ppm。
N-[4-(二甲基氨基)丁基]-2,2,2-三氟-N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]乙酰胺(# 115)
合成途径AD
一般程序I(来自叔丁基氨基甲酸酯的三氟乙酰胺)
在0℃下，将浓H2SO4(2滴)加入三氟乙酸酐中的叔丁基氨基甲酸酯(叔 丁基N-[4-(二乙基氨基)丁基]-N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸酯(1当量)。 将混合物在0℃下搅拌2h。加入固体NaHCO3。用DCM稀释，然后蒸发至干。 通过制备性TLC(DCM中10％MeOH)获得了作为黄色油的标题化合物。1H NMR (300MHz,CDCl3),δppm:10.09(d,1H),8.83(dd,1H),7.68(m,2H),4.85(d,2H), 3.53(m,2H),3.10(m,6H),1.76(m,4H),1.33(m,6H).ES-MS:360[M+1]。
中间体
乙基2-(二甲氧基甲基)吡啶-4-羧酸酯(i)-一般程序J(甲基乙缩醛的形成)
将吡啶甲苯-4-磺酸盐(0.1当量)加入甲醇中的醛(乙基2-甲酰基吡啶-4- 羧酸酯)(1.0当量)和三甲基原甲酸酯(6.5当量)的溶液中。在60℃下加热过 夜。在水相中逐步生成(EtOAc/NaHCO3)作为油的标题化合物。1H NMR(300 MHz,CDCl3),δppm:8.77(dd,1H),8.09(s,1H),7.82(dd,1H),5.44(s,1H),4.41(q, 2H),3.42(s,6H),1.41(t,3H)。
2-(二甲氧基甲基)吡啶-4-甲醛(ii)-一般程序K(酯还原成醛)
在-78℃下，将DIBAL-H(1.5当量，甲苯中1.0M)缓慢加入甲苯中的酯(乙 基-2-(二甲氧基甲基)吡啶-4-羧酸酯)(1.0当量)溶液中。搅拌持续1.5h，接着通 过逐滴加入饱和NH4Cl淬灭反应。使其温热至室温。加入EtOAc和酒石酸钾钠 饱和溶液(过量)，并持续搅拌过夜。在水相逐步生成标题产物，其没有进一步 纯化就使用了。1H NMR(300MHz,CDCl3),δppm:10.10(s,1H),8.86(d,1H),7.97 (s,1H),7.68(dd,1H),5.46(s,1H),3.42(s,6H)。
N-{[2-(二甲氧基甲基)吡啶-4-基]亚甲基}羟胺(iii)-一般程序L(羟胺的形成)
将醛(2-(二甲氧基甲基)吡啶-4-甲醛)(1.0当量)溶解于乙醇和水(3:1)的 混合物中，并加入羟胺盐酸盐(1.5当量)，接着加入Na2CO3(1.7当量)。将悬 浮液在室温下搅拌三小时，此后真空除去溶剂。将EtOH加入残余物中，过滤并 用EtOH洗涤。将合并的滤液蒸发。用H2O研磨并过滤，获得作为无色固体的标 题产物，其没有进一步纯化就使用了。1H NMR(300MHz,CDCl3),δppm:9.95(s, 1H),8.65(d,1H),8.14(s,1H),7.74(s,1H),7.50(d,1H),5.45(s,1H),3.43(s,6H)。
[2-(二甲氧基甲基)吡啶-4-基]甲胺(iv)-一般程序M(氢化形成胺)
将10Pd/C(0.2当量w/w)上的MeOH中的羟胺(N-{[2-(二甲氧基甲基)吡 啶-4-基]亚甲基}羟胺)(1.0)当量的溶液充满H2(45psi)。反应后接着TLC。过 滤并蒸发，获得标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3),δppm:8.54(dd,1H), 7.50(s,1H),7.22(dt,1H),5.35(s,1H),3.91(s,2H),3.40(s,6H)。
N-{[2-(二甲氧基甲基)吡啶-4-基]甲基}-2,2,2-三氟乙酰胺(v)
通过一般程序C，从2-(二甲氧基甲基)吡啶-4-基)甲胺。蒸发获得标题化合 物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.6(d,1H),7.4(s,1H),7.2(d,1H),5.4(s,2H), 4.6(d,2H),3.4(s,6H).ES-MS:277[M+1]and 321[M+23]。
2,2,2-三氟-N-[(2-甲酰基吡啶-4-基)甲基]乙酰胺(vi)-一般程序N(乙缩醛的水 解)
将浓盐酸(3.5当量)加入THF中的乙缩醛(N-{[2-(二甲氧基甲基)吡啶-4- 基]甲基}-2,2,2-三氟乙酰胺(1当量)溶液中。将混合物在60℃下搅拌2h。在0℃ 下加入固体NaHCO3(5当量)，并将悬浮液过滤，除去固体，将其用二氯甲烷洗 涤。将合并的滤液蒸发至干并通过柱色谱(0-20％MeOH/DCM)纯化残余物， 产生标题产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm:10.05(s,1H),8.77(d,1H),7.86 (m,1H),7.47(dd,1H),7.44(bs,1H),4.65(d,2H).ES-MS:233[M+H]。
[(4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}吡啶-2-基)甲基][4-(二乙基氨基)丁 基]胺(vii)
通过一般程序A，从4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}吡啶-2-甲醛和 4-(二乙基氨基)丁基]胺。通过柱色谱(5％MeOH/DCM)纯化获得了作为带绿色 油的目标化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.46(d,1H),7.20(s,2H),7.10(d, 1H),4.70(s,2H),3.90(s,2H),2.50(m,8H),1.50(m,4H),1.00(t,6H,0.9(s,9H, 0.05(s,6H)ppm。
叔丁基N-[(4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}吡啶-2-基)甲基]-N-[4-(二 乙基氨基)丁基]氨基甲酸酯(viii)-一般程序O(Boc保护)
在0℃下，将二-叔丁基二碳酸酯(1.2当量)加入无水DCM中的胺([(4-{[(叔 丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}吡啶-2-基)甲基][4-(二乙基氨基)丁基]胺)(1.0当 量)和三乙胺(1.3当量)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12小时。加入 Na2CO3，并将混合物搅拌30min。蒸发至干，并用DCM萃取残余物。萃取液的 蒸发获得了标题化合物，其没有进一步纯化就使用了。
叔丁基N-[4-(二乙基氨基)丁基]-N-{[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基甲酸酯 (ix)-一般程序P(甲硅烷醇保护基团的去除)
在室温下将TBAF(2当量)加入THF中的甲硅烷醚(叔丁基N-[(4-{[(叔丁 基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}吡啶-2-基)甲基]-N-[4-(二乙基氨基)丁基]氨基甲酸 酯)(1当量)的溶液中，并将反应混合物搅拌过夜。加入饱和NaHCO3(含水)。 搅拌30分钟，接着用DCM逐步发展。通过柱色谱(DCM、MEOH和NH4(含 水)纯化获得了作为无色油的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.40(d, 1H),7.00(m,2H),4.60(s,2H),4.40(m,2H),3.20(m,2H),2.40(m,6H),1.40(m, 9H),1.00(t,6H)ppm。
叔丁基N-[4-(二乙基氨基)丁基]-N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸酯 (x)-一般程序Q(Swern氧化)
将无水DCM中的DMSO(4当量)冷却至-78℃，并逐滴加入草酰氯(2当 量)并在-78℃下搅拌30min。将醇(叔丁基N-[4-(二乙基氨基)丁基]-N-{[4-(羟 甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基甲酸酯)(1.0当量)溶解于DCM中，并在相同温度下 缓慢加入，并将反应混合物搅拌一小时。加入三乙胺(5.0当量)，并将反应混合 物在同一冷却浴中搅拌过夜。用水淬灭，并通过用DCM萃取逐步发展。通过柱 色谱纯化，使用乙酸乙酯/己烷20-50％，产生了标题产物。1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ10.05(s,1H),8.80(d,1H),7.50(m,2H),4.50(d,2H),3.30(d,2H),2.50 (m,6H),1.4-1.5(br d,16H)1.00(t,6H)ppm.ES-MS:364[M+1]。
叔丁基N-[4-(二乙基氨基)丁基]-N-({4-[(肟基)甲基]吡啶-2-基}甲基)氨基甲 酸酯(xi)
通过一般程序L，从叔丁基N-[4-(二乙基氨基)丁基]-N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸酯。蒸发至干。将残余物悬浮于二氯甲烷中，过滤，并将滤液蒸 发，获得粗制标题产物，其没有进一步纯化就使用了。1H-NMR(300MHz,CDCl3): δ8.40(d,1H),8.00(s,1H),7.39(m,2H),4.45(m,2H),3.35(m,2H),2.60(m,8H), 1.60-1.20(m,18H)ppm。
叔丁基N-{[4-(氨基甲基)吡啶-2-基]甲基}-N-[4-(二乙基氨基)丁基]氨基甲酸 酯(xii)
通过一般程序M，从叔丁基N-[4-(二乙基氨基)丁基]-N-({4-[(肟基)甲基]-吡啶-2-基}甲基)氨基甲酸酯获得标题化合物，其没有进一步纯化就使用了。
乙基2-[(4-羟丁基)氨基甲酰]吡啶-4-羧酸酯(xiii)
通过一般程序A，从乙基2-甲酰基吡啶-4-羧酸酯和4-氨基丁-1-醇。通过柱 色谱(5％MeOH/DCM)纯化获得了作为带绿色油的目标化合物。1H-NMR (300MHz,CDCl3):δ8.60(d,1H),7.80(s,1H),7.70(d,1H),4.40(q,2H),4.05(s, 1H),3.60(m,2H),2.80(m,2H),1.70(m,4H),1.40(t,3H)ppm。
乙基2-({[(叔丁氧基)羰基](4-羟丁基)氨基}羰基)吡啶-4-羧酸酯(xiv)-一般程 序R(胺的Boc保护)
将NaHCO3水溶液(5.0当量)加入THF中的胺(乙基2-[(4-羟丁基)氨基甲 酰]吡啶-4-羧酸酯)(1.0当量)的溶液中。搅拌5min，接着加入THF中的二-叔 丁基二碳酸酯(1.2当量)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发至干 并用乙酸乙酯萃取，获得作为白色固体的标题产物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ 8.60(d,1H),7.80(s,1H),7.70(d,1H),4.50(m,2H),4.40(q,2H),3.60(m,2H),3.30 (m,2H),1.70-1.35(m,17H)ppm。
乙基2-{[(4-溴丁基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]羰基}吡啶-4-羧酸酯(xv)-一般程 序S(醇至溴化物)
将CBr4(1当量)加入醇(乙基2-({[(叔丁氧基)羰基](4-羟丁基)氨基}羰基) 吡啶-4-羧酸酯)(1当量)和PPh3(1.1当量)的冷(0℃)溶液中。搅拌20min， 然后使其在3-4小时内温热至室温。在水相中逐步反应并通过柱色谱纯化，使用 (DCM:MeOH(95:5))获得了作为白色固体的标题产物。1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ8.50(d,1H),7.80(s,1H),7.60(d,1H),4.50(m,2H),4.40(q,2H),3.60(m, 2H),3.30(m,2H),1.80(m 2H),1.60(m,2H),130(m,12H)ppm.ES-MS:415 [M+1]。
乙基2-({[4-(吖丁啶-1-基)丁基][(叔丁氧基)羰基]氨基}羰基)吡啶-4-羧酸酯 (xvi)-一般程序T(用胺的亲和取代)
将胺(盐酸吖丁啶)(5.0当量)和随后的DIPEA(6.0当量)加入乙腈中的 溴化物(乙基2-{[(4-溴丁基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]羰基}吡啶-4-羧酸酯(1当量) 的溶液中。在60℃下搅拌12小时。蒸发至干，并通过柱色谱(DCM/MeOH(95:5)) 纯化，获得作为无色油的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.58(d,1H), 7.70(s,1H),7.60(d,1H),4.40(m,2H),4.30(q,2H),3.60(m,2H),3.30(m,2H), 3.00(m,4H),1.60(m 4H),1.40(m,12H)ppm.ES-MS:392[M+1]。
叔丁基N-[4-(吖丁啶-1-基)丁基]-N-[4-(羟甲基)吡啶-2-羰基]氨基甲酸酯 (xvii)-一般程序U(酯还原成醇)
在室温下将NaBH4(2.0当量)加入EtOH中的酯(乙基2-({[4-(吖丁啶-1- 基)丁基][(叔丁氧基)羰基]氨基}羰基)吡啶-4-羧酸酯(1.0当量)的溶液中。在室 温下搅拌10min，然后回流3小时。冷却至室温并加入饱和的NH4Cl溶液。蒸发 至干，并用DCM萃取。通过柱色谱纯化(DCM、MeOH和HN4OH(含水)(85:10:5) 获得了作为粘性油的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.40(d,1H),7.35 (s,1H),7.00(d,1H),4.60(s,2H),4.50(m,2H),3.25(m,6H),3.20(m,2H),2.00(m, 2H),1.40(m 14H)ppm。
叔丁基N-[4-(吖丁啶-1-基)丁基]-N-(4-甲酰基吡啶-2-羰基)氨基甲酸酯 (xviii)-一般程序V(Dess-Martin氧化)
在0℃下，将1,1,1-三乙酰氧-1,1-二氢-1,2-benziodoxol-3(1H)-酮(1.1当量)加入无水DCM中的醇(叔丁基N-[4-(吖丁啶-1-基)丁基]-N-[4-(羟甲基)吡啶-2- 羰基]氨基甲酸酯)的溶液中。搅拌10min，然后使其温热至室温并搅拌两至三 小时。加入KOH溶液(1M)，并用DCM萃取，获得了作为浅黄色油的标题产 物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δδ10.0(s,1H),8.70(d,1H),7.55(s,1H),7.50(d, 1H),4.50(m,2H),3.20(m,2H),2.50(m,4H),1.80(m,2H),1.40(m 15H)ppm。
叔丁基N-[4-(吖丁啶-1-基)丁基]-N-{4-[((肟基)甲基]吡啶-2-羰基}氨基甲酸 酯(xix)
一般程序L，从叔丁基N-[4-(吖丁啶-1-基)丁基]-N-(4-甲酰基吡啶-2-羰基)氨基甲酸酯获得了标题产物，其没有进一步纯化就使用了。1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ8.40(d,1H),8.00(s,1H),7.30(s,1H),7.25(d,1H),4.40(m,2H),3.20(m, 4H),2.00(m,2H),1.60-1.20(m 20H)ppm。
叔丁基N-[4-(氨基甲基)吡啶-2-羰基]-N-[4-(吖丁啶-1-基)丁基]氨基甲酸酯 (xx)
一般程序M，从叔丁基N-[4-(吖丁啶-1-基)丁基]-N-{4-[((肟基)甲基]吡啶-2-羰基}氨基甲酸酯获得了作为无色油的标题产物，其没有进一步纯化就使用了。
N-{[2-(二甲氧基甲基)吡啶-4-基]甲基}环丙胺(xxi)
通过一般程序A，从2-(二甲氧基甲基)吡啶-4-甲醛、环丙胺和乙酸(1当量)。 通过柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，97:3)获得了作为无色油的标题化合物。1H NMR (300MHz,CDCl3):δ8.55(d,1H),7.50(S,1H),7.22(m,1H),5.40(s,1H),3.90(s, 2H),3.40(s,6H),2.18(m,1H),0.5(m,4H)。
4-[(环丙氨基)甲基]吡啶-2-甲醛(xxii)
通过一般程序N，从-{[2-(二甲氧基甲基)吡啶-4-基]甲基}环丙胺。没有进一 步纯化就使用了。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ10.02(s,1H),8.70(d,1H),7.98(s, 2H),7.50(m,1H),3.98(s,2H),2.25(m,1H),0.50–0.40(m,4H)。
乙基2-({[(二甲基氨基甲酰)甲基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸酯(xxiii)
通过一般程序A，从乙基2-甲酰基吡啶-4-羧酸酯、N,N-二甲基甘氨酰胺盐 酸盐和三乙胺。通过柱色谱纯化，使用DCM中的0-10％MeOH的梯度，获得了 作为黄色油的标题产物。1H NMR(300MHz,chloroform-d):δppm 8.69(s,1H), 7.94(s,1H),7.72(d,1H),4.40(q,2H),4.03(s,2H),3.48(s,2H),2.95(d,6H),1.40(t, 3H)。
2-({[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(xxiv)
通过一般程序U，从乙基2-({[(二甲基氨基甲酰)甲基]氨基}甲基)吡啶-4-羧 酸酯。通过柱色谱纯化(DCM中的10％MeOH和1％NH4OH)获得了作为浅黄 色油的标题产物。1HNMR(300MHz,氯仿-d):δppm 8.44(d,1H),7.47(s,1H), 7.30(d,1H),4.67(s,2H),3.93(s,2H),3.53(s,2H),2.96(d,6H)。
叔丁基N-[(二甲基氨基甲酰)甲基]-N-{[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基甲酸 酯(xxv)
一般程序R，从2-({[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基)-N,N-二甲基乙酰胺。 通过柱色谱纯化(DCM中的10％MeOH和1％NH4OH)获得了作为浅黄色油的 标题产物。1H NMR(300MHz,氯仿-d):δppm 8.46(m,1H),7.36(m,1H),7.19(m, 1H),4.72(m,2H),4.60(m,2H),4.11(m,2H),2.95(m,6H),1.43(m,9H)。
叔丁基N-[(二甲基氨基甲酰)甲基]-N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸酯 (xxvi)
一般程序Q，从叔丁基N-[(二甲基氨基甲酰)甲基]-N-{[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基甲酸酯。萃取后分离了作为黄色粘性油的标题产物，并没有进一步纯 化就使用了。1H NMR(300MHz,氯仿-d):δppm 10.09(m,1H),8.79(m,1H),7.80 (m,1H),7.60(m,1H),4.72(m,2H),4.18(m,2H),2.97(m,6H),1.43(m,9H)。
叔丁基N-[(二甲基氨基甲酰)甲基]-N-({4-[(1E)-(肟基)甲基]吡啶-2-基}甲基) 氨基甲酸酯(xxvii)
一般程序L，从叔丁基N-[(二甲基氨基甲酰)甲基]-N-[(4-甲酰基吡啶-2-基) 甲基]氨基甲酸酯。萃取后分离了作为浅黄色油的标题产物，并没有进一步纯化 就使用了。1HNMR(300MHz,甲醇-d4):δppm 8.47(m,1H),8.10(d,1H),7.61(d, 1H),7.46(m,1H),4.58(m,2H),4.20(m,2H),2.98(m,6H),1.40(m,9H)。
叔丁基N-{[4-(氨基甲基)吡啶-2-基]甲基}-N-[(二甲基氨基甲酰)甲基]氨基甲 酸酯(xxviii)
一般程序M，从叔丁基N-{[4-(氨基甲基)吡啶-2-基]甲基}-N-[(二甲基氨基甲酰)甲基]氨基甲酸酯。通过柱色谱(DCM中的0-15％MeOH)纯化，获得了作 为浅黄色油的产物。1H NMR(300MHz,氯仿-d):δppm 8.38(m,1H),7.26(m,1H), 7.10(m,1H),4.55(m,2H),4.05(m,2H),3.84(m,2H),2.89(m,6H),1.36(m,9H)。
叔丁基N-[(4-{[(氰基甲基)氨基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-N-[(二甲基氨基甲酰) 甲基]氨基甲酸酯(xxix)
一般程序T，从叔丁基N-{[4-(氨基甲基)吡啶-2-基]甲基}-N-[(二甲基氨基甲酰)甲基]氨基甲酸酯(1.0当量)、DIPEA(2.0当量)和溴乙腈(1.1当量)。通过 制备性TLC纯化(DCM中10％MeOH和1％NH4OH)获得了作为浅黄色油的 标题产物。1H NMR(300MHz,甲醇-d4):δppm 8.42(d,1H),7.46(s,1H),7.33(s, 1H),4.58(m,2H),4.19(m,2H),3.93(s,2H),3.65(s,2H),2.98(m,6H),1.42(m, 9H)。
2-{[(4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}吡啶-2-基)甲基]氨基}-N,N-二甲 基乙酰胺(xxx)
通过一般程序A，从N,N-二甲基甘氨酰胺盐酸盐、三乙胺和4-{[(叔丁基二 甲基甲硅烷基)氧]甲基}吡啶-2-甲醛。通过柱色谱纯化(DCM中0-10％MeOH)， 获得了作为黄色油的标题产物。1H NMR(300MHz,氯仿-d):δppm 8.49(d,1H), 7.32(s,1H),7.17(d,1H),4.74(s,2H),3.97(s,2H),3.47(s,2H),2.95(d,6H),0.95(s, 9H),0.11(s,6H)。
N-[(4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}吡啶-2-基)甲基]-N-[(二甲基氨基 甲酰)甲基]-2,2,2-三氟乙酰胺(xxxi)
通过一般程序C，从2-{[(4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}吡啶-2-基)甲基]氨基}-N,N-二甲基乙酰胺。蒸发获得了作为黄色油的产物，其没有进一步纯 化就使用了。1H NMR(300MHz,氯仿-d):δppm 8.50(m,1H),7.25(m,2H),4.80 (m,4H),4.33(m,2H),2.99(m,6H),0.96(s,9H),0.13(s,6H)。
N-[(二甲基氨基甲酰)甲基]-2,2,2-三氟-N-{[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}乙酰 胺(xxxii)
通过一般程序P，从N-[(4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}吡啶-2-基)甲基]-N-[(二甲基氨基甲酰)甲基]-2,2,2-三氟乙酰胺。通过柱色谱(DCM中0-10％ MeOH)纯化获得了作为黄色油的标题产物。1H NMR(300MHz,氯仿-d):δppm 8.45(m,1H),7.26(m,2H),4.74(m,4H),4.33(m,2H),3.88(s(br),1H),2.92(m, 6H)。
N-[(二甲基氨基甲酰)甲基]-2,2,2-三氟-N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]乙酰胺 (xxxiii)
通过一般程序Q，从N-[(二甲基氨基甲酰)甲基]-2,2,2-三氟-N-{[4-羟甲基)吡啶-2-基]甲基}乙酰胺。通过柱色谱纯化(DCM中的30-60％EtOAc)获得了作为 黄色油的标题产物。1H NMR(300MHz,氯仿-d):δppm 10.01(d,1H),8.74(m, 1H),7.63(m,2H),4.82(m,2H),4.29(m,2H),2.90(m,6H)。
N-[(二甲基氨基甲酰)甲基]-2,2,2-三氟-N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]乙酰胺 (xxxiv)
通过一般程序A，从N-[(二甲基氨基甲酰)甲基]-2,2,2-三氟-N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]乙酰胺和N,N-二甲基乙二胺。通过制备性TLC纯化(DCM中的 10％MeOH，1％NH4OH)获得了作为无色油的标题产物。1H NMR(300MHz,氯 仿-d):δppm 8.48(m,1H),7.29(m,2H),4.80(m,2H),4.37(m,2H),3.84(m,2H), 2.98(m,6H),2.71(t,2H),2.49(t,2H),2.26(m,6H).ES-MS:390[M+1]。
乙基2-{[(3-羟丙基)氨基]甲基}吡-4-羧酸酯(xxxv)
通过一把程序A，从乙基2-甲酰基吡啶-4-羧酸酯和3-氨基丙-1-醇。通过柱 色谱纯化(DCM中的0-5％MeOH)获得了标题化合物。1H NMR(300MHz, CDCl3),δppm:8.72(d,1H),7.98(s,1H),7.75(d,1H),4.45(q,2H),3.95(s,2H), 3.70(t,2H),2.80(t,2H),1.75(m,2H),1.40(t,3H)。
乙基2-[(2,2,2-三氟-N-{3-[(三氟乙酰基)氧]丙基}乙酰胺基)甲基]吡啶-4-羧 酸酯(xxxvi)
通过一般程序C，从乙基2-{[(3-羟丙基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸酯(1当量)、DIPEA(7.0当量)和三氟乙酸酐(5.0当量)。萃取后分离了标题产物，并且没 有进一步纯化就使用了。1H-NMR(300MHz,CDCl3),(旋转异构体):δ8.74(dd, 0.5H),8.70(dd,0.5H),7.85(s,0.5H),7.83-7.78(m,1H),7.74(s,0.5H),4.81(s,1H), 4.77(s,1H),4.47-4.35(m,4H),3.70(t,1H),3.58(t,1H),2.23-2.13(m,1H), 2.10-2.01(m,1H),1.42(td,3H)。
乙基2-{[2,2,2-三氟-N-(3-羟丙基)乙酰胺基]甲基}吡啶-4-羧酸酯(xxxvii)-一 般程序X(酯水解)
将1M LiOH(含水，1.0当量)加入THF-MeOH-H2O(1:1:1)中的酯(乙 基2-[(2,2,2-三氟-N-{3-[(三氟乙酰基)氧]丙基}乙酰胺基)甲基]吡啶-4-羧酸酯的溶 液中。在室温下搅拌，同时在反应后进行TLC。蒸发至干并通过闪烁色谱纯化， 所使用MeOH:DCM(10:90)，产生标题化合物。1H NMR(300 MHz,CDCl3),(旋 转异构体)ppm:8.74(两个d,1H),7.80(m,2H),4.85(s,2H),4.45(m,2H),3.65 (m,4H),1.90(m,2H),1.45(m,3H)。
乙基2-{[2,2,2-三氟-N-(3-氧丙基)乙酰胺基]甲基}吡啶-4-羧酸酯(xxxviii)
通过一般程序Q，从乙基2-{[2,2,2-三氟-N-(3-羟丙基)乙酰胺]甲基}吡啶-4- 羧酸酯，获得标题产物。1H NMR(300 MHz,CDCl3),(旋转异构体)ppm:9.80 (两个单峰,1H),8.70(两个双峰,1H),7.80(m,2H),4.90/4.75(两个单峰,2H),4.45 (m,2H),3.95/3.75(m,2H),2.90(two t,2H),1.45(m,3H)。
乙基2-[(N-{3-[苄基(甲基)氨基]丙基}-2,2,2-三氟乙酰胺基)甲基]吡啶-4-羧 酸酯(xxxix)
通过一般程序A，从乙基2-{[2,2,2-三氟-N-(3-氧丙基)乙酰胺基]甲基}吡啶-4-羧酸酯和苄基(甲基)胺，获得标题产物。1H NMR(300 MHz,CDCl3),(旋转异构 体)ppm:8.7(dd,1H),7.90–7.75(m,2H),7.4–7.2(m,5H),4.8(d,2H),4.4(q, 2H),4.0(q,2H),3.7–3.4(m,2H),2.8–2.5(m,2H),2.0–1.8(m,7H),1.4(t,3H)。
{2-[({3-[苄基(甲基)氨基]丙基}氨基)甲基]吡啶-4-基}甲醇(xl)
通过一般程序U，从乙基2-[(N-{3-[苄基(甲基)氨基]丙基}-2,2,2-三氟乙酰胺基)甲基]吡啶-4-羧酸酯，使用5.0当量NaBH4。通过柱色谱纯化获得了标题产物。 1H NMR(300 MHz,CDCl3)ppm:8.5(dd,1H),7.80(s,1H),7.6–7.3(m,1H), 4.6(s,2H),4.3(s,2H),3.6–3.2(m,4H),2.8(s,3H),2.2–2.0(m,2H),1.7-1.3(m, 3H)。
叔丁基N-{3-[苄基(甲基)氨基]丙基}-N-{[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基甲 酸酯(xli)
通过一般程序R，从{2-[({3-[苄基(甲基)氨基]丙基}氨基)甲基]吡啶-4-基}甲醇，获得标题产物。1H NMR(300MHz,CDCl3),(旋转异构体)ppm:8.6(d,1H), 7.4–7.1(m,8H),4.8(s,2H),4.6–4.4(m,2H),3.4–3.2(m,2H),2.5–2.2(m,2H), 2.1(s,3H),1.9-1.3(m,11H)。
叔丁基N-{3-[苄基(甲基)氨基]丙基}-N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸 酯(xlii)
一般程序Q，从叔丁基N-{3-[苄基(甲基)氨基]丙基}-N-{[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基甲酸酯。1H NMR(300MHz,CDCl3),(旋转异构体)ppm:10.0(s, 1H),8.8(d,1H),7.7–7.1(m,7H),4.8–4.6(m,2H),3.6–3.2(m,4H),2.5–2.3(m, 2H),2.2(s,3H),1.9-1.3(m,11H)。
叔丁基N-{3-[苄基(甲基)氨基]丙基}-N-({4-[(环丙胺)甲基]吡啶-2-基}甲基) 氨基甲酸酯(xliii)
通过一般程序A，从叔丁基N-{3-[苄基(甲基)氨基]丙基}-N-[(4-甲酰基吡啶 -2-基)甲基]氨基甲酸酯和环丙胺。通过柱色谱纯化，使用DCM:MeOH:NH4OH (8:2:1)获得了标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3),(旋转异构体)ppm: 8.4(d,1H),7.4–7.2(m,7H),4.5(s,2H),3.9(s,2H),3.7–3.2(m,4H),2.6–1.7(m, 8H),1.4(d,9H),0.6-01.3(m,4H)
乙基2-({[2-(叔丁氧基)-2-氧乙基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸酯(xliv)
通过一般程序A，从乙基2-甲酰基吡啶-4-羧酸酯和叔丁基2-氨基乙酸酯。 通过柱色谱(EtOAc/己烷)分离了作为黄色油的标题化合物。1H-NMR(300MHz, MeOH-d4):δ8.7(d,1H),7.8(s,1H),7.7(d,1H),4.4(s,2H),4.3(q,2),3.8(s,2H), 3.3(s,2H),1.4(s,(H),1.3(t,3H).ES-MS:295[M+1]。
乙基2-({N-[2-(叔丁氧基)-2-氧乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺基}甲基)吡啶-4-羧酸 酯(xlv)
通过一般程序C，从无水DCM中的乙基2-({[2-(叔丁氧基)-2-氧乙基]氨基} 甲基)吡啶-4-羧酸酯。在水相中逐步生成标题化合物，其没有进一步纯化就使用 了。1H-NMR(300MHz,CDCl3),(旋转异构体):δ8.7(dd,1H),7.8(ss,1H),7.7(dd, 1H),4.8(ss,2H),4.3(q,2),4.2(ss,2H),1.4(s,9H),1.3(t,3H)。
2-(N-{[4-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]甲基}-2,2,2-三氟乙酰胺基)乙酸(xlvi)
通过一般程序D，从乙基2-({N-[2-(叔丁氧基)-2-氧乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺基}甲基)吡啶-4-羧酸酯。蒸发获得了标题化合物，其没有进一步纯化就使用了。 1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ8.75(m,1H),7.88.00(m,2H),5.45,4.99(2s,2H； 旋转异构体),4.20-4.40(m,4H),1.40(t,3H)。
乙基2-({N-[({1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}氨基甲酰)甲基]-2,2,2-三氟乙 酰胺基}甲基)吡啶-4-羧酸酯(xlvii)-一般程序Y(酰胺形成)
将胺(叔丁基4-氨基哌啶-1-羧酸酯(2当量)加入DMF中的酸(2-(N-{[4-(乙 氧基羰基)吡啶-2-基]甲基}-2,2,2-三氟乙酰胺基)乙酸)(1当量)的溶液中。冷却 至0℃，接着加入EDC HCl(1.5当量)和乙基(羟基亚氨基氰基乙酸酯)(oxyma； 1.5当量)。使反应混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。在水相中逐步反应并通过 柱色谱纯化，获得了作为棕色泡沫的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ 8.70&8.60(2d,1H；旋转异构体),7.80(m,2H),4.90&4.78(2s,2H,旋转异构体), 4.42(q,2H),4.30&4.10(2s,2H；旋转异构体),4.10(m,1H),2.80(m,2H)2.0(m, 2H),1.48(s,9H),1.40(t,3H)。
乙基2-[(2,2,2-三氟-N-{[(哌啶-4-基)氨基甲酰]甲基}乙酰胺基)甲基]吡啶-4- 羧酸酯(xlviii)
通过一般程序D，从乙基2-({N-[({1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}氨基甲酰) 甲基]-2,2,2-三氟乙酰胺基}甲基)吡啶-4-羧酸酯制得。通过柱色谱纯化 (MeOH/DCM和1％NH4OH)，获得了作为棕色泡沫的标题化合物。1H-NMR (300MHz,CD3OD):δ8.75(m,1H),7.90(m,2H),5.00&4.90(2s,2H,旋转异构 体),4.42(q,2H),4.32&4.12(2s,2H；旋转异构体),3.95(m,1H),3.40(m,2H) 3.10(m,2H),2.10(m,2H),1.80(m,2H),1.38(t,3H)。
乙基2-({2,2,2-三氟-N-[({1-[(2-甲氧基苯基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酰)甲 基]乙酰胺基}甲基)吡啶-4-羧酸酯(xlix)
通过一般程序A，从2-甲氧基苯甲醛和乙基2-[(2,2,2-三氟-N-{[(哌啶-4-基) 氨基甲酰]甲基}乙酰胺基)甲基]吡啶-4-羧酸酯制得。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ 8.75&8.71(2d,1H；旋转异构体),7.91–7.78(m,2H),7.36(m,1H),7.25(m,1H), 7.99–7.86(m,2H),4.95&4.72(2s,2H,旋转异构体),4.45(q,2H),4.30&4.08(2s, 2H；旋转异构体),3.83(m,4H),3.60(m,2H)2.95(m,2H),2.22(m,2H),1.90(m, 2H),1.60(m,2H),1.40(t,3H)。
2-({[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基)-N-{1-[(2-甲氧基苯基)甲基]哌啶-4- 基}乙酰胺(l)
通过一般程序U，从乙基2-({2,2,2-三氟-N-[({1-[(2-甲氧基苯基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酰)甲基]乙酰胺基}甲基)吡啶-4-羧酸酯，使用5当量的NaBH4。通过 柱色谱纯化，使用1％MeOH/DCM至28％MeOH/DCM/1％NH4OH作为洗脱剂， 获得作为月白色固体的产物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.42(d,1H),7.42(d, 1H),7.35(d,1H),7.25(m,2H),7.15(m,1H),6.99–6.85(m,2H),4.65(s,2H),3.80 (m,4H),3.60(s,2H),3.45(s,2H),3.25(s,2H),2.90(m,2H),2.22(m,2H),1.90(m, 2H),1.60(m,2H)。
叔丁基N-{[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}-N-[({1-[(2-甲氧基苯基)甲基]哌啶- 4-基}氨基甲酰)甲基]氨基甲酸酯(li)
通过一般程序R，从2-({[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基)-N-{1-[(2-甲氧基苯基)甲基]哌啶-4-基}乙酰胺获得作为白色泡沫的标题化合物。1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ9.80(d,1H),8.70(d,1H),7.50–7.40(m,2H),7.25(m,2H),7.10–6.80 (m,2H),4.70(s,2H),4.50(d,2H),4.12(d,2H),3.98(m,3H),3.85(s,3H),3.35(d, 2H),2.80–2.50(m,2H),2.10–1.80(m,4H),1.40,1.20(ss,9H)。
叔丁基N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]-N-[({1-[(2-甲氧基苯基)甲基]哌啶-4- 基}氨基甲酰)甲基]氨基甲酸酯(lii)
通过一般程序Q，从叔丁基N-{[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}-N-[({1-[(2-甲氧基苯基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酰)甲基]氨基甲酸酯获得作为浅黄色泡沫的标题 化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ10.00(s,1H),9.00–8.20(m,2H),7.76(2d, 1H；旋转异构体),7.40(m,1H),7.30(m,1H),7.00–6.80(m,2H),4.52(m,2H), 4.42(q,2H),4.20&4.00(2s,2H；旋转异构体),3.90(m,4H),3.55(s,2H)3.00(m, 2H),2.22(m,2H),2.00(m,2H),1.80–1.50(m,4H),1.40,1.20(2s,9H；旋转异构 体)。
叔丁基N-({4-[(环丙基氨基)甲基]吡啶-2-基}甲基)-N-[({1-[(2-甲氧基苯基) 甲基]哌啶-4-基}氨基甲酰)甲基]氨基甲酸酯(liii)
通过一般程序A，从叔丁基N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]-N-[({1-[(2-甲氧基苯基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酰)甲基]氨基甲酸酯和环丙胺。通过柱色谱纯化 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH，90:10:1)获得了作为无色胶水的标题化合物。1H NMR (300MHz,CDCl3):δ9.40(br s,1H),8.62(2S,1H；旋转异构体),8.40(s,1H),7.50 –7.40(m,2H),7.38(m,1H),7.20(m,1H),7.00–6.80(m,2H),4.58&4.48(2S,2H； 旋转异构体),4.00–3.60(m,8H),3.18–2.99(m,4H),2.40–2.20(m,2H),1.80(m, 2H),1.70(m,2H),1.40&1.20(2S,9H；旋转异构体),1.00(m,4H)。
乙基2-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸酯(liv)
通过一般程序A，从乙基2-甲酰基吡啶-4-羧酸酯和(3-氨基丙基)二甲胺获得 作为暗橙色油的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.53(dd,1H),7.70(s, 1H),7.56(dd,1H),4.24(q,2H),3.86(s,2H),2.60(t,2H),2.26(t,2H),2.10(s,6H), 1.58(t,2H),1.24(t,3H).ES-MS:266[M+1](liv)
乙基2-({[(叔丁氧基)羰基][3-(二甲基氨基)丙基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸酯 (lv)
一般程序R，从乙基2-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸酯。 通过柱色谱纯化(0-20％MeOH/DCM)，获得了标题产物。1H NMR(300MHz, CDCl3)δppm:8.68(dd,1H),7.79(s,1H),7.73(d,1H),4.62(d,2H),4.41(q,2H), 3.34(m,2H),2.26(m,2H),2.19(s,6H),1.72(m,2H),1.47(m,12H).ES-MS:366 [M+1]。
叔丁基N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-{[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基甲酸酯 (lvi)
通过一般程序U，从乙基2-({[(叔丁氧基)羰基][3-(二甲基氨基)丙基]-氨基} 甲基)吡啶-4-羧酸酯。通过柱色谱(0-30％MeOH/DCM)纯化获得了标题产物。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm:8.34(d,1H),7.15(s,1H),7.10(d,1H),5.18(bs, 1H),4.58(s,2H),4.46(d,2H),3.22(m,2H),2.19(m,2H),2.10(s,6H),1.61(m,2H), 1.36(d,9H).ES-MS:324[M+1]。
叔丁基N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸酯 (lvii)
一般程序Q，从叔丁基N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-{[4-(羟甲基)吡啶-2-基] 甲基}氨基甲酸酯。通过柱色谱纯化(0-20％MeOH/DCM)获得了标题产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm:10.00(s,1H),8.72(d,1H),7.57(s,1H),7.52(m, 1H),4.59(d,2H),3.28(m,2H),2.20(m,2H),2.12(s,6H),1.66(m,2H),1.38(d,9H). ES-MS:322[M+1]。
叔丁基N-({4-[氰基(甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}甲基)-N-[3-(二甲基氨基)丙 基]氨基甲酸酯(lviii)-一般程序Z(氨基烷基腈的形成)
将无水THF中的醛(叔丁基N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-[(4-甲酰基吡啶-2- 基)甲基]氨基甲酸酯(1当量)和胺(甲胺)(2当量)的溶液在室温下搅拌过夜。 蒸发至干，并重新溶解于无水乙腈中，接着加入TMSCN(1.1当量)。将混合物 在室温下搅拌过夜。在水相中逐步反应并通过制备性TLC(20％MeOH/DCM中 的3％TEA)纯化获得了标题产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm:8.58(d,1H), 7.45(s,1H),7.38(d,1H),4.81(s,1H),4.58(m,2H),3.35(m,4H),2.57(s,3H),2.30 (m,4H),1.78(m,2H),1.46(d,9H).ES-MS:362[M+1]。
乙基2-({[(叔丁氧基)羰基](4-氧丁基)氨基}甲基)吡啶-4-羧酸酯(lix)
通过一般程序Q，从乙基2-({[(叔丁氧基)羰基](4-羟丁基)氨基}甲基)-吡啶 -4-羧酸酯。通过柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷20-40％)获得标题产物。1H-NMR (300MHz,CDCl3):δ9.70(s,1H),8.60(d,1H),7.70(s,1H),7.60(d,1H),4.55(d, 2H),4.40(q,2H),3.40(m,2H),2.480(m,2H),1.85(m,2H),1.50-1.20(m,12H) ppm。
乙基2-[({4-[苄基(环丙基)氨基]丁基}[(叔丁氧基)羰基]氨基)甲基]吡啶-4-羧 酸酯(lx)
通过一般程序A，从乙基2-({[(叔丁氧基)羰基](4-氧丁基)氨基}甲基)吡啶-4-羧酸酯和N-苄基环丙胺。通过柱色谱纯化(5％MeOH/DCM)获得了作为无色 油的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.60(d,1H),7.70(s,1H),7.60(d, 1H),7.10(m,5H),4.50(d,2H),4.40(q,2H),3.50(m,2H),3.15(m,2H),2.50(m, 2H),1.60(m,1H),1.45(m,16H),0.4(m,4H)ppm。
叔丁基N-{4-[苄基(环丙基)氨基]丁基}-N-{[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基 甲酸酯(lxi)
通过一般程序U，从乙基2-[({4-[苄基(环丙基)氨基]丁基}[(叔丁氧基)羰基] 氨基)甲基]吡啶-4-羧酸酯。通过柱色谱纯化(DCM、MeOH和HN4OH(85；10:5)) 获得了作为粘性油的标题产物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.45(d,1H),7.20(m, 6H),7.00(d,1H),4.70(m,2H),4.50(m,2H),3.60(m,2H),3.10(m,2H),2.40(m, 2H),1.55(m,2H),1.40(m,13H)ppm。
叔丁基N-{4-[苄基(环丙基)氨基]丁基}-N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]氨基甲 酸酯(lxii)
通过一般程序Q，从叔丁基N-{4-[苄基(环丙基)氨基]丁基}-N-{[4-(羟甲基) 吡啶-2-基]甲基}氨基甲酸酯。通过柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷20-50％)获得了 标题产物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ10.0(s,1H),8.70(d,1H),7.50(m,2H), 7.20(m,5H),4.50(m,2H),3.80(m,2H),3.15(m,2H),2.50(m,2H),1.60(m,2H), 1.45(m,12H),0.40(m,4H)ppm。
叔丁基N-{4-[苄基(环丙基)氨基]丁基}-N-({4-[(1E)-(肟基)甲基]吡啶-2-基} 甲基)氨基甲酸酯(lxiii)
通过一般程序L，从叔丁基N-{4-[苄基(环丙基)氨基]丁基}-N-[(4-甲酰基吡 啶-2-基)甲基]氨基甲酸酯。蒸发获得了标题产物，其没有进一步纯化就使用了。 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.45(d,1H),8.00(s,1H),7.20-7.00(m,7H),4.50(m, 2H),3.70(s,2H),3.20(m,2H),2.50(m,2H),1.60-1.20(m,14H),0.40(m,4H)ppm。
叔丁基N-{[4-(氨基甲基)吡啶-2-基]甲基}-N-{4-[苄基(环丙基)氨基]丁基}氨 基甲酸酯(lxiv)
通过一般程序M，从叔丁基N-{4-[苄基(环丙基)氨基]丁基}-N-({4-[(1E)-(肟基)甲基]吡啶-2-基}甲基)氨基甲酸酯。通过柱色谱纯化(DCM、MeOH和HN4OH (85:10:5)获得了作为无色油的标题产物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.45(d, 1H),7.20-7.00(m,7H),4.50(m,2H),3.90(s,2H),3.70(s,2H),3.00(m,2H),2.50 (m,2H),1.80(m,4H),1.40(m,12H)0.40(m,4H),ppm。
叔丁基N-{4-[苄基(环丙基)氨基]丁基}-N-[(4-{[(氰基甲基)氨基]甲基}吡啶- 2-基)甲基]氨基甲酸酯(lxv)
通过一般程序T，从叔丁基N-{[4-(氨基甲基)吡啶-2-基]甲基}-N-{4-[苄基(环丙基)氨基]丁基}氨基甲酸酯(1当量)和溴乙腈(1.1当量)，使用2当量DIPEA。 在水相中逐步生成标题产物，其没有进一步纯化就使用了。
叔丁基N-({4-[(2,2-二氟丁酰胺基)甲基]吡啶-2-基}甲基)-N-({[2-(二甲基氨 基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基甲酸酯(lxvi)
通过一般程序Y，从叔丁基N-{[4-(氨基甲基)吡啶-2-基]甲基}-N-({[2-(二甲 基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基甲酸酯(通过合成途径B(与中间体xii 类似)制得))和2,2-二氟丁酸获得作为无色油的标题化合物。1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.48(m,1H),7.27(m,1H),7.07(m,2H),4.55(m,4H),4.10(m,2H),3.33 (m,5H),2.26(m,14H),1.43(m,9H),1.13(m,9H)。
叔丁基({[2-({N-[4-(二乙基氨基)丁基]-2,2,2-三氟乙酰胺基}甲基)吡啶-4- 基]甲基}氨基甲酰)甲酸酯(lxvii)-一般程序AA(来自酰基氯的胺)
在0℃下，将酰基氯(叔丁基2-氯-2-氧乙酸酯)(2当量)逐滴加入无水DCM 中的三氟乙酰胺(N-[4-(二乙基氨基)丁基]-2,2,2-三氟-N-({4-[(三氟乙酰胺基)甲基] 吡啶-2-基}甲基)乙酰胺)和DIPEA的溶液中。使混合物温热至室温，并搅拌12 小时。用饱和NHaHCO3(含水)淬灭。在水相逐步反应(在从乙酰胺反应的情 况中)：碱性逐步反应(NaOH 1N))，获得作为黄色油的产物。1H NMR(300MHz, 氯仿-d):δppm 8.50(m,1H),7.35(br s,1H),7.10-6.90(m,2H),4.70(m,2H),4.50 (m,2H),3.55–3.30(m,2H),2.58–2.40(m,6H),1.70-1.25(m,4H),1.00(m,6H). ES-MS:489.54[M+1]。
叔丁基N-({4-[(N-环丙基羧酰亚胺基]吡啶-2-基}甲基)-N-[(二甲基氨基甲酰) 甲基]氨基甲酸酯(lxviii)
通过一般程序F，从叔丁基N-[(二甲基氨基甲酰)甲基]-N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸酯(1.0当量)和环丙胺(1.2当量)。蒸发获得作为黄色油的 标题产物。1HNMR(300MHz,氯仿-d):δppm 8.55(d,1H),8.52(s,1H),7.73(s, 1H),7.56(d,1H),3.96(s,2H),3.55(s,2H),3.17(m,1H),2.96(d,6H),1.00(m,4H). ES-MS:261[M+1]。
N-[(二甲基氨基甲酰)甲基]-2,2,2-三氟-N-{[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}乙酰 胺(lxix)
一般程序C，从2-({[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基)-N,N-二甲基乙酰胺获 得了作为黄色油的标题产物。1H NMR(300MHz,氯仿-d):δppm 8.45(m,1H), 7.26(m,2H),4.74(m,4H),4.33(m,2H),3.88(s(br),1H),2.92(m,6H)。
N-[(二甲基氨基甲酰)甲基]-2,2,2-三氟-N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]乙酰胺 (lxx)
通过一般程序Q，从N-[(二甲基氨基甲酰)甲基]-2,2,2-三氟-N-{[4-(羟甲基) 吡啶-2-基]甲基}乙酰胺。通过柱色谱纯化(DCM中的EtOAc 30-60％)获得了作 为黄色粘性油的标题产物。1H NMR(300MHz,氯仿-d):δppm 10.01(d,1H),8.74 (m,1H),7.63(m,2H),4.82(m,2H),4.29(m,2H),2.90(m,6H)。
N-[(二甲基氨基甲酰)甲基]-2,2,2-三氟-N-({4-[(N-(2-甲基环丙基)羧酰亚胺 基]吡啶-2-基}甲基)乙酰胺(lxxi)
通过一般程序F，从N-[(二甲基氨基甲酰)甲基]-2,2,2-三氟-N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]乙酰胺(1.0当量)和2-甲基环丙-1-胺(1.2当量)。蒸发获得了作为 油的标题产物。没有进一步纯化就使用了。1H NMR(300MHz,氯仿-d):δppm 8.56(m,1H),8.37(m,1H),7.52(m,2H),4.84(m,2H),4.36(m,2H),2.99(m,6H), 2.78(m,1H),1.43(m,1H),1.25(m,1H),1.15(m,3H),0.83(m,1H)。
[(4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}吡啶-2-基)甲基][2-(甲基硫烷基)乙 基]胺(lxxii)
通过一般程序A，从4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}吡啶-2-甲醛和 2-(甲基硫烷基)乙-1-胺。通过柱色谱(DCM/MeOH/NH4OH(90:10:1))纯化获得 了作为黄色油的标题化合物。1H NMR(300 MHz,甲醇-d4):δ8.4(d,1H),7.3(s, 1H),7.1(d,1H),4.7(s,2H),3.9(s,2H),2.7(t,2H),2.6(t,2H),2.58(q,2H),1.2(t, 3H),0.9(s,9H)。
[2-({[2-(甲基硫烷基)乙基]氨基}甲基)吡啶-4-基]甲醇(lxxiii)
通过一般程序P，从[(4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}吡啶-2-基)甲 基][2-(甲基硫烷基)乙基]胺获得了作为黄色油的标题化合物。1H NMR(300MHz, CDCl3):δ8.4(d,1H),7.3(s,1H),7.1(d,1H),4.7(s,2H),3.8(s,2H),2.7(t,2H),2.6 (t,2H),2.5(q,2H),1.2(t,3H)。
2-({[2-(甲基硫烷基)乙基]氨基}甲基)吡啶-4-甲醛(lxxiv)
通过一般程序Q，从[2-({[2-(甲基硫烷基)乙基]氨基}甲基)吡啶-4-基]甲醇。 蒸发后分离了标题化合物并且没有进一步纯化就使用了。
叔丁基N-{3-[苄基(甲基)氨基]丙基}-N-({4-[(N-环丙基羧酰亚胺基]吡啶-2- 基}甲基)氨基甲酸酯(lxxv)
一般程序F，从叔丁基N-{3-[苄基(甲基)氨基]丙基}-N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸酯(1.0当量)和环丙胺(2当量)。通过柱色谱纯化(DCM中的 0-5％MeOH)获得标题化合物。
[(4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}吡啶-2-基)甲基][(2E)-4-(二甲基氨 基)丁-2-烯-1-基]胺(lxxvi)
通过一般程序A，从4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}吡啶-2-甲醛(1.0 当量)、[(2E)-4-氨基丁-2-烯-1-基]二甲基胺盐酸盐(1.0当量)和三乙胺(1.0当 量)。通过柱色谱纯化(DCM中的0-10％MeOH)获得了作为黄色油的标题产物。 1H NMR(300MHz,氯仿-d):δppm 8.45(d,1H),7.20(s,1H),7.11(d,1H),5.67(m, 2H),4.68(s,2H),3.85(s,2H),2.89(s,2H),2.19(s,6H),0.89(m,9H),0.07(m,6H)。
叔丁基N-[(4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}吡啶-2-基)甲基]-N-[(2E)- 4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-基]氨基甲酸酯(lxxvii)
通过一般程序R，从[(4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}吡啶-2-基)甲 基][(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-基]胺。通过柱色谱纯化(DCM中的10％MeOH 和1％NH4OH)获得了作为浅黄色油的标题产物。1H NMR(300MHz,氯仿-d):δ ppm 8.41(m,1H),7.12(m,2H),5.55(m,2H),4.68(s,2H),4.49(m,2H),3.83(m, 2H),2.85(m,2H),2.15(s,6H),1.40(m,9H),0.91(s,9H),0.07(s,6H)。
叔丁基N-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-基]-N-{[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲 基}氨基甲酸酯(lxxviii)
通过一般程序P，从叔丁基N-[(4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}吡啶 -2-基)甲基]-N-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-基]氨基甲酸酯。通过柱色谱纯化 (DCM中的10％MeOH和1％NH4OH)获得了作为浅黄色油的标题产物。1H NMR(300MHz,氯仿-d):δppm8.36(d,1H),7.23(s,1H),7.12(s,1H),5.50(m, 2H),4.61(s,2H),4.48(m,2H),3.82(m,2H),2.80(d,2H),2.09(s,6H),1.39(m, 9H)。
叔丁基N-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-基]-N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基] 氨基甲酸酯(lxxix)
通过一般程序Q，从叔丁基N-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-基]-N-{[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基甲酸酯。蒸发获得了作为黄色粘性油的标题产物。没 有进一步纯化就使用了。1H NMR(300MHz,氯仿-d):δppm 10.07(d,1H),8.79 (m,1H),7.61(m,2H),5.61(m,2H),4.61(m,2H),3.95(m,2H),2.90(m,2H),2.20 (s,6H),1.45(m,9H)。
叔丁基N-({4-[N-环丙基羧酰亚胺基]吡啶-2-基}甲基)-N-[(2E)-4-(二甲基氨 基)丁-2-烯-1-基]氨基甲酸酯(lxxx)
通过一般程序F，从叔丁基N-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-基]-N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸酯(1当量)和环丙胺(1.2当量)。蒸发获得了作为 油的标题产物。没有进一步纯化就使用了。1H NMR(300MHz,chloroform-d):δ ppm 8.53(d,1H),8.38(s,1H),7.43(m,2H),5.61(m,2H),4.51(m,2H),3.89(m, 2H),3.06(m,1H),2.94(m,2H),2.24(s,6H),1.44(m,9H),0.99(m,4H)。
叔丁基N-[4-(吖丁啶-1-基)丁基]-N-({4-[(N-环丙基羧酰亚胺基]吡啶-2-基}甲 基)氨基甲酸酯(lxxx)
一般程序F，从叔丁基N-[4-(吖丁啶-1-基)丁基]-N-(4-甲酰基吡啶-2-羰基)氨基甲酸酯(1.0当量)和环丙胺(5当量)。蒸发获得了标题产物，其没有进一步 纯化就使用了。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.50(d,1H),8.35(s,1H),7.50(s,1H), 7.40(d,1H),4.50(m,2H),3.20(m,2H),3.00(m,2H),2.90(m,2H),2.10(m,2H), 1.70(m,2H),1.45(m,15H),1.00(m,4H)ppm。
[(4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}吡啶-2-基)甲基][4-(二甲基氨基)丁 基]胺(lxxxii)
通过一般程序A，从4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}吡啶-2-甲醛和(4- 氨基丁基)二甲胺。通过柱色谱纯化(DCM/MeOH(95:5))获得了作为带绿色油 的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.48(d,1H),7.25(s,2H),7.10(d,1H), 4.70(s,2H),3.90(s,2H),2.60(m,2H),2.30(m,2H),2.20(s,6H),1.50(m,4H),1.00 (s,9H,0.9(s,9H),0.1(s,6H)ppm。
N-[(4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}吡啶-2-基)甲基]-N-[4-(二甲基氨 基)丁基]-2,2,2-三氟乙酰胺(lxxxiii)
通过一般程序C，从[(4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}吡啶-2-基)甲 基][4-(二甲基氨基)丁基]胺。蒸发获得了标题化合物，其没有进一步纯化就使用 了。
N-[4-(二甲基氨基)丁基]-2,2,2-三氟-N-{[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}乙酰胺 (lxxxiv)
通过一般程序P，从N-[(4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}吡啶-2-基)甲基]-N-[4-(二甲基氨基)丁基]-2,2,2-三氟乙酰胺。通过柱色谱纯化(DCM/MeOH (90:10))获得了作为带绿色油的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.40 (m,1H),7.30(m,1H),7.20(m,1H),4.70(m,4H),3.45(m,2H),2.20(m,6H),2.00 (s,2H),1.50(m 4H)ppm。
N-[4-(二甲基氨基)丁基]-2,2,2-三氟-N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]乙酰胺 (lxxxv)
通过一般程序V，从N-[4-(二甲基氨基)丁基]-2,2,2-三氟-N-{[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}乙酰胺。在水相逐步生成作为浅黄色油的标题化合物。1H-NMR (300MHz,CDCl3):δ10.0(s,1H),8.80(d,1H),7.55(s,2H),4.80(m,2H),3.50(m, 2H),2.25(m,2H),2.20(s,6H),1.70(m,2H),1.50(m,2H)ppm。
N-({4-[(N-环丙基羧酰亚胺基]吡啶-2-基}甲基)-N-[4-(二甲基氨基)丁基]-2, 2,2-三氟乙酰胺(lxxxvi)
通过一般程序F，从N-[4-(二甲基氨基)丁基]-2,2,2-三氟-N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]乙酰胺(1.0当量)和环丙胺(5当量)。蒸发获得了标题产物，其没有 进一步纯化就使用了。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.65,8.50(d,1H),8.45,8.40 (s,1H),7.45(m,2H),4.70(m,2H),3.00(m,2H),2.75(m,1H),2.55(s,6H),1.80(m, 1H),1.50(m,5H),1.00(m,4H)ppm。
乙基2-{[(5-羟戊基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸酯(lxxxvii)
通过一般程序A，从乙基2-甲酰基吡啶-4-羧酸酯(1.0当量)和5-氨基戊-1- 醇(1.2当量)制得。通过柱色谱(DCM/MeOH(85:15))纯化获得了作为带绿 色油的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.60(d,1H),7.80(s,1H),7.00(d, 1H),4.30(q,2H),3.90(s,2H),3.50(t 2H),3.10(s,2H),2.60(m,2H),1.50(m,4H), 1.30(t,3H)ppm。
乙基2-({[(叔丁氧基)羰基](5-羟戊基)氨基}甲基)吡啶-4-羧酸酯(lxxxviii)
通过一般程序R，从乙基2-{[(5-羟戊基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸酯。蒸发获 得了作为白色固体的标题化合物。没有进一步纯化就使用了。1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ8.60(d,1H),7.75(s,1H),7.60(d,1H),4.50(m,2H),4.30(q,2H),3.50(t 2H),3.20(m,2H),2.20(m,1H),1.60-1.20(m,18H)ppm。
乙基2-({[(叔丁氧基)羰基](5-氧戊基)氨基}甲基)吡啶-4-羧酸酯(lxxxix)
通过一般程序Q，从乙基2-({[(叔丁氧基)羰基](5-羟戊基)氨基}甲基)吡啶-4-羧酸酯。通过柱色谱纯化(EtOAc/己烷20-50％)获得了标题产物。1H-NMR (300MHz,CDCl3):δ9.70(s,1H),8.60(d,1H),7.75(s,1H),7.60(d,1H),4.50(m, 2H),4.40(q,2H),3.20(m,2H),2.45(m,2H),1.70-1.30(m,17H)ppm。
乙基2-({[(叔丁氧基)羰基][5-(二甲基氨基)苯基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸酯 (xc)
通过一般程序A，从乙基2-({[(叔丁氧基)羰基](5-氧戊基)氨基}甲基)吡啶-4-羧酸酯(1.0当量)、二甲胺盐酸盐(1.2当量)和三乙胺(1.3当量)制得。通过 柱色谱(MeOH/DCM(5:95))纯化获得了作为无色油的标题化合物。1H-NMR (300MHz,CDCl3):δ8.50(d,1H),7.60(s,1H),7.50(d,1H),4.50(d,2H),4.20(q, 2H),3.05(m,2H),2.01(s,6H),1.50-1.05(m,20H)ppm。
叔丁基N-[5-(二甲基氨基)戊基]-N-{[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基甲酸酯 (xci)
通过一般程序U，从乙基2-({[(叔丁氧基)羰基][5-(二甲基氨基)戊基]氨基} 甲基)吡啶-4-羧酸酯制得。通过柱色谱纯化(NH4OH MeOH/DCM(5:10:85))获 得了作为无色粘性油的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.40(d,1H), 7.20(s,1H),7.10(d,1H),4.65(s,2H),4.40(m,2H),3.20(m,2H),2.20(m,2H), 2.10(s,6H),1.50-1.20(m,15H)ppm。
叔丁基N-[5-(二甲基氨基)戊基]-N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸酯 (xcii)
通过一般程序Q，从叔丁基N-[5-(二甲基氨基)戊基]-N-{[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基甲酸酯制得。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ10.05(s,1H),8.70(d, 1H),7.50(m,2H),4.50(m,2H),3.20(m,2H),2.40(s,6H),1.60-1.00(m,15H)ppm。
叔丁基N-({4-[N-环丙基羧酰亚胺基]吡啶-2-基}甲基)-N-[5-(二甲基氨基)戊 基]氨基甲酸酯(xciii)
通过一般程序F，从叔丁基N-[5-(二甲基氨基)戊基]-N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸酯(1当量)和环丙胺(5当量)制得。蒸发获得了标题产物，其 没有进一步纯化就使用了。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δδ8.50(d,1H),8.40(s, 1H),7.45(m,2H),4.45(m,2H),3.10(m,4H),2.75(m,2H),2.60(s,6H),1.80(m, 1H),1.45(m,13H),0.95(m,4H)ppm。
乙基2-{[N-({[4-(二乙基氨基)丁基]氨基甲酰}甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺基]甲 基}吡啶-4-羧酸酯(xciv)
通过一般程序Y，从(4-氨基丁基)二乙胺和2-(N-{[4-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]甲基}-2,2,2-三氟乙酰胺基)乙酸。通过柱色谱纯化获得了作为油的标题化合物。 1H NMR(300MHz,chloroform-d):δppm 9.09(t,1H),8.67(m,1H),7.83(m,2H), 4.85(m,2H),4.42(q,2H),4.17(m,2H),3.26(m,2H),2.46(m,6H),1.52(m,4H), 1.40(t,3H),0.97(m,6H)。
N-[4-(二乙基氨基)丁基]-2-({[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基)乙酰胺(xcv)
通过一般程序U，从乙基2-{[N-({[4-(二乙基氨基)丁基]氨基甲酰}甲 基)-2,2,2-三氟乙酰胺基]甲基}吡啶-4-羧酸酯，使用5当量的NaBH4。通过使用 (DCM中的10％MeOH和1％NH4OH)的柱色谱纯化获得了作为浅黄色油的标 题产物。1H NMR(300MHz,甲醇-d4):δppm 8.45(d,1H),7.47(s,1H),7.31(d,1H), 4.68(s,2H),3.88(s,2H),3.28(m,4H),2.59(q,4H),2.51(m,2H),1.52(m,4H), 1.05(t,6H)。
叔丁基N-({[4-(二乙基氨基)丁基]氨基甲酰}甲基)-N-{[4-(羟甲基)吡啶-2-基] 甲基}氨基甲酸酯(xcvi)
通过一般程序R，从N-[4-(二乙基氨基)丁基]-2-({[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基)乙酰胺制得。通过用(DCM中的0-20％MeOH)的柱色谱纯化获得了作为 浅黄色油的标题产物。1H NMR(300MHz,氯仿-d):δppm 8.55(s,1H),8.47(m, 1H),7.38(s,1H),7.33(m,1H),4.69(s,2H),4.61(m,2H),3.99(m,2H),3.58(t, 0.5H),3.22(m,1H),2.97(m,5H),2.25(t,0.5H),1.82(m,1H),1.64(m,4H),1.36 (m,9H),1.22(m,6H)。
叔丁基N-({[4-(二乙基氨基)丁基]氨基甲酰}甲基)-N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲 基]氨基甲酸酯(xcvii)
通过一般程序Q，从叔丁基N-({[4-(二乙基氨基)丁基]氨基甲酰}甲 基)-N-{[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基甲酸酯制得。蒸发获得作为黄色油的标题 产物，其没有进一步纯化就使用了。1H NMR(300MHz,氯仿-d):δppm 11.8(m, 0.5H),10.1(s,1H),9.17(m,0.5H),8.80(m,1H),7.68(m,2H),4.67(m,2H),4.05(m, 2H),3.36(m,2H),3.05(m,6H),1.91(m,2H),1.66(m,2H),1.38(m,9H),1.17(m, 6H)。
叔丁基N-({4-[N-环丙基羧酰亚胺基]吡啶-2-基}甲基)-N-({[4-(二乙基氨基)丁 基]氨基甲酰}甲基)氨基甲酸酯(xcviii)
通过一般程序F，从叔丁基N-({[4-(二乙基氨基)丁基]氨基甲酰}甲基)-N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸酯和环丙胺。蒸发获得作为黄色油的标题产物， 其没有进一步纯化就使用了。1H NMR(300MHz,氯仿-d):δppm 9.60(t,1H),8.51 (m,1H),8.39(s,1H),7.46(m,2H),4.53(m,2H),3.97(m,2H),3.48(m,1H),3.32 (m,2H),2.94(m,6H),1.80(m,2H),1.61(m,1H),1.33(m,9H),1.08(m,6H)。
乙基2-{[({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧 酸酯(xcix)
通过一般程序A，从乙基2-甲酰基吡啶-4-羧酸酯和2-氨基-N-[2-(二甲基氨 基)乙基]-N-乙基乙酰胺。1H NMR(300MHz,CDCl3),δppm:3.47-3.32(m,4H), 3.27-3.20(m,2H),2.44-2.35(m,2H),2.22(s,6H),1.53(s,2H),1.15-1.06(m,3H)。
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-2-({[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基)乙酰 胺(c)
通过一般程序U，从乙基2-{[({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸酯。1H NMR(300MHz,CDCl3),δppm:8.45(d,1H),7.39 and 7.36(2singlets,1H),7.14(d,1H),4.67(s,2H),3.94(s,2H),3.54-3.47(m,4H), 3.32-3.24(m,2H),2.60-2.40(m,2H),2.37and 2.24(2singlets,6H),1.18-1.10(m, 3H)。
叔丁基N-({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)-N-{[4-(羟甲基)吡 啶-2-基]甲基}氨基甲酸酯(ci)
通过一般程序R，从N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-2-({[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,CDCl3),δppm:8.49(d,1H),7.37和 7.32(2个单峰,1H),7.19(d,1H),4.73(s,2H),4.67和4.63(2个单峰,2H),4.20和 4.07(2个单峰,2H),3.48-3.22(m,4H),2.49-2.39(m,2H),2.27和2.23(2个单峰, 6H),1.46和1.41(2个单峰,9H),1.21-1.09(m,3H)。
叔丁基N-({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)-N-[(4-甲酰基吡啶- 2-基)甲基]氨基甲酸酯(cii)
通过一般程序Q，从叔丁基-N-({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲 基)-N-{[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基甲酸酯。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ ppm:10.07和10.06(2个单峰,1H),8.78和8.75(2个双峰,1H),7.80和7.74(2个 单峰,1H),7.58和7.57(2个单峰,1H),4.75和4.70(2个单峰，2H),4.24和4.09(2 个单峰,2H),3.54-3.21(m,4H),2.60-2.39(m,2H),2.37,2.33和2.22(3个单峰,6H), 1.44和1.36(2个单峰,9H),1.23-1.08(m,3H)。
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-2-{[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]氨基}乙酰胺 (ciii)
通过一般程序D，从叔丁基-N-({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲 基)-N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸酯。1H NMR(300MHz,CD3OD),δppm: 8.94(d,1H),8.42(s,1H),8.17(dd,1H),5.79(s,1H),4.85(s,2H),4.44(s,2H),3.86 (t,2H),3.49-3.41(m,4H),2.99(s,6H),1.29(t,3H)。
叔丁基N-({4-[5-苄基-3-(三氟乙酰基)-1,3-噁嗪-2-基]吡啶-2-基}甲基)-N- ({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)氨基甲酸酯(civ)-一般程序AB(N-酰基- 1,3-噁嗪的制备)
将任选取代的3-氨基丙醇(3-氨基-2-苯基丙-1-醇)(1.1当量)加入甲苯中 的醛(叔丁基N-({[2(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基甲酰}甲基)-N-[(4-甲酰基吡啶 -2-基)甲基]氨基甲酸酯(1.0当量)的搅拌溶液中。在室温下搅拌2h。将酐(三 氟乙酸酐)(1.5当量)逐滴加入溶液中，接着加入5当量的DIPEA。将混合物 在80℃下加热两小时。在水相逐步反应并通过HPLC纯化(0.1％TFA溶液 /MeOH)获得了标题产物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ8.50(d,1H),7.45(m, 1H),7.25(m,6H),4.60(s,2H),4.30(m,2H),3.70(m,3H),2.90(s,6H),1.50(s,9H), 1.30(t,3H)ppm.ES-MS:636[M+1]
乙基2-{[({4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸酯(cv)
通过一般程序A，从乙基2-甲酰基吡啶-4-羧酸酯和{4-[(二甲基氨基)甲基] 环己基}甲胺。在水相逐步生成作为黄色油的标题化合物。没有进一步纯化就使 用了。1H NMR(300MHz,氯仿-d):δppm 8.41(d,1H),8.04(s,1H),7.49(d,1H), 4.04(q,2H),3.39(s,2H),2.46(m,4H),2.38(d,6H),1.60(m,4H),1.34(t,3H),1.03 (m,2H),0.68(m,4H)。
乙基2-({[(叔丁氧基)羰基]({4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}甲基)氨基}-甲基) 吡啶-4-羧酸酯(cvi)
通过一般程序R，从乙基2-{[({4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}甲基)氨基]甲 基}吡啶-4-羧酸酯。通过柱色谱纯化(DCM中的0-10％MeOH)获得了作为浅黄 色油的标题产物。1H NMR(300MHz,氯仿-d):δppm 8.62(m,1H),7.71(m,2H), 4.56(m,2H),4.36(m,2H),3.11(m,2H),2.17(s,6H),2.05(m,2H),1.74(m,4H), 1.40(m,14H),0.85(m,4H)。
叔丁基N-({4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}甲基)-N-{[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲 基}氨基甲酸酯(cvii)
通过一般程序U，从EtOH中的乙基2-({[(叔丁氧基)羰基]({4-[(二甲基氨基) 甲基]环己基}甲基)氨基}甲基)吡啶-4-羧酸酯(1.0当量)。在回流下搅拌2小时。 冷却至室温并加入饱和NH4Cl溶液。蒸发至干。通过柱色谱纯化(DCM、MeOH (10％)和HN4OH(1％))获得了作为浅黄色油的标题产物。1H NMR(300MHz, 氯仿-d):δppm 8.41(d,1H),7.17(m,2H),4.65(s,2H),4.50(d,2H),3.10(m,2H), 2.17(s,6H),2.07(d,2H),1.74(m,4H),1.41(m,11H),0.87(m,4H)。
叔丁基N-({4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}甲基)-N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲 基]氨基甲酸酯(cviii)
一般程序Q，从叔丁基N-({4-[(二甲基氨基)甲基]-环己基}甲基)-N-{[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基甲酸酯获得了作为浅黄色粘性油的标题产物，没有进一 步纯化。1H NMR(300MHz,氯仿-d):δppm 10.07(s,1H),8.79(m,1H),7.61(m, 2H),4.63(d,2H),3.18(m,2H),2.22(s,6H),2.10(d,2H),1.79(m,4H),1.45(m, 11H),0.91(m,4H)。
乙基2-({[(2Z)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸酯(cix)
通过一般程序A，从乙基2-甲酰基吡啶-4-羧酸酯、(Z)-N1,N1-二甲基丁-2- 烯-1,4-二胺。通过柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH4OH，90:10:1)获得了作为黄色 粘性油的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.8(d,1H),7.8(s,1H),7.7(d, 1H),5.7(m,2H),4.34(q,2H),4.0(s,2H),3.4(d,2H),2.9(d,2H),2.2(s,6H),1.32(t, 3H)。
[2-({[(2Z)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-基]氨基}甲基)吡啶-4-基]甲醇(cx)
通过一般程序U，从乙基2-({[(2Z)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-基]氨基}甲基)吡啶-4-羧酸酯。通过柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH4OH，85:15:1)获得了作为黄 色粘性油的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.5(d,1H),7.2(s,1H),7.1 (d,1H),5.8(m,2H),5.4(s,2H),3.9(s,2H),3.4(d,2H),2.9(d,2H),2.2(s,6H)。
叔丁基N-[(2Z)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-基]-N-{[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲 基}氨基甲酸酯(cxi)
通过一般程序R，从[2-({[(2Z)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-基]氨基}甲基)吡啶-4-基]甲醇。蒸发获得了作为无色胶水的标题化合物，其没有进一步纯化就使用 了。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.5(d,1H),7.2(s,1H),7.1(d,1H),5.8(m,2H), 4.6(s,2H),4.4(s,2H),3.9(s,2H),2.9(d,2H),2.2(s,6H),1.3(s,9H)。
叔丁基N-[(2Z)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-基]-N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基] 氨基甲酸酯(cxii)
通过一般程序Q，从叔丁基-N-[(2Z)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-基]-N-{[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基甲酸酯。1H NMR(300MHz,CDCl3),(rotamers):δ10.1 (s,1H),8.8(d,1H),7.5(m,2H),5.8(m,2H),4.6(s,2H),3.9(s,2H),2.9(d,2H),2.2 (s,6H),1.3(s,9H)。
乙基2-[(2,2,2-三氟-N-{2-氧-2-[(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]乙 基}乙酰胺基)-甲基]吡啶-4-羧酸酯(cxiii)
一般程序Y，从(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷和2-(N-{[4-(乙氧基羰基)吡啶-2-基]甲基}-2,2,2-三氟乙酰胺基)乙酸获得了作为黄色油的标题产物，其没有进 一步纯化就使用了。
2-({[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基)-1-[(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯 烷-1-基]乙-1-酮(cxiv)
通过一般程序U，从乙基2-[(2,2,2-三氟-N-{2-氧-2-[(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基) 吡咯烷-1-基]乙基}乙酰胺基)甲基]吡啶-4-羧酸酯制得，使用5当量的NaBH4。将 残余物通过硅胶上的柱色谱纯化，使用CH2Cl2中的NH4OH(2％)+MeOH(20％)， 获得作为黄色油的标题产物。1H NMR(300MHz,CD3OD),δppm:8.44(d,1H), 7.49(s,1H),7.31(d,1H),4.90(s,2H),4.69(s,2H),4.24(m,1H),3.93(s,2H), 3.50-3.36(m,3H),2.67-2.42(m,6H),2.06-1.89(m,4H),1.84-1.72(s,4H).ESI-MS (m/z):333[M+1]。
叔丁基N-{[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}-N-{2-氧-2-[(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲 基)吡咯烷-1-基]乙基}氨基甲酸酯(cxv)
通过一般程序R，从2-({[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基)-1-[(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]乙-1-酮。通过硅胶上的柱色谱纯化，使用CH2Cl2中的 NH4OH(1.5％)+MeOH(15％)，获得作为棕色油的标题化合物。1H NMR(300 MHz,CDCl3),δppm:8.44(d,1H),7.35和7.31(2个单峰,1H),7.18(d,1H),4.71和 4.68(2个单峰,2H),4.61(s,2H),4.29(m,1H),4.08和4.07(2个单峰,2H),3.95(m, 1H),3.48-3.01(m,7H),2.87(m,1H),2.35(m,1H),2.07-1.93(m,7H),1.43和1.41(2 个单峰,9H).ESI-MS:433[M+1]。
叔丁基N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]-N-{2-氧-2-[(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基) 吡咯烷-1-基]乙基}氨基甲酸酯(cxvi)
一般程序V，从2-({[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基)-1-[(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]乙-1-酮获得了作为黄色油的标题化合物。1H NMR(300 MHz, CDCl3),δppm:10.09(s,1H),8.78(m,1H),7.81(m,1H),7.60(m,1H),4.87-4.51(m, 2H),4.42-3.87(m,2H),3.66-3.17(m,3H),2.80-2.38(m,6H),2.17-1.74(m,8H), 1.46 and 1.39(2个单峰,9H)。
乙基2-({[(叔丁氧基)羰基](4-氧丁基)氨基}甲基)吡啶-4-羧酸酯(cxvii)
通过一般程序Q，从乙基2-({[(叔丁氧基)羰基](4-羟丁基)氨基}甲基)-吡啶-4-羧酸酯。通过柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷20-40％)，获得标题产物。1H-NMR (300MHz,CDCl3):δ9.70(s,1H),8.60(d,1H),7.70(s,1H),7.60(d,1H),4.55(d, 2H),4.40(q,2H),3.40(m,2H),2.480(m,2H),1.85(m,2H),1.50-1.20(m,12H) ppm。
乙基2-[({4-[苄基(环丙基)氨基]丁基}[(叔丁氧基)羰基]氨基)甲基]吡啶-4-羧 酸酯(cxviii)
通过一般程序A，从乙基2-({[(叔丁氧基)羰基](4-氧丁基)氨基}甲基)吡e-4- 羧酸酯和N-苄基环丙胺。通过柱色谱纯化(5％MeOH/DCM)获得了作为无色 油的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.60(d,1H),7.70(s,1H),7.60(d, 1H),7.10(m,5H),4.50(d,2H),4.40(q,2H),3.50(m,2H),3.15(m,2H),2.50(m, 2H),1.60(m,1H),1.45(m,16H),0.4(m,4H)ppm。
叔丁基N-{4-[苄基(环丙基)氨基]丁基}-N-{[4-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基 甲酸酯(cxix)
通过一般程序U，从乙基2-[({4-[苄基(环丙基)氨基]丁基}[(叔丁氧基)羰基] 氨基)甲基]吡啶-4-羧酸酯。通过柱色谱纯化(DCM、MeOH和HN4OH(85:10:5)) 获得了作为粘性油的标题产物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.45(d,1H),7.20(m, 6H),7.00(d,1H),4.70(m,2H),4.50(m,2H),3.60(m,2H),3.10(m,2H),2.40(m, 2H),1.55(m,2H),1.40(m,13H)ppm。
叔丁基N-{4-[苄基(环丙基)氨基]丁基}-N-[(4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]氨基甲 酸酯(cxx)
通过一般程序Q，从叔丁基N-{4-[苄基(环丙基)氨基]丁基}-N-{[4-(羟甲基) 吡啶-2-基]甲基}氨基甲酸酯。通过柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷20-50％)获得了 标题产物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ10.0(s,1H),8.70(d,1H),7.50(m,2H), 7.20(m,5H),4.50(m,2H),3.80(m,2H),3.15(m,2H),2.50(m,2H),1.60(m,2H), 1.45(m,12H),0.40(m,4H)ppm。
试剂
甲基4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}吡啶-2-羧酸酯–一般程序AC(甲硅烷 醚的形成)
在0℃下，将叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(1.2当量)加入二氯己烷中的 醇(4-(羟甲基)吡啶-2-羧酸酯)(1当量)、三乙胺(2.30当量)和4-二甲基氨基 吡啶(0.10当量)的溶液中。在室温下搅拌过夜。在水相逐步反应并通过闪烁色 谱纯化(己烷-EtOAc，5-25％)获得了作为无色油的标题化合物。1H-NMR (300MHz,CD3OD):8.60(d,1H),8.15(s,1H),7.60(d,1H),4.88(s,2H),3.97(s, 3H),0.98(s,9H),0.15(s,6H)。
4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}吡啶-2-甲醛
通过一般程序K，从甲基4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}吡啶-2-羧酸 酯(1当量)。在水相逐步生成活的了标题化合物，其没有进一步纯化就使用了。 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ10.11(s,1H),8.75(d,1H),7.92(s,1H),7.54(d,1H), 7.27(s,1H),4.83(s,2H),0.98(s,9H),0.15(s,6H)。
乙基2-[(氯羰基)氧]苯甲酸酯–一般程序AD(来自羧酸的酰基氯)
将甲苯中的羧酸(乙基2-羟基苯甲酸酯)(1当量)冷却至0℃，加入N,N- 二甲胺(1当量)，逐滴加入碳酰氯(1当量)并且在相同温度下搅拌2h。滤掉 固体，并将滤液浓缩，并且没有进一步纯化就用作试剂。
2-氨基-(N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基)乙酰胺
通过一般程序Y，从2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙酸和[2-(二甲基氨基)乙 基](乙基)胺。用浓盐酸处理产物，获得作为盐酸盐的标题化合物。1H NMR(300 MHz,CDCl3),δppm:3.47-3.32(m,4H),3.27-3.20(m,2H),2.44-2.35(m,2H),2.22 (s,6H),1.53(s,2H),1.15-1.06(m,3H)。
叔丁基2-[(1EH)-(乙基亚氨基)甲基]吡咯烷-1-羧酸酯
通过一般程序G，从叔丁基2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸酯和乙胺。没有进一步 纯化就使用了。
乙基[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]氨-一般程序AE(来自酰胺的胺)
将LAH加入THF中的叔丁基2-[(1E)-(乙基亚氨基)甲基]吡咯烷-1-羧酸酯的 溶液中并回流6小时。在水相中逐步反应。将NaBH4和AcOH加入所得到的中 间体的甲醇溶液中。在水相中逐步生成作为黄色油的标题化合物。1H NMR(300 MHz,CDCl3):δppm 3.05(m,1H),2.77(dd,1H),2.68(q,2H),2.55(m,1H),2.35(s, 3H),2.26-2.15(m,2H),1.94(m,1H),1.81-1.57(m,5H),1.12(t,3H).
syn-2-(二甲基氨基)-N-乙基环戊烷-1-氨甲酰
一般程序Y，从乙基[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]胺和乙胺获得了作为黄色油 的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm 3.10(q,2H),3.07–2.98(m,2H),2.75 (s,6H),2.10–1.81(m,6H),1.10(t,3H).ESI-MS(m/z):185[M+1]。
syn-2-[(乙基氨基)甲基]-N,N-二甲基环戊烷-1-胺
一般程序AE，从syn-2-(二甲基氨基)-N-乙基环戊烷-1-氨甲酰获得了作为黄 色油的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm 2.76(dd,1H),2.71-2.57(m, 2H),2.34(m,1H),2.23(m,1H),2.22(s,6H),2.16(m,1H),1.84-1.69(m,2H), 1.68-1.56(m,3H),1.51-1.42(m,1H),1.11(t,3H)。
[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基](乙基)胺
通过一般程序A，从2-(二甲基氨基)-2-甲基丙醛和乙胺获得作为无色油的标 题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.63(q,2H),2.50(s,2H),2.19(s,6H),1.11 (t,3H),1.01(s,6H)。
3-(氨基甲基)-N,N-二甲基环戊烷-1-胺
一般程序M，从3-(二甲基氨基)环戊烷-1-腈获得标题产物。1H-NMR(300MHz,CDCl3),δppm:2.8(m,2H),2.5(m,1H),2.6(m,1H),2.2(s,3H),2.1(s,3H)。
实施例2：用于IC50值测定的组蛋白赖氨酸脱甲基酶AlphaLISA试验
该实施例证明了本发明的化合物抑制体外测试的酶的活性的能力。
与PerkinElmer描述的实验方案类似地进行试验(Roy等，PerkinElmer TechnicalNote:AlphaLISA#12，2011年4月)。
一般方法
将酶溶解于酶缓冲液中并孵育10min，接着加入酶缓冲液中的化合物的3％ DMSO溶液中。孵育10分钟，接着加入底物溶液并将反应混合物在室温下孵育。 加入10μL悬浮于来自储液的表观遗传缓冲液(Perkin Elmer AL008)中的受体 珠子并将悬浮液在黑暗中在室温下孵育，接着加入表观遗传缓冲液中的抗生物素 蛋白链菌素供体珠子(Perkin Elmer6760002)。在室温下在黑暗中孵育后，阅读 平板。
酶：
底物：
BK9M3:生物素-ARTKQTAR(KMe3)STGGKAPRKQ-NH2(Caslo,Denmark)SEQ ID NO.:1
BK9M2:生物素-ARTKQTAR(KMe2)STGGKAPRKQ-NH2(AnaSpec 64359)SEQ ID NO.:2
BK9M1:生物素-ARTKQTAR(KMe1)STGGKAPRKQ-NH2(AnaSpec 64358)SEQ ID NO.:3
H3K4M3B:H-ART(Kme3)QTARKSTGGKAPRKQLA-NH-生物素(Caslo, Denmark)SEQ IDNO.:4
BK27M3:生物素-ATKAAR(Kme3)SAPATGGVKKPHRY-NH2(Caslo,Denmark) SEQ IDNO.:5
BH3K36M2:RKAAPATGGVK(Me2)KPHRYRPGTVK-(BIOTIN)(Anaspec)SEQ ID NO.:6
酶缓冲液:50mM Hepes(pH 7.4或8.0),0.003％Tween-20,0.1％BSA；5μM (NH4)2Fe(SO4)2
缓冲液A:50mM Hepes(pH 7.4 or 8.0),0.003％Tween-20,0.1％BSA
底物溶液:缓冲液A中，底物，25μM L-Asc和10μMα-KG
实施例3：用于EC50值测定的细胞试验
用于IC50值测定的组蛋白赖氨酸脱甲基酶免疫荧光试验，未转染的细胞
这个实施例证明了本发明的化合物在人骨肉瘤癌细胞系中抑制特定组蛋白 赖氨酸标志脱甲基化的能力。
一般方法
收集U2OS细胞并接种于多孔平板中的含有化合物的培养基中。使用的培养 基是含有5％FBS和pen/strep的DMEM。用化合物孵育细胞20小时后，将细胞 在PBS中洗涤一次，通过用4％甲醛水溶液固定来收集，并在PBS中洗涤。随 后，将细胞在含有0.2％Triton X-100的PBS中渗透。在含有0.2％Triton X-100 和5％FBS的PBS中进行阻断。用阻断溶液中的αH3K4me3一抗(Cell Signaling， #9751S)在4℃下孵育细胞过夜。用一抗孵育后，用PBS洗涤细胞，用阻断溶液 中的二抗(Alexa fluor 594山羊抗兔子IgG，Invitrogen，A11012)和Hoechst(Sigma， 33342)孵育，并再次用PBS洗涤。最后，加入PBS并通过IN Cell Analyzer1000 (GE Healthcare)进行高通量成像和分析。IC50值是基于细胞中H3K4me3标志 的染色的平均测量。
(a)+++:IC50<250nM；++:250nM≤IC50≤2500nM；+:IC50>2500nM
实施例4：用于IC50值测定的组蛋白赖氨酸脱甲基酶免疫荧光试验
该实施例证明了本发明的化合物抑制人骨肉瘤细胞系中表达的特定组蛋白 赖氨酸脱甲基酶的能力。
一般方法
转染前24小时，接种U2OS细胞。按照制造商推荐的，使用Fugene HD转 染试剂进行了转染。转染后6小时，收集细胞并接种至多孔平板中的含有化合物 的培养基中。使用的培养基是含有10％FBS和pen/strep的DMEM。用化合物孵 育细胞20小时后，用PBS洗涤细胞，通过用4％甲醛水溶液固定来收集，并在 PBS中洗涤。随后，用含有0.2％Triton的PBS渗透细胞。在含有0.2％Triton X-100 和5％FBS的PBS中进行阻断。用阻断溶液中的一抗将细胞在4℃下孵育过夜。 试验中使用的一抗是HA.11(Covance,MMS-101P)，并且下表中具体说明了检测 标志的抗体。用一抗孵育后，用PBS洗涤细胞，并用阻断溶液中的二抗(Alexa fluor594山羊抗兔子IgG,Invitrogen,A11012；Alexa flour 488驴抗鼠IgG, Invitrogen,A21202)和Hoechst(Sigma,33342)孵育，并再次用PBS洗涤。最 后，加入PBS，并通过IN CellAnalyzer 1000(GE Healthcare)进行了高通量成 像和分析。机器人软件分析了单独的细胞并将这些分成HA+(转染的细胞)和 HA-(未转染的细胞)。IC50值是基于下表具体说明的转染细胞中标志染色的平 均测量。
实施例5:用于EC50值测定的细胞增殖试验
这个实施例证明了本发明的化合物抑制人乳癌细胞系的增殖的能力。
一般方法
将MCF7细胞以优化密度接种于多孔平板中，以在收集时获得大约90％汇 合细胞。将细胞孵育24小时，接着添加化合物。将化合物稀释于完全培养基中， 并加入平板中，重复两次。DMSO的终浓度为最大0.5％。使用的完全培养基是 含有GlutaMAX的DMEM，含有10％FBS和pen/strep。
添加化合物后120小时，收集平板并根据制造商推荐的ATPlite 1Step(PerkinElmer,目录编号6016739)分析。
(a)+++:EC50<250nM；++:250nM≤EC50≤2500nM；+:EC50>2500nM
实施例6：用于EC50值测定的细胞增殖试验
这个实施例证明了本发明的化合物抑制人癌细胞系增殖的能力。
通过将相关细胞系以优化密度接种，以在收集时获得大约90％汇合细胞，通 过实施例5的方法进行了试验。
细胞增殖的抑制
细胞系 细胞类型 化合物#25 化合物#42 化合物#61 化合物#81 化合物#90 化合物#107
A375 黑素瘤 ++
AMO1 浆细胞瘤 +++
ARPE19 视网膜色谱上皮 + + + +
BT474 乳腺导管癌 ++ +++ +++
EJM 骨髓瘤 + +
HCC1954 乳腺导管癌 +
HEPG2 肝细胞癌 + + + +
JJN3 浆细胞性白血病 +
Jurkat CloneE6-1 急性T细胞淋巴瘤 +
K562 慢性骨髓性白血病 ++
KARPAS620 浆细胞性白血病 + +++ +++ +++
KMS 12 BM 骨髓瘤 +++
L1236 霍奇金淋巴瘤 + +
L363 浆细胞性白血病 + +
LP1 骨髓瘤 +
MDA MB 231 乳癌 + + +
MIA PACA2 胰腺上皮癌 + + +
MM1R 骨髓瘤 +++
MM1S 骨髓瘤 +++
MOLP2 骨髓瘤 ++ +
MOLP8 骨髓瘤 +++ +++
NALM6 淋巴细胞性白血病 +++ +++
NCIH929 骨髓瘤 ++ +
OPM2 骨髓瘤 ++ + ++
OVCAR-3 卵巢 +
RAJI Burkitt's淋巴瘤 + + + +
RPMI8226 骨髓瘤 + + ++ +
SK MM2 浆细胞性白血病 ++
SK-MEL-28 黑素瘤 +
SU DHL6 B细胞淋巴瘤 +++
U266 骨髓瘤 +
U2OS 骨肉瘤 + +
UH01 霍奇金淋巴瘤 +
(a)+++:EC50<250 nM；++:250 nM≤EC50≤2500 nM；+:EC50>2500 nM
实施例7小鼠异种移植模型中肿瘤生长的抑制
该实施例证明了本发明的化合物抑制多发性骨髓瘤的OPM-2皮下小鼠异种 移植模型中的体内肿瘤生长的能力。
方法
简而言之，给60Co(200rad)(12只动物/组)γ-辐射的NOD/SCID小鼠皮 下接种用Matrigel辅助的8×106OPM-2细胞。当肿瘤达到～100mm3的平均大 小时(第15天)，根据下表所述定量给药。持续定量给药直至载体组中的平均肿 瘤大小达到～2000mm3(第31天)。
动物是7周大的雌性NOD/SCID小鼠(Mus Musculus)，由Beijing HFK Bio-Technology Co.Ltd.(北京，中国)提供。体重大约16-23g。在治疗开始之前， 将所有动物称重，并测量了肿瘤体积，并基于肿瘤体积，使用随机分组设计，将 动物分成几组。
在空气中的5％CO2气氛下，在37℃下，在补充了20％胎牛血清的RPMI1640 培养基中体外维持OPM-2肿瘤细胞。每周将肿瘤细胞常规地次培养两次。收集 指数生长期中生长的细胞并计数，用于肿瘤接种。
使用游标卡尺，每周以两个尺寸测量肿瘤大小三次，并且使用公示：V＝0.5 a xb2来表达体积，其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。
参考文献清单
Catchpole S等,Int.J.Oncol.38,1267-77,2011
Cloos,P.a.C.等.(2008),Genes.Dev.22；115-1140
Cloos,P.等,Nature 442,307-11,2006
Fischle,W.,等,Curr.Opinion Cell Biol.15,172-83,2003
Hayami S.等.(2010)Mol.Cancer 9
He J等,Blood 117(14),3869-80,2011
He J等.Nat Struct Mol Biol 15(11),2008
Kelly,T.K.等.(2010),“Epigenetic modifications as therapeutictargets”,Nat.
Biotechnol.28；1069-1078
Klose,R.J.等,Nature 442,312-16,2006
Liu,G.等,Oncogene 28,4491-500,2009
Margueron,R.,等,Curr.Opinion Genet.Dev.15,163-76,2005
Morton和Houghton,“Establishment of human tumor xenografts inimmunodeficient
mice”,Nature Protocols,2(2)247-250,2007
Pfau R等,PNAS 105(6),1907-12,2008
Queguiner,G.和Pastour,P.,Comptes Rendus des Séances de l'Académie desSciences, Série C:Sciences Chimiques,268(2)182-5,1969.
Quina,A.S.等(2006),“Chromatin structure and epigenetics”,Biochem.Pharmacol. 72；1563-1569
Roy等.PerkinElmer Technical Note:AlphaLISA#12,Apr.2011
Tzatsos A等，PNAS 106(8),2641-6,2009
Yamane K.等,Mol.Cell 25,801-12,2007
Xiang Y.等.(2007)PNAS 104

Claims (25)

1.一种通式(I)的化合物
其中
Q选自-CH＝NR12、-W、-CH2NHR13、和-CH＝O，
或者Q是通式
其中R18和R19是氢，或一起形成1,3-二氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个或多个R3取代，并且任选含有一个或两个氧代基团；1,3-硫氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个或多个R3取代，并且任选含有一个或两个氧代基团；1,3-氧氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个或多个R3取代，并且任选含有一个或两个氧代基团，其中在所有三种情况中，同一碳原子上的两个R3可以一起形成螺环基团；
A选自-CHR2C(O)-、C1-8亚烷基、和C2-8亚烯基，所述C1-8亚烷基、C2-8亚烯基可以任选被一个或多个R3取代；
Y选自-NR6R7、-OR7、C1-8烷基、C3-10环烷基、杂环、和芳基，所述C1-8烷基、C3-10环烷基、杂环、和芳基可以任选被一个或多个R3取代；或者Y选自 其中n是1至3，并且每个m独立地是0至2；
R1选自-H、C1-8烷基；
R2是-H；
每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-4羟烷基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7、卤素、和-Z-SR7，其中任一芳基可以被一个或多个R5取代；
Z选自单键、和C1-4亚烷基；
每个R5独立地选自C1-6烷基和C1-4烷氧基；
R6和R7中的每个独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4全氟烷基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环、和-Z-芳基，所述C1-8烷基、杂环、和芳基可以任选被一个或多个独立选择的R8取代；或，可替换地，R6和R7可以与它们连接的N-原子一起形成N-杂环，其任选被一个或多个独立选择的R8取代；
每个R8独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-芳基、-Z-NR10R11、卤素、和-CN，所述C3-10环烷基、杂环、和芳基可以任选被选自C1-4烷基、-Z-NR10R11、-Z-OR9、卤素和-Z-SOR9的一个或多个取代，和
每个R9独立地是C1-8烷基；
R10和R11中的每个独立地选自C1-6烷基或，可替换地，R10和R11可以与它们连接的N-原子一起形成N-杂环；
附带条件是A是-CH2-时，Y不是H；
Q是-CH＝NR12时，R12选自C1-10烷基、C3-10环烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、和-Z-OR7，所述C1-10烷基、C3-10环烷基、和芳基可以任选被一个或多个R3取代；
Q是-CH2NHR13时，R13选自氢、-C(O)R7、-C(O)C(O)OR7、C1-8烷基、和C3-10环烷基，所述C1-8烷基可以任选被一个或多个独立选择的R8’取代，其中每个R8’独立地C1-6烷基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-NR10R11、卤素、和-CN，所述C3-10环烷基和杂环可以任选被选自C1-4烷基、-Z-NR10R11、-Z-OR9、卤素和-Z-SOR9的一个或多个取代；
Q是W时，W选自1,3-二氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个或多个R3取代；1,3-硫氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个或多个R3取代；和1,3-氧氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个或多个R3取代，其中在所有三种情况中，同一碳原子上的两个R3可以一起形成螺环基团；
R16选自氢、和-C(O)R7；
每个芳基是苯基，并且每个杂环是含有一个或多个氮原子的环状非芳香族基团；
或其异构体或异构体的混合物，或其药物学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自-CHR2C(O)-，和C1-8亚烷基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中Y是-NR6R7。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中A是-CHR2C(O)-。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中A是-CH2-C(O)-。
6.根据权利要求2所述的化合物，其中Y是
其中n是1至3，并且R6、R10和R11中的每个独立地由权利要求1所限定。
7.根据权利要求6中所述的化合物，其中Y是
其中n是1至3，并且R10和R11中的每个独立地由权利要求1所限定。
8.根据权利要求6的化合物，其中Y是
其中n是1至3，并且每个m独立地是0至2。
9.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中Y选自杂环、和芳基，其可以任选被一个或多个R3取代。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R13是H。
11.根据权利要求1中所要求的化合物，其中Q是通式
其中R18和R19是氢，或一起形成1,3-二氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个或多个R3取代，并且任选含有一个或两个氧代基团；1,3-硫氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个或多个R3取代，并且任选含有一个或两个氧代基团；和1,3-氧氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个或多个R3取代，并且任选含有一个或两个氧代基团，其中在所有三种情况中，同一碳原子上的两个R3可以一起形成螺环基团。
12.根据权利要求1所述的化合物，其选自如下表中所示的化合物：
13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述每个杂环选自吡咯烷基、哌啶基、和哌嗪基。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中所述化合物是草酸盐的形式。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中所述化合物是柠檬酸盐的形式。
16.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中所述化合物是延胡索酸盐的形式。
17.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中所述化合物是抗坏血酸盐的形式。
18.一种药物组合物，其包含至少一种如权利要求1-17中任一项所限定的通式(I)的化合物和任选一种或多种药物学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其包含一种或多种此外的活性物质。
20.一种用作药物的化合物，其是通式(I)的化合物
其中
Q选自-CH＝NR12、-W、-CH2NHR13、和-CH＝O；
A选自-CHR2C(O)-、C1-8亚烷基、和C2-8亚烯基，所述C1-8亚烷基和C2-8亚烯基可以任选被一个或多个R3取代；
Y选自-NR6R7、-OR7、C1-8烷基、C3-10环烷基、杂环、和芳基，所述C1-8烷基、C3-10环烷基、杂环、和芳基可以任选被一个或多个R3取代；
R1选自-H、C1-8烷基；
R2是-H；
每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-4羟烷基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7、卤素、和-Z-SR7，其中任一芳基可以被一个或多个R5取代；
Z选自单键、C1-4亚烷基；
每个R5独立地选自C1-6烷基和C1-4烷氧基；
R6和R7中的每个独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4全氟烷基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环、和-Z-芳基，所述C1-8烷基、杂环、和芳基可以任选被一个或多个独立选择的R8取代；或，可替换地，R6和R7可以与它们连接的N-原子一起形成N-杂环，其任选被一个或多个独立选择的R8取代；
每个R8独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-芳基、-Z-NR10R11、卤素、和-CN，所述C3-10环烷基、杂环、和芳基可以任选被选自C1-4烷基、-Z-NR10R11、-Z-OR9、卤素、和-Z-SOR9的一个或多个取代；
每个R9独立地是C1-8烷基；
R10和R11中的每个独立地选自C1-6烷基，或，可替换地，R10和R11可以与它们连接的N-原子一起形成N-杂环；
附带条件是A是-CH2-时，Y不是H；
Q是-CH＝NR12时，R12选自C1-10烷基、C3-10环烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、和-Z-OR7，所述C1-10烷基、C3-10环烷基、和芳基可以任选被一个或多个R3取代；
Q是-CH2NHR13时，R13选自氢、-C(O)R7、-C(O)C(O)OR7、C1-8烷基、和C3-10环烷基，所述C1-8烷基可以任选被一个或多个独立选择的R8’取代，其中每个R8’独立地C1-6烷基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-NR10R11、卤素、和-CN，所述C3-10环烷基和杂环可以任选被选自C1-4烷基、-Z-NR10R11、-Z-OR9、卤素和-Z-SOR9的一个或多个取代；
Q是W时，W选自1,3-二氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个或多个R3取代；1,3-硫氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个或多个R3取代；和1,3-氧氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个或多个R3取代，其中在所有三种情况中，同一碳原子上的两个R3可以一起形成螺环基团；
R16选自氢、和-C(O)R7；
每个芳基是苯基，并且每个杂环是含有一个或多个氮原子的环状非芳香族基团；
或其异构体或异构体的混合物，或其药物学上可接受的盐。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中并且每个杂环选自吡咯烷基、哌啶基、和哌嗪基。
22.一种用于HDME依赖性疾病的治疗的化合物，其中所述化合物具有通式(I)
其中
Q选自-CH＝NR12、-W、-CH2NHR13、和-CH＝O；
A选自-CHR2C(O)-、C1-8亚烷基、和C2-8亚烯基，所述C1-8亚烷基、和C2-8亚烯基可以任选被一个或多个R3取代；
Y选自-NR6R7、-OR7、C1-8烷基、C3-10环烷基、杂环、和芳基，所述C1-8烷基、C3-10环烷基、杂环、和芳基可以任选被一个或多个R3取代；
R1选自-H、C1-8烷基；
R2是-H；
每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-4羟烷基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7、卤素、和-Z-SR7，其中任一芳基可以被一个或多个R5取代；
Z选自单键、C1-4亚烷基；
每个R5独立地选自C1-6烷基和C1-4烷氧基；
R6和R7中的每个独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4全氟烷基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环、和-Z-芳基，所述C1-8烷基、杂环、和芳基可以任选被一个或多个独立选择的R8取代；或，可替换地，R6和R7可以与它们连接的N-原子一起形成N-杂环，其任选被一个或多个独立选择的R8取代；
每个R8独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-芳基、-Z-NR10R11、卤素、和-CN，所述C3-10环烷基、杂环、和芳基可以任选被选自C1-4烷基、-Z-NR10R11、-Z-OR9、卤素、和-Z-SOR9的一个或多个取代；
每个R9独立地选自C1-8烷基；
R10和R11中的每个独立地选自C1-6烷基，或，可替换地，R10和R11可以与它们连接的N-原子一起形成N-杂环；
附带条件是A是-CH2-时，Y不是H；
Q是-CH＝NR12时，R12选自C1-10烷基、C3-10环烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、和-Z-OR7，所述C1-10烷基、C3-10环烷基、和芳基可以任选被一个或多个R3取代；
Q是-CH2NHR13时，R13选自氢、-C(O)R7、-C(O)C(O)OR7、C1-8烷基、和C3-10环烷基，所述C1-8烷基可以任选被一个或多个独立选择的R8’取代，其中每个R8’独立地C1-6烷基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-NR10R11、卤素、和-CN，所述C3-10环烷基和杂环可以任选被选自C1-4烷基、-Z-NR10R11、-Z-OR9、卤素和-Z-SOR9的一个或多个取代；
Q是W时，W选自1,3-二氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个或多个R3取代；1,3-硫氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个或多个R3取代；1,3-氧氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个或多个R3取代，其中在所有三种情况中，同一碳原子上的两个R3可以一起形成螺环基团；
R16选自氢和-C(O)R7；
每个芳基是苯基，并且每个杂环是含有一个或多个氮原子的环状非芳香族基团；
或其异构体或异构体的混合物，或其药物学上可接受的盐。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中每个杂环选自吡咯烷基、哌啶基、和哌嗪基。
24.化合物用于制备用于治疗HDME依赖性疾病的药物组合物的用途，该化合物具有通式(I)
其中
Q选自-CH＝NR12、-W、-CH2NHR13、和-CH＝O；
A选自-CHR2C(O)-、C1-8亚烷基、和C2-8亚烯基，所述C1-8亚烷基、和C2-8亚烯基可以任选被一个或多个R3取代；
Y选自-NR6R7、-OR7、C1-8烷基、C3-10环烷基、杂环、和芳基，所述C1-8烷基、C3-10环烷基、杂环、和芳基可以任选被一个或多个R3取代；
R1选自-H、C1-8烷基；
R2是-H；
每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-4羟烷基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7、卤素、和-Z-SR7，其中任一芳基可以被一个或多个R5取代；
Z选自单键和C1-4亚烷基；
每个R5独立地选自C1-6烷基和C1-4烷氧基；
R6和R7中的每个独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4全氟烷基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环、和-Z-芳基，所述C1-8烷基、杂环、和芳基可以任选被一个或多个独立选择的R8取代；或，可替换地，R6和R7可以与它们连接的N-原子一起形成N-杂环，其任选被一个或多个独立选择的R8取代；
每个R8独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-芳基、-Z-NR10R11、卤素、和-CN，所述C3-10环烷基、杂环、和芳基可以任选被选自C1-4烷基、-Z-NR10R11、-Z-OR9、卤素、和-Z-SOR9的一个或多个取代；
每个R9独立地选自C1-8烷基；
R10和R11中的每个独立地选自C1-6烷基，或，可替换地，R10和R11可以与它们连接的N-原子一起形成N-杂环；
附带条件是A是-CH2-时，Y不是H；
Q是-CH＝NR12时，R12选自C1-10烷基、C3-10环烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、和-Z-OR7，所述C1-10烷基、C3-10环烷基、和芳基可以任选被一个或多个R3取代；
Q是-CH2NHR13时，R13选自氢、-C(O)R7、-C(O)C(O)OR7、C1-8烷基、和C3-10环烷基，所述C1-8烷基可以任选被一个或多个独立选择的R8’取代，其中每个R8’独立地C1-6烷基、C3-10环烷基、-Z-杂环、-Z-NR10R11、卤素、和-CN，所述C3-10环烷基和杂环可以任选被选自C1-4烷基、-Z-NR10R11、-Z-OR9、卤素和-Z-SOR9的一个或多个取代；
Q是W时，W选自1,3-二氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个或多个R3取代；1,3-硫氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个或多个R3取代；和1,3-氧氮杂-C5-7-环烷-2-基基团，其是被R16N-取代的并且任选进一步被一个或多个R3取代，其中在所有三种情况中，同一碳原子上的两个R3可以一起形成螺环基团；
R16选自氢、和-C(O)R7；
每个芳基是苯基，并且每个杂环是含有一个或多个氮原子的环状非芳香族基团；
或其异构体或异构体的混合物，或其药物学上可接受的盐。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中每个杂环选自吡咯烷基、哌啶基、和哌嗪基。
CN201480010601.9A 2013-02-27 2014-02-26 组蛋白脱甲基酶的抑制剂 Active CN105263906B (zh)

Applications Claiming Priority (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361770065P 2013-02-27 2013-02-27
US201361770058P 2013-02-27 2013-02-27
US201361770067P 2013-02-27 2013-02-27
DKPA201370114 2013-02-27
DKPA201370113 2013-02-27
US61/770,058 2013-02-27
DKPA201370115 2013-02-27
DKPA201370115 2013-02-27
US61/770,067 2013-02-27
DKPA201370113 2013-02-27
DKPA201370114 2013-02-27
US61/770,065 2013-02-27
US201461931126P 2014-01-24 2014-01-24
US61/931,126 2014-01-24
PCT/EP2014/053674 WO2014131777A1 (en) 2013-02-27 2014-02-26 Inhibitors of histone demethylases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105263906A CN105263906A (zh) 2016-01-20
CN105263906B true CN105263906B (zh) 2018-11-23

Family

ID=51427545

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480010601.9A Active CN105263906B (zh) 2013-02-27 2014-02-26 组蛋白脱甲基酶的抑制剂

Country Status (24)

Country Link
US (2) US9650339B2 (zh)
EP (2) EP3170811A1 (zh)
JP (2) JP6514117B2 (zh)
KR (1) KR102229992B1 (zh)
CN (1) CN105263906B (zh)
AP (1) AP2015008676A0 (zh)
AU (2) AU2014222756B2 (zh)
BR (1) BR112015020650A2 (zh)
CA (1) CA2901022C (zh)
CL (1) CL2015002394A1 (zh)
CR (1) CR20150507A (zh)
EA (1) EA030451B1 (zh)
ES (1) ES2670864T3 (zh)
HK (2) HK1218539A1 (zh)
IL (1) IL240439A0 (zh)
MD (1) MD20150085A2 (zh)
MX (1) MX2015011097A (zh)
PE (1) PE20151667A1 (zh)
PH (1) PH12015501868A1 (zh)
PL (1) PL2961736T3 (zh)
SG (2) SG10201707027SA (zh)
SI (1) SI2961736T1 (zh)
TR (1) TR201808599T4 (zh)
WO (1) WO2014131777A1 (zh)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014053491A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Epitherapeutics Aps Inhibitors of histone demethylases
CN105263906B (zh) 2013-02-27 2018-11-23 吉利德科学公司 组蛋白脱甲基酶的抑制剂
AU2015241022A1 (en) * 2014-03-31 2016-10-27 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of histone demethylases
CN107074807A (zh) 2014-08-27 2017-08-18 吉利德科学公司 用于抑制组蛋白脱甲基酶的组合物和方法
WO2016068580A2 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Dong-A Socio Holdings Co., Ltd. Novel pyridopyrimidinone compounds for modulating the catalytic activity of histone lysine demethylases (kdms)
MA43925A (fr) * 2015-04-14 2018-12-05 Gilead Sciences Inc Procã‰dã‰s de traitement du virus de l'hã‰patite b
US11998540B2 (en) * 2015-12-11 2024-06-04 The General Hospital Corporation Compositions and methods for treating drug-tolerant glioblastoma
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
WO2017205078A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hepatitis b virus infections using ns5a, ns5b or ns3 inhibitors
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
ES2826748T3 (es) 2016-09-02 2021-05-19 Gilead Sciences Inc Derivados de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina como moduladores de receptores de tipo Toll
PL3507276T3 (pl) 2016-09-02 2022-02-21 Gilead Sciences, Inc. Związki modulatory receptorów toll-podobnych
KR102305215B1 (ko) 2016-10-14 2021-09-28 프리시젼 바이오사이언시스 인코포레이티드 B형 간염 바이러스 게놈 내의 인식 서열에 대해 특이적인 조작된 메가뉴클레아제
TWI820984B (zh) 2017-01-31 2023-11-01 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180008A1 (ar) 2017-02-02 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
US20200155526A1 (en) * 2017-05-31 2020-05-21 The Children's Medical Center Corporation Targeting lysine demethylases (kdms) as a therapeutic strategy for diffuse large b-cell lymphoma
IL305302A (en) 2017-09-06 2023-10-01 Translational Drug Dev Llc Aminobenzimidazole derivatives, therapies, and methods for histone deacetylase inhibition
KR102492187B1 (ko) 2017-12-20 2023-01-27 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. Sting 어댑터 단백질을 활성화하는 포스포네이트 결합을 가진 3'3' 사이클릭 다이뉴클레오티드
US11203610B2 (en) 2017-12-20 2021-12-21 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019154261A1 (zh) * 2018-02-09 2019-08-15 南京明德新药研发股份有限公司 与kmd5通路相关的吡啶衍生物
KR102708681B1 (ko) 2018-02-13 2024-09-26 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
KR102526964B1 (ko) 2018-02-26 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
SG11202012425QA (en) 2018-07-13 2021-01-28 Gilead Sciences Inc Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
US20230382865A1 (en) * 2018-08-06 2023-11-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Histone demethylase 5 inhibitors and uses thereof
KR102635333B1 (ko) 2018-10-24 2024-02-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
CN117105933A (zh) 2018-10-31 2023-11-24 吉利德科学公司 具有hpk1抑制活性的取代的6-氮杂苯并咪唑化合物
FI3873903T3 (fi) 2018-10-31 2024-03-26 Gilead Sciences Inc Substituoituja 6-azabentsiimidatsoliyhdisteitä HPK1-inhibiittoreina
CN109852662B (zh) * 2018-12-25 2021-02-19 华南农业大学 组蛋白甲基化H3K4me3在猪卵巢颗粒细胞中的应用
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
US20220152078A1 (en) 2019-03-07 2022-05-19 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
JP7350872B2 (ja) 2019-03-07 2023-09-26 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． ３’３’－環状ジヌクレオチドおよびそのプロドラッグ
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
CN114245807A (zh) 2019-06-25 2022-03-25 吉利德科学公司 Flt3l-fc融合蛋白和使用方法
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
EP4017476A1 (en) 2019-08-19 2022-06-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
SI4037708T1 (sl) 2019-09-30 2025-01-31 Gilead Sciences, Inc. Cepiva proti hbv in postopki zdravljenja hbv
EP4069729B1 (en) 2019-12-06 2025-01-22 Precision BioSciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
CN115605493A (zh) 2020-03-20 2023-01-13 吉利德科学公司（Us） 4′-c-取代的-2-卤代-2′-脱氧腺苷核苷的前药及其制备和使用方法
WO2022031894A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
EP4337223A1 (en) 2021-05-13 2024-03-20 Gilead Sciences, Inc. Combination of a tlr8 modulating compound and anti-hbv sirna therapeutics
EP4359415A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11926628B2 (en) 2021-06-23 2024-03-12 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3220923A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11999733B2 (en) 2021-06-23 2024-06-04 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874438A (en) * 1996-10-11 1999-02-23 Bayer Aktiengesellschaft 2,2'-bridged bis-2,4-diaminoquinazolines

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
DE3372965D1 (en) 1982-07-23 1987-09-17 Ici Plc Amide derivatives
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
WO1990005132A1 (en) * 1988-11-11 1990-05-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted allylamine derivatives, process for their preparation and their use
JPH03173865A (ja) * 1988-11-11 1991-07-29 Banyu Pharmaceut Co Ltd 置換アリルアミン誘導体、その製造法及びその用途
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
JP2001500851A (ja) 1996-08-30 2001-01-23 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト エポシロンの製造法および製造過程中に得られる中間生産物
WO1998010121A1 (en) 1996-09-06 1998-03-12 Obducat Ab Method for anisotropic etching of structures in conducting materials
US5756517A (en) * 1996-10-25 1998-05-26 Bayer Aktiengesellschaft Use of bisquinoline compounds in the treatment of cerebral disorders
DE59712968D1 (de) 1996-11-18 2008-10-30 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone E und F
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
DE69927790T2 (de) 1998-02-25 2006-07-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthese von epothilonen, ihren zwischenprodukten und analogen verbindungen
KR20070087132A (ko) 1998-11-20 2007-08-27 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 생산을 위한 재조합 방법및 물질
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
BR0214035A (pt) * 2001-11-08 2005-04-26 Elan Pharm Inc Composto
TWI338685B (en) 2002-03-13 2011-03-11 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimid azole derivatives as mek inhibitors
WO2006129842A1 (ja) * 2005-06-01 2006-12-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. オーロラa選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
CA2658362A1 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors
SA109300195B1 (ar) 2008-03-28 2013-04-20 Astrazeneca Ab تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان
BRPI0919625A2 (pt) 2008-10-29 2015-12-01 Sirtris Pharmaceutical Inc piriridina, piridina bicíclica e análogos relacionados como moduladores de sirtuína
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
WO2011017583A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 The Wistar Institute Compositions containing jarid1b inhibitors and methods for treating cancer
NZ602313A (en) 2010-03-10 2014-08-29 Incyte Corp Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
JP5841529B2 (ja) 2010-05-27 2016-01-13 あすか製薬株式会社 複素環化合物及びｈ１受容体拮抗剤
WO2012007007A1 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Epitherapeutics Aps Inhibitors of hdme
US20130303545A1 (en) 2010-09-30 2013-11-14 Tamara Maes Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
GB201112607D0 (en) * 2011-07-22 2011-09-07 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2012071469A2 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Nevada Cancer Institute Histone demethylase inhibitors and uses thereof for treatment o f cancer
EA023143B1 (ru) 2011-03-25 2016-04-29 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (No.2) Лимитед Замещенный циклопропиламин в качестве ингибитора lsd1
EP2744330B1 (en) * 2011-08-15 2020-07-15 University of Utah Research Foundation Substituted (e)-n'-(1-phenylethylidene) benzohydrazide analogs as histone demethylase inhiitors
CN102585150B (zh) 2012-02-01 2013-09-04 嘉兴学院 织物涂饰用阴离子水性聚氨酯分散体的制备方法
WO2013123411A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for diagnosing and treating cancer
WO2014053491A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Epitherapeutics Aps Inhibitors of histone demethylases
US8987461B2 (en) 2012-12-06 2015-03-24 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors
EP2934145B1 (en) 2012-12-19 2017-11-15 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
CN105026372B (zh) 2012-12-21 2018-06-05 赛尔基因昆蒂赛尔研究公司 组蛋白脱甲基酶抑制剂
CN105263906B (zh) * 2013-02-27 2018-11-23 吉利德科学公司 组蛋白脱甲基酶的抑制剂
SI2970211T1 (sl) 2013-03-15 2017-12-29 Quanticel Pharmaceuticals Inc. Inhibitorji histon demetilaze
JP6336598B2 (ja) 2013-09-05 2018-06-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗増殖性化合物
AU2015241022A1 (en) 2014-03-31 2016-10-27 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of histone demethylases

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874438A (en) * 1996-10-11 1999-02-23 Bayer Aktiengesellschaft 2,2'-bridged bis-2,4-diaminoquinazolines

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Antiaggregatorische und anticoagulante Eigenschaften von Oligoaminen, 8. Mitt.: Oligoamine mit N-heterocyclischen Teilstrukturen;Klaus Rehse，et al.;《Archiv der Pharmazie》;19881231;第321卷(第9期);第533-536页 *
Inhibition of Histone Demethylases by 4-Carboxy-2,2’-Bipyridyl Compounds;Kai-Hsuan Chang，et al.;《ChemMedChem》;20111231;第6卷(第5期);第759-764页 *
Inhibitors of histone demethylases;Brian Lohse，et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20111231;第19卷(第12期);第3625-3636页 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL240439A0 (en) 2015-09-24
HK1218539A1 (zh) 2017-02-24
TR201808599T4 (tr) 2018-07-23
CN105263906A (zh) 2016-01-20
KR102229992B1 (ko) 2021-03-19
SI2961736T1 (en) 2018-06-29
EA030451B1 (ru) 2018-08-31
CL2015002394A1 (es) 2015-12-28
ES2670864T3 (es) 2018-06-01
US20140371214A1 (en) 2014-12-18
JP2016509047A (ja) 2016-03-24
KR20150123894A (ko) 2015-11-04
CA2901022A1 (en) 2014-09-04
EP2961736B1 (en) 2018-04-11
MX2015011097A (es) 2016-03-09
US9650339B2 (en) 2017-05-16
PH12015501868A1 (en) 2015-12-07
EP2961736A1 (en) 2016-01-06
JP2018127486A (ja) 2018-08-16
CR20150507A (es) 2015-11-20
PL2961736T3 (pl) 2018-08-31
EA201591382A1 (ru) 2016-01-29
CA2901022C (en) 2021-05-04
BR112015020650A2 (pt) 2017-07-18
SG11201506717UA (en) 2015-09-29
US20160237037A1 (en) 2016-08-18
HK1220460A1 (zh) 2017-05-05
MD20150085A2 (ro) 2016-02-29
AP2015008676A0 (en) 2015-08-31
JP6514117B2 (ja) 2019-05-15
AU2018205204A1 (en) 2018-08-02
SG10201707027SA (en) 2017-09-28
EP3170811A1 (en) 2017-05-24
WO2014131777A1 (en) 2014-09-04
AU2014222756B2 (en) 2018-07-26
US9221801B2 (en) 2015-12-29
PE20151667A1 (es) 2015-11-27
AU2014222756A1 (en) 2015-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105263906B (zh) 组蛋白脱甲基酶的抑制剂
KR102160320B1 (ko) 히스톤 탈메틸효소의 저해제
CN107074807A (zh) 用于抑制组蛋白脱甲基酶的组合物和方法
JP2017512804A (ja) ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤
WO2021083246A1 (zh) 四元环类衍生物调节剂、其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20170113

Address after: American California

Applicant after: Gilead Sciences Inc.

Address before: Copenhagen

Applicant before: EPITHERAPEUTICS APS

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1220460

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant