CN1237169A - 用于抑制g－蛋白功能并用于治疗增生性疾病的三环化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式(1.0)化合物,它们作为法尼基转移酶蛋白抑制剂的应用以及含有它们的药物组合物,特别是式(1.5A)化合物,其中R1、R2和R3是卤素,A和B各自是H2,和R如说明书中定义。
Description
发明背景
1995年4月20日出版的WO95/10516公开了用于抑制法尼基蛋白转移酶的三环化合物。由于法尼基蛋白转移酶抑制剂成为现在的兴趣所在，因此，可用于抑制法尼基蛋白转移酶的化合物将对现有技术作出令人欢迎的贡献。本发明就作出了这种贡献。发明概述
本发明提供了用于抑制法尼基蛋白转移酶(FPT)的化合物。本发明所述化合物是下式表示的化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
a、b、c和d中的一个表示N或NR9，其中R9是O-、-OH3或-(CH2)nCO2H，其中n是1-3，并且剩下的a、b、c和d基团表示CR1或CR2；或者
a、b、c和d中的每一个独立地选自CR1或CR2；
每个R1和每个R2独立地选自H，卤素，-CF3,-OR10(例如，-OCH3),-COR10,-SR10(例如，-SCH3和-SCH2C6H5),-S(O)tR11(其中t是0,1或2，例如，-SOCH3和-SO2CH3),-SCN,-N(R10)2,-NR10R11,-NO2,-OC(O)R10,-CO2R10,-OCO2R11,-CN,-NHC(O)R10,-NHSO2R10,-CONHR10,-CONHCH2CH2OH,-NR10COOR11,-SR11C(O)OR11(例如，-SCH2CO2CH3),-SR11N(R75)2其中每个R75独立地选自H和-C(O)OR11(例如-S(CH2)2NHC(O)O-叔丁基和-S(CH2)2NH2)、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫基或取代的四唑-5-基硫基(例如烷基取代的四唑-5-基硫基，如1-甲基-四唑-5-基硫基)、炔基、烯基或烷基，所述烷基或烯基可任意地被卤素、-OR10或-CO2R10取代；
R3和R4独立地选自H、R1和R2，或者R3和R4一起表示饱和或不饱和的C5-C7与所述苯环稠合的环(环Ⅲ)；
R5、R6、R7和R8独立地选自H、-CF3、-COR10、烷基和芳基，所述烷基或芳基可任意地被-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10或OPO3R10取代，或者R5与R6结合表示=O或=S，或者R7与R8结合表示=O或=S；
R10表示H、烷基、芳基或芳烷基(例如苄基)；
R11表示烷基或芳基；
X表示N、CH或C，该C可含有与碳原子11键合的任选的双键(由虚线表示)；
碳原子5和6之间的虚线表示任选的双键，当表示双键时，A和B独立地表示-R10、卤素、-OR11、-OCO2R11或-OC(O)R10，并且当表示碳原子5和6之间无双键时，A和B各自独立地表示(H,H)、(-OR11,-OR11)、(H，卤素)、(卤素，卤素)、(烷基，H)、(烷基，烷基)、(H,-OC(O)R10)、(H,-OR10)、=O、(芳基，H)或=NOR10，或者A和B一起表示-O-(CH2)P-O-,其中p是2、3或4；和
R表示：
(1)-C(O)N(R10)2；
(2)-CH2C(O)N(R10)2；
(3)-SO2-烷基、-SO2-芳基、-SO2-芳烷基、-SO2-杂芳基或-SO2-杂环烷基；
(4)氰基(即CN)；
(5)下式表示的亚氨酸酯基：其中R13选自H、CN、-SO2-烷基(例如-SO2CH3)、-C(O)-芳基(例如-C(O)C6H5，即-C(O)苯基)、-SO2NR10R14(例如-SO2NH2)、-C(O)NR10R14(例如-C(O)NH2)和-OR10(例如OH和-OCH3)；R12是芳基；和R14独立地选自H、烷基、芳基和芳烷基；
(6)下式表示的亚氨酰胺基：其中R10和R13如上定义；R15是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环烷基；
(7)下式1-氨基-2-硝基乙烯衍生物：
(8)-C(O)R16，其中R16是烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；(9)-C(O)-O-R16；(10)其中R17选自H、烷基、芳烷基(例如苄基)和杂芳烷基(例如-CH2-咪唑基)；R18和R19各自独立地选自：H；-C(O)OR20，其中R20表示烷基、芳烷基和杂芳烷基；-SO2R21，其中R21选自烷基(例如C1-6烷基，如甲基)、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；-C(O)R21；C1-6烷基；芳烷基和C3-6环烷基；和r是0、1或2；
(11)烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
(12)-SO2NR10R14；
(13)-P(O)(R10)2；
(14)下式糖基
其中R22和R26独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基；和R23、R24、R25和R27独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基；或者
(15)-CH2C(O)OR28，其中R28选自H、烷基(例如-C(CH3)3)、芳基和杂芳基。
本发明化合物：(ⅰ)体外可有效抑制法尼基蛋白转移酶，而不会抑制拢牛儿基拢牛儿基蛋白转移酶；(ⅱ)可阻断作为法尼基受体的转换Ras形式诱导的表型改变，而不会阻断可被建构成拢牛儿基拢牛儿基受体的转换Ras形式诱导的表型改变；(ⅲ)可阻断作为法尼基受体的Ras的细胞内加工，而不会阻断可被建构成拢牛儿基拢牛儿基受体的Ras的细胞内加工；和(ⅳ)可阻断被转换Ras诱导的培养基中非正常细胞的生长。
本发明化合物可抑制法尼基蛋白转移酶和肿瘤基因蛋白Ras的法尼基化作用。因此，本发明进一步提供了一种通过施用有效量的上述三环化合物抑制哺乳动物特别是人法尼基蛋白转移酶(例如ras法尼基蛋白转移酶)的方法。为了抑制法尼基蛋白转移酶，通过给患者施用本发明所述化合物可用于治疗下述癌症疾病。
本发明提供了一种通过施用有效量的本发明所述化合物抑制或治疗细胞非正常生长的方法。细胞的非正常生长是指不依赖于正常调节机理(例如接触抑制丧失)的细胞生长。这包括下述非正常生长：(ⅰ)可表达活化的Ras肿瘤基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中Ras蛋白被活化结果导致在另一基因中肿瘤基因突变的肿瘤细胞；和(3)其中可引起异常Ras活化的其他增生性疾病的良性和恶性细胞。
本发明还提供了一种通过给需要此种治疗的哺乳动物(例如人)施用有效量的本文所述三环化合物抑制或治疗肿瘤生长的方法。特别是，本发明提供了一种通过施用有效量上述化合物抑制或治疗可表达活化的Ras肿瘤基因的肿瘤生长的方法。可被抑制或治疗的肿瘤的实例包括，但不仅限于，肺癌(例如肺腺癌)、胰腺癌(例如胰腺癌如外分泌胰腺癌)、结肠癌(例如结肠直肠癌，如结肠腺癌和结肠腺瘤)、骨髓性白血病(例如急性骨髓性白血病(AML))、甲状腺滤泡瘤、脊髓发育不良综合症(MDS)、膀胱癌和皮肤癌。
可以理解的是，本发明还提供了一种抑制或治疗其中Ras蛋白被异常活化结果导致在其他基因中肿瘤基因突变-即所述Ras基因本身未被突变活化成肿瘤基因形式的良性和恶性增生性疾病的方法，所述抑制或治疗可通过施用有效量的本文所述三环化合物完成，例如本文所述三环化合物可抑制或治疗良性增生性疾病神经纤维瘤病或者其中因突变或酪氨酸激酶肿瘤基因(例如neu、src、abl、lck和fyn)过度表达引起Ras被活化的癌症。
所述三环化合物可用于所述本发明所述抑制或治疗细胞非正常生长的方法中。按理不希望受到限制，但可以理解的是，这些化合物可通过阻断G-蛋白异戊二烯基化作用有效抑制G-蛋白功能例如ras p21，因而使它们可用于治疗增生性疾病例如肿瘤生长和癌症。按理不希望受到限制，但可以理解的是，这些化合物可抑制ras法尼基蛋白转移酶，并因而对ras转化的细胞表现出抗增生活性。发明详述
除非另有说明，本文所用下列术语如下定义：
M+-表示质谱中所述分子的分子离子；
MH+-质谱中所述分子的分子离子加上氢；
苯并三唑-1-基氧基表示
1-甲基-四唑-5-基硫基表示
烷基(包括烷氧基、烷氨基和二烷氨基中所述烷基部分)表示直链和支链碳链并且含有1-20个碳原子，优选1-6个碳原子；
烯基表示含有至少一个碳碳双键并且含有2-12个碳原子，优选2-6个碳原子并且最优选3-6个碳原子的直链和支链碳链；
炔基表示含有至少一个碳碳三键并且含有2-12个碳原子，优选2-6个碳原子的直链和支链碳链；
芳烷基-表示如下定义的芳基与如上定义的烷基键合，其中优选的是所述烷基是-CH2-，(例如苄基)；
芳基表示含有6-15个碳原子并且含有至少一个芳环的碳环基(例如芳基是苯环)，所述碳环基的所有可被取代的碳原子均是可能的连接部位，所述碳环基可任意地被一个或多个卤素、羟基、烷氧基、苯氧基、CF3、氨基、烷氨基、二烷氨基、-COOR12或-NO2取代(例如1-3取代)；
环烷基表示3-20个碳原子，优选3-7个碳原子带支链或不带支链的饱和碳环；
卤素表示氟、氯、溴和碘；
杂芳基-表示可任意被R3和R4取代、含有至少一个选自O、S或N的杂原子、所述杂原子将一碳环间隔并且含有足够数量非定域π电子以具有芳族性质的环基，所述芳族杂环基优选含有2-14个碳原子，例如(1)噻吩基(例如2-或3-噻吩基)，(2)咪唑基(例如(2-、4-或5-)咪唑基)，(3)三唑基(例如3-或5-[1,2,4-三唑基])，(4)四唑基，(5)取代的四唑基，例如其中R27表示芳基(例如苯基)、烷基(例如-CH3)或芳烷基(例如苄基)，(6)呋喃基(例如2-或3-呋喃基)，(7)噻唑基，(8)嘧啶基，(9)吡嗪基(例如2-吡嗪基)，(10)哒嗪基(例如3-或4-哒嗪基)、(11)三嗪基，(12)噻二唑基、(13)2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，(14)苯并噁唑基(例如2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基)，(15)吲哚基(苯并吡咯基)(例如2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基)，(16)吡唑基(例如3-、4-或5-吡唑基)，(17)噁唑基(例如2-、4-或5-噁唑基)，(18)2-、3-或4-吡啶基或吡啶基N-氧化物(可被R3和R4任意取代)，其中吡啶基N-氧化物可表示为：
(19)异噁唑基，(20)苯并异噁唑基，(21)吡咯基，(22)苯并咪唑基，(23)异喹啉基，(24)喹啉基，(25)吡啶并吡嗪基，(26)吡喃基，(27)苯并噻吩基，(28)异苯并呋喃基或(29)异噻唑基；
杂芳烷基(杂芳基烷基)-表示与如上定义的烷基键合的如上定义的杂芳基，优选的是所述烷基是-CH2-，例如-CH2-(4-或5-)咪唑基；
杂环烷基-表示含有3-15个碳原子，优选4-6个碳原子的饱和的、带支链或不带支链的碳环，所述碳环被1-3个选自-O-、-S-、-NR10-(其中R10如上定义)的杂原子间隔；适宜的杂环烷基包括(1)四氢呋喃基(例如2-或3-四氢呋喃基)，(2)四氢噻吩基例如(2-或3-四氢噻吩基)，(3)哌啶基(例如2-、3-或4-哌啶基)，(4)吡咯烷基(例如2-或3-吡咯烷基)，(5)2-或3-哌嗪基，(6)2-或4-二氧杂环己烷基，(7)四氢吡喃基和(8)吗啉基。
下列溶剂和试剂在本文中用下列缩写表示：乙醇(EtOH)；乙酸乙酯(EtOAc)；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；三氟乙酸(TFA)；N-甲基吗啉(NMM)；1-羟基苯并三唑(HOBT)；三乙胺(Et3N)；和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚氨盐酸盐(DEC)。
所述取代基R1、R2、R3和R4的所指取代位置以下列数字标记的环结构为基准：
优选的是，式1.0化合物由下列式1.1化合物表示：
其中所述取代基如式1.0定义。
式1.0化合物包括其中R2和R4是H，并且R1和R3是卤素(优选独立地选自Br或Cl)的化合物。例如，R1是Br和R3是Cl。这类化合物包括其中R1在3-位和R3在8-位，例如3-Br和8-Cl的化合物。式1.0化合物还包括其中R2是H并且R1、R3和R4是卤素(优选独立地选自Br或Cl)的化合物。
优选的是，R2是H和R1、R3和R4是卤素；a是N而b、c和d是碳；A和B各自是H2；C5和C6之间的可选择键不存在；X是CH；和R5、R6、R7和R8是H。更优选的是，R1、R3和R4独立地选自Br或Cl。进一步优选的是，R2是H,R1是Br，并且R3和R4独立地选自Cl和Br。
更优选的是，式1.0化合物由下列式1.2和式1.3化合物表示：
其中R1、R3和R4各自独立地选自卤素，优选Br或Cl；并且A、B、X和W如式1.0定义。更优选的是，A和B各自是H2；C5和C6之间的可选择键不存在；和X是CH。最优选的是，R1是Br；R3和R4独立地是Br或Cl，并且进一步优选的是R3是Cl和R4是Cl或Br；A和B各自是H2；C5和C6之间的可选择键不存在；和X是CH。
在R的定义中，通常，芳基优选是苯基，芳烷基优选是苄基，并且杂芳基和杂环烷基优选是上述列举的基团。
-C(O)NR10R11取代基的实例是其中R10和R11是H或烷基的基团。
-CH2C(O)NR10R11取代基的实例是其中R10和R11是H或烷基的基团。
取代基R中亚氨酸酯的实例包括其中R13是：(1)CN；(2)H；(3)-SO2NR10R14(其中R10和R14选自：H和烷基(例如甲基))；(4)-C(O)NR10R14(其中R10和R14选自：H或烷基(甲基))；(5)-SO2-烷基；或(6)-C(O)-芳基的基团。亚氨酸酯的实例还包括其中R12是苯基的基团。
例如，取代基R中亚氨酸酯包括其中R13选自：CN、-C(O)NH2、H、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-SO2CH3和-C(O)C6H5的基团。亚氨酸酯的实例还包括其中R12是苯基和R13选自：CN、-C(O)NH2、H、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-SO2CH3和-C(O)C6H5的基团。
取代基R中亚氨酰氨基的实例包括其中R13选自是：(1)CN；(2)H；(3)-OR10；(4)-SO2NR10R14(其中R10和R14独立地选自：H和烷基(例如甲基))；(5)-C(O)NR10R14(其中R10和R14独立地选自：H或烷基(甲基))；(6)-SO2-烷基；和(7)-C(O)-芳基的基团。所述亚氨酰氨基的实例还包括其中所述亚氨酰氨基结构式中所示R10和R14(即R10和R14不构成R13部分)选自H和烷基(例如-CH3)并且其中R14是H或杂芳烷基(例如3-吡啶基甲基)的基团。
例如，取代基R中亚氨酸酯包括其中R13选自：CN、H、-OCH3、-OH、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-SO2CH3和-C(O)C6H5的基团。亚氨酰氨基的实例还包括其中R10和R14选自H和(即3-吡啶基甲基)的基团。
所述亚氨酰氨基的实例还包括其中：R10和R14选自H和3-吡啶基甲基；和R13选自：CN、H、-OCH3、-OH、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-SO2CH3和-C(O)C6H5的基团。
另外，所述亚氨酰氨基的实例还包括其中：(1)R13和R10是H，和R14是3-吡啶基甲基；和(2)R10和R14是H，和R13选自：CN、H、-OCH3、-OH、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-SO2CH3和-C(O)C6H5的基团。
取代基R中1-氨基-2-硝基乙烯衍生物的实例包括其中R10是烷基例如甲基的基团。
当R是-COR16时，R16优选是烷基例如甲基，或芳烷基例如苄基；R16是杂芳基的实例是吡啶基、吲哚基、吡咯基和N-取代的吡咯基(例如N-烷基吡咯基如N-烷基吡咯-2-基，例如N-甲基吡咯-2-基)。当R是-C(O)O-R16时，R16优选是烷基例如甲基，或芳烷基例如苄基。
当R是
和r是0时，R17优选是H、烷基、芳烷基或杂芳烷基，并且R18和R19优选是H、-C(O)OR20(其中R20是烷基)、-SO2R21(其中R21是烷基)、-C(O)R21(其中R21是芳基或烷基)；当r是1或2时，R17优选是H并且R18和R19优选是烷基。
当R是-SO2NR10R14时，R10和R14优选是H或烷基。
当R是-P(O)(R10)2时，R10优选是烷基。
当R是糖基时，其优选是下式基团其中R23、R24、R25和R26是-C(O)烷基，特别是乙酰基。
优选的R基团是-C(O)N(R10)2、-CH2C(O)N(R10)2(其中R10优选是H)，和-SO2-烷基，优选-SO2CH3。
下列式1.2A和1.3B化合物是优选的化合物，其中X是CH或N，并且R1、R3和R4是卤素。
本发明优选化合物是下式化合物：
其中R1、R3和R4是卤素，其他取代基如上定义，其中更优选的是式1.5A化合物。
穿过所述环系的线表示所述键可以与任一可被取代的环碳原子相连。
本发明某些化合物可以以不同的异构体(例如对映体和非对映体)形式存在。本发明包括纯的和混合的所有此类异构体，包括外消旋体。还包括烯醇形式。
某些三环化合物本身是酸性的，例如具有羧基或酚式羟基的化合物。这些化合物可形成药物上可接受的盐。此类盐的实例可包括钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、金盐和银盐。还包括与药物上可接受的胺例如氨水、烷胺、羟基烷胺、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
某些碱性三环化合物也可形成药物上可接受的盐，例如酸加成盐。例如，吡啶一氮原子可以与强酸形成盐，而含有碱性取代基例如氨基的化合物也可以与弱酸形成盐。可形成盐的适宜酸的实例有盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸及本领域公知的其他无机酸和羧酸。所述盐可按照常规方法通过将游离碱与足够量的所需酸反应生成盐制备。所述游离碱可通过用适宜的稀碱水溶液例如稀NaOH、碳酸钾、氨水和碳酸氢钠水溶液处理所述盐获得。所述游离碱形式与它们各自的盐形式在物理特性上略有不同，例如在极性溶剂中的溶解性不同，但对于本发明所述酸和碱盐与它们各自的游离碱形式是等同的。
在本发明范围内，所有此类酸和碱盐均认为是药物上可接受的盐并且对于本发明所有酸和碱盐均认为等同于所述相应化合物的游离形式。
本发明化合物可按照1995年4月20日公开的WO95/10516、1995年3月24日申请的待批申请08/410,187、1995年12月22日申请的待批申请08/577,951和1996年3月13日申请的共同待批申请08/615,760(每一篇公开的内容均作为本文参考)中所述方法以及下列所述方法制备。
本发明化合物可按下述方法制备，即在常规偶合反应条件下，例如在室温下，于溶剂例如DMF中，并且在偶合剂例如DEC、HOBT和N-甲基吗啉存在下，将下式化合物与1-N-叔丁氧羰基吡咯烷基乙酸反应，
其中所有取代基如式1.0中定义，得到下式化合物：
或者在常规偶合反应条件下，例如在室温下，于溶剂例如DMF中，并且在偶合剂例如DEC、HOBT和N-甲基吗啉存在下，将式19.0化合物与N-boc-高脯氨酸甲酯反应，得到下式化合物：
然后，将式20.0或20.1化合物与TFA反应，随后用NaOH处理，分别得到式21.0或21.1化合物：
1-N-叔丁氧羰基吡咯烷基乙酸可按照J.Med.Chem.,33(1990),p.71-77所述方法通过将高-β-脯氨酸与二碳酸二叔丁基酯在pH9下反应制备。用(R)-(-)-或(S)-(+)-高-β-脯氨酸可制得相应的(R)-(-)或(S)-(+)叔丁氧基化合物，结果可制得相应的(R)-(-)或(S)-(+)式1.0化合物。按照Helvita Chimica Acta,59,(1976),p.1918所述方法制备的N-Boc-高脯氨酸可制得式21.1化合物的(S)异构体。
式19.0化合物可按照1995年4月20日公开的WO95/10516及1995年12月22日申请的08/577,951和1996年3月13日申请的08/615,760(其公开的内容已作为本文参考)中所述方法制备。
例如，申请08/615,760中制备实施例8、实施例18和制备实施例4、6、7、9和10分别公开了下列化合物的制备方法：这些中间体化合物，有代表性的式19.0化合物，可以与1-N-叔丁氧羰基吡咯烷基乙酸或N-boc-高脯氨酸反应，分别得到式21.0化合物。
式(19.0)化合物也可以如U.S.5,151,423所述并且按照下述方法制备。式(19.0)化合物(其中所述三环中吡啶环上C-3位被溴取代并且R3和R4独立地选自氢和卤素)也可由下列步骤构成的方法制备：
(a)在强碱存在下，将下式酰胺
其中R11a是Br,R5a是氢和R6a是C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R5a是C1-C6烷基、芳基或杂芳基和R6a是氢；R5a和R6a独立地选自C1-C6烷基和芳基；或者R5a和R6a与它们所连接的氮原子一起形成含4-6个碳原子或者含3-5个碳原子和1个选自-O-和-NRR9a-(其中RR9a是H、C1-C6烷基或苯基)的杂原子基团的环；与下式化合物反应其中R1a、R2a、R3a和R4a独立地选自氢和卤素并且R7a是Cl或Br，得到下式化合物
(b)将步骤(a)化合物进行下列反应
(ⅰ)与POCl3反应，得到下式氰基化合物
(ⅱ)与DIBALH反应，得到下式醛
(c)将所述氰基化合物或所述醛与下式哌啶衍生物反应
其中L是选自Cl和Br的离去基团，分别得到下式酮或醇：
(d)(ⅰ)将所述酮与CF3SO3H环合，得到式(19.0)化合物，其中所述虚线表示双键；或
(d)(ⅱ)将所述醇与多磷酸环合，得到式(19.0)化合物，其中所述虚线表示单键。
WO95/10516、U.S.5,15l,423中公开了式(19.0)化合物的制备方法并且下文中公开了用三环酮中间体制备式(19.0)化合物的方法。下式此中间体可通过下述方法制备：其中R11b、R1a、R2a、R3a和R4a独立地选自氢和卤素，
(a)将下式化合物进行下述反应
(ⅰ)在钯催化剂和一氧化碳存在下，与式NHR5aR6a胺(其中R5a和R6a如上述方法中定义)反应，得到下式酰胺：
(ⅱ)在钯催化剂和一氧化碳存在下，与式R10aOH醇(其中R10a是C1-C6低级烷基或C3-C6环烷基)反应，得到下式酯
随后将所述酯与式NHR5aR6a胺反应，得到所述酰胺；
(b)在强碱存在下，将所述酰胺与下式碘-取代的苄基化合物反应，
其中R1a、R2a、R3a、R4a和R7a如上定义，得到下式化合物
(c)将步骤(b)化合物与式R8aMgL(其中R8a是C1-C8烷基、芳基或杂芳基并且L是Br或Cl)环合，条件是，在环合之前，将其中R5a或R6a是氢的化合物与适宜的N-保护基试剂反应。
其中X是C并且存在双键的式(19.0)化合物(+)-异构体可用包括酶催化的酯基转移的方法在高对映体选择性条件下制备。优选的是，将其中X是C并且存在双键的式(19.0)外消旋化合物与酶例如Toyobo LIP-300和酰化试剂例如异丁酸三氟乙基酯反应；然后将所得(+)-酰胺水解，例如通过与酸例如H2SO4回流水解，得到相应的富含光学(+)-异构体。然后，所述双键可用本领域公知的方法例如用DIBAL还原。另外，其中X是CH并且不存在双键的式(19.0)外消旋化合物可通过下述方法制备，即首先将其中X是C并且存在双键的式(19.0)化合物还原，得到相应的其中X是CH的式(19.0)外消旋化合物，然后如上所述与所述酶(ToyoboLIP-300)和酰化试剂反应，得到所述(+)-酰胺，将其水解，得到富含光学(+)-异构体。在优选的酶催化法中，所述C-10取代基不是氢。
所述分子中三环部分含吡啶基N-氧化物的式(1.0)化合物可用本领域公知的方法制备。例如，在适宜温度下，于适宜有机溶剂例如CH2Cl2(通常为无水的)中，将式(19.0)化合物与MCPBA反应，得到式(19.1)N-氧化物
通常，在加入MCPBA之前，先将式(19.0)的有机溶剂溶液冷却至约0℃，然后在反应过程中将反应温热至室温。经常规分离方法回收得到所需产物，例如可将反应混合物用适宜碱例如NaHCO3或NaOH水溶液(例如1N NaOH)洗涤，然后用无水MgSO4干燥。将含所述产物的溶液真空浓缩，并将所述产物经常规方法例如硅胶色谱法(例如闪式柱色谱法)纯化。
为了得到式(1.0)化合物，可将式21化合物与连接了适宜的下列实施例所列举的各种R基团的试剂反应。本领域技术人员可以理解的是，式1.0化合物的制备方法不仅限于下列实施例，本领域公知的其他方法也可适用。
下面是制备多种起始物质，包括(R)-(-)和(S)-(+)1-N-叔丁氧羰基吡咯烷基3-乙酸，和或Ⅰ化合物的典型实施例。
制备实施例1
(R)-(-)1-叔丁氧羰基吡咯烷基-3-乙酸
将3.8g(29.43mmol)(R)-高-b-脯氨酸1悬浮于75mlCH3OH-H2O(1∶1)中，用1N NaOH调节pH，加入7.06g(32.34mmol)二碳酸二叔丁基酯(25分钟)，同时保持在pH9并将混合物搅拌过夜。将混合物真空浓缩，得一残余物，然后将所述残余物于100ml CH2Cl2和100ml 10％柠檬酸(水溶液)之间配分，有机相用MgSO4干燥并真空浓缩，得到21.g化合物3，m.p.=100℃；质谱：MH+=230。
制备实施例2
(S)-(+)1-N-叔丁氧羰基吡咯烷基-3-乙酸
用如上所述相同方法，将1.9g(1.47mmol)(S)-高-b-脯氨酸2与3.53g(1.61mmol)二碳酸二叔丁基酯反应，得到2.8g化合物4,m.p=102℃；MH+=230；1H NMR(CDCl3,200 MHz):3.2-3.7(m,3H)；2.9(m,1H)；2.4-2.6(m,3H)；2.1(m,2H)；1.55(m,1H)；1.4(s,9H).
制备实施例3
步骤A：
将14.95g(39mmol)8-氯-11-(1-乙氧基-羰基-4-哌啶基)-11H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶和150ml CH2Cl2混合，然后加入13.07g(42.9mmol)(nBu)4NNO3并将混合物冷却至0℃。于1.5小时内缓慢加入(滴加)6.09ml(42.9mmol)TFAA的20ml CH2Cl2溶液，将混合物保持在0℃过夜，然后用饱和NaHCO3(水溶液)、水和盐水充分洗涤。有机溶液用Na2SO4干燥，真空浓缩，得一残余物并将残余物进行色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷梯度液)，分别得到4.32g和1.90g两种产物化合物3A(ⅰ)和3A(ⅱ)。
化合物3A(ⅰ)质谱：MH+=428.2；
化合物3A(ⅱ)质谱：MH+=428.3步骤B：
将22.0g(51.4mmol)步骤A所得产物3A(ⅰ)、150ml 85％EtOH(水溶液)、25.85g(0.463mol)Fe粉和2.42g(21.8mmol)CaCl2混合并回流加热过夜。加入12.4g(0.222mol)Fe粉和1.2g(10.8mmol)CaCl2并回流加热2小时。再加入12.4g(0.222mol)Fe粉和1.2g(10.8mmol)CaCl2并再回流加热2小时。将热混合物经硅藻土(celiteR)过滤，所述硅藻土用50ml热EtOH洗涤并将滤液真空浓缩，得一残余物。加入100ml无水EtOH，浓缩，得一残余物并将残余物进行色谱纯化(硅胶，MeOH/CH2Cl2梯度液)，得到16.47g所述产物化合物。步骤C：
将16.47g(41.4mmol)步骤B所得产物和150ml 48％HBr(水溶液)混合并冷却至-3℃。缓慢加入(滴加)18ml溴，然后缓慢加入(滴加)8.55g(0.124mol)NaNO2的85ml水溶液，于-3℃至0℃下搅拌45分钟，然后通过加入50％NaOH(水溶液)调至pH=10。用EtOAc萃取，萃取液用盐水洗涤，将萃取液用Na2SO4干燥。浓缩，得一残余物并进行色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷梯度液)，分别得到10.6g和3.28g两种产物化合物3C(ⅰ)和3C(ⅱ)。
化合物3C(ⅰ)质谱：MH+=461.2；
化合物3C(ⅱ)质谱：MH+=539步骤D：
通过溶于浓HCl并加热至约100℃16小时，将步骤C产物3C(ⅰ)水解。将混合物冷却，用1M NaOH(水溶液)中和。用CH2Cl2萃取，萃取液用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到所述标题化合物。质谱：MH+=466.9
制备实施例4步骤A：
于-5℃下，将25.86(55.9mmol)4-(8-氯-3-溴-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶-1-羧酸乙酯和250ml浓硫酸混合，然后加入4.8g(56.4mmol)NaNO3并搅拌2小时。将混合物倾入到600g冰中并用浓NH4OH(水溶液)碱化。将混合物过滤，用300ml水洗涤，然后用500ml CH2Cl2萃取。萃取液用200ml水洗涤，用MgSO4干燥，然后过滤并真空浓缩，得一残余物。将所述残余物进行色谱纯化(硅胶，10％EtOAc/CH2Cl2)，得到24.4g(产率86％)所述产物。m.p.=165-167℃，质谱：MH+=506,508(C1).元素分析：计算值-C,52.13；H,4.17；N,8.29
实测值-C,52.18；H,4.51；N,8.16步骤B：
于20℃下，将20g(40.5mmol)步骤A所得产物和200ml浓H2SO4混合，然后将混合物冷却至0℃。向所述混合物中加入7.12g(24.89mmol)1,3-二溴-5,5-二甲基-乙内酰腺并于20℃下搅拌3小时。冷却至0℃，再加入1.0g(3.5mmol)二溴代乙内酰腺并于20℃下搅拌2小时。将混合物倾入400g冰中，于0℃下用浓NH4OH(水溶液)碱化并经过滤收集所得固体。所述固体用300ml水洗涤，于200ml丙酮中制成浆液并过滤，得到19.79g(产率85.6％)所述产物。m.p.=236-237℃，质谱：MH+=586(C1).元素分析：计算值-C,45.11；H,3.44；N,7.17
实测值-C,44.95；H,3.57；N,7.16步骤C：
于50℃下，将25g(447mmol)Fe屑、10g(90mmol)CaCl2和20g(34.19mmol)步骤B所得产物的700ml 90:10 EtOAc/水悬浮液混合，将混合物回流加热过夜，经硅藻土过滤，滤饼用2×200ml热EtOH洗涤。将滤液合并并洗涤，真空干燥，得一残余物。所述残余物用600ml CH2Cl2萃取，用300ml水洗涤并用MgSO4干燥。过滤并真空浓缩，得一残余物，然后进行色谱纯化(硅胶，30％EtOAc/CH2Cl2)，得到11.4g(产率60％)所述产物。m.p.=211-212℃，质谱：MH+=556(C1).元素分析：计算值-C,47.55；H,3.99；N,7.56
实测值-C,47.45；H,4.31；N,7.49步骤D：
于-10℃下，向8g(116mmol)NaNO2的120ml浓HCl(水)溶液中缓慢地加入(分批)20g(35.9mmol)步骤C所得产物。将所得混合物于0℃下搅拌2小时，然后在1小时内0℃下缓慢加入(滴加)150ml(1.44mol)50％H3PO2。于0℃下搅拌3小时，然后倾入600g冰中，用浓NH4OH(水溶液)碱化，用2×300ml CH2Cl2萃取，萃取液用MgSO4干燥，然后过滤并真空浓缩，得一残余物。将所述残余物进行色谱纯化(硅胶，25％EtOAc/己烷)，得到13.67g(产率70％)所述产物。m.p.=163-165℃，质谱：MH+=541(C1).元素分析：计算值-C,48.97；H,4.05；N,5.22
实测值-C,48.86；H,3.91；N,5.18步骤E：
将6.8g(12.59mmol)步骤D所得产物和100ml浓HCl(水溶液)混合并于85℃下搅拌过夜。将混合物冷却，将其倾入300g冰中并用浓NH4OH(水溶液)碱化。用2×300ml CH2Cl2萃取，然后将萃取液用MgSO4干燥。过滤，真空浓缩，得一残余物，然后进行色谱纯化(硅胶，10％MeOH/EtOAc+2％NH4OH(水溶液))，得到5.4g(产率92％)所述标题化合物。m.p.=172-174℃，质谱：MH+=469(FAB).元素分析：计算值-C,48.69；H,3.65；N,5.97
实测值-C,48.83；H,3.80；N,5.97
制备实施例5
步骤A：
用制备实施例3所述基本相同的方法将2.42g 4-(8-氯-3-溴-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶-1-羧酸乙酯水解，得到1.39g(产率69％)所述产物。步骤B：
将1g(2.48mmol)步骤A所得产物与25ml无水甲苯混合，加入2.5ml1M DIBAL甲苯溶液并将混合物回流加热。0.5小时后，再加入2.5ml 1MDIBAL甲苯溶液并回流加热1小时。(反应用50％MeOH/CH2Cl2+NH4OH(水溶液)经TLC监测)将混合物冷却至室温，加入50ml 1N HCl(水溶液)并搅拌5分钟。加入100ml 1N NaOH(水溶液)，然后用乙酸乙酯(3×150ml)苹取，将萃取液用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到1.1g所述标题化合物。
制备实施例6
[外消旋体及(+)-和(-)-异构体]步骤A：
将16.6g(0.03mol)制备实施例4步骤D所述产物与3∶1 CH3CN和水溶液(212.65ml CH3CN和70.8ml水)混合并于室温下将所得浆状物搅拌过夜。加入32.833g(0.153mol)NaIO4，然后加入0.31g(2.30mmol)RuO2并于室温下搅拌，得到1.39g(产率69％)所述产物。(加入RuO时伴随放热反应，温度由20℃升至30℃)将混合物搅拌1.3小时(约20分钟后，温度恢复至25℃)，然后过滤以除去固体，所述固体用CH2Cl2洗涤。将滤液真空浓缩，得一残余物，将所述残余物溶于CH2Cl2中。过滤除去不溶固体，所述固体用CH2Cl2洗涤，滤液用水洗涤，浓缩至体积约200ml并用漂白液、然后用水洗涤。用6N HCl(水溶液)萃取，将水萃取液冷却至0℃并缓慢地加入50％NaOH(水溶液)，调至pH=4，同时保持温度＜30℃。用CH2Cl2萃取两次，MgSO4干燥并真空浓缩，得一残余物。将所述残余物于20ml EtOH中制成浆状物并冷却至0℃。过滤收集所得固体并将固体真空干燥，得到7.95g所述产物。1H NMR(CDCLl3,200MHz):8.7(s,1H)；7.85(m,6H)；7.5(d,2H)；3.45(m,2H)；3.15(m,2H).步骤B：
将21.58g(53.75mmol)步骤A所得产物和500ml无水1∶1 EtOH和甲苯混合物混合，加入1.43g(37.8mmol)NaBH4并将混合物回流加热10分钟。将混合物冷却至0℃，加入100ml水，然后用1M HCl(水溶液)调至pH约等于4-5，同时保持温度＜10℃。加入250ml EtOAc并分层。有机层用盐水(3×50ml)洗涤，然后用Na2SO4干燥。真空浓缩，得一残余物(24.01g)冰将所述残余物进行色谱纯化(硅胶，30％己烷/CH2Cl2)，得到所述产物。不纯的流份再经色谱纯化，总共得到18.57g所述产物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.5(s,1H)；7.9(s,1H)；7.5(d of d,2H)；6.2(s,1H)；6.1(s,1H)；3.5(m,1H)；3.4(m,1H)；3.2(m,2H).步骤C：
将18.57g(46.02mmol)步骤B所得产物与500ml CHCl3混合，然后加入6.70ml(91.2mmol)SOCl2并将混合物于室温下搅拌4小时。于5分钟内加入35.6g(0.413mol)哌嗪的800ml THF溶液，将混合物于室温下搅拌1小时，将混合物回流加热过夜，然后冷却至室温并用1L CH2Cl2将混合物稀释。用水(5×200ml)洗涤，萃取水洗涤溶液，用CHCl3(3×100ml)。将所有有机溶液合并，用盐水(3×200ml)洗涤并用MgSO4干燥。真空浓缩，得一残余物，并进行色谱纯化(硅胶，5％、7.5％、10％MeOH/CH2Cl2+NH4OH梯度液)，得到18.49g所述标题化合物的外消旋混合物。
将步骤C所述外消旋标题化合物经制备手性色谱法(Chiralpack AD,5cmX50cm柱，流速100ml/min,20％iPrOH/己烷+0.2％二乙胺)分离，得到9.14g(+)-异构体和9.30g(-)-异构体。
(+)-异构体的物理化学数据：m.p.=74.5℃-77.5℃；质谱MH+=471.9；[a]D 25=+97.4°(8.48mg/2mL MeOH).
(-)-异构体的物理化学数据：m.p.=82.9℃-84.5℃；质谱MH+=471.8；[a]D 25=-97.4°(8.32mg/2mLMeOH).
制备实施例7
步骤A：
于-5℃下，将15g(38.5mmol)4-(8-氯-3-溴-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶-1-羧酸乙酯和150ml浓H2SO4混合，然后加入3.89g(38.5mmol)KNO3并搅拌4小时。将混合物倾入3L冰中并用50％NaOH(水溶液)碱化，用CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，然后过滤并真空浓缩，得一残余物。将所述残余物于丙酮中重结晶，得到6.69g所述产物。1H NMR(CDCl3,200MHz):8.5(s,1H)；7.75(s,1H)；7.6(s,1H)；7.35(s,1H)；4.15(q,2H)；3.8(m,2H)；3.5-3.1(m,4H)；3.0-2.8(m,2H)；2.6-2.2(m,4H)；1.25(t,3H).步骤B：
将6.69g(13.1mmol)步骤A所得产物和100ml 85％EtOH/水混合，加入0.66g(5.9mmol)CaCl2和6.56g(117.9mmol)Fe并将混合物回流加热过夜。将热反应混合物经硅藻土过滤，滤饼用热EtOH清洗。将滤液真空浓缩，得到7.72g所述产物。质谱：MH+=478.0步骤C：
将7.70g步骤B所得产物与35ml HOAc混合，然后加入45ml Br2的HOAc溶液并将混合物于室温下搅拌过夜。加入300ml 1N NaOH(水溶液)，然后加入75ml 50％NaOH(水溶液)并用EtOAc萃取。萃取液用MgSO4干燥并真空浓缩，得一残余物。将所述残余物进行色谱纯化(硅胶，20％-30％EtOAc/己烷)，得到3.47g所述产物(同时另外得到1.28g部分纯化的产物)。
质谱：MH+=555.9。
1H NMR(CDCl3,300MHz):8.5(s,1H)；7.5(s,1H)；7.15(s,1H)；4.5(s,2H)；4.15(m,3H)；3.8(brs,2H)；3.4-3.1(m,4H)；9-2.75(m,1H)；2.7-2.5(m,2H)；2.4-2.2(m,2H)；1.25(m,3H).步骤D：
将0.557g(5.4mmol)亚硝酸叔丁基酯和3ml DMF混合，将混合物加热至60-70℃。缓慢加入(滴加)2.00g(3.6mmol)步骤C所得产物和4mlDMF的混合物，然后将混合物冷却至室温。于40℃下再加入0.64ml亚硝酸叔丁基酯再将混合物加热至60-70℃0.5小时，冷却至室温并将混合物倾入150ml水中。用CH2Cl2萃取，MgSO4干燥并真空浓缩，得一残余物。将所述残余物进行色谱纯化(硅胶，10％-20％EtOAc/己烷)，得到0.74g所述产物。
质谱：MH+=541.0。
1H NMR(CDCl3,200MHz):8.52(s,1H)；7.5(d,2H)；7.2(s,1H)；4.15(q,2H)；3.9-3.7(m,2H)；3.5-3.1(m,4H)；3.0-2.5(m,2H)；2.4-2.2(m,2H)；2.1-1.9(m,2H)；1.26(t,3H).步骤E：
将0.70g(1.4mmol)步骤D所得产物与8ml浓HCl(水溶液)混合并将混合物回流加热过夜。加入30ml 1N NaOH(水溶液)，然后加入5ml 50％NaOH(水溶液)并用CH2Cl2萃取。用MgSO4干燥并真空浓缩，得到0.59g所述标题化合物。质谱：M+=468.7,m.p.=123.9°-124.2℃。
制备实施例8
[外消旋体及(+)-和(-)-异构体]步骤A：
将8.1g制备实施例7所述标题化合物制成甲苯溶液并加入17.3ml1M DIBAL的甲苯溶液。将混合物回流加热并于40分钟内缓慢地再加入(滴加)21ml 1M DIBAL/甲苯溶液。将反应混合物冷却至约0℃并加入700ml 1M HCl(水溶液)。分层并滗析有机相，水相用CH2Cl2洗涤，滗析萃取液，然后通过加入50％NaOH(水溶液)将水相碱化。用CH2Cl2萃取，萃取液用MgSO4干燥并真空浓缩，得到7.30g所述标题化合物，其为对映体的外消旋混合物。步骤B-对映体的分离
将步骤A所述外消旋标题化合物经制备手性色谱法(Chiralpack AD,5cm×50cm柱，用20％iPrOH/己烷+0.2％二乙胺)分离，得到所述标题化合物的(+)-异构体和(-)-异构体。
(+)-异构体的物理化学数据：m.p.=148.8℃；质谱MH+=469；[a]D 25=+65.6°(mg/2mL MeOH).
(-)-异构体的物理化学数据：m.p.=112℃；质谱MH+=469；[a]D 25=-65.2°(mg/2mL MeOH).
制备实施例9
[外消旋体及(+)-和(-)-异构体]步骤A：
将40.0g(0.124mol)原料酮和200ml H2SO4混合并冷却至0℃。在1.5小时内缓慢地加入13.78g(0.136mol)KNO3，然后温热至室温并搅拌过夜。用如制备实施例4步骤A所述基本相同的方法处理所述反应。进行色谱纯化(硅胶，20％、30％、40％、50％EtOAc/己烷，然后100％EtOAc)，得到28g所述9-硝基产物，同时得到少量所述7-硝基产物和19g 7-硝基和9-硝基化合物的混合物。步骤B：
用如制备实施例4步骤C所述基本相同的方法，将28g(76.2mmol)步骤A所得9-硝基产物、400ml 85％EtOH/水、3.8(34.3mmol)CaCl2和38.28(0.685mol)Fe进行反应，得到24g所述产物。步骤C：
将13g(38.5mmol)步骤B所得产物与140ml HOAc混合并于20分钟内加入2.95ml(57.8mmol)Br2的10ml HOAc溶液。将反应混合物于室温下搅拌，然后真空浓缩，得一残余物。加入CH2Cl2和水，然后用50％NaOH(水溶液)调至pH=8-9。有机相用水，然后用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。真空浓缩，得到11.3g所述产物。步骤D：
将100ml浓HCl(水溶液)冷却至0℃，然后加入5.61g(81.4mmol)NaNO2并搅拌10分钟。缓慢加入(分批)11.3g(27.1mmol)步骤C所得产物并将混合物于0-3℃下搅拌2.25小时。缓慢加入(滴加)180ml 50％H3PO2(水溶液)并令混合物于0℃下静置过夜。于30分钟内缓慢加入(滴加)150ml 50％NaOH，调至pH=9，然后用CH2Cl2萃取。萃取液用水，然后用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。真空浓缩，得一残余物并进行色谱纯化(硅胶，2％EtOAc/CH2Cl2)，得到8.6g所述产物。步骤E：
将8.6g(21.4mmol)步骤D所得产物和300ml MeOH混合并冷却至0-2℃。加入1.21g(32.1mmol)NaBH4并于～0℃下搅拌1小时。再加入0.121g(3.21mmol)NaBH4，于0℃下搅拌2小时，令其于0℃下静置过夜。真空浓缩，得一残余物，然后将所述残余物于CH2Cl2和水之间配分，分出有机相并真空浓缩(50℃)，得到8.2g所述产物。步骤F：
将8.2g(20.3mmol)步骤E所得产物与160ml CH2Cl2混合，冷却至0℃，然后于30分钟内缓慢地加入(滴加)14.8ml(203mmol)SOCl2。将混合物温热至室温并搅拌4.5小时，然后真空浓缩，得一残余物，加入CH2Cl2并用1N NaOH(水溶液)，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。真空浓缩，得一残余物，然后加入无水THF和8.7g(101mmol)哌嗪并于室温下搅拌过夜。真空浓缩，得一残余物，加入CH2Cl2并用0.25N NaOH(水溶液)、水，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到9.46g所述粗产物。进行色谱纯化(硅胶，5％MeOH/CH2Cl2+NH3)，得到3.59g所述标题化合物外消旋体。1H NMR(CDCl3,200MHz):8.43(d,1H)；7.55(d,1H)；7.45(d,1H)；7.11(d,1H)；5.31(s,1H)；4.86-4.65(m,1H)；3.57-3.40(m,1H)；2.98-2.55(m,6H)；2.45-2.20(m,5H).步骤G-对映体的分离：
如制备实施例6步骤D所述，用30％iPrOH/己烷+0.2％二乙胺将所述步骤F外消旋标题化合物进行色谱分离，得到2.88g所述标题化合物R-(+)-异构体和2.77g S-(-)-异构体。
所述R-(+)-异构体的物理化学数据：质谱NH+=470；[a]D 25=+12.1°(10.9mg/2mL MeOH).
所述S(-)-异构体的物理化学数据：质谱MH+=470；[a]D 25=-13.2°(11.51mg/2mL MeOH)。
制备实施例10
[外消旋体及(+)-和(-)-异构体]步骤A：
于20℃将13g(33.3mmol)制备实施例4步骤D所述标题化合物和300ml甲苯混合，然后加入32.5ml(32.5mmol)1M DIBAL的甲苯溶液。将混合物回流加热1小时，冷却至20℃，再加入32.5ml 1M DIBAL溶液并回流加热1小时。将混合物冷却至20℃并倾入400g冰、500ml EtOAc和300ml 10％NaOH(水溶液)中。水层用CH2Cl2(3×200ml)萃取，有机层用MgSO4干燥，然后真空浓缩，得到一残余物，进行色谱纯化(硅胶，12％MeOH/CH2Cl2+4％NH4OH),10.4g所述标题化合物外消旋混合物。质谱MH+=469(FAB).部分1H NMR(CDCl3,400MHz):8.38(s,1H)；7.57(s,1H)；7.27(d,1H)；7.06(d,1H)；3.95(d,1H)。步骤B-对映体的分离：
将步骤A所述外消旋标题化合物经制备手性色谱法(Chiralpack AD,5cm×50cm柱，用5％iPrOH/己烷+0.2％二乙胺)分离，得到所述标题化合物的(+)-异构体和(-)-异构体。
(+)-异构体的物理化学数据：质谱MH+=470.9(FAB)；[a]D 25=+43.5°(c=0.402,EtOH)；部分1H NMR(CDCl3,400MHz):8.38(s,1H)；7.57(s,1H)；7.27(d,1H)；7.05(d,1H)；3.95(d,1H)。
(-)-异构体的物理化学数据：质谱MH+=470.9(FAB)；[a]D 25=-41.8°(c=0.328,EtOH)；部分1H NMR(CDCl3,400MHz):8.38(s,1H)；7.57(s,1H)；7.27(d,1H)；7.05(d,1H)；3.95(d,1H)。
制备实施例11
[外消旋体及(+)-和(-)-异构体]
用制备实施例6步骤A-D所述基本相同的方法处理4-(8-氯-3-溴-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶-1-羧酸乙酯，得到步骤C所述产物，所述外消旋标题化合物，以及步骤D产物所述标题化合物的R-(+)-异构体和S(-)-异构体。
所述R(+)-异构体的物理化学数据：13C NMR(CDCl3):155.8(C)；146.4(CH)；140.5(CH)；140.2(C)；136.2(C)；135.3(C)；133.4(C)；132.0(CH)；129.9(CH)；125.6(CH)；119.3(C)；79.1(CH)；52.3(CH2)；52.3(CH)；45.6(CH2)；45.6(CH2)；30.0(CH2)；29.8(CH2)[a]D 25=+25.8°(8.46mg/2mL MeOH)。
所述S(-)-异构体的物理化学数据：13C NMR(CDCl3):155.9(C)；146.4(CH)；140.5(CH)；140.2(C)；136.2(C)；135.3(C)；133.3(C)；132.0(CH)；129.9(CH)；125.5(CH)；119.2(C)；79.1(CH)；52.5(CH2)；52.5(CH)；45.7(CH2)；45.7(CH2)；30.0(CH2)；29.8(CH2).[a]D 25=-27.9°(8.90mg/2mL MeOH)。
制备实施例12
步骤A：
将9.90g(18.9mmol)制备实施例7步骤B所得产物溶于150ml CH2Cl2和200ml CH3CN中并加热至60℃。加入2.77(20.8mmol)N-氯代琥珀酰亚氨并加热至回流3小时，反应用TCL(30％EtOAc/H2O)监测。再加入2.35g(10.4mmol)N-氯代琥珀酰亚氨并再回流45分钟，将反应混合物冷却至室温并用1N NaOH和CH2Cl2萃取。CH2Cl2层用MgSO4干燥，过滤并经闪式色谱纯化(1200ml正相硅胶，用30％EtOAc/H2O洗脱)，得到6.24g所需产物。M.p.193-195.4℃。步骤B：
于-10℃下，向160ml浓HCl中加入2.07g(30.1mmol)NaNO2并搅拌10分钟。加入5.18g(10.1mmol)步骤A所得产物并将反应混合物由-10℃温热至0℃2小时，将反应冷却至-10℃，加入100ml H3PO2并令其静置过夜。为了萃取反应混合物，将其倾入碎冰中并用50％NaOH/CH2Cl2碱化。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。经闪式色谱纯化(600ml正相硅胶，用20％EtOAc/己烷洗脱)，得到3.98g产物。质谱：MH+=497.2。步骤C：
将3.9g步骤B所得产物溶于100ml浓HCl中并回流过夜。将混合物冷却，用50％w/w NaOH碱化并用CH2Cl2萃取所得混合物。CH2Cl2层用MgSO4干燥，蒸发溶剂并真空干燥，得到3.09g所需产物。质谱：MH+=424.9。步骤D：
用制备实施例8所述相似方法，得到1.73g所需产物，m.p.169.6-170.1℃；[a]D 25=+48.2°(c=1,MeOH)。
实施例13(R)-[2-(4-(3-溴-8,10-二氯-6-11-二氢-5-H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-吡咯烷甲酰胺
步骤1：3(R)-[2-(4-(3-溴-8,10-二氯-6-11-二氢-5-H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-吡咯烷羧酸1,1-二甲基乙酯
将1.0(2.34mmol)化合物5(制备实施例12)溶于20ml DMF中，于室温下搅拌并加入1.18g(11.7mmol)4-甲基吗啉、0.7g(3.65mmol)DEC、0.494g(3.65mmol)HOBT和0.8g(3.51mmol)化合物3，将混合物于室温下搅拌2天，然后真空浓缩，得一残余物。所述残余物于CH2Cl2和水之间配分，有机相用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水充分洗涤，有机相用MgSO4干燥并真空浓缩，得一残余物。将所述残余物进行色谱纯化(硅胶，2％CH3OH/CH2Cl2+NH3)，得到1.15g步骤1所述标题化合物。质谱：MH+639；部分1H NMR(CDCl3,200MHz):8.42(d,1H)；7.45(s,1H)；7.28(d,1H)；7.08(s,1H)；4.88(d,1H)；4.45(d,1H)；1.45(s,9H).步骤2：3(R)-[2-(4-(3-溴-8,10-二氯-6-11-二氢-5-H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-吡咯烷
将1.15g化合物6a和50ml CH2Cl2混合，冷却至0℃并加入50ml TFA。将混合物于0℃下搅拌4小时，然后真空浓缩。向所得残余物中加入水并用1N NaOH(水溶液)调至pH9，用CH2Cl2萃取，MgSO4干燥并真空浓缩，得到0.758g所述产物7a。质谱：M+=538(Fab).部分1H NMR(CDCl3,200MHz):8.4(d,1H)；7.51(s,1H)；7.25(d,1H)；7.05(s,1H)；4.85(d,1H)；4.5(d,1H).步骤3：
将0.319g(0.51mmol)化合物7a与20ml CH2Cl2混合并加入1.6ml(11.8mmol)(CH3)3SiNCO，将混合物于室温下搅拌2天。加入10mlNaHCO3(水溶液)，用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，MgSO4干燥。真空浓缩，得一残余物并进行色谱纯化(硅胶，2.5％、5.0％、7.5％CH3OH/CH2Cl2梯度液)，得到0.196g所述标题化合物，m.p.=147-150℃；质谱：MH+580.9(Fab)；部分1H NMR(CDCl3,200MHz):8.45(d,1H)；7.52(s,1H)；7.3(d,1H)；7.1(s,1H)；4.85(d,1H)；4.52(d,1H)；4.35(bs,2H)。
实施例23(S)-[2-(4-(3-溴-8,10-二氯-6-11-二氢-5-H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-吡咯烷甲酰胺
步骤1：3(S)-[2-(4-(3-溴-8,10-二氯-6-11-二氢-5-H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-吡咯烷羧酸1,1-二甲基乙酯
除了用(S)-(+)1-N-叔丁氧羰基吡咯烷基-3-乙酸(4)以外，用实施例1步骤1所述方法，制得化合物6b。质谱：MH+639(Fab)；部分1H NMR(CDCl3,200MHz):8.42(d,1H)；7.55(s,1H)；7.30(d,1H)；7.1(s,1H)；4.88(d,1H)；4.55(d,1H)；1.45(s,9H).步骤2：3(S)-[2-(4-(3-溴-8,10-二氯-6-11-二氢-5-H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-吡咯烷
用如实施例1步骤2所述相同方法，将1.0g化合物6b与50ml TFA反应，得到0.66g化合物7b。质谱：M+=538(Fab)；部分1H NMR(CDCl3,200MHz):8.41(d,1H)；7.52(s,1H)；7.25(d,1H)；7.1(s,1H)；4.85(d,1H)；4.52(d,1H).步骤3：
将0.288g(0.535mmol)化合物7b与20ml CH2Cl2混合，加入1.44ml(10.71mmol)(CH3)3SiNCO，并如实施例1步骤3所述进行反应，得到0.141g所述标题化合物，m.p.=145-150℃；质谱：MH+580.9(Fab)；部分1H NMR(CDCl3,200MHz):8.4(d,1H)；7.5(s,1H)；7.28(d,1H)；7.05(s,1H)；4.852(d,1H)；4.5(d,1H)；4.35(bs,2H).
实施例33(S)-[2-(4-(3,10-溴-8-二氯-6-11-二氢-5-H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11(R)-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-吡咯烷甲酰胺步骤1：3(S)-[2-(4-(3,10-二溴-8-二氯-6-11-二氢-5-H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11(R)-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-吡咯烷羧酸1,1-二甲基乙酯
用实施例1步骤1所述基本相同的方法，将1.31g(2.7mmol)化合物8与0.76g(3.3mmol)化合物4反应，得到1.31g所述产物9。质谱：M+681(Fab)；部分1H NMR(CDCl3,200MHz):8.48(d,1H)；7.58(s,1H)；7.51(d,1H)；7.16(s,1H)；4.8(d,1H)；4.6(d,1H)；1.5(s,9H)。步骤2：3(S)-[2-(4-(3,10-二溴-8-二氯-6-11-二氢-5-H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11(R)-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-吡咯烷
如实施例1步骤2所述，将1.3g化合物9与50ml TFA反应，得到1.2g化合物10,m.p.=160-162℃；质谱：M+=581.9(Fab)；部分1H NMR(CDCl3,200MHz):8.42(d,1H)；7.55(s,1H)；7.5(d,1H)；7.12(s,1H)；4.88(d,1H)；4.52(bd,1H).步骤3：
将0.7g(1.2mmol)化合物10与40ml CH2Cl2混合，然后加入3.25ml(24mmol)(CH3)3SiNCO，并如实施例1步骤3所述进行反应，得到0.318g所述标题化合物，m.p=148-150℃；质谱：MH+625(Fab)。
实施例43(S)-[2-(4-(3,10-溴-8-二氯-6-11-二氢-5-H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11(R)-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-吡咯烷乙酰胺
于室温下，将0.1g(0.172mmol)实施例3步骤2所述产物、2ml DMF和0.036g(0.339mmol)Na2CO3混合，然后加入0.0249g(0.18mmol)溴代乙酰胺并将混合物搅拌过夜。加入水，过滤固体，所述固体用水洗涤，得到0.075g所述产物。质谱：MH+639(Fab)；部分1H NMR(CDCl3,200MHz):8.44(d,1H)；7.55(s,1H)；7.5(d,1H)；7.15(s,1H)；5.5(bs,2H)；4.87(d,1H)；4.5(d,1H).
实施例53(S)-[2-(4-(3,10-溴-8-二氯-6-11-二氢-5-H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11(R)-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-吡咯烷甲磺酰胺
于室温下，将0.1g(0.172mmol)实施例3步骤2所述产物、5ml CH2Cl2和0.034g(0.048mmol)Et3N混合，然后加入0.021g(0.189mmol)CH3SO2Cl并将混合物搅拌过夜。蒸发至干，所得残余物经制备色谱纯化，用EtOAc洗脱，得到0.085g所述产物。质谱：MH+659.9(Fab)；部分1H NMR(CDCl3,200MHz):8.42(d,1H)；7.55(s,1H)；7.5(d,1H)；7.1(s,1H)；5.9(d,1H)；4.85(d,1H)；4.5(d,1H)；2.8(s,3H).
实施例62(S)-[2-(4-(3-溴-8,10-二氯-6-11-二氢-5-H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-吡咯烷甲酰胺
步骤1：2(S)-[2-(4-(3-溴-8,10-二氯-6-11-二氢-5-H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-吡咯烷羧酸1,1-二甲基乙酯
将N-boc-高脯氨酸甲酯(11)(0.56g,2.3mmol)溶于EtOH(10ml)中并与50℃下与1N LiOH(水溶液，10ml)一起搅拌过夜。用1N HCl将pH调至4并蒸发至干，将所述残余物溶于DMF(10ml)和NMM(2ml)中并与DEC(0.66g,3.44mmol)、HOBT(0.47g,3.47mmol)和化合物5(1.47g,3.44mmol)一起搅拌。蒸发至干，用CH2Cl2(100ml)萃取并用盐水(2×100ml)洗涤。用MgSO4干燥并蒸发至干，得到一油状产物。于硅胶柱上进行闪式色谱纯化，用50％己烷/EtOAc洗脱，得到化合物12(0.95g)，质谱：MH+639；部分1H NMR(CDCl3,200MHz):8.42(d,1H)；7.54(s,1H)；7.31(d,1H)；7.09(s,1H)；4.85(d,1H)；4.53(d,1H)；1.45(s,9H).步骤2：2(S)-[2-(4-(3-溴-8,10-二氯-6-11-二氢-5-H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-吡咯烷
将0.9g化合物12和10ml CH2Cl2混合，然后冷却至0℃并加入10mlTFA。将混合物于0℃下搅拌3小时，然后真空浓缩，得一残余物，加入水并用1N NaOH(水溶液)调至pH9。用CH2Cl2萃取，MgSO4干燥并真空浓缩，得到0.538g化合物13。质谱：M+=538(Fab)；部分1H NMR(CDCl3,200MHz):8.45(d,1H)；7.50(s,1H)；7.28(d,1H)；7.1(s,1H)；4.88(d,1H)；4.52(d,1H)。步骤3：
将0.2g(0.37mmol)化合物13与10ml CH2Cl2混合并加入1.5ml(11.07mmol)(CH3)3SiNCO，将混合物于室温下搅拌过夜。加入10mlNaHCO3(水溶液)，然后用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，MgSO4干燥。真空浓缩，得一残余物并进行色谱纯化(硅胶，2.5％、5.0％、7.5％CH3OH/CH2Cl2+10％NH4OH梯度液)，得到0.132g所述标题化合物，质谱:MH+580.9(Fab)；部分1H NMR(CDCl3,200MHz):8.4(d,1H)；7.5(s,1H)；7.28(d,1H)；7.05(s,1H)；4.852(d,1H)；4.5(d,1H)；4.35(bs,2H)。
实施例73-[2-(4-(3-溴-8,10-二氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-N-氰基-1-吡咯烷甲亚氨酸苯基酯
将化合物7(1当量)和氰基甲亚氨酸二苯基酯(1.2当量)溶于2-丙醇中并于80℃回流和N2气氛下将溶液加热24小时。将混合物蒸发至干并将所述产物于硅胶柱(60×2.5cm)上进行色谱纯化，用纯EtOAc作洗脱剂，得到所述标题化合物。
实施例83-[2-(4-(3-溴-8,10-二-氯-6,11-二氢-5-H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-N-氰基-1-吡咯烷甲亚氨酰胺
将实施例7所述产物溶于2-丙醇中并加入浓NH4OH。将混合物于25℃下搅拌24小时，然后蒸发至干。所述残余物用Et2O(2×250ml)研制并滗析乙醚，所得产物于硅胶柱上进行色谱纯化，用4％(10％浓NH4OH的CH3OH溶液)-CH2Cl2作洗脱剂，得到所述标题化合物。
实施例93-[2-(4-(3-溴-8,10-二氯-6,11-二氢-5-H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-吡咯烷甲亚氨酸苯基酯
将化合物7(1当量)溶于无水CH2Cl2中，加入氰酸苯酯(2当量)和二异丙基乙基胺(100滴)，将混合物于25℃下搅拌15分钟。将反应混合物直接引入到硅胶柱上并用10％至20％(10％浓NH4OH的CH3OH溶液)-CH2Cl2洗脱，得到所述标题化合物。
实施例101-(3-溴-8,10-二氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-4-[4-(1-氰基-3-吡咯烷基)乙酰基]哌啶
将实施例9所述产物(1当量)溶于无水THF中，加入60％NaH油分散液(4当量)并将混合物于25℃下搅拌2小时。混合物用CH2Cl2稀释并用1.0N NaOH洗涤，CH2Cl2层用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。所述产物于硅胶柱上进行色谱纯化，用1.5％(10％浓NH4OH的CH3OH溶液)-CH2Cl2洗脱，得到所述标题化合物。
实施例113-[2-(4-(3-溴-8,10-二氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-N-氨基磺酰基-1-吡咯烷甲亚氨酸苯基酯方法1：
如上述实施例7所述，将化合物7(1当量)和氨基磺酰基亚氨酸二苯基酯[如M.Haake和B.Schummelfeder,Synthesis,753-758(1991)所述制备](1.2当量)溶于2-丙醇并将混合物加热，得到所述标题化合物。方法2：
将实施例9所述产物(1当量)溶于无水溶剂例如CH3CN、苯或甲苯中，并加入Et3N(2当量)。将溶液冷却至0℃并加入氨磺酰氯[如R.Appel和G.Berger,Chem.Ber.,91(1958),p.1339-1341所述制备](1.2当量)，混合物于0℃-25℃下搅拌3小时。混合物用CH2Cl2稀释并用1.0NNaOH萃取，CH2Cl2层用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。所述产物于硅胶柱(15×1cm)上进行色谱纯化，用2％-4％(10％浓NH4OH的CH3OH溶液)-CH2Cl2洗脱，得到所述标题化合物。
实施例123-[2-(4-(3-溴-8,10-二氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-N-氨基磺酰基-1-吡咯烷甲亚氨酰胺万法1：
将实施例11所述产物溶于2-丙醇并加入浓NH4OH。将混合物于25℃下搅拌24小时，然后蒸发至干。残余物用Et2O(2×250ml)研制并滗析乙醚，所得产物于硅胶柱上进行色谱纯化，得到所述标题化合物。
另外，在上述反应中，可用无水氨的适宜惰性溶剂例如CH3OH或THF溶液代替NH4OH。方法2：
于150℃-180℃下，将实施例9所述产物(1当量)与磺酰胺(4-10当量)进行稠合24小时，产物于硅胶柱上纯化，得到所述标题化合物。
另外，所述反应也可以用适宜惰性溶剂例如2-丙醇于回流温度下进行。方法3：
于150℃-180℃下，将实施例10所述产物(1当量)与磺酰胺(4-10当量)进行稠合24小时，产物于硅胶柱上纯化，得到所述标题化合物。
另外，所述反应也可以用适宜惰性溶剂例如2-丙醇于回流温度下进行。
实施例133-[2-(4-(3-溴-8,10-二氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-N-(N-甲基氨基磺酰基)-1-吡咯烷甲亚氨酸苯基酯
万法1：
将实施例9所述产物(1当量)溶于惰性无水溶剂例如CH3CN、苯或甲苯中并加入Et3N(2当量)。将溶液冷却至0℃并加入N-甲氨基磺酰氯[如J.A.Kloek和K.L.Leschinsky,J.Org.Chem.,41(25)(1976),p.4028-4029所述制备](1.2当量)，将混合物于0℃-25℃下搅拌3小时，萃取，过滤并蒸发，得到所述标题化合物。方法2：
如实施例7所述，将化合物7(1当量)和甲氨基磺酰基甲亚氨酸二苯基酯[仅用甲氨基磺酰氯如A.Buschauer,Arch.Pharm.,377-378(1987)所述相同方法制备](1.2当量)溶于2-丙醇中并将混合物加热，得到所述标题化合物。
实施例143-[2-(4-(3-溴-8,10-二氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-N-(N-甲氨基磺酰基)-1-吡咯烷甲亚氨酰胺
将实施例13所述产物溶于2-丙醇并加入浓NH4OH。将混合物于25℃下搅拌24小时，然后蒸发至干。残余物用Et2O(2×250ml)研制并滗析乙醚，所得产物于硅胶柱上进行色谱纯化，得到所述标题化合物。
另外，在上述反应中，可用无水氨的适宜惰性溶剂例如CH3OH或THF溶液代替NH4OH。
实施例153-[2-(4-(3-溴-8,10-二氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-N-(N,N-二甲氨基磺酰基)-1-吡咯烷甲亚氨酸苯基酯
方法1：
将实施例9所述产物(1当量)溶于惰性无水溶剂例如CH3CN、苯或甲苯中并加入Et3N(2当量)。将溶液冷却至0℃并加入N,N-二甲氨基磺酰氯(1.2当量)，将混合物于0℃-25℃下搅拌3小时，萃取，过滤并蒸发，得到所述标题化合物。方法2：
如实施例7所述，将化合物7(1当量)和二甲氨基磺酰基甲亚氨酸二苯基酯(1.2当量)溶于2-丙醇中并将混合物加热，得到所述标题化合物。
实施例163-[2-(4-(3-溴-8,10-二氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-N-(N,N-二甲氨基磺酰基)-1-吡咯烷甲亚氨酰胺
将实施例15所述产物溶于2-丙醇并加入浓NH4OH。将混合物于25℃下搅拌24小时，然后蒸发至干。残余物用Et2O(2×250ml)研制并滗析乙醚，所得产物于硅胶柱上进行色谱纯化，得到所述标题化合物。
另外，在上述反应中，可用无水氨的适宜惰性溶剂例如CH3OH或THF溶液代替NH4OH。
实施例173-[2-(4-(3-溴-8,10-二氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-N-羟基-1-吡咯烷甲亚氨酰胺方法1：
将实施例9所述产物(1当量)溶于CH3OH。通过将羟胺盐酸盐(1当量)溶于50％(w/v)NaOH(1当量)中制备羟胺水溶液并加入到所述混合物中；于25℃下搅拌18小时。将溶液蒸发至干并用水研制。滤除固体并于硅胶上纯化，得到所述标题化合物。方法2：
另外，如上述方法1中所述，可将实施例10所述产物进行反应，得到所述标题化合物。
实施例183-[2-(4-(3-溴-8,10-二氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-N-甲氧基-1-吡咯烷甲亚氨酰胺
方法1：
将实施例9所述产物(1当量)溶于CH3OH。加入甲氧基胺的水溶液[通过将甲氧基胺盐酸盐(1当量)溶于50％(w/v)NaOH(1当量)中制备]并将混合物于25℃下搅拌18小时。将溶液蒸发至干并用水研制。滤除固体并于硅胶上纯化，得到所述标题化合物。方法2：
将实施例9所述产物(1当量)和甲氧基胺盐酸盐(1当量)溶于无水吡啶中并将混合物于25℃下搅拌2小时。将混合物蒸发至干并于硅胶上纯化，得到所述标题化合物。
实施例193-[2-(4-(3-溴-8,10-二氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-N-氨基甲酰基-1-吡咯烷甲亚氨酸苯基酯
将化合物7(1当量)和氨基甲酰基甲亚氨酸二苯基酯[用脲代替磺酰胺，如M.Haake和B.Schummelfader,Synthesis,753-758(1991)所述制备](1.2当量)溶于2-丙醇并将溶液于80℃回流下和氮气氛下加热24小时。将混合物蒸发至干并于硅胶柱上进行色谱纯化，得到所述标题化合物。
实施例203-[2-(4-(3-溴-8,10-二氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-N-氨基甲酰基-1-吡咯烷甲亚氨酰胺
将实施例19所述产物溶于2-丙醇并加入浓NH4OH。将混合物于25℃下搅拌24小时，然后蒸发至干。残余物用Et2O(2×250ml)研制并滗析乙醚，所得产物于硅胶柱上进行色谱纯化，得到所述标题化合物。
另外，在上述反应中，可用无水氨的适宜惰性溶剂例如CH3OH或THF溶液代替NH4OH。
实施例213-[2-(4-(3-溴-8,10-二氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-N-(N’-甲基氨基甲酰基)-1-吡咯烷甲亚氨酸苯基酯
将实施例9所述产物(1当量)溶于无水CH2Cl2中，加入异氰酸甲酯(2当量)并将混合物于25℃下搅拌48小时。如实施例19方法2所述处理所述混合物，于硅胶上色谱纯化后，得到所述标题化合物。
实施例223-[2-(4-(3-溴-8,10-二氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-N-(N’-甲基氨基甲酰基)-1-吡咯烷甲亚氨酰胺
将实施例21所述产物溶于2-丙醇并加入浓NH4OH。将混合物于25℃下搅拌24小时，然后蒸发至干。残余物用Et2O(2×250ml)研制并滗析乙醚，所得产物于硅胶柱上进行色谱纯化，得到所述标题化合物。
另外，在上述反应中，可用无水氨的适宜惰性溶剂例如CH3OH或THF溶液代替NH4OH。
实施例235-[3-[2-[4-(3-溴-8,10-二氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-吡咯烷基]-3-氨基-1,2,4-三唑
将实施例7所述产物(1当量)溶于CH3OH中，加入水合肼(1当量)并将混合物于25℃下搅拌1小时。将混合物蒸发至干并于硅胶上色谱纯化，得到所述标题化合物。
实施例243-[3-[2-[4-(3-溴-8,10-二氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-吡咯烷基]-5-氨基-1,2,4-噁二唑和5-[3-[2-[4-(3-溴-8,10-二氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-吡咯烷基]-3-氨基-1,2,4-噁二唑
将实施例10所述产物(1当量)溶于CH3OH中，加入羟胺(1当量)并将混合物于25℃下搅拌1小时。将混合物蒸发至干并于硅胶上色谱纯化，得到所述标题化合物。
实施例25n-[3-[2-[4-(3-溴-8,10-二氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-吡咯烷基]-N’-甲基-2-硝基-1-乙烯胺
将氯化铜(Ⅰ)(1当量)溶于无水CH3CN，于10分钟内搅拌下，向此溶液中滴加化合物7(1当量)、1-甲硫基-1-甲氨基-2-硝基乙烯(1当量)和Et3N的无水CH3CN溶液。滤除固体，减小体积并加入CH2Cl2。混合物用NaHCO3水溶液洗涤，CH2Cl2层用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。残余物于硅胶上纯化，得到所述标题化合物。
实施例263-[2-(4-(3-溴-8,10-二氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-N-(甲磺酰基)-1-吡咯烷甲亚氨酸苯基酯
如实施例7所述，将化合物7(1当量)和甲磺酰基甲亚氨酸二苯基酯[如A.Buschauer,Arch.Pharm.,377-378(1987)所述方法制备](1.2当量)溶于2-丙醇中并将混合物加热，得到所述标题化合物。
实施例273-[2-(4-(3-溴-8,10-二氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-N-(甲磺酰基)-1-吡咯烷甲亚氨酰胺
将实施例26所述产物溶于2-丙醇并加入浓NH4OH。将混合物于25℃下搅拌24小时，然后蒸发至干。残余物用Et2O(2×250ml)研制并滗析乙醚，所得产物于硅胶柱上进行色谱纯化，得到所述标题化合物。
另外，在上述反应中，可用无水氨的适宜惰性溶剂例如CH3OH或THF溶液代替NH4OH。
实施例283-[2-(4-(3-溴-8,10-二氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-N-苯甲酰基-1-吡咯烷甲亚氨酸苯基酯
如实施例7所述，将化合物7(1当量)和甲基苯甲酰基亚氨酸二苯基酯[如A.Buschauer,Arch.Pharm.,377-378(1987)所述方法制备](1.2当量)溶于2-丙醇中并将混合物加热，得到所述标题化合物。
实施例293-[2-(4-(3-溴-8,10-二氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-N-苯甲酰基-1-吡咯烷甲亚氨酰胺
将实施例28所述产物溶于2-丙醇并加入浓NH4OH。将混合物于25℃下搅拌24小时，然后蒸发至干。残余物用Et2O(2×250ml)研制并滗析乙醚，所得产物于硅胶柱上进行色谱纯化，得到所述标题化合物。
另外，在上述反应中，可用无水氨的适宜惰性溶剂例如CH3OH或THF溶液代替NH4OH。
实施例30(+)-4-(3,10-二溴-8-氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11(R)-基)-1-[[-1-(4-哌啶基)-3(S)-吡咯烷基]乙酰基]哌啶
将化合物10(1当量)、无水DMF、4-氯吡啶盐酸盐(2当量)和无水Na2CO3(2.2当量)的混合物于100℃下搅拌5天。将混合物冷却至室温，用水稀释，过滤并将固体用水洗涤。将所述固体用CH2Cl2稀释，用1MHCl洗涤，然后用1N NaOH水溶液洗涤并用无水MgSO4干燥。过滤并真空浓缩，经制备薄层色谱纯化(硅胶)，用5％CH3OH-CH2Cl2和浓NH4OH展开。
实施例31(+)-4-(3,10-二溴-8-氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-[[-1-(二甲基氧膦基)-3(S)-吡咯烷基]乙酰基]哌啶
将化合物10(1当量)和ET3N(2当量)溶于无水CH2Cl2中并加入二甲基膦酸酰氯(4当量)。于室温下搅拌48小时后，溶液用CH2Cl2稀释，用1M HCl洗涤，然后用1N NaOH水溶液洗涤并用无水MgSO4干燥。过滤，真空浓缩，所得残余物经制备薄层色谱纯化(硅胶)，用2％CH3OH-CH2Cl2和浓NH4OH展开，得到所述标题化合物。
实施例32(+)-4-(3,10-二溴-8-氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-[[1-[2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-β-D-吡喃葡糖基]-3(S)-吡咯烷基]乙酰基]哌啶
将化合物10(1当量)溶于1,4-二氧杂环己烷并加入无水Na2CO3(2当量)和四乙酰氧基溴-α-D-葡萄糖(0.15g,1.1当量)。回流加热过夜后，将混合物真空浓缩，用CH2Cl2稀释，1M HCl洗涤，然后用1N NaOH水溶液洗涤并用无水MgSO4干燥。过滤，真空浓缩，所得残余物经制备薄层色谱纯化(硅胶)，用2％CH3OH-CH2Cl2和浓NH4OH展开，得到所述标题化合物。
实施例333(S)-[2-(4-(3-溴-8,10-二氯-6-11-二氢-5-H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基)-1-乙酰基吡咯烷
将化合物7b(1当量)溶于CH3OH并于室温下与Et3N(2当量)和乙酸酐(2当量)一起搅拌过夜。蒸发至干并将残余物于硅胶柱上进行色谱纯化，用2％CH3OH-CH2Cl2和浓NH4OH洗脱，得到所述标题化合物。
实施例34(+)-1-[[1-(氨基乙酰基)-3(S)-吡咯烷基]乙酰基]-4-(3,10-二溴-8-氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)哌啶
步骤1：(+)-2-[3(S)-[2-[4-(3,10-二溴-8-氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-吡咯烷基]-2-氧乙基氨基甲酸1,1-二甲基乙酯
将化合物10(1当量)与HOBT(1.5当量)、DEC(1.5当量)、N-BOC-甘氨酸(1.5当量)和无水DMF混合并将所得混合物于室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，所得残余物用CH2Cl2稀释，1M HCl和1M NaOH水溶液洗涤，然后用无水MgSO4干燥。过滤并真空浓缩，得到化合物14。步骤2：向溶于无水CH2Cl2中的化合物14(1当量)中加入TFA并将所得溶液于室温下搅拌1小时。缓慢加入50％NaOH水溶液，随后加入CH2Cl2和盐水，将混合物充分振摇，分出有机相并用无水MgSO4干燥。过滤并真空浓缩，得到所述标题化合物。
实施例353(S)-[2-(4-(3-溴-8,10-二氯-6-11-二氢-5-H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基)-2-氧乙基]-1-甲基吡咯烷
将化合物7b(1当量)溶于DMF中并于室温下与Et3N(2当量)和CH3Br(2当量)一起搅拌过夜。蒸发至干并将残余物于硅胶柱上进行色谱纯化，用2％CH3OH-CH2Cl2和浓NH4OH洗脱，得到所述标题化合物。试验
按照1995年4月20日公开的WO 95/10516中所述试验方法，测定FPT 1C50(法尼基蛋白转移酶抑制作用)和COS细胞IC50(细胞水平试验)。按照WO 95/10516所述试验方法可测定GGPT IC50(拢牛儿基拢牛儿基蛋白转移酶抑制作用，体外酶试验)、细胞簇试验和抗肿瘤活性(体内抗肿瘤试验)。WO 95/10516公开的内容作为本文参考。
结果如表1所示。表1中，“Ex.No.″表示实施例号和″nM″表示毫微摩尔。
| Ex.No. | FPT IC50(nM) | COS细胞IC50(nM) |
| 1 | 0.0386 | --- |
| 2 | 0.007 | 0.030 |
| 3 | 0.0036 | --- |
| 4 | 0.0029 | --- |
为了制备本发明所述化合物的药物组合物，惰性、药物上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、可分散的颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。所述粉剂和片剂可含有约5-7％活性成份。适宜的固体载体是本领域公知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以以适于口服的固体剂型使用。
制备栓剂时，首先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔融，并于搅拌下将所述混合物均匀分散于其中，然后将熔融的均匀混合物倾入常规模型中，令其冷却，从而固化。
液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液，可以提及的实例有适于非肠道注射用水溶液或水-丙二醇溶液。
液体制剂还可包括鼻内施用的溶液。
适于吸入施用的气雾剂制剂可包括可与药物上可接受的载体例如惰性压缩气体混合的溶液和粉末状固体。
还包括仅在施用前将其转变成适于口服或非肠道施用的液体制剂的固体形式制剂。
本发明化合物也可经透皮施用。所述透皮组合物可以是霜剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂并且如本领域对该方面公知的，可包含在基质或贮器型透皮药帖中。
优选的是，口服施用所述化合物。
优选的是，所述药物制剂是单位剂型。此时，所述制剂可细分成含有适宜量例如为实现所需目的有效量的所述活性成份的单位剂量。
根据特定用途，单位制剂中活性化合物的量可以在约0.1mg-1000mg，更优选约1mg-300mg范围内变化或调整。
实际施用的剂量可根据患者的需要以及所治疗疾病的严重程度而变化。确定特定条件下的适宜剂量是本领域技术人员能力范围内的事。通常，以低于所述化合物最佳剂量的较小剂量开始进行治疗，此后，剂量小幅度提高，直至达到所述条件下的最佳效果。通常，如果需要，总日剂量可以再被细分并且在一天中分几次施用。
施用本发明化合物及其药物上可接受的盐的量和频率将基于就诊临床医生考虑了下述因素后的判断来调整，这些因素例如患者的年龄、身体状况和体重以及所治疗病症的严重程度。典型的推荐剂量方案是，为阻止肿瘤生长，分2-4次每日口服10mg-2000mg，优选10-1000mg。当在所述剂量范围内用药时，所述化合物是无毒的。
下列实施例是含本发明化合物的药物剂型实施例。所提供的这些实施例对于本发明药物组合物的范围不起限定作用。
实施例A
片剂
制备方法
| 编号 | 成份 | mg/片 | mg/片 |
| 1 | 活性化合物 | 100 | 500 |
| 2 | 乳糖USP | 122 | 113 |
| 3 | 玉米淀粉，食用级，10％纯水糊状物 | 30 | 40 |
| 4 | 玉米淀粉，食用级 | 45 | 40 |
| 5 | 硬脂酸镁 | 3 | 7 |
| 总计 | 300 | 700 | |
在适宜的混合器中将1和2号混合10-15分钟。将混合物与3号一起制粒，如果需要，将湿颗粒碾过一粗筛(例如1/4”,0.63cm)，将湿颗粒干燥，如果需要，将干颗粒过筛并与4号混合，混合10-15分钟。加入5号并混合1-3分钟。在适宜的压片机中将混合物压模制成适宜大小和重量。
实施例B
胶囊剂
| 编号 | 成份 | mg/片 | mg/片 |
| 1 | 活性化合物 | 100 | 500 |
| 2 | 乳糖USP | 106 | 123 |
| 3 | 玉米淀粉，食用级 | 40 | 70 |
| 4 | 硬脂酸镁NF | 7 | 7 |
| 总计 | 253 | 700 | |
制备方法
在适宜的掺混器中将1、2和3号混合10-15分钟，加入4号并混合1-3分钟。于适宜的制胶囊剂中将混合物装填到适宜的两片型硬明胶胶囊中。
对于结合上述具体实施方案描述的本发明，其许多变化、修饰和改变对于本领域普通技术人员是显而易见的。所有这类变化。修饰和改变均落入本发明精神和范围内。
Claims (18)
1．下式表示的化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
a、b、c和d中的一个表示N或NR9，其中R9是O-、-OH3或-(CH2)nCO2H，其中n是1-3，并且剩下的a、b、c和d基团表示CR1或CR2；或者
a、b、c和d独立地选自CR1或CR2；
R1和R2独立地选自H，卤素，-CF3,-OR10,-COR10,-SR10，其中t是0、1或2的-S(O)tR11,-SCN,-N(R10)2,-NR10R11,-NO2,-OC(O)R10,-CO2R10,-OCO2R11,-CN,-NHC(O)R10,-NHSO2R10,-CONHR10,-CONHCH2CH2OH,-NR10COOR11,
-SR11C(O)OR11,-SR11N(R75)2，其中每个R75独立地选自H和-C(O)OR11、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫基、取代的四唑-5-基硫基、炔基、烯基和烷基，所述烷基或烯基可任意地被卤素、-OR10或-CO2R10取代；
R3和R4独立地选自H、R1和R2，或者R3和R4一起表示饱和或不饱和的C5-C7与所述苯环稠合的环；
R5、R6、R7和R8独立地选自H、-CF3、-COR10、烷基和芳基，所述烷基或芳基可任意地被-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10或OPO3R10取代；或者R5与R6结合表示=O或=S，或者R7与R8结合表示=O或=S；或者R5与R6结合表示=O或=S，以及R7与R8结合表示=O或=S；
R10表示H、烷基、芳基或芳烷基；
R11表示烷基或芳基；
X表示N、CH或C，该C可含有与碳原子11键合的任选的双键(由虚线表示)；
碳原子5和6之间的虚线表示任选的双键，当表示双键时，A和B独立地选自-R10、卤素、-OR11、-OCO2R11和-OC(O)R10，并且当表示碳原子5和6之间无双键时，A和B各自独立地选自(H,H)、(-OR11,-OR11)、(H，卤素)、(卤素，卤素)、(烷基，H)、(烷基，烷基)、(H,-OC(O)R10)、(H,-OR10)、=O、(芳基，H)和=NOR10，或者A和B一起表示-O-(CH2)P-O-,其中p是2、3或4；和
R表示：
(1)-C(O)N(R10)2；
(2)-CH2C(O)N(R10)2；
(3)-SO2-烷基、-SO2-芳基、-SO2-芳烷基、-SO2-杂芳基或-SO2-杂环烷基；
(4)氰基；
(5)下式表示的亚氨酸酯基：
其中R13选自H、CN、-SO2-烷基、-C(O)-芳基、-SO2NR10R14、-C(O)NR10R14和-OR10；R12是芳基；和R14独立地选自H、烷基、芳基和芳烷基；
(6)下式表示的亚氨酰胺基：
其中R10和R13如上定义；R15是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环烷基；
(7)下式1-氨基-2-硝基乙烯衍生物：
(8)-C(O)R16，其中R16是烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；(9)-C(O)-O-R16；(10)其中R17选自H、烷基、芳烷基和杂芳烷基；R18和R19各自独立地选自：H；-C(O)OR20，其中R20表示烷基、芳烷基和杂芳烷基；-SO2R21，其中R21选自烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；-C(O)R21；C1-6烷基；芳烷基和C3-6环烷基；和r是0、1或2；
(11)烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
(12)-SO2NR10R14；
(13)-P(O)(R10)2；
(14)下式糖基
其中R22和R26独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基；和R23、R24、R25和R27独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基；或者
(15)-CH2C(O)OR28，其中R28选自H、烷基、芳基和杂芳基。
2．权利要求1的化合物，其中R2是H；R1是Br或Cl；R3是Cl或Br；R4是H、Br或Cl；R5、R6、R7和R8是H；A和B各为H2和C5和C6之间的可选择性双键不存在。
3．权利要求1或2的化合物，其中R是-C(O)N(R10)2、-CH2C(O)N(R10)2或-SO2-烷基，其中R10是H和烷基是甲基。
4．权利要求1、2或3中任一权利要求的化合物，其中X是CH.
5．下式表示的权利要求1的化合物
或
其中R1、R3和R4独立地选自卤素，并且A、B、X和R如权利要求1定义。
6．权利要求5的化合物，其中R1是Br或Cl；R3和R4独立地选自Br和Cl；A和B各自是H2；并且C5和C6之间的所述可选择性键不存在。
7．权利要求6的化合物，其中R1是Br；R3是Cl；和R4是Br或Cl。
8．权利要求7的化合物，其中R是-C(O)N(R10)2、-CH2C(O)N(R10)2或-SO2-烷基，其中R10是H和烷基是甲基。
9．权利要求1的选自下式化合物的化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物
和
10．一种抑制细胞非正常生长的药物组合物，该组合物含有有效量的权利要求1-9中任一权利要求的化合物和药物上可接受的载体。
11．权利要求1-9中任一权利要求的化合物在制备治疗表达活化ras肿瘤基因的肿瘤细胞的药物中的应用。
12．权利要求11的应用，其中所治疗的细胞是胰腺癌细胞、肺癌细胞、骨髓性白血病细胞、甲状腺滤泡瘤细胞、脊髓发育不良性肿瘤细胞、皮肤癌细胞、膀胱癌细胞或结肠癌细胞。
13．权利要求1-9中任一权利要求的化合物在制备治疗其中Ras蛋白被活化、结果导致在非所述Ras基因的基因中肿瘤基因突变的肿瘤细胞的药物中的应用。
14．权利要求1-9中任一权利要求的化合物在制备抑制法尼基蛋白转移酶的药物中的应用。
15．一种治疗表达活化ras肿瘤基因的肿瘤细胞的方法，该方法包括施用有效量的权利要求1-9中任一权利要求的化合物。
16．权利要求15的方法，其中所治疗的细胞是胰腺癌细胞、肺癌细胞、骨髓性白血病细胞、甲状腺滤泡瘤细胞、脊髓发育不良性肿瘤细胞、皮肤癌细胞、膀胱癌细胞或结肠癌细胞。
17．一种治疗其中Ras蛋白被活化、结果导致在非所述Ras基因的基因中肿瘤基因突变的肿瘤细胞的方法，所述方法包括施用有效量的权利要求1-9中任一权利要求的化合物。
18．一种抑制法尼基蛋白转移酶的方法，该方法包括施用有效量的权利要求1-9中任一权利要求的化合物。
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