CN1193276A

CN1193276A - 氧化－角鲨烯环化酶抑制剂的降低血中胆甾醇的应用

Info

Publication number: CN1193276A
Application number: CN96196278A
Authority: CN
Inventors: G·R·布朗; E·S·E·斯托克斯; D·瓦特尔森; R·乌德
Original assignee: Zeneca Ltd
Current assignee: Syngenta Ltd
Priority date: 1995-08-15
Filing date: 1996-08-14
Publication date: 1998-09-16
Also published as: CA2226735A1; US6090813A; GB9516709D0; DE69634254D1; JPH11511161A; WO1997006802A1; DE69634254T2; ATE287715T1; AU6748596A; MX9801189A; EP0844877B1; EP0844877A1; IL123244A0

Abstract

用于制备治疗需要抑制氧化－角鲨烯环化酶的疾病或医学病症的药物的式(Ⅰ)化合物,或其药学上适用的盐,其中,G、T¹、T²和T³选自CH和N;其前提条件是T²和T³不都是CH;A选自直接键和(1－4C)亚烷基;X选自氧、硫、亚磺酰基、磺酰基、碳酰基、碳酰基氨基、N－二－(1－6C)烷基碳酰基氨基、磺酰基氨基、亚甲基、(1－4C)烷基亚甲基和二－(1－6C)烷基亚甲基,并且当T²是CH时,X可选自氨基磺酰基和氧羰基;Q选自(5－7C)环烷基,含有多达4个选自氮、氧和硫杂原子的杂环部分;苯基、萘基、苯基(1－4C)烷基和苯基(2－6C)烯基。

Description

氧化-角鲨烯环化酶抑制剂的降低血中胆甾醇的应用

本发明涉及用于抑制氧化-角鲨烯环化酶的杂环衍生物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物。本发明也涉及能抑制胆甾醇的生物合成并因此降低血浆胆甾醇水平的杂环衍生物。本发明还涉及该杂环衍生物在诸如血胆甾醇过多和动脉粥样硬化等疾病和医学病症中的用法。

有证据说明，高血清胆甾醇浓度是冠心病和有关疾病如动脉粥样硬化和缺血性心脏病的重要危险因素。因此对寻找降低血浆胆甾醇浓度的方法产生了浓厚的兴趣。尽管通过饮食法可获得胆甾醇的降低，但通过控制胆甾醇的饮食摄入只能达到适度的降低。因此，需要通过治疗来降低胆甾醇浓度。

据报道几种不同类型的化合物具有降低血浆胆甾醇浓度的效果。例如，羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMGCoA)还原酶对于胆固醇的生成是必不可少的，据报道该酶的抑制剂能降低血清胆甾醇浓度。在羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂中这类化合物的实例称为洛伐他汀(Lovastatin)公布于美国专利4,231,938。已报道的降血清胆甾醇的其它试剂包括通过与肠道系统中胆酸络合而起作用并因此称作“胆酸螯合剂”的那些物质。据认为许多这类试剂通过螯合肠道内的胆酸发挥作用。这就导致循环在肠肝系统中胆酸浓度的降低和促进了在肝脏中由胆甾醇合成来补充胆酸，结果造成肝的低密度脂蛋白(LDL)胆甾醇受体的增量调节和循环血中胆甾醇浓度的降低。

胆甾醇的生物合成是一复杂的过程，据认为有三个主要阶段，即1)醋酸向甲羟戊酸的转化，2)甲羟戊酸向角鲨烯转化和3)角鲨烯向胆甾醇的转化。在最后阶段中，角鲨烯先被转化为2，3-氧化-角鲨烯，然后转化成羊毛甾醇。随后经过许多酶促过程将羊毛甾醇转化为胆甾醇。

在胆甾醇的生物合成过程中2，3-氧化-角鲨烯到羊毛甾醇的转化是关键的一步。该转化过程被氧化-角鲨烯环化酶催化。由此可见该酶的抑制减少了用来转为胆甾醇的羊毛甾醇的数量。因此，氧化-角鲨烯环化酶的抑制将阻断了胆甾醇的生物合成并通过低密度脂蛋白受体的增量调节作用引起血浆中胆甾醇浓度的降低。

本发明基于发现某些杂环衍生物是氧化-角鲨烯环化酶的抑制剂，从而可用于治疗需要抑制氧化-角鲨烯环化酶的疾病和医学病症。

按本发明，它提供了式I化合物(和本文中提到的其它化学式一起列在后面)，或其药学上适用的盐在制备用于治疗需要抑制氧化-角鲨烯环化酶的疾病或医学病症的药物中的应用，其中：

G选自CH和N；

T¹选自CH和N；

R¹是氢、氨基、卤素、氰基、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；

m是1或2；

A选自直接键和(1-4C)亚烷基；

T²选自CH和N；

T³选自CH和N；其前提条件是T²和T³不都是CH；

a和b独立地选自2和3；

c和d独立地选自1和2；其中含有T¹的杂环和含有T²的杂环可独立地任选由一个或多个选自(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、苯基(1-4C)烷基、卤素和(1-6C)烷氧羰基的取代基取代；

X选自氧、硫、亚磺酰基、磺酰基、碳酰基、碳酰氨基、N-二(1-6C)烷基碳酰氨基、亚磺酰氨基、亚甲基、(1-4C)烷基亚甲基和二-(1-6C)烷基亚甲基，且当T²是CH时，X也可选自氨基磺酰基和氧羰基；

Q选自(5-7C)环烷基，含有多达4个选自氮、氧和硫杂原子的杂环部分；苯基、萘基、苯基(1-4C)烷基和苯基(2-6C)烯基，而且其中最后三个基团任选带有苯基取代基；

并且其中Q可以是无取代的或可带有一个或多个选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-4C)烷基、(1-4C)亚烷二氧基、(1-6C)烷氨基、二-〔(1-6C)烷基〕氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、二-N〔(1-6C)烷基〕氨基甲酰基、(1-6C)烷酰氨基、(1-6C)烷氧碳酰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、卤代(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基、四唑基和杂芳基，该杂芳基含有一个其中有选自氮、氧和硫的最多三个杂原子的5或6元单环。

为方便起见，将本文中用罗马数字表示的化学式列于实施例后的单独一页中。

本发明化合物是氧化-角鲨烯环化酶的抑制剂，因此它具有抑制胆甾醇生物合成的特性。所以，本发明也提供了式I化合物或其药学上适用的盐在制备抑制胆甾醇生物合成的药物中的应用。因此本发明化合物可用于需要抑制氧化-角鲨烯环化酶进行治疗的疾病或医学病症，例如，需要降低血浆中胆甾醇浓度的治疗。特别是，本发明化合物可用于治疗与动脉粥样硬化的血管变性有关的血胆甾醇过多和/或局部缺血疾病如动脉粥样硬化。作为胆甾醇生物合成的抑制剂，本发明化合物也可用于治疗真菌感染。

因此，按本发明的另一特征，本发明提供了抑制需要该治疗的温血动物(如人)的氧化-角鲨烯环化酶的方法，该法包括给该动物有效量的式I化合物，或其药学上适用的盐。特别是，本发明提供了抑制胆甾醇生物合成的方法，更具体地说，提供了治疗血胆甾醇过多和动脉粥样化血管变性(如动脉粥样硬化)的方法。

因此，本发明也提供了式I化合物或其药学上适用的盐在制备用于治疗需要降低血浆中胆甾醇浓度的疾病或医学病症(如血胆固醇过多和动脉粥样硬化)的药物中的应用。

特别是，本发明化合物有可能用于抑制人胆固醇的生物合成并因此治疗上述的人的医学病症。

本发明也提供了式I化合物或其药学上适用的盐，其中G、T¹、A、T²、X和Q如上定义。

应当理解，当式I化合物含有手性中心时，本发明化合物可以旋光形式或外消旋形式存在并被分离。本发明包括具有抑制氧化-角鲨烯环化酶的有利药理作用的任何旋光形式或外消旋形式的式I化合物。旋光形式的合成可按本领域中熟知的有机化学的标准技术来完成，例如，通过外消旋体的拆分，通过旋光性的起始原料的合成或通过不对称合成。理应理解，某些式I化合物可存在几何异构体。本发明包括具有抑制氧化-角鲨烯环化酶的有利药理作用的式I化合物的任何几何异构体。

也理应理解，某些本发明化合物除了未溶剂化的形式之外，还可以存在溶剂合物，如水合物。理应理解，本发明包括具有抑制氧化-角鲨烯环化酶特性的所有溶剂合物形式。

还应理解，通用术语如“烷基”包括直链和支链的两种基团如丁基和叔丁基。然而，使用专属的术语如“丁基”的情况下，它具体地代表直链或“正”丁基，如“叔丁基”之类的支链异构体需要时将专门指出。

可以在Q上存在的任选取代基的具体含义包括，例如，

烷基：(1-4C)烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；

环烷基：环丙基、环丁基或环戊基；

环烷基烷基：(3-6C)环烷基(1-2C)烷基，如环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基或环戊基甲基；

烯基：(2-4C)烯基，如烯丙基、丙-1-烯基、2-甲基-2-丙烯基或2-丁烯基；

炔基：(2-4C)炔基，如丙-2-炔基或丁-2-炔基；

烷氧基：(1-6C)烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基或3-甲基丁氧基；

烷基氨基：(1-4C)烷基氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基或丁氨基；

二-烷基氨基：二-〔(1-4C)烷基〕氨基，如二甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基或二丙基氨基；

烷基氨基甲酰基：(1-4C)烷基氨基甲酰基，如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基或N-叔丁基氨基甲酰基或(N-(2-甲基)丙基)氨基甲酰基；

二-烷基氨基甲酰基：二-〔(1-4C)烷基〕氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基或N，N-二乙基氨基甲酰基

烷氧碳酰基：(1-4C)烷氧碳酰基如甲氧碳酰基、乙氧碳酰基、丙氧碳酰基、异-丙氧碳酰基、丁氧碳酰基或叔-丁氧碳酰基；

烷硫基：(1-4C)烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、或丁硫基；

烷基亚磺酰基：(1-4C)烷基亚磺酰基，如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基或丁基亚磺酰基；

烷基磺酰基：(1-4C)烷基磺酰基如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基或丁磺酰基；

卤素：氟、氯、溴或碘；

卤代烷基：卤代(1-4C)烷基，如含有选自氟、氯、溴和碘的一、二或三个卤代基和选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和仲丁基的烷基的卤代烷基，具体含义包括三氟甲基、二氟甲基和氟甲基；

烷酰氨基：(1-4C)烷酰氨基，如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、异丙酰氨基、丁酰氨基和异丁酰氨基；

亚烷二氧基：亚甲二氧基或亚乙二氧基；

烷酰基：(1-4C)烷酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基或丁酰基；

当Q为至多含有选自氮、氧和硫的最多4个杂原子的杂环部分时，Q的具体含义是，例如，5-或6-元的杂环部分，它可以是单环或与一或二个苯并环稠合，如呋喃基、苯并呋喃基、四氢呋喃基、苯并二氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、哌啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吡咯基、吡咯烷基、吲哚基、二氢吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲哚基、収唑基、苯并収唑基、异収唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、吗啉基、4H-1-4-苯并収嗪基、4H-1-4-苯并噻嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、収二唑基、呋咱基、噻二唑基、四唑基、二苯并呋喃基和二苯并噻吩基，该杂环可以通过任何可利用的位置连接，对于例如羰基和亚甲基之类的合适的X基团，包括通过任何可利用的氮原子连接，并且该杂环部分可带有多达三个取代基，其中包括在任何可用的氮原子上的一个取代基。

当Q是杂芳基且其中包括5-或6-元含有至多3个选自氧、氮和硫的杂原子的单杂环芳环时，其具体含义是，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、収唑基、异収唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、収二唑基、呋咱基和噻二唑基，它们可以通过任何可用的位置，包括通过任何可利用的氮原子相连接。

Q为环烷基时，其具体含义包括，例如，环戊基和环己基。

含有T¹和T²的杂环上的任选取代基的具体含义包括，例如，

烷基：(1-4C)烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；

烷氧基：(1-4C)烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基；

苯基烷基：苯基(1-2C)烷基，如苄基、2-苯乙基或1-苯乙基；

卤素：氟、氯、溴或碘；

烷氧碳酰基：甲氧碳酰基、乙氧碳酰基、异丙氧碳酰基或丁氧碳酰基；

当A为(1-4C)亚烷基时，其具体含义是，例如，亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基或1，4-亚丁基。

当Q为萘基时，其具体含义是，例如，1-萘基或2-萘基。

当Q为苯基烷基时，其具体含义是，例如，苯基(1-2C)烷基，如苄基、2-苯乙基或1-苯乙基。

当Q为苯烯基时的其具体含义是，例如，苯基(2-4C)烯基如苯乙烯基、肉桂基或3-苯基丙-2-烯基。

当X为N-(1-4C)烷基碳酰氨基时，其具体含义为，例如，N-甲基碳酰氨基或N-乙基碳酰氨基；当为(1-4C)烷基亚甲基时其具体含义是，例如，1，1-乙二基或1，1-丙二基；而X为二-(1-4C)烷基亚甲基时的具体含义是，例如，2，2-丙二基。还应理解，当X是碳酰氧基，碳酰氨基或N-(1-4C)烷基碳酰氨基时，其中的碳酰基与T2相连。同样当X是磺酰氨基时，其中磺酰基与T2相连，相反，当X是氨基磺酰基时，其中磺酰基与Q相连。

一般地，优选的X是，例如，CH₂、S、CO或SO₂。

一般地，含有T¹和T²的杂环是无取代的或带有一个或两个选自上述定义的取代基。

一般地，Q是无取代的或带有一个、两个或三个(优选一个或两个)选自上述定义的取代基。

一般地，优选的A是例如直接键。

一般最好是，例如，当T²是N时，X选自CH₂、CO和SO₂；当T²是CH时，X选自S和CO。

一般最好是，例如，Q是苯基、萘基或苯基(2-6C)烯基(如苯乙烯基)或如前定义的杂芳基(如噻吩基)。

A的特殊含义包括直键和亚甲基。

含有T¹的杂环上或含有T²/T³的杂环上的任选取代基的特殊含义包括，例如(1-6C)烷基(如甲基)和(1-6C)烷氧碳酰基(如甲氧碳酰基或乙氧碳酰基)。

X的特殊含义包括，例如，SO₂、S、O、CO、CH₂和CONH。

Q的任选取代基的特殊含义包括，例如，卤素(如氟、氯、溴或碘)、(1-6C)烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、(1-6C)烷基(如甲基、异-丙基或叔丁基)、卤代(1-6C)烷基(如三氟甲基)、二-〔(1-4C)烷基〕氨基(如二甲基氨基)、硝基、氰基、(1-6C)烷基(如甲基、乙基、丙基或丁基)、(1-6C)烷酰氨基(如乙酰氨基)和吡啶基。

a、b、c和d的特殊含义包括，例如，a＝2、b＝2、c＝2和d＝2；a＝2、b＝3、c＝2和d＝2。

R¹的特殊含义包括，例如，氢、氨基、(1-6C)烷基(如甲基)和卤素(如氯)。

Q-X-的特殊含义包括，例如，苯基-CH₂-、苯基-CO-、苯基-SO₂、苯基-S、萘基-CH₂-、萘基-CO-、萘基-SO₂-、萘基-S-和苯乙烯基-SO₂-，其它的特殊含义还包括噻吩基-SO₂-。

具有特殊意义的Q-X-包括，例如，苯基-SO₂-、苯基-CH＝CHSO₂-、萘基-S-、苄基和萘基-SO₂-；其中苯基或萘基部分可以是无取代的或任选带有一个或多个(优选一或两个)选自上述定义的取代基。

在具体实施方案中，含有T¹和T²的杂环是无取代的。

本发明的具体实施方案包括如下，其中G、a、b、c、d、R¹、m、T¹、T²、T³、X和Q除非另外说明均可具有上述的任何意义：

(i)G是CH；

(ii)a、b、c和d均为2；

(iii)G是CH或N，T¹是CH、T²和T³是N；

(iv)G是CH或N，T¹是CH、T²和T³是N，X是氧、硫、亚磺酰基或磺酰基；

(v)G是CH或N，T¹是CH、T²和T³是N，X是碳酰基、碳酰氨基、N-二-(1-6C)烷基碳酰氨基或磺酰氨基；

(vi)G是CH或N，T¹是CH、T²和T³是N，X是亚甲基、(1-4C)烷基亚甲基或二-(1-6C)烷基亚甲基；

(vii)G是CH或N，T¹是CH、T²和T³是N，X是SO₂；

(viii)G是CH或N，T¹是CH、T²和T³是N，X是SO₂，Q是苯基；

(viv)G是CH或N，T¹是CH、T²和T³是N，X是SO₂，Q是杂芳基；或

(vv)G是CH或N，T¹是CH、T²和T³是N，X是SO₂，Q是萘基；

另一具体实施方案包括其中G、a、b、c、d、R¹、m、T¹、T²、T³、X和Q除非另外说明，均可具有上述任何意义：

(i)G是N；

(ii)a、b、c和d均为2；

(ii)G是N，T¹是CH、T²和T³是N；

(iv)G是N，T¹是CH、T²和T³是N，X是氧、硫、亚磺酰基或磺酰基；

(v)G是N，T¹是CH、T²和T³是N，X是碳酰基、碳酰氨基、N-二-(1-6C)烷基碳酰氨基或磺酰氨基；

(vi)G是N，T¹是CH、T²和T³是N，X是亚甲基、(14C)烷基亚甲基或二-(1-6C)烷基亚甲基；

(vii)G是N，T¹是CH、T²和T³是N，X是SO₂；

(viii)G是N，T¹是CH、T²和T³是N，X是SO₂，Q是苯基；

(viv)G是N，T¹是CH、T²和T³是N，X是SO₂，Q是杂芳基；或

(vv)G是N，T¹是CH、T²和T³是N，X是SO₂，Q是萘基；

在本发明另一实施方案中，提供了式Ia化合物或其药学上适用的盐，其中：

G选自CH和N；

T¹选自CH和N；

A选自直接键和(1-4C)亚烷基；

T²选自CH和N；其中含有T¹的杂环和含有T²的杂环各自独立地可以由一个或多个选自(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基，苯基(1-4C)烷基、卤素和(1-6C)烷氧羰基取代基任选取代；

X选自氧、硫、亚磺酰基、磺酰基、碳酰基和亚甲基；

Q选自苯基、萘基、苯基(1-4C)烷基和苯基(2-6C)烯基，并且其中最后的三种基团可任选带有苯基取代基；其中的Q可以是无取代的或可带有一个或多个选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-4C)烷基、(1-4C)亚烷二氧基、(1-6C)烷基氨基、二-〔(1-6C)烷基〕氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、二-N〔(1-6C)烷基〕氨基甲酰基、(1-6C)烷酰氨基、(1-6C)烷氧碳酰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、卤代(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和四唑基中的取代基。

特别是，优选和特殊的含义包括上述的合适含义。

在一组特定的式Ia化合物中，G是CH，T¹是CH，T²是N，A是直接键或(1-4C)亚烷基，X选自CH₂、CO、S、SO和SO₂，Q选自苯基、萘基、苯基(1-4C)烷基和苯基(2-6C)烯基，它们中的任何一个均可带有苯基取代基；并且其中Q中的苯基部分可按上述定义任意取代，并其中含有T¹和T²的杂环可按上述定义被任意取代。

特别是，优选和特殊的含义包括合适的上述含义。

在另一组式Ia化合物中，G是CH或N，T¹是CH，T²是N，A是直接键或(1-4C)亚烷基，X选自CH₂、CO、SO₂和S而Q选自苯基和苯基(2-6C)烯基；并且其中含有T¹和T²的杂环均各自独立地未被取代或带有一个或两个选自上述定义的取代基，Q中的苯基部分是无取代的或带有一个或两个独立地选自上述定义的取代基。

在另一组式Ia化合物中，G是CH或N，T¹是N或CH(优选CH)，A是直接键，T²是N，X是CH₂、CO或SO₂并且Q是苯基、萘基、苯基(1-4C)烷基或苯基(2-6C)烯基；并且其中Q中的苯基或萘基部分可以是无取代的或可任选带有一个或两个选自上述定义的取代基。

特别是，优选的和特殊的含义包括上述的合适含义。

在另一组式Ia化合物中，G是CH或N，T¹是N或CH(优选CH)，A是直接键，T²是CH，X是S或CO并且Q是苯基或萘基，其中Q中的苯基或萘基部分可以是无取代的或可带有一个或两个选自上述定义的取代基。

特别是，优选和特殊含义包括合适的上述含义。

在另一组式Ia化合物中，G是CH或N，T¹是CH，T²是CH或N(优选N)，A是直接键，Q-X-选自苯基-SO₂-、苯基-CH＝CHSO₂-、萘基-S-、苄基和萘-SO₂-；其中苯基或萘基部分可以是无取代的或可任选带有一个或多个(优选一或二个)选自上述定义的取代基；并且含有T¹和T²的杂环是无取代的。

在另一组式Ia化合物中，G是N或CH，T¹是CH，A是直接键或(1-2C)亚烷基，T²是N，X是CH₂、S、CO或SO₂；并Q选自苯基、萘基、苯基(1-4C)烷基和苯基(2-6C)烯基，其中的任何一个均可带有苯取代基；且其中Q中的苯基或萘基部分可以是无取代的或带有一个或多个取代基，该取代基选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-4C)烷基、(1-4C)亚烷二氧基、(1-6C)烷氨基、二-〔(1-6C)烷基〕氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、二-N〔(1-6C)烷基〕氨基甲酰基、(1-6C)烷基酰氨基、(1-6C)烷氧碳酰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、卤代(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和四唑基；并且含有T¹和T²的杂环是未取代的。

特别是，优选和特殊含义包括适合的上述含义。

如上所述，本发明还提供了式I化合物或其药学上适用的盐，和如上定义的式Ia化合物或其药学上适用的盐。

特别是本发明提供了式I化合物，或其药学上适用的盐，其中：

G选自CH和N；

T¹选自CH和N；

R¹是氢、氨基、卤素、氰基、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；

m是1或2；

A选自直接键和(1-4C)亚烷基；

T²选自CH和N；

T³是N；

a、b、c和d均为2；其中含有T¹的杂环和含有T²的杂环可独立地任选由一个或多个选自(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、苯基(1-4C)烷基、卤素和(1-6C)烷氧碳基取代基所取代；

X选自氧、硫、亚磺酰基、磺酰基、碳酰基、碳酰氨基、N-二(1-6C)烷基碳酰氨基、磺酰氨基、亚甲基、(1-4C)烷基亚甲基和二-(1-6C)烷基亚甲基，并当T²是CH的情况下X也可选自氨基磺酰基和氧羰基；

Q选自含有多达4个选自氮、氧和硫杂原子的杂环部分，苯基、萘基、苯基(1-4C)烷基和苯基(2-6C)烯基，并且其中的最后三种基团可任选带有苯取代基；其中Q可以是无取代的或带有一个或更多个取代基，该取代基选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-4C)烷基、(1-4C)亚烷二氧基、(1-6C)烷基氨基、二-〔(16C)烷基〕氨基、N-(I-6C)烷基氨基甲酰基、二-N〔(1-6C)烷基〕氨基甲酰基、(1-6C)烷酰氨基、(1-6C)烷氧碳酰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、卤代(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基、四唑基和含有5-或6-元单环的杂芳基，其中的5-或6-元单环含有多达三个选自氮、氧和硫的杂原子。

具体的各组化合物包括如下，其中G、a、b、c、d、R¹、m、T¹、T²、T³、X和Q除非另外说明，均可具有上述的任何意义：

(i)G是CH；a、b、c和d均为2；T¹是CH；T²和T³是N；X是磺酰基；Q是苯基；

(ii)G是CH；a、b、c和d均为2；T¹是CH；T²和T³是N；X是磺酰基；Q是萘基；

(iii)G是CH；a、b、c和d均为2；T¹是CH；T²和T³是N；X是磺酰基；Q是杂芳基；

(iv)G是CH；a、b、c和d均为2；T¹是CH；T²和T³是N；X是磺酰基；Q是噻吩基；

(v)G是N，a、b、c和d均为2；T¹是CH；T²和T³是N；X是磺酰基；Q是苯基；

(vi)G是N，a、b、c和d均为2；T¹是CH；T²和T³是N；X是磺酰基；Q是萘基；

(vii)G是N，a、b、c和d均为2；T¹是CH；T²和T³是N；X是磺酰基；Q是杂芳基；或

(viii)G是N，a、b、c和d均为2；T¹是CH；T²和T³是N；X是磺酰基；Q是噻吩基。

特别重要的化合物如下，其中G、a、b、c、d、R¹、m、T¹、T²、T³、X和Q除非另外说明，均可具有上述的任何意义：

(i)G是CH；a、b、c和d均为2；T¹是CH；T²和T³是N；X是磺酰基；Q是任选由一个或多个选自卤素和(1-6C)烷基取代基所取代的苯基；

(ii)G是CH；a、b、c和d均为2；T¹是CH；T²和T3是^N；X是磺酰基；Q是任选由一个或多个选自卤素和(1-6C)烷基取代基所取代的萘基；

(iii)G是CH；a、b、c和d均为2；T¹是CH；T²和T³是N；X是磺酰基；Q是任选由一个或多个选自卤素和(1-6C)烷基取代基所取代的杂芳基；

(iv)G是CH；a、b、c和d均为2；T¹是CH；T²和T³是N；X是磺酰基；Q是任选由一个或多个选自卤素和(1-6C)烷基取代基所取代的噻吩基；

(v)G是N，a、b、c和d均为2；T¹是CH；T²和T³是N；X是磺酰基；Q是任选由一个或多个选自卤素和(1-6C)烷基取代基所取代的苯基；

(vi)G是N，a、b、c和d均为2；T¹是CH；T²和T³是N；X是磺酰基；Q是任选由一个或多个选自卤素和(1-6C)烷基取代基所取代的萘基；

(vii)G是N，a、b、c和d均为2；T¹是CH；T²和T³是N；X是磺酰基；Q是任选由一个或多个选自卤素和(1-6C)烷基取代基所取代的杂芳基；或

(viii)G是N，a、b、c和d均为2；T¹是CH；T²和T³是N；X是磺酰基；Q是任选由一个或多个选自卤素和(1-6C)烷基取代基所取代的噻吩基。

一般地，优选含T¹和T²/T³的杂环是无取代的并且：

(i)G是^N，a、b、c和d均为2；T¹是CH；T²和T³是N；X是磺酰基；Q是任选由一个或多个独立地选自卤素的取代基取代的苯基；

(ii)G是N，a、b、c和d均为2；T¹是CH；T²和T³是N；X是磺酰基；Q是任选由一个或多个独立地选自卤素的取代基所取代的萘基；

(iii)G是N，a、b、c和d均为2；T¹是CH；T²和T³是N；X是磺酰基；Q是任选由一个或多个独立地选自卤素的取代基所取代的杂芳基；或

(iv)G是N，a、b、c和d均为2；T¹是CH；T²和T³是N；X是磺酰基；Q是任选由一个或多个独立地选自卤素的取代基所取代的噻吩基。

特别重要的化合物包括在所附实施例中说明的那些化合物及其药学上适用的盐并因此作为本发明的又一特征提供。

式I化合物和它们的药学上适用的盐可通过用于制备结构上相关化合物的已知方法制备。这些方法可通过下列代表性的方法说明，其中各种基团和官能团如G、T¹、A、T²、T³、X和Q如上定义(除非另有说明)并作为本发明的另一特征提供。在含有如氨基、羟基或羧基这类基团的化合物中，该基团可用常规的保护基加以保护，并在需要时可通过常规方法将保护基除去。(a)在T³是N的情况下，式II化合物或其活性衍生物与式III胺进行反应。

式II酸的合适活性衍生物是，例如，酰卤，如通过酸和无机酰氯(例如亚硫酰氯)反应所形成的酰氯。其它合适的活性衍生物包括混合酸酐，如通过酸与氯甲酸酯(例如氯甲酸异丁酯)反应形成的酸酐；活泼酯，例如由酸与酚(如五氟代酚)反应形成的酯，如三氟醋酸五氟代苯酯，或与醇如N-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺形成的酯；酰基叠氮，例如由酸与叠氮化物反应形成的叠氮化物如二苯基磷酰基叠氮化物；酰腈，例如由酸与氰化物反应生成的氰化物如二乙基磷酰基氰；或酸与碳二亚胺如N，N-二环己基碳二亚胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺反应的产物。

本反应宜在适合的碱存在下进行，例如，碱或碱土金属的碳酸盐、醇盐、氢氧化物或氢化物，如碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾，或诸如烷基锂之类的有机金属碱，例如，正丁基锂，或二烷基氨基锂，例如二异丙基氨基锂。或有机胺碱，例如，吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吗啉或二氮杂二环〔5，4，0〕十一碳-7-烯。该反应还优选在合适的惰性溶剂或稀释剂中进行，例如在二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜或丙酮中，并在例如-78°-150℃温度下完成，以环境温度或接近环境温度为宜。

适合于氨基或烷基氨基的保护基是，例如，酰基基团，如烷基酰基(如乙酰基)，烷氧碳酰基(例如甲氧碳酰基、乙氧碳酰基或叔丁氧基碳酰基)、芳基甲氧碳酰基(例如苄基氧碳酰基)或芳酰基(例如苯甲酰基)。去除上述保护基的条件将依所选用的保护基不同而作必要的变化。例如象烷酰基或烷氧酰基或芳酰基之类的酰基可通过用适当的碱如碱金属的氢氧化物(例如，锂或钠的氢氧化物)水解来除去。而象叔丁氧碳酰基之类的酰基可以用例如适当的酸(如盐酸、硫酸或磷酸或三氟醋酸)处理除去，苄氧碳酰基之类的芳甲氧碳酰基则可利用在催化剂(如钯/碳)上的氢化反应，或通过用路易斯酸例如三(三氟醋酸)化硼的处理来除去。另一种适合于伯氨基的保护基是例如邻苯二甲酰基，它可以通过用烷基胺(例如二甲基氨基丙胺)或用肼处理除去。

适合于羟基的一种保护基是酰基，例如烷酰基(如乙酰基)，芳酰基(如苯甲酰基)或芳甲基(如苄基)。去除上述保护基的条件将依所选择的保护基作必要的变化。例如，象烷酰基或芳酰基这样的酰基，可用例如适合的碱(如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来除去。另外象苄基这样的芳甲基，可通过例如在催化剂(如钯/碳)上氢化来除去。

适合于羧基的保护基是，例如，酯化基，例如，可用氢氧化钠这样的碱水解除去的甲基或乙基，或例如，可用酸，例如象三氟醋酸这样的有机酸处理可除去的叔-丁基，或例如，可用如钯-碳催化的氢化反应除去的苄基。(b)式IV胺与其中Z是可置换基团的式Z-X-Q化合物反应制备其中T²是N的式I化合物

一般地，该反应宜在合适碱存在下进行。合适的碱是在上述(a)中所提到的那些碱。

可置换的Z的合适含义是，例如，卤素或磺酰氧基，例如氟、氯、溴、甲磺酰氧基或4-甲苯磺酰氧基。

该反应宜在如上定义的适当惰性溶剂或稀释剂中进行，温度为例如0°-150℃，以环境温度或接近环境温度为宜。(c)式V化合物与式HO₂C-X-Q酸或其活性衍生物进行反应来制备其中T¹是N、并且A是直接键的式I化合物。

一般地，该反应在上述(a)中所提到的合适碱存在下进行。

该反应宜在如上定义的合适的惰性溶剂或稀释剂中进行，温度为例如0-150℃，以环境温度或接近环境温度为宜。(d)其中Z是可置换基团的式VI化合物与式VII胺反应。

一般地，该反应在如上(a)所述的适当碱存在下进行。

关于Z的合适的含义是上述(b)中所提到的那些。

该反应宜在如上(a)中所述的合适的惰性溶剂中进行，温度为例如0℃-150℃，以15°-100℃为宜。

如上所述，理应理解，在本文所述的某些反应中可能需要/希望保护化合物中的任何敏感基团。必需或希望保护的实例和合适的保护方法是本领域的技术人员所熟知的。例如，假如反应物中含有氨基、羧基或羟基等基团，则在所述的某些反应中可能需要保护这些基团。适合的保护基在上述(a)中提到。该保护基可在合成中的任何方便的阶段用化学领域中众所周知的常规技术除去。

也应当理解，本发明化合物中的某些任选的取代基可以在上述方法之前或之后立即通过标准的芳香取代反应来引入，或者通过常规的功能基团变换来产生，并且这些也都包括在本发明方法中。这种反应和变换包括，例如，通过芳香取代反应引入取代基，取代基的还原，取代基的烷基化和取代基的氧化。这类方法中的试剂和反应条件是化学领域所熟知的。芳香取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基，通过使用例如酰卤和路易斯酸(如三氯化铝)在付一克(Frie-del-Crafts)反应条件下引入酰基；通过使用烷基卤和路易斯酸(如三氯化铝)在付一克反应条件下引入烷基；和卤素基团的引入。特殊的变换实例包括，例如，通过用镍催化剂或用铁粉在盐酸存在下加热进行催化氢化，使硝基还原为氨基；烷硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。

如果需要药学上适用的式I化合物的盐，可通过例如该化合物与适当酸(提供生理上可接受的阴离子)反应，或与适当碱(提供生理上可接受阳离子)反应，或通过任何其它常规的成盐方法来获得。

如果需要旋光形式的式I化合物，可通过例如用旋光性的起始原料按上述一种方法进行反应或用常规方法拆分外消旋形式的该化合物来获得。

如前所述，式I化合物(和它们的药学上适用的盐)是氧化-角鲨烯环化酶抑制剂。因此，本发明化合物能抑制胆甾醇的生物合成并因此降低血浆中胆甾醇的浓度。

本发明化合物的有利的药理学性质可用下面的一种或多种方法来说明。(a)测定氧化-角鲨烯环化酶抑制的体外试验

本试验测定由指定浓度的化合物对培养基中微粒体氧化-角鲨烯环化酶的体外抑制作用。

微粒体按本技术领域已知的方法，例如，在已公布的欧洲专利324,421中所描述的方法，从鼠肝脏中制备并在试验前储存在液氮中。测定瓶在培养期间一直保持37℃。微粒体通常每ml中含15-20mg蛋白。为进行试验，在1ml的微粒体中加入722μl 50mM的pH7.4磷酸盐缓冲溶液进行稀释。

磷酸盐缓冲的吐温80(聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)通过将0.1g吐温80加到100ml 50mM的磷酸盐缓冲液中制备。

将氧化-角鲨烯贮存液制成乙醇溶液(0.65mg/ml)将18μl放射标记的氧化-角鲨烯(1μCi/ml)在氮气流下蒸发至干后重新溶于1ml乙醇中并加入1ml的氧化-角鲨烯贮存液。

将试验化合物溶解在二甲基亚砜中得到10^-4M的贮存液。将贮存液稀释得到10^-5M，10^-6M等稀释液。

将磷酸盐缓冲的吐温80(28μl)加到5ml的一次性使用的塑料瓶中并加入4μl的试验化合物溶液后充分混合。将一份氧化-角鲨烯混合物(15μl)加到预先于37℃温育10分钟的瓶中。然后加入一部分微粒体液(14.6μl)并再温育1小时。通过加入315μl的16％KOH于20％乙醇中的混合物使反应停止。

然后将样品放入到80℃水浴2小时进行皂化。这一过程之后加入水(630μl)，接着再加入己烷(5ml)。将样品翻转混合5分钟后离心。分出己烷层后在氮气下蒸发。然后样品重新溶解到乙腈与异丙醇(80∶20)的300μl混合物中。用Hichrom 30DsS1柱，以乙腈与异丙醇混合液(95∶5)作为无梯度洗脱液在1ml/min流速下将样品进行层析。来自UV检测器的输出连到了放射化学检测器上以检测放射标记的甾醇。以氧化-角鲨烯向羊毛固醇的转化作为反应速率进行测定，并且将试验化合物的效果表达为对该过程的抑制作用。

例如，实施例10c中所述的化合物的IC₅₀值为81nM。(b)测定氧化-角鲨烯环化酶抑制的体内试验

化合物抑制氧化-角鲨烯环化酶和/或抑制胆甾醇生物合成的能力可通过在鼠身上进行的常规实验室方法试验。该试验包括在独光方式下使鼠服用化合物。试验前将雌性鼠(35-55g)在独光状态下(0200h-1400h的红光)饲养约两周。这期间允许动物自由进食和饮水。试验时，动物应重100-140g。将配制在聚乙二醇/羟丙基甲基纤维素混合物中的化合物通过口服给予小鼠(一般10-15mg/kg)。1小时后将捣碎的甲羟戊酸钠(15μCi/kg)以腹膜内方式给予小鼠。服用化合物2小时后将鼠处死并取出一片肝脏称重。肝组织于乙醇/氢氧化钾溶液(80％w/v KOH水溶液用乙醇稀释1∶10)在80℃皂化2小时。加水(2ml)后混合物用异己烷(2×5ml)萃取。合并有机萃取液，在氮气流下蒸发至干并将残留物重新溶解在乙腈/异丙醇混合物(300μl)中。将1份(200μl)溶液载到HPLC柱上以分出甾醇。放射化学流量检测器检测各级份的放射性标记物含量。那些导致底物形成和伴随胆甾醇及其前体物消失的化合物被归入氧化角鲨烯环化酶抑制剂。ED₅₀值按通常方法得到。

例如，当以5mg/kg的剂量给药时，在下面实施例10c所描述的化合物对胆甾醇生物合成的抑制为72％。

当式I化合物按其最低抑制量或浓度的几倍给药时未见明显的毒性。

如前所述，本发明化合物是氧化-角鲨烯环化酶抑制剂并因此具有抑制胆甾醇生物合成的性质。因此本发明化合物可用于治疗需要抑制胆甾醇的生物合成或降低血浆中胆甾醇浓度的疾病或医学病症。例如，血胆甾醇过多和/或与动脉粥样血管变性有关的局部缺血疾病如动脉粥样硬化。

如果用于治疗如上所述的那些疾病和医学病症；式I化合物或其药学上适用的其盐可设想通过口服、静脉或通过其它医学上可接受的途径给药以使可接受的剂量在例如每kg体重0.01-10mg范围内。然而应当理解，给予的精确剂量有必要根据疾病的性质和严重程度，被治疗病人的年龄和性别以及给药途径进行变化。

一般地，式I化合物或其药学上适用的盐通常将以药物组合物的形式给药，也就是与药学上适用稀释剂或载体结合在一起，这样的组合物作为本发明的另一特征提供。

本发明的药物组合物可存在各种剂型。例如，可以是口服片剂、胶囊剂、溶液或悬浮液，直肠给药的栓剂；非肠道给药的灭菌溶液或悬浮液如通过静脉或肌肉给药的注射剂。

组合物可通过用药学上适用的稀释剂或载体根据本技术领域熟知的常规方法得到。为使式I活性成分或其药学上适用的盐在胃中的溶解减至最低程度或掩盖不快的气味，可将口服给药的片剂和胶囊剂进行包衣，如肠溶衣(例如，基于醋酸-邻苯二甲酸纤维素的包衣)。

如果需要，本发明化合物可和已知用于心血管疾病治疗的一种或多种其它药理学试剂，例如，羟甲基戊二单酰辅酶A还原酶抑制剂，胆酸螯合剂，其它降低血胆甾醇的药剂如fibrates(例如，二甲苯氧庚酸)和治疗冠心病的药物一起(或相继)给药。

作为氧化-角鲨烯环化酶抑制剂，本发明化合物发现还具有杀真菌剂的用途，所以本发明也提供了抑制真菌中胆甾醇生物合成的方法。特别是本发明提供了治疗真菌感染的方法，该法包括给需要治疗的温血动物(如人)有效量的式I化合物或其药学上适用的盐。在以这种方式使用时，除上述的制剂外，本发明化合物可采用局部给药剂型，这样一种组合物提供了本发明的另一特征。该组合物可有多种剂型，例如膏剂或洗剂。

式I化合物描述于公开的PCT专利申请WO 96/10022中。该文献也一般地描述了用于制备式I化合物，特别是某些下述化合物的中间体的制备方法。

本发明现将通过下面非限定性的实施例来说明，除非另有说明，其中：(i)蒸发是通过真空旋转蒸发完成的；(ii)操作是在室温下，即在18-26℃下进行；(iii)快速柱层析或中压液相层析(MPLC)在硅胶(Merck KieselgelArt.9385，从德国的E.Merck，Darmstadt得到)；(iv)列出的产率仅供说明用，并不一定是通过精心的工艺改进能获得的最大量；(v)核磁共振氢谱通常用四甲基硅烷(TMS)作内标物在200MHz测定，并以在DMSO-d₆(除非另有说明)中得到的相对于TMS的百万分数表示成化学位移(数值)，用常规缩写来标记主要峰：s，单峰；m，多峰；t，三重峰；br，宽峰；d，双重峰。(vi)所有最终产物均用微量分析，核磁共振谱和/或质谱来鉴定；并且(vii)各个基团和重结晶溶剂使用常规缩写，例如Me＝甲基，Et＝乙基，Pr＝丙基，Prⁱ＝异丙基，Bu＝丁基，Buⁱ＝异丁基，Ph＝苯基；EtOAc＝乙酸乙酯，Et₂O＝乙醚，MeCN＝乙腈，MeOH＝甲醇，EtOH＝乙醇，PrⁱOH＝2-丙醇，H₂O＝水。实施例1

将3-甲基-1-(2-萘基磺酰基)哌嗪(1.8g)和三乙胺(3.18ml)依次地加到搅拌的1-(4-吡啶基)哌啶-4-碳酰氯(1.54g)的二氯甲烷(20ml)溶液中，并将所获混合物于环境温度下搅拌16小时。将该混合物分配到乙酸乙酯与水之间。有机相水洗后，干燥(MgSO₄)并蒸发。得到的残留物用乙酸乙酯∶甲醇和氨(89∶10∶1)的混合液为洗脱剂进行柱层析纯化。所得到的产物在乙醚中研磨得到3-甲基-1-(2-萘磺酰基)-4-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基-碳酰基〕哌嗪(32％的产率)；NMR(100℃)：1.5-1.75(m，4H)，2.45-2.7(m，3H)，3.19(m，1H)，3.57(m，1H)，3.75(m，3H)，4.06(d，1H)，4.52(m，1H)，6.65(d，2H)，7.6-7.79(m，3H)，8.0-8.15(m，5H)，8.38(s，1H)；元素分析测定值：C，64.1；H，6.4；N，11.3％：C₂₆H₃₀N₄O₃S0.25EtOAc 0.15H₂O理论值C，64.4；H，6.47，N，11.1％。

作为起始原料的3-甲基-1-(2-萘磺酰基)哌嗪通过2-甲基哌嗪和2-萘基磺酰氯用与实施例2类似的方法反应定量地获得。实施例2

将2-萘磺酰氯(0.55g)与二氯甲烷(10ml)的溶液加到搅拌的1-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪三盐酸盐(0.85g)，三乙胺(3.1ml)和二氯甲烷(80ml)的混合物中，并将得到的混合物于环境温度下搅拌18小时。将该混合物分配于二氯甲烷和水之间。有机相用水洗，干燥(MgSO₄)后蒸发。残留物通过柱层析用二氯甲烷和甲醇(100∶6-100∶10)极性渐增的混合物作为洗脱剂进行纯化。得到1-(2-萘磺酰基)-4-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪固体(0.727g)；NMR：1.4-1.65(m，4H)，2.75-3.05(m，7H)，3.5-3.7(m，4H)，3.8-3.95(m，2H)，6.8(d，2H)，7.65-7.8(m，3H)，8.05-8.25(m，5H)，8.45(d，1H)；元素分析实测值：C，63.4；H，6.1；N，11.5％：C₂₅H₂₈N₄O₃S0.5H₂O理论值C，63.4；H，6.1，N，11.8％。

用作起始原料的1-〔1- (4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪按下法得到：

亚硫酰氯(1.6ml)滴加到搅拌的1-(4-吡啶基)哌啶-4-羧酸(2.17g)于二氯甲烷(30ml)中的悬浮液中，并将混合物在环境温度下搅拌1小时。将该混合物蒸发，得到1-(4-吡啶基)哌啶-4-碳酰氯，不经进一步纯化直接使用。

将上述得到的原料悬浮在二氯甲烷(30ml)中，并依次地加入三乙胺(7.8ml)和1-叔丁氧基碳酰基哌嗪(2.08g)于二氯甲烷(10ml)中的溶液。在环境温度下将混合物搅拌4小时。该混合物分配于二氯甲烷和水之间。有机相用水洗，干燥(MgSO₄)后蒸发。残留物通过柱层析用极性逐渐增强的二氯甲烷和甲醇(100∶5-100∶13)的混合液作为洗脱剂进行纯化。得到1-(叔-丁氧碳酰基)-4-〔1-(4吡啶)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪(2.38g)。

将氯化氢的乙醚(25ml)饱和溶液加到上述得到的1-叔丁氧碳酰基哌嗪于二氯甲烷(120ml)中的搅拌溶液中，并将该混合物在环境温度下搅拌18小时。将混合物蒸发并将残留物在乙醚中研磨。得到1-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪的三盐酸盐(2.85g)；NMR：1.5-1.9(m，4H)，3.0-3.2(m，7H)，3.6-3.85(m，4H)，4.15-4.3(m，2H)，7.2(d，2H)，8.2(d，2H)。实施例3

除了用8-氯代萘-2-基磺酰氯代替2-萘基磺酰氯外重复实施例2所述的方法。结果得到产率为74％的1-(8-氯萘-2-基磺酰基)-4-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪。NMR(CD3_SOCD₃+CD₃CO₂D)：1.35-1.7(m，4H)，2.85-3.15(m，7H)，3.5-3.7(m，4H)，3.95-4.1(m，2H)，7.0(d，2H)，7.75(t，1H)，7.85-7.95(m，2H)，8.1-8.2(m，3H)，8.3(d，1H)，8.55(s，1H)；元素分析实测值：C，59.4；H，5.5；N，10.9％：C₂₅H₂₇ClN₄O₃S 0.5H₂O理论值C，59.1；H，5.5，N，11.0％。实施例4

用实施例2所描述的类似的方法，2-萘基磺酰氯与3-乙氧碳酰基-1-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪反应生成2-乙氧碳酰基-1-(2-萘基磺酰基)-4-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪，产率31％。NMR(100℃)：1.05(t，3H)，1.5-1.8(m，4H)，2.9-3.25(m，5H)，3.35-3.5(m，2H)，3.7-4.15(m，7H)，5.5-5.7(m，2H)，6.75-6.95(m，2H)，7.6-7.85(m，3H)，8.0-8.15(m，5H)，8.45(d，1H)；元素分析测定值：C，60.4；H，6.1；N，10.1％：C₂₈H₃₂N₄O₅S.H₂O理论值C，60.6；H，6.1，N，10.1％。

用作起始原料的3-乙氧碳酰基-1-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪按下法得到：

用与实施例1所述的类似的方法，1-(4-吡啶基)哌啶-4-碳酰氯与1-苄基哌嗪-2-羧酸乙酯反应(瑞士化学学报(Helv.Chim.Acta)1962，45、2383)得到1-苄基-2-乙氧碳酰基-4-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪，产率67％。

将上述获得的原料(0.667g)，三氟醋酸(2ml)，10％的钯-碳催化剂(0.15g)和甲醇(20ml)的混合物在7个氢气大气压下搅拌48小时。将混合物过滤后蒸发。将残留物分配于二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液之间，有机相用水洗，干燥(MgSO₄)后蒸发。残留物在乙醚中研磨，按定量产率得到所需的起始原料。NMR：1.2-1.4((m，3H)，1.8-2.0(m，4H)，2.7-3.55(m，8H)，3.6-3.85(m，2H)，3.9-4.05(m，2H)，4.15-4.3(m，2H)，6.75(d，2H)，8.3(d，2H)。实施例5

用与实施例2所述的类似方法，1-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪与适合的(E)-苯乙烯磺酰氯进行反应。这样得到的(E)-苯乙烯类化合物公布于表I中，其结构由NMR谱确证。除非另有说明，适合的(E)-苯乙烯磺酰氯均用在下表I注示b中所述的类似方法从相应的苯乙烯制备。表I

实施例5 R m.p. 产率化合物编号 (℃) (％)1^a 4-甲基 223-226 422^b 4-三氟甲基泡沫状 303^c 2-甲基 148-149 374^d 4-氟 125-126 555^e 2-氯泡沫状 396^f 3，4-二氯泡沫状 337^g 4-溴泡沫状 54注示a.该产物给出下列NMR信号：1.4-1.85(m，4H)，2.3(s，3H)，2.95-3.3(m，7H)，3.6(m，4H)，4.07(m，2H)，7.0(m，3H)，7.25(m，3H)，7.5(d，2H)，8.05(d，2H)。b.该产物给出下列NMR信号：(CD₃SOCD₃+CD₃CO₂D)1.5-1.85(m，4H)，3.0-3.3(m，7H)，3.55-3.75(m，4H)，4.15(m，2H)，7.1(d，2H)，7.5(m，2H)，7.8(d，2H)，7.95(d，2H)，8.15(d，2H)。c.该产物给出下列NMR信号：1.45-1.75(m，4H)，2.4(s，3H)，2.85-3.25(m，7H)，3.55-3.75(m，4H)，3.92(m，2H)，6.8(d，2H)，7.1-7.4(m，4H)，7.68(m，2H)，8.15(d，2H)。d.该产物给出下列NMR信号：1.45-1.75(m，4H)，2.85-3.0(m，3H)，3.05-3.2(m，4H)，3.5-3.75(m，4H)，3.92(m，2H)，6.85(d，2H)，7.2-7.5(m，4H)，7.85(m，2H)，8.15(d，2H)。e.该产物给出下列NMR信号：1.45-1.75(m，4H)，2.85-2.95(m，3H)，3.05-3.25(m，4H)，3.55-3.75(m，4H)，3.92(m，2H)，6.8(d，2H)，7.4-7.7(m，5H)，8.0(m，1H)，8.1(d，2H)。f.该产物给出下列NMR信号：(CD₃SOCD₃+CD₃CO₂D)1.5-1.9(m，4H)，3.0-3.3(m，7H)，3.55-3.75(m，4H)，4.15(m，2H)，7.1(d，2H)，7.4(d，2H)，7.7(m，2H)，8.1(s，1H)，8.15(d，2H)。g.该产物给出下列NMR信号：(CD₃SOCD₃+CD₃CO₂D)1.55-1.85(m，4H)，3.0-3.35(m，7H)，3.6-3.75(m，4H)，4.17(m，2H)，7.1(d，2H)，7.15-7.5(m，2H)，7.65(m，4H)，8.15(d，2H)。实施例6

用类似于实施例2描述的方法，1-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪与适合的2-萘磺酰氯反应。将这样得到的化合物公布于表II中，其结构由NMR谱确证。除非另有说明，适合的萘磺酰氯均用在实施例7表III注示b中所述的类似方法从相应的萘反应得到。表II

实施例6 R m.p. 产率化合物编号 (℃) (％)1^a 7-乙氧玻璃状 132^b 6-氯 115(分解) 823^c 6-溴 142-145 814^d 6-甲氧胶状 285^e 6-氟 108-111(分解) 73注示a.该产物给出下面NMR信息：1.35-1.7(m，4H)，1.45(t，3H)，2.8-3.05(m，7H)，3.3(m，2H)，3.5-3.7(m，4H)，3.83(m，2H)，4.2(m，2H)，6.85(d，2H)，7.35(m，1H)，7.58(m，2H)，7.95-8.15(m，4H)，8.3(d，1H)。b.该产物给出下面NMR信息：(CD₃SOCD₃+CD₃CO₂D)1.45-1.8(m，4H)，2.9-3.1(m，5H)，3.22(m，2H)，3.55-3.75(m，4H)，4.1(m，2H)，7.05(d，2H)，7.65-7.85(m，2H)，8.1-8.25(m，5H)，8.45(s，1H)；和下面分析数据：实测C，58.9；H，5.3；N，10.9％；C₂₅H₂₇ClN₄O₃S0.2CH₂Cl₂理论：C，58.7；H，5.3；N，10.9％。

用作起始原料的6-氯-2-萘基磺酰氯按下法得到：

将亚硝酸钠(2.7g)的水(5ml)溶液用2小时加到搅拌的6-氨基-2-萘磺酸(8.8g)，稀盐酸(2.8％w/v，20ml)和水(15ml)的已冷却至0℃的混合物中。将该混合物于0℃下搅拌30分钟后倾入到搅拌的氯化亚铜(3.96g)于稀盐酸水溶液(2.8％，20ml)中的悬浮液里。该混合物于环境温度下放置18小时。将混合物蒸发得到6-氯-2-萘磺酸，该产物不经进一步纯化直接使用。

将上步得到的原料悬浮于DMF(40ml)中并冷却至5℃，滴加亚硫酰氯(8.6ml)并将混合物于5℃下搅拌3小时。将该混合物倾入冰中后用二氯甲烷萃取。有机溶液干燥(MgSO₄)后蒸发。残留物通过柱层析，用20∶1的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂纯化。得到6-氯-2-萘磺酰氯(2.49g)；NMR：7.45(m，1H)，7.8(m，1H)，7.85(d，1H)，8.05(m，2H)，8.2(s，1H)。c.该产物给出了下列NMR信息：1.35-1.65((m，4H)，2.75-3.05(m，7H)，3.5-3.7(m，4H)，3.87(m，2H)，6.8(d，2H)，7.85(m，2H)，8.05-8.25(m，4H)，8.4(d，1H)，8.5(d，1H)。

用作起始原料的6-溴-2-萘磺酰氯，除用氢溴酸和溴化亚铜分别代替盐酸和氯化亚铜外，用类似于上述注示e中所述的方法从6-氨基-2-萘磺酸以22％的产率制得。该物质给出下列NMR信息：7.65(m，1H)，7.75-8.0(m，3H)，8.15-8.2(m，2H)。d.该产物给了下列NMR信息(100℃)：1.48-1.73(m，4H)，2.75-3.02(m，3H)，3.06-3.11(t，4H)，3.56(t，4H)，3.76(t，1H)，3.81(t，1H)，3.95(s，3H)，6.7(d，2H)，7.32(m，1H)，7.44(m，1H)，7.71(m，1H)，8.03(m，2H)，8.12(d，2H)，8.31(d，1H)。

作为起始原料的6-甲氧基-2-萘磺酰氯按以下方法得到：

将6-羟基-2-萘磺酸钠(5g)和DMSO(100ml)的混合物加到搅拌的氢化钠(60％矿物油分散体，1g)在DMSO(20ml)中的悬浮液中，并将该混合物在环境温度下搅拌30分钟。将混合物冷至10℃后滴加碘甲烷(22ml)。待混合物温热至环境温度后搅拌2小时。将混合物倾入到丙酮中后分出沉淀，并依次用丙酮和乙醚洗。这样得到了6-甲氧基-2-萘磺酸钠(3.3g)。

将亚硫酰氯(0.82ml)于搅拌下加到一份(0.96g)上述得到的原料的DMF(10ml)溶液中。环境温度下搅拌混合物2小时。将混合物倾倒在冰上。分出沉淀并干燥。这就得到了6-甲氧基-2-萘磺酰氯(0.7g)，该产物不经进一步纯化直接用于反应。e.该产物给出了下列的NMR信息：(CD₃SOCD₃+CD₃CO₂D)1.45-1.8(m，4H)，2.9-3.1(m，5H)，3.22(m，2H)，3.55-3.75(m，4H)，4.12(m，2H)，7.1(d，2H)，7.57(m，1H)，7.75-7.9(m，2H)，8.15(m，2H)，8.3(m，1H)，8.5(d，1H)。

作为起始原料的6-氟-2-萘磺酰氯按下述方法得到：

将6-氨基-2-萘磺酸(5.41g)用10分钟于搅拌下分批加到已冷至5℃的四氟硼酸亚硝鎓(3.12g)在二氯甲烷(100ml)中的悬浮液里。该混合物于5℃搅拌2小时后在环境温度下再搅拌18小时。将混合物蒸发后加1，2-二氯苯(100ml)于残留物中。将混合物搅拌并加热至150℃2小时。将混合物冷却至5℃加入亚硫酰氯(3.6ml)和DMF(10ml)。将混合物于环境温度下搅拌18小时。分配混合物于二氯甲烷和水之间。干燥(MgSO₄)有机相后蒸发。残留物通过用9∶1的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂进行柱层析纯化。这样得到6-氟-2-萘磺酰氯(1.53g)；NMR：7.4(m，1H)，7.65-7.9(m，3H)，8.05(m，2H)，8.2(d，1H)。实施例7

用类似于实施例2所述的方法，1-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪与适合的苯磺酰氯进行反应。这样便得到了公布于表III的化合物，其结构通过NMR谱确证。表III实施例7 R m.p. 产率化合物编号 (℃) (％)1^a 4-溴玻璃状 672^b 4-(4-氯苯基) 玻璃状 61注示a.该产物给出了下列NMR信息：1.4-1.7(m，4H)，2.8-3.0(m，7H)，3.5-3.7(m，4H)，3.8-3.95(m，2H)，6.75(d，2H)，7.65(d，2H)，7.85(d，2H)，8.12(broads，2H)。b.该产物给出了下列NMR信息：(CD₃SOCD₃+CD₃CO₂D)1.55-1.8(m，4H)，2.8-3.05(m，3H)，3.15(t，4H)，3.6(t，4H)，3.85(m，2H)，6.75(d，2H)，7.55(d，2H)，7.75(d，2H)，7.9(d，2H)，8.15(d，2H)。

作为起始原料的4′-氯-4-联苯基磺酰氯按下列方法获得：

将氯代磺酸(9ml)滴加到搅拌的4-氯联苯(21g)的氯仿(200ml)溶液中并将混合物在环境温度下搅拌30分钟。分出沉淀并用氯仿(50ml)洗。这样便得到4′-氯-4-联苯基磺酸(26.8g)。

将亚硫酰氯(0.85ml)于搅拌下滴加到已冷却至5℃的4′-氯-4-联苯基磺酸(1.7g)的DMF(120ml)溶液中。在环境温度下将混合物搅拌3小时。将混合物倾入水中并分出生成的沉淀，溶解在乙醚中，干燥(MgSO₄)后蒸去溶剂再进行分离。这样得到了4′-氯-4-联苯基磺酰氯(0.7g)，该产物不经进一步纯化直接用于下步反应。实施例8

除用DMF代替二氯甲烷作反应的溶剂外，用类似于实施例2所述的方法，使1-(2-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基〕乙酰基)哌嗪与2-萘磺酰氯反应得到1-(2-萘磺酰基)-4-(2-〔4-吡啶基)哌嗪-1-基〕乙酰基)哌嗪，其产率为22％；NMR(CD₃SOCD₃+CD₃CO₂D)2.4-2.5(m，4H)，2.9-3.05(m，4H)，3.15(s，2H)，3.3-3.45(m，4H)，3.45-3.65(m，4H)，6.95(d，2H)，7.5-7.75(m，3H)，7.95-8.2(m，5H)，8.4(s，1H)；元素分析，测定值C，62.1；H，6.1；N，14.4％；C₂₅H₂₉N₅O₃S理论值：C，62.6；H，6.1；N，14.6％。

作为起始原料的1-(2-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基〕乙酰基)哌嗪按下法获得：

将N，N′-二环己基碳二亚胺(0.84g)于搅拌下加到已冷却至5℃的2-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基〕乙酸(1g)，1-(叔丁氧碳酰基)哌嗪(0.67g)，N-羟基苯并三唑(0.382g)，N-甲基吗啉(0.79ml)和DMF(30ml)的混合物中。然后将该混合物在环境温度下搅拌18小时。蒸发混合物，残留物用17∶3的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂进行柱层析纯化。得到1-(叔-丁氧碳酰基)-4-(2-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基〕乙酰基)哌嗪为泡沫状物(0.87g)。

将这样得到的部分(0.75g)原料，三氟乙酸(2ml)和二氯甲烷(5ml)的混合物在环境温度下搅拌4小时，将混合物蒸发，定量地得到1-(2-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基〕乙酰基)哌嗪；NMR：3.05-3.25(m，4H)，3.55-3.7(m，2H)，3.7-3.8(m，2H)，3.9-4.1(m，4H)，4.3(s，2H)，7.3(d，2H)，8.4(d，2H)，9.35(s，2H)。实施例9

将1-(4-嘧啶基)哌啶-4-羧酸琥珀酰亚胺(0.326g)，1-〔(E)-4-氯苯乙烯基磺酰基〕哌嗪(0.4g)和DMF(5ml)的混合物于环境温度下搅拌搅拌16小时。将其分配于乙醚与水之间。用水洗涤有机相，干燥(MgSO₄)后蒸发。残留物通过用49∶1的二氯甲烷和甲醇的混合液作洗脱剂进行柱层析纯化。所得物质用乙腈重结晶。得到1-〔(E)-4-氯苯乙烯基磺酰基〕-4-〔1-(4-嘧啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪(0.133g，22％)，m.p.209-210℃；NMR：1.3-1.6(m，2H)，1.7(m，2H)，2.9-3.2(m，7H)，3.5-3.8(m，4H)，4.4(m，2H)，6.8(d，1H)，7.4(m，4H)，7.8(d，2H)，8.15(d，1H)，8.45(s，1H)；元素分析，测定值C，55.2；H，5.5；N，14.7％；C₂₂H₂₆ClN₅O₃S理论值：C，55.5；H，5.5；N，14.7％。

用作起始原料的1-(4-嘧啶基)哌啶-4-羧酸琥珀酰亚胺按下法制备：

4-氯嘧啶盐酸盐与哌啶-4-羧酸乙酯反应得到产率为46％的1-(4-嘧啶基)哌啶-4-羧酸乙酯。将这样获得的原料(0.5g)，2N的盐酸水溶液(5ml)和四氢呋喃(15ml)的混合物搅拌并加热回流18小时。将混合物蒸发后残留物用乙酸乙酯洗。这样得到1-(4-嘧啶基)哌啶-4-羧酸的盐酸盐(0.49g。95％)；NMR：1.6(m，2H)，2.0(m，2H)，2.7(m，1H)，3.4(m，2H)；4.5(broad s，2H)，7.2(d，1H)，8.3(d，1H)，8.8(s，1H)。

将这样得到的酸，N-羟基琥珀酰亚胺(0.29g)，三乙胺(0.61g)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(0.48g)和DMSO(10ml)的混合物在环境温度下搅拌5小时。将混合物分配在乙酸乙酯和水之间。用水洗有机相，干燥(MgSO₄)后蒸发。得到1-(4-嘧啶基)哌啶-4-羧酸琥珀酰亚胺，不经进一步纯化直接用于反应。

用作起始原料的1-〔(E)-4-氯苯乙烯基磺酰基〕哌嗪通过哌嗪和(E)-4-氯苯乙烯基磺酰氯用类似于实施例2所述方法反应以42％的产率获得。实施例10

1-(4-吡啶基，哌嗪-4-碳酰氯与适合的1-(苯磺酰基)哌嗪，用实施例1所述的类似方法进行反应。得到了公布于表IV中的化合物，它们的结构由NMR谱确证。表IV实施例10 R m.p. 产率化合物编号 (℃) (％)1^a 4-(4-溴苯基) 203-207 542^b 4-(3，5-二氯苯基) 胶状 133^c 4-碘玻璃状 79注示a.该产物给出了下列NMR信息：(CD₃SOCD₃+CD₃CO₂D)1.6-1.85(m，4H)，2.98(m，1H)，3.05-3.3(m，6H)，3.55-3.65(m，4H)，3.93(m，2H)，6.9(d，2H)，7.55-7.65(m，4H)，7.8-7.9(m，4H)，8.1(d，2H)。

用作起始原料的1-(4′-溴代联苯-4-基磺酰基)哌嗪从4溴联苯得到。用实施例7中的表III下的注示b描述的类似方法将该化合物转变为4′-溴-4-联苯基磺酰氯。这样得到的物质用类似于实施例2所述方法与哌嗪反应。所需要的起始物给出了下列NMR信息：NMR：2.7-2.8(m，4H)，2.8-2.9(m，4H)，7.75(d，4H)，7.8(d，2H)，7.95(d，2H)。b.该产物给出下列信息：1.5-1.75(m，4H)，2.8-3.15(m，7H)，3.55-3.65(m，4H)，3.8(m，2H)，6.7(d，2H)，7.55(t，1H)，7.7(d，2H)，7.8-7.95(m，4H)，8.1(d，2H)。

起始原料1-(3′，5′-二氯联苯-4-基磺酰基)哌嗪给出了下列NMR信息：2.7-2.8(m，4H)，2.8-2.9(m，4H)，7.65(t，1H)，7.75-7.85(m，4H)，8.0(d，2H)。c.该产物给出下列NMR信息，1.41-1.64(m，4H)，2.82-2.91(m，7H)，3.53-3.62(m，4H)，3.89(d，2H)，6.78(d，2H)，7.49(d，2H)；8.02(d，2H)，8.10(d，2H)。实施例11

用类似于实施例1所述的方法，1-(4-吡啶基)哌啶-4-碳酰氯与1-(6-氯萘-2-基磺酰基)哌嗪-3-羧酸乙酯反应，得到产率为37％的4-(6-氯萘-2-基磺酰基)-2-乙氧碳酰基1-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪；NMR(100℃)：1.2(t，3H)，1.5-1.8(m，4H)，2.6(m，1H)，2.8(m，1H)，2.85-3.05(m，4H)，3.65-3.85(m，3H)，4.05-4.25(m，4H)，5.1(m，1H)，6.7(d，2H)，7.65(m，1H)，7.8(m，1H)，8.1- 8.25(m，5H)，8.45(d，1H)；元素分析，测定值C，58.5；H，5.6；N，9.6％；C₂₈H₃₁ClN₄O₅S理论值：C，58.9；H，5.5；N，9.8％。实施例12

用类似于实施例1所述方法，1-(4-吡啶基)哌啶-4-碳酰氯与2-苄基-1-(2-萘磺酰基)哌嗪进行反应得到了产率为70％的2-苄基-1-(2-萘磺酰基)-4-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪；m.p.186-188℃；NMR：1.6(m，4H)，2.7(m，3H)，3.0(m，4H)，3.9(m，4H)，4.2(d，2H)，6.6(d，3H)，7.2(d，5H)，7.7(m，3H)，8.1(m，5H)，8.5(s，1H)；元素分析，测定值C，67.9；H，6.3；N，9.8％；C₃₂H₃₄N₄O₃S_0.6H₂O理论值：C，68.0；H，6.3；N，9.9％。

作为起始原料的2-苄基-1-(2-萘磺酰基)哌嗪按下法得到：

将N-甲基吗啉(3.12ml)加到已冷却至0℃的N-叔-丁氧碳酰基-DL-苯基丙氨酸(3g)，N-苄基甘氨酸乙酯(2.18g)，N-羟基苯并三唑(1.26g)和DMF(50ml)的搅拌混合物中。该混合物于0℃搅拌30分钟后于环境温度下再搅拌16小时。过滤混合物并将滤液蒸发。残留物分配于乙酸乙酯与水之间。有机相用水洗，干燥(MgSO₄)后蒸发。所获得残留物用5∶1的己烷和乙酸乙酯的混合液为洗脱液通过柱层析纯化得到固体物(3.7g)。

将如此得到的物质和4M的氯化氢乙醚溶液的混合物于环境温度下搅拌16小时，将混合物蒸发得到苯基丙氨酰-N-苄基甘氨酸乙酯(2.65g)；NMR：1.2(m，2H)，3.1(t，2H)，3.6(m，4H)，4.1(m，2H)，4.6(m，2H)，7.2(m，10H)，8.4(s，2H)。

将如此得到的原料一部分(0.5g)，N-甲基吗啉(0.15g)和0.1M的醋酸溶液于仲丁醇(25ml)中的混合物搅拌并加热回流3小时。将混合物蒸发后残留物分配于二氯甲烷与水之间。有机相用水洗干燥(MgSO₄)后蒸发。残留物通过用极性渐增的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂进行柱层析纯化。得到1，3-二苄基-2，5-二氧代哌嗪(0.29g)，m.p.173-174℃。

重复进行上述反应后，将1，3-二苄基-2，5-二氧代哌嗪(1.6g)，三氟化硼乙醚复合物(0.1g)和四氢呋喃(5ml)的混合物搅拌并加热回流15分钟。混合物冷至环境温度后滴加硼烷二甲硫醚复合物(0.04ml)。所得混合物在环境温度下搅拌30分钟。将混合物蒸发后残留物加热至100℃5分钟。加入6N的盐酸水溶液(1ml)后再将混合物加热回流1小时。将混合物冷却至0℃后加入6N的氢氧化钠水溶液(1.5ml)。将该混合物分配于二氯甲烷和饱和的碳酸钾水溶液之间，水洗有机相，干燥(MgSO₄)后蒸发。所得残留物用极性渐增的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂进行柱层析纯化。得到1，3-二苄基哌嗪(0.29g)。

将上述得到的原料在二氯甲烷中的溶液(3ml)滴加到已冷至0℃的2-萘磺酰氯(0.257g)，三乙胺(0.7ml)和二氯甲烷(5ml)的搅拌混合物中。然后混合物于环境温度下搅拌16小时。将混合物蒸发并残留物分配于二氯甲烷和水之间。水洗有机相，干燥(MgSO₄)后蒸发。残留物用极性逐渐增加的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂进行柱层析纯化。得到2，4-二苄基-1-(2-萘磺酰基)哌嗪(0.37g)；NMR：1.8(m，2H)，2.6(m，3H)，3.1(m，2H)，3.45(d，1H)，3.75(d，1H)，4.1(s，1H)，6.95(m，2H)，7.1(m，3H)，7.25(s，5H)，7.75(m，3H)，8.1(m，3H)，8.5(s，1H)。

将如上得到的原料，10％钯-碳催化剂(0.23g)和二氯甲烷(50ml)的混合物在1个大气压的氢压下搅拌24小时。将混合物过滤并将滤液蒸发。残留物用99∶1的二氯甲烷和甲醇混合物作为洗脱液进行柱层析纯化。得到2-苄基-1-(2-萘磺酰基)哌嗪(0.08g)。NMR：2.4-2.8(m，4H)，3.1-3.4(m，3H)，3.6(d，1H)，4.0(t，1H)，7.2(m，5H)，7.7(m，3H)，8.1(m，3H)，8.4(s，1H)。实施例13

将1-(4-吡啶基)哌嗪(0.163g)和4-(6-氯萘-2-基磺酰基)哌嗪-1-羧酸(4-硝基)苯酯于DMF(5ml)中的混合物加热至100℃并搅拌16小时。将混合物蒸发后将残留物分配于乙酸乙酯和2N盐酸水溶液之间。水层通过加入氢氧化钠稀溶液碱化后用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机萃取液干燥(MgSO₄)并蒸发得到的固体物从异己烷和乙酸乙酯的混合物中重结晶。结果得到1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-4-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基碳酰基〕哌嗪(0.34g)；NMR：2.95-3 05(m，4H)，3.15-3.3(m，12H)，6.75(m，2H)，7.75(m，1H)，7.8(m，1H)，8.1-8.3(m，5H)，8.5(s，1H)；元素分析，测定值C，57.5；H，5.3；N，13.9％；C₂₄H₂₆ClN₅O₃S理论值：C，57.7；H，5.2；N，14.0％。

用作起始原料的4-(6-氯萘-2-基磺酰基)哌嗪-1-羧酸(4-硝基)苯酯按下述方法得到：

将氯甲酸(4-硝基)苯酯(0.4g)于二氯甲烷(15ml)中的溶液加到已冷却至0℃的1-(6-氯萘-2-基磺酰基)哌嗪盐酸盐(0.69g)，三乙胺(0.56ml)和二氯甲烷(30ml)的搅拌混合物中。然后将混合物于环境温度下搅拌16小时。该混合物蒸发后残留物分配于乙酸乙酯和碳酸氢钠的浓水溶液之中。有机溶液依次用1N盐酸水溶液和水洗涤。干燥(MgSO₄)后蒸发。所得固体从异己烷和乙酸乙酯的混合溶剂中重结晶。结果得到了4-(6-氯萘-2-基磺酰基)哌嗪-1-羧酸(4-硝基)苯酯(0.73g)；NMR：3.1(m，4H)，3.5-3.75(m，4H)，7.25(m，1H)，7.38(d，2H)，7.85(m，1H)，8.15-8.3(m，5H)，8.5(s，1H)。实施例14

用类似于实施例1所述方法，1-(4-吡啶基)哌啶-4-碳酰氯与4-(2-萘硫基基，啶进行反应以62％产率得到4-(2-萘硫基-1-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌啶；NMR(100℃)：1.25-1.75(m，6H)，1.87-2.1(brs，2H)，2.78-3.0(m，4H)，3.20(d，1H)，3.64(m，1H)，3.6-4.04(m，3H)，4.2(d，1H)，6.78(d，2H)，7.44-7.58(m，3H)，7.63-7.74(m，3H)，7.75(d，1H)，8.12(s，2H)；元素分析，测定值C，72.2；H，6.7；N，9.7％；C₂₆H₂₉N₃OS理论值：C，72.4；H，6.8；N，9.7％。

用作起始原料的4-(2-萘硫基)哌啶按下法获得：

将2-萘硫醇(2.34g)的DMF(10ml)溶液滴加到已冷却至10℃的氢化钠(60％矿物油分散体，0.65g)和DMF(20ml)的搅拌混合物中。所得混合物于0℃下搅拌30分钟。滴加4-甲磺酰氧基哌啶1-羧酸叔丁酯(3.9g)于DMF(40ml)中的溶液。将该混合物温热至环境温度。将该混合物分配于乙酸乙酯与水中。用水洗有机相，干燥(MgSO₄)和蒸发。残留物用二氯甲烷为洗脱液进行柱层析纯化。结果得到4-(2-萘硫基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.65g)

将这样得到原料和三氟醋酸的混合物在环境温度下搅拌30分钟。该混合物用乙酸乙酯稀释后用2N氢氧化钠水溶液洗涤。将有机溶液干燥后(MgSO₄)蒸发。结果得到4-(2-萘硫基)哌啶(0.32g)；NMR：1.42(m，2H)，1.88(m，2H)，2.58(m，2H)，2.94(m，2H)，3.43(m，1H)，7.5(m，3H)，7.89(m，4H)。实施例15

向冷至0℃的1-(4-吡啶基)哌嗪(357mg)，1-羟基苯并三唑(300mg)，N-甲基吗啉(0.36ml)和N-(2-磺酰基亚萘基)-3-哌啶甲酸(700mg)于DMF(20ml)中的溶液中加入1，3-二环己基碳二亚胺(70mg)。将所得混合物温热至室温后搅拌18小时。将混合物浓缩并通过快速硅胶柱层析用甲醇/二氯甲烷(8∶92v/v)洗脱进行纯化。得到1-(2-萘磺酰基)-3-(1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基)哌啶(250mg)，为白色泡沫状物；NMR：0.95-1.75(m，6H)，2.3-2.45(m，2H)，2.552.65(m，1H)，3.5-3.75(m，8H)，7.05(d，2H)，7.6-7.75(m，3H)，8.0-8.2(m，5H)，8.4(s，1H)。

用作起始原料的N-(2-磺酰基萘基)-3-哌啶甲酸按下列方法得到：

将三乙胺(4ml)加到冷却至5℃的2-萘磺酰氯(1.45g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中，接着加入3-哌啶甲酸乙酯(1g)的二氯甲烷(5ml)溶液。待混合物温热至环境温度后搅拌18小时。将混合物浓缩并用乙酸乙酯/己烷(35∶65v/v)作为洗脱液进行快速硅胶柱层析纯化，得到白色固体的N-(2-磺酰萘基)-3-哌啶甲酸乙酯(1.38g)；NMR：1.1(t，3H)，1.45-1.7(m，2H)，1.8-2.0(m，2H)，2.25-2.55(m，3H)，3.55-3.65(m，2H)，4.0(q，2H)，7.65-7.8(m，3H)，8.05-8.25(m，3H)，8.45(d，1H)。

将氢氧化钾(430mg)与乙醇(12ml)的混合物加到N-(2-磺酰基亚萘基)-3-哌啶甲酸乙酯(1.33g)的乙醇(5ml)溶液中所得混合物于80℃回流4小时。将混合物蒸发至干后溶干水(5ml)并用2N盐酸酸化。滤出沉淀后用水(5ml)洗涤得到N-(2-磺酰基亚萘基)-3-哌啶甲酸(810mg)；NMR：1.45-1.64(m，2H)，1.8-1.95(m，2H)，2.15-2.35(m，1H)，2.4-2.6(m，2H)，3.5-3.65(m，2H)，7.65-7.8(m，3H)，8.05-8.25(m，3H)，8.45(d，1H)。实施例16

在5℃和氩气氛下将1-(4-吡啶基)哌啶-4-碳酰氯(0.94g)于二氯甲烷(20ml)中的悬浮液慢慢地加到搅拌的4-(4-溴苯氧基)哌啶(1.0g)和三乙胺(1.09ml)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中。所得混合物于环境温度下搅拌16小时，随后蒸发除去溶剂。残留物用水研磨。过滤收集得到的固体物并从乙醇(10ml)中重结晶，得到4-(4-溴苯氧基)-1-〔1-〔4-吡啶基〕哌啶-4-基碳酰基〕哌啶(0.58g)，为灰白色固体，m.p.127-130℃；NMR：1.4-1.8(m，6H)，1.8-2.1(m，2H)，2.8-3.1(m，3H)，3.1-3.5(m，2H)，3.7-4.0(m，4H)，6.7-6.9(br，2H)，6.9-7.0(d，2H)，7.4-7.5(d，2H)和7.9-8.3(br，2H)；元素分析，实测值C，58.0；H，6.2；N，9.2％；C₂₂H₂₆BrN₃O₂0.6H₂O理论值：C，58.1；H，6.0；N，9.2％。MS：m/z444(M+H)。实施例17

在5-10℃和氩气氛下将1-(4-吡啶基)哌啶-4-碳酰氯(1.68g)于二氯甲烷(40ml)中的悬浮液慢慢地加到搅拌的4-(4-溴代苯硫氧基)哌啶(1.90g)和三乙胺(1.94ml)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中。将混合物于环境温度下搅拌16小时后蒸去溶剂。将残留物分配在水(100ml)和乙酸乙酯(100ml，70ml，70ml)中。合并乙酸乙酯萃取液，依次用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)后蒸发。残留的油状物用1％氨水(密度，0.88g/cm³)/乙酸乙酯作为洗脱液进行快速硅胶柱层析纯化。将纯化后的产物(0.5g)溶解于乙醇(10ml)中并用氯化氢的乙醇溶液处理至pH为2。过滤收集固体产物后用乙醚洗，得到4-(4-溴代苯硫氧基)-1-〔1-〔4-吡啶基〕哌啶-4-基)碳酰基〕哌啶盐酸盐(0.37g)，为无色固体，m.p.195-198℃；NMR：1.2-1.7(m，4H)，1.7-1.85(m，2H)，1.8-2.05(m，2H)，2.7-2.95(m，1H)，3.0-3.2(m，1H)，3.1-3.35(m，3H)，3.45-3.6(m，1H)，3.9-4.05(m，1H)，4.1-4.3(d，3H)，7.1-7.2(d，2H)，7.3-7.4(d，2H)，7.5-7.6(d，2H)8.15-8.25(d，2H)和12.5-14.5(br，1H)；元素分析，测定值C，51.9；H，5.8；N，8.2％；C₂₂H₂₆BrN₃OS.HCl0.7H₂O理论值：C，51.9；H，5.6；N，8.3％。MS：m/z460(M+H)。

用作起始原料的4-(4-溴代苯硫氧基)哌啶按下法制备：

将甲磺酰氯(7.5ml)在氩气氛下于1.5小时内加到冰冷却的1-叔丁氧碳酰基-4-羟基哌啶(5.0g)和三乙胺(17.3ml)在干燥的二氯甲烷(100ml)中的溶液中并使混合物的温度维持在2-4℃。将混合物于5℃再搅拌1小时，然后在环境温度下搅拌16小时。将混合物倾入水(300ml)中后用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并二氯甲烷萃取液，依次用饱和的碳酸钠和饱和盐水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)后蒸发。残留物通过用10％乙酸乙酯/二氯甲烷混合液作为洗脱液的吸入硅胶层析法进行纯化。纯化后的产物用正戊烷研磨，得1-叔丁氧碳酰基哌啶-4-甲磺酸酯(6.2g)的浅桔色固体，m.p.91-93℃；NMR(CDCl3)：1.43-1.47(s，9H)，1.7-2.05(m，4H)，3.00-3.03(s，3H)，3.23-3.35(m，2H)，3.65-3.77(m，2H)和4.82-4.93(m，1H)；MS：m/z280(M+H)。

将4-溴苯硫酚(9.1g)在干燥的二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液在氩气氛和搅拌下于30分钟内滴加到氢化钠(60％w/w矿物油分散体，2.0g)在干燥的二甲基甲酰胺(15ml)中的悬浮液中，同时用冰-甲醇浴维持混合物的温度在0-2℃，将该混合物于2℃下搅拌25分钟。

将1-叔丁氧碳酰基哌啶-4-甲磺酸酯(6.1g)在干燥的二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液在搅拌下于5分钟内加到用冰冷却的上述混合物中。将该混合物在5℃下搅拌1小时后在环境温度下搅拌16小时。

将溶液倾入水(600ml)中并用乙酸乙酯(4×200ml)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用水(4×150ml)洗，干燥(Na₂SO₄)后蒸发。所得残留物通过用二氯甲烷作为洗脱剂的快速硅胶柱层析纯化，得到4-(4-溴代苯硫氧基)-1-叔丁氧碳酰基哌啶(5.3g)的固体。m.p.62-65℃；NMR(CDCl₃)：1.4-1.5(s，9H)，1.45-1.6(m，2H)，1.8-1.95(m，2H)，2.85-3.0(m，2H)，3.1-3.25(m，1H)，3.85-4.05(m，2H)，7.2-7.3(d，2H)和7.35-7.45(d，2H)；元素分析，测定值C，51.5；H，6.0；N，3.7％；C₁₆H₂₂BrNO₂S理论值：C，51.6；H，6.0；N，3.8％。

将三氟醋酸(7.5ml)在氩气氛下分批加到搅拌的4-(4-溴代苯硫氧基)-1-叔丁氧碳酰基哌啶(2.6g)于干燥二氯甲烷(5ml)中的冰冷溶液中以使反应混合物的温度维持在5-10℃。将该溶液在5℃搅拌1小时，然后在环境温度下搅拌2小时。将溶液蒸发。残留的油状物用碳酸钠饱和水溶液处理后用乙酸乙酯(3×70ml)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，干燥(Na₂SO₄)后蒸发。残留物通过用乙酸乙酯∶甲醇∶氨水(密度0.88g/cm³)为95∶5∶3的混合液为洗脱液的快速硅胶柱层析纯化，得到4-(4-溴代苯硫氧基)哌啶(1.9g)，为灰白色固体；NMR(CDCl₃)：1.4-1.6(m，2H)，1.85-2.0(m，2H)，2.55-2.7(m，2H)，3.05-3.2(m，3H)，7.2-7.3(d，2H)和7.35-7.45(d，2H)；MS：m/z272(M+H)。实施例18

将1-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基哌嗪(274mg)和三乙胺(285μl)在二氯甲烷(5ml)中的混合物加到3，5-二甲基-4-氟苯磺酰氯(245mg)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中并将所得混合物于环境温度下搅拌18小时。用水(5ml)，碳酸钠饱和溶液(2×5ml)，水(5ml)依次洗涤二氯甲烷溶液后蒸发。结果得到1-(3，5-二甲基-4-氟苯磺酰基)-4-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪固体(379mg)；

HPLC系统条件

柱：Highchrome Hirpb

流速：1.0-1.5ml/分钟

检测波长：215λ

炉温：40℃

溶剂A：0.1％三氟醋酸/水

溶剂B：0.1％三氟醋酸/乙腈

时间％溶剂A ％溶剂B 流速

0 95 5 1.5ml/分钟

3 95 5 1.5ml/分钟

17 5 95 1.5ml/分钟

18 95 5 1.5ml/分钟

20 95 5 1.5ml/分钟

HPLC纯度＝87％

保留时间＝13.03分钟实施例19

除了用4-氟苯磺酰氯作为起始原料代替3，5-二甲基-4-氟苯磺酰氯外，用与实例18所述类似的方法，结果得到1-(4-氟苯磺酰基)-4-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪固体(286mg)；

HPLC纯度＝92％

保留时间＝11.76分钟实施例20

用类似于实施例2所述的方法，1-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪与化学式为Q′-SO₂Cl的合适的磺酰氯反应给出了下列表V中的化合物。表V化合物编号 Q′ 产率 NMR1 5-二甲基氨基 61％ 1.53-1.78(m.4H)，2.67-3.07(m，9H)，

-萘-1-基 3.19-3.28(t，4H)，3.5-3.60(t，4H)，3.74-

3.85(dt，2H)，6.68-6.74(dd，2H)，7.28-

7.35(d，1H)，7.58-7.63(d，1H)，7.63-

7.70(d，2H)，8.10-8.20(m，3H)，8.32-

8.40(d，1H)，8.55-8.63(d，1H).2 2，4，6-三甲基 82％ [a]1.70-1.95(m，4H)，2.30(s，3H)，2.6

-苯基 (s，6H)，2.96-3.10(m，1H)，3.10-3.20(t，

4H)，3.23-3.40(m，2H)，3.54-3.65(t，

4H)，3.94-4.10(dt，2H)，6.98-7.08(m，

4H)，8.05-8.15(d，2H).3 2-硝基苯基 68％ 1.38-1.75(m.4H)，2.75-3.01(m，3H)，

3.01-3.40(m，4H)，3.40-3.78(m，4H)，

3.78-4.0(m，2H)，6.68(d，2H)，7.80-8.03

(m，4H)，8.03-8.20(m，2H).4 苯基 32％ [a]1.50-1.85(m，4H)，2.85-3.1(br.m，

5H)，3.15-3.35(m，2H)，3.50-3.75(m，

4H)，4.05-4.22(m.2H)，7.05-7.15(d，

2H)，7.54-7.84(m.5H)，8.07-8.20(d，

2H)5 5-氯萘-2-基 61％ [b]1.65-2.0(m，4H)，2.55-2.7(m，1H)，

2.8-2.95(m，2H)，3.05-3.2(m，4H)，3.6-

3.95(m，6H)，6.65(d.2H)，7.6(t，1H)，

7.95-8.0(m，3H)，8.25(d，2H)，8.35(d，

1H)，8.45(d，1H).6 4-苯基-苯基 64％ 1.35-1.7(m，4H)，2.8-3.0(m，7H)，3.5-

3.7(m，4H)，3.8-3.95(m，2H)，6.8(d，

2H)，7.4-7.6(m，3H)，7.7-7.85(m，4H)，

7.95(d，2H)，8.1(d.2H).注示：[a]d⁶-DMSO/CD₃CO₂D[b]CDCl₃实施例21

用类似于实施例1所述的方法，1-(4-吡啶基)哌啶-4-碳酰氯与合适的哌嗪衍生物进行反应给出了列于表VI的化合物。P48表

表VI化合物编号 X′ Q′ 产率 NMR1 SO₂ 3-溴 19％ 1.58-1.83(m，4H)，2.88-3.04(m，1H)，3.04-

苯基 3.15(t，4H)，3.15-3.32(m，2H)，3.53-3.64(t，

4H)，3.89-4.03(dd，2H)，6.90-7.0(d.2H)，

7.48-7.58(t，1H)，7.70-7.78(dd，1H)，7.78-

7.89(m，2H)，8.02-8.14(d，2H).2 CO 2-萘基 10％ 1.47-1.78(m，4H)，2.80-3.05(m，3H)，3.40-

3.80(m，8H)，3.85-4.02(m，2H)，6.72-6.86

(d，2H)，7.50-7.67(m，3H)，7.97-8.06(m，

4H)，8.05-8.22(m，2H)3 CH₂ 苯基 77％ 1.5-1.75(m，4H)，2.25-2.45(m，4H)，2.8-3.0

(m，3H)，3.4-3.6(m，6H)，3.85-4.0(m，2H)，

6.8(d，2H)，7.25-7 4(m，5H)，8.15(d，2H)实施例22

用类似于实施例1所述的方法，将1-(4-吡啶基)哌啶-4-碳酰氯与1-〔4-(2-吡啶基)苯磺酰基〕哌嗪反应生成1-〔4-(2-吡啶基)苯磺酰基〕-4-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4基碳酰基〕哌嗪，产率54％，m.p.224-226℃。NMR：1.35-1.65(m，4H)，2.75-3.05(m，7H)，3.5-3.7(m，4H)，3.88(m，2H)，6.75(d，2H)，7.45(m，1H)，7.8-8.0(m，3H)，8.05-8.15(m，3H)，8.35(d，2H)，8.72(m，1H)；元素分析，实测值C，62.7；H，5.9；N，14.0％；C₂₆H₂₉N₅O₃S0.5H₂O理论值：C，62.4；H，6.0；N，14.0％。

用作起始原料的1-〔4-(2-吡啶基)苯磺酰基〕哌嗪按下法制备：

将1-(4-碘代苯磺酰基)哌嗪(0.48g)，(2-吡啶基)三丁基锡(1.18g)，四(三苯膦)合钯(O)(0.1g)和甲苯(15ml)的混合物搅拌并加热回流18小时。将该混合物蒸发后残留物通过用极性逐渐增加的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂作为洗脱液的柱层析纯化。结果得到1-〔4-(2-吡啶基)苯磺酰基〕哌嗪(0.439g)；NMR：2.65-2.8(m，4H )，2.8-2.9(m，4H)，7.45(m，1H)，7.8-8.1(m，3H)，8.35(d，2H)，8.73(m，1H)，实施例23

将2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶(0.143g)，1-(2-萘磺酰基)-4-(4-哌啶基碳酰基)哌嗪(0.387g)，三乙胺(0.101g)和乙醇(5ml)的混合物搅拌加热回流18小时。将该混合物冷至环境温度后分配于乙酸乙酯和水中。将有机相用水洗、干燥(MgSO₄)后蒸发将残留物在乙醚中研磨。结果得到4-〔1-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基碳酰基〕-1-( 2-萘磺酰基)哌嗪(0.29g，58％)；NMR：1.2-1.45(m，2H)，1.55(m，2H)，2.05(s，3H)，2.8(m，3H)，2.9-3.2(m，4H)，3.5-3.7(m，4H)，4.23(m，2H)，5.95(d，3H)，7.7-7.85(m，3H)，8.2(m，3H)，8.45(s，1H)；元素分析，测定值C，60.1；H，6.4；N，16.6％；C₂₅H₃₀N₆O₃S0.3H₂O理论值：C，60.1；H，6.1；N，16.8％。实施例24

用类似于实施例23的方法，将2-氨基-4-氯嘧啶与1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-4-(4-哌啶基碳酰基)哌嗪进行反应。将冷却反应混合物时沉积出的沉淀物分离，用冷的乙醇洗涤后干燥。得到4-〔1-(2-氨基嘧啶-4-基)哌啶-4-基碳酰基〕-1-(6-氯萘-2-基磺酰基)哌嗪，产率73％，m.p.265-267℃；NMR：1.0-1.4(m，4H)，2.5-2.7(m，3H)，2.7-2.9(m，4H)，3.3-3.5(m，4H)，4.08(m，2H)，5.7(s，2H)，5.8(d，1H)，7.5-7.7(m，3H)，7.75(d，1H)，8.05(s，1H)，8.1(d，1H)，8.3(s，1H)；元素分析，测定值C，55.9；H，5.4；N，15.9％；C₂₄H₂₇ClN₆O₃S理论值：C，56.0；H，5.3；N，16.3％。实施例25

将4-氯嘧啶(1.72g)和三乙胺(5.3ml)加到4-(1-(6-氯萘-2-基磺酰基)哌嗪-4-基碳酰基)哌啶(4g)的乙醇(100ml)溶液中后将该混合物在蒸汽浴上加热过夜。将该混合物冷却，过滤收集沉淀后从乙腈中重结晶得到1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-4-〔1-〔4-嘧啶基〕哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪(2.88g)；m.p.218-219℃；NMR：1.25-1.5(m，2H)，1.53-1.7(m，2H)，2.8-3.1(m，7H)，3.5-3.75(m，4H)，4.25-4.4(m，2H)，6.75(dd，1H)，7.7(dd，1H)，7.85(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.2(d，1H)，8.25-8.3(m，3H)，8.45(s，1H)，8.5(s，1H)。

该起始原料按下法制备：

将N-羟基丁二酰亚胺(25.3g)加到1-(叔丁氧碳酰基)哌啶-4-羧酸(45.8g)的DMF(250ml)溶液中并将该混合物于5℃搅拌。加入乙二胺碳酸酯(EDAC)(42g)并将该混合物于5℃搅拌4小时。再加入一份EDAC(5.73g)后待混合物温热至环境温度搅拌过夜。将该混合物蒸发至原来体积的一半后将残留部分分配于乙酸乙酯(1000ml)和水(250ml)中。将乙酸乙酯相分出，用水(2×250ml)，盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO₄)后蒸发，将得到的固体物从乙酸乙酯/己烷(250ml/500ml)混合液中重结晶得到1-(1-叔丁氧碳酰基)哌啶-4-基碳酰氧基)2，5-二氧代吡咯烷(55g)；NMR(CDCl3)：1.45(s，9H)，1.7-2.1(m，4H)，2.7-3.1(m，7H)，3.9-4.1(m，2H)。

将三乙胺(2.92ml)加到1-(6-氯萘-2-基磺酰基)哌嗪盐酸盐(6.93g)于二氯甲烷(100ml)中的混合物中。向该混合物中加入1-(1-(叔丁氧碳酰基)哌啶-4-基碳酰氧基)-2，5-二氧代吡咯烷(6.25g)后搅拌过夜。将混合物蒸发后所得固体悬浮在乙酸乙酯(200ml)中。加入水(50ml)，分出乙酸乙酯相，用水(4×50ml)，盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO₄)后蒸发。残留物通过用75∶25的乙酸乙酯/己烷混合液为洗脱液的快速硅胶柱层析纯化，得到1-(叔丁氧碳酰基)-4-(1-(6-氯萘-2-基磺酰基)哌嗪-4-基碳酰基)哌啶(8.1g)；NMR：1.12-1.6(m，13H)，2.6-2.8(m，3H)，2.9-3.05(m，4H)，3.5-3.7(m，4H)，3.8-3.9(m，2H)，7.7(dd，1H)，7.8(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.75-8.35(m，3H)，8.3(s，1H)。

将1-(叔丁氧碳酰基)-4-(1-(6-氯萘-2-基磺酰基)哌嗪-4-基碳酰基)哌啶(28g)在搅拌下分批加到三氟醋酸(100ml)中。将混合物搅拌1小时。蒸发除去三氟醋酸。将2M氢氧化钠水溶液(150ml)加到残留物中并用二氯甲烷(500ml)萃取，二氯甲烷萃取液依次用2M氢氧化钠水溶液(2×50ml)，水(2×100ml)洗涤，干燥(MgSO₄)后蒸发，所得固体残留物从乙酸乙酯/己烷的混合液中重结晶得到4-(1-(6-氯萘-2-基磺酰基)哌嗪-4-基碳酰基)哌啶(20.31g)；NMR(CDCl₃)：1.5-1.75(m，4H)，2.4-2.7(m，3H)，3.0-3.2(m，6H)，3.5-3.75(m，4H)，7.55(dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.9-8.0(m，3H)，8.3(s，1H).实施例26

在氩气氛下将双环碳二亚胺(dicyclocarbodiimide)(620mg)于搅拌下加到冷却至0-5℃的从(b)步得到的3-羧基-1-〔4吡啶基哌啶-4-基碳酰基〕哌啶粗品(1g)，苯胺(0.17ml)，羟基苯并三唑(236mg)，N-甲基吗啉(0.29ml)的混合物中。将该混合物于0℃搅拌30分钟并待温热至环境温度后搅拌过夜，反应混合物用水淬灭后蒸掉溶剂。将残留物分配于二氯甲烷和水中，分出水相并用二氯甲烷洗。将水相蒸发，残留物通过用15％MeOH/CH₂Cl₂作为洗脱剂的快速硅胶柱层析纯化得到粗产物，该粗产物再通过用4-10％MeOH/CH₂Cl₂作为洗脱剂的梯度洗脱快速硅胶柱层析进一步纯化得到油状物。加入乙醚后蒸发得到3-(苯基氨基碳酰基)-1-〔1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌啶，为泡沫状物(200mg，80％纯度)；NMR：1.6-1.9(m，8H)，2.0(m，2H)，3.2(m，4H)，3.9-4.5(m，4H)，7.0(m，3H)，7.2(q，2H)，7.5(t，2H)，8.1(d，2H)。

该起始原料按下法制备：

在氩气氛下，将亚硫酰氯(5.6ml)加到吡啶基哌啶羧酸(8g)的二氯甲烷(100ml)溶液中。将该混合物搅拌2小时。蒸去亚硫酰氯和溶剂。加入二氯甲烷(100ml)并将该混合物冷却至0℃。在冰浴冷却的同时将三乙胺(21.7ml)加到该混合物中，接着加入3-哌啶甲酸乙酯(6.03ml)。将混合物温热至环境温度，然后搅拌过夜。蒸去溶剂后残留物通过用5-15％MeOH/CH₂Cl₂作为梯度洗脱液的快速硅胶柱层析纯化。将粗产品分配到水和二氯甲烷中。有机萃取液依次用水(×2)，盐水洗涤，干燥(MgSO₄)后蒸发。残留物再经过0-5％MeOH/CH₂Cl₂梯度洗脱的快速硅胶层析进行纯化，得到3-乙氧碳酰基-1-〔4-吡咯基哌啶-4-基碳酰基〕哌啶(5.3g)；NMR：1.2(m，3H)，1.4-1.8(m，8H)，2.0(m，2H)，2.9(t，4H)，3.9(t，4H)，4.1(m，2H)，6.8(d，2H)，8.1(s，2H)，MS：m/z347(M+H)。

将3-乙氧碳酰基-1-〔4-吡啶基哌啶-4-基碳酰基〕哌啶(5.27g)，氢氧化钾(1.71g)和乙醇(40ml)的混合物于80℃加热4小时。待混合物冷却后过滤。将滤液蒸发并用2M盐酸水溶液酸化至pH2。将混合物蒸发后所得固体产物不经进一步纯化直接用于反应(假定纯度为60％重量)。NMR(CD₃SOCD₃+CD₃CO₂D)：1.5-2.0(m，8H)，2.0(m，2H)，3.0-3.4(m，2H)，3.9(d，2H)，4.2(d，4H)，7.1(d，2H)，8.1(d，2H)，MS：m/z 318。实施例27

在氩气氛下，将亚硫酰氯(0.73ml)加到搅拌的吡啶基哌啶羧酸(0.83g)在二氯甲烷(20ml)中的混合物中。将混合物搅拌2小时。将过量的亚硫酰氯和二氯甲烷蒸去。残留物在冷却至0℃的二氯甲烷(30ml)中于氩气氛下搅拌。将三乙胺(3.5ml)加到冰冷却的该混合物后接着加入4-(苯甲基氨基碳酰基)哌啶。待混合物温热至环境温度并过夜搅拌。蒸去溶剂后，向残留物中加入水。含水混合物用二氯甲烷(×3)萃取。合并二氯甲烷萃取液并蒸发。残留物通过用甲醇的量逐渐增加的二氯甲烷(5-15％MeOH/CH₂Cl₂)为洗脱剂的快速硅胶柱层析纯化，得到4-(苯基甲基氨基碳酰基)-1-(1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基)哌啶，为泡沫状物(260mg)；NMR：1.6-1.9(m，8H)，2.7(m，2H)，3.2(m，2H)，3.4(t，2H)，4.1-4.5(m，6H)，7.1-7.4(m，7H)，8.2(d，2H)，8.4(t，1H)，MS：m/z 407(M+H)。

按下法制备起始原料：

在氩气氛下，将碳酸钠(2.48g)加到搅拌的六氢异烟酸(3.0g)，水(30ml)和二氧六环(30ml)的混合物中，同时用冰/盐浴冷却。加入叔丁氧基甲酸酐(Boc-O-Boc)(5.09g)并将混合物温热至环境温度。将混合物搅拌过夜后蒸发浓缩至原体积的三分之一。加入乙酸乙酯后，随之加入饱和碳酸氢钾溶液以便使pH为2-3。该混合物用乙酸乙酯(×3)萃取。合并萃取液，用水，盐水洗，干燥(MgSO₄)后蒸发得到固体产物(4.63g)；NMR(CDCl₃)：1.5(s，9H)，1.7(m，2H)，1.8(2d，2H)，2.5(m，1H)，2.8(m，2H)，4.1(d，2H)；MS：m/z 230。

将双环碳二亚胺(1.02g)在氩气氛和搅拌下加到上述获得的产物(1g)，苄基胺(0.53ml)，羟基苯并三唑(590mg)，N-甲基吗啉(0.96ml)和二甲基甲酰胺(30ml)的0-5℃的混合物中。所得混合物于0℃搅拌30分钟，待其温度升至环境温度后搅拌过夜。加水使反应停止并蒸去溶剂。残留物通过用70％乙酸乙酯/己烷为洗脱液的快速硅胶柱层析纯化，得到胶状产物(1.16g)；NMR：1.4(s，9H)，1.5(2d，2H)，1.7(2d，2H)，2.4(m，1H)，2.7(t，2H)，4.0(m，2H)，4.3(d，2H)，7.3(m，5H)，8.3(t，1H)。

将得到的上述产物(1.1g)，二氯甲烷(10ml)和三氟醋酸(2.5ml)的混合物搅拌过夜。蒸去三氟醋酸和二氯甲烷后，将所得残留物于高真空下进一步蒸发，得到4-(苯甲酰氨基)哌啶，为粘稠的液体，该液体不经进一步纯化直接应用。NMR：1.8(m，4H)，2.5(m，1H)，2.8(q，2H)，3.3(d，2H)，4.3(d，2H)，7.3(m，5H)，8.4(s，1H)。实施例28

将1-(1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基)哌嗪(0.411g)溶于干燥的二氯甲烷(20ml)中，并于氩气和0℃下搅拌。向所得溶液加入三乙胺(0.56ml)后接着滴加4-氰基苯磺酰氯(0.33g，1.6mmol)在干燥的吡啶(20ml)中的溶液。然后将反应物于0℃搅拌10分钟，待温度升至环境温度后，再搅拌1小时。通过蒸去二氯甲烷和吡啶溶剂淬灭反应，补水(60ml)后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用水和盐水洗有机相，干燥(MgSO₄)后蒸发至干。所得产物重结晶后得到1-(4-氰基苯磺酰基)-4-(1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基)哌嗪，为吸湿性的白色固体，m.p.168-169℃；NMR(CDCl₃)：1.83(m，4H)，2.64(m，1H)，2.88(td，2H)，3.10(s，4H)，3.68(bs，4H)，3.88(dt，2H)，6.64(dd，2H)，7.86(s，4H)，8.24(d，2H)；元素分析，测定值C，59.0；H，5.7；N，15.2％；C₂₂H₂₅N₅O₃S理论值：C，60.1；H，5.7；N，15.9％；MS：m/z 439(MH)⁺。

起始原料按下法制备：

将1-(4-吡啶基)六氢异烟酸(4.12g，20mmol)悬浮在干燥的二氯甲烷中，在冷却至0℃下滴入亚硫酰氯(3ml)。将该混合物搅拌1小时，接着蒸去溶剂和过量的亚硫酰氯。所得胶状物溶于二氯甲烷(80ml)中并在冷却下慢慢地加入1-哌嗪羧酸叔丁酯(3.72g，20mmol)在二氯甲烷(100ml)和三乙胺(15ml)中的溶液。将反应混合物搅拌2小时后，蒸去溶剂。残留物溶于乙酸乙酯后重结晶，得到4-(叔丁氧基)-1-(4-吡啶基哌啶-4-基碳酰基)哌嗪，为很浅的黄色固体；NMR(CDCl₃)：1.45(s，9H)，1.70-1.98(m，4H)，2.35-2.52(bs，1H)，2.72(m，1H)，2.92(td，2H)，3.31-3.65(bs，8H)，3.89(dt，2H)，6.64(d，2H)，8.22(d，2H)；MS：m/z 374(MH)⁺。

然后，将4-(叔丁氧基)-1-(4-吡啶基哌啶-4-基碳酰基)哌嗪(3.74g)溶于干燥的二氯甲烷(50ml)中并用三氟醋酸(5.3ml)处理，在氩气氛和环境温度下搅拌三小时。蒸去二氯甲烷溶剂后得慢慢固化的褐色油状物，将该固体溶于二氯甲烷，过滤后用水，盐水洗后干燥(MgSO₄)。将干燥溶液蒸发至干，得到浅黄色的油状物，该油状物慢慢结晶出1-(4-吡啶基哌啶-4-基碳酰基)哌嗪，为黄色固体；NMR：1.60(m，4H)，2.66(m，4H)，2.91(td，3H)，3.41(dd，4H)，3.92(dd，2H)，6.78(d，2H)，8.12(bd，2H)；MS：m/z 274(MH)⁺。实施例29

在氩气氛下将1-(1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基)哌嗪(0.722g)溶于干燥的二甲基甲酰胺(22ml)中并用氢化钠(0.19g，45-55％分散体系，4mmol)处理，将所得混合物搅拌30分钟后加入4-溴代苄基溴(0.66g)。该反应混合物于室温下搅拌2小时后倾入水中使反应淬灭，用饱和NaHCO₃水溶液碱化后用乙醚萃取。合并的有机萃取液用水，盐水洗涤，干燥(MgSO4)后蒸发，得到一种膏状固体粗产物，该固体从乙酸乙酯/异己烷中重结晶两次，得到白色固体4-(4-溴代苯甲基)-1-(1-(4-吡啶基)哌啶-4-基碳酰基)哌嗪；m.p.148-149℃；NMR(CDCl₃)：1.84(m，4H)，2.43(t，4H)，2.72(m，1H)，2.92(m，2H)，3.49(s，2H)，3.58(d，4H)，3.90(dt，2H)，6.66(d，2H)，7.21(d，2H)，7.46(d，2H)，8.26(d，2H)；元素分析，测定值C，59.2；H，6.1；N，12.3％；C₂₁H₂₇BrN₄O理论值：C，59.6；H，6.14；N，12.6％；MS：m/z 430(MH)⁺。实施例30

将4-氯-2-甲基嘧啶(135mg)加到1-(4-溴代苯磺酰基)-4-(哌啶-4-基碳酰基)哌嗪(415mg)在含有三乙胺(0.2ml)的四氢呋喃(15ml)中的溶液里。将所得混合物加热回流16小时，冷却后蒸去四氢呋喃。残留物用水(20ml)处理，水溶液用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的有机相用饱和盐水(1×20ml)洗涤后蒸发，得到的油状物用CH₂Cl₂/MeOH/0.88NH₃(96∶3∶1)作为洗脱液进行硅胶层析纯化，得到一种油状物。用乙醚(10ml)研磨后得到无色固体1-(4-溴代苯磺酰基)-4-(4-(1-(2-甲基嘧啶基)哌啶-4-基碳酰基)哌嗪(152mg)，m.p.200-202℃；NMR：1.39-1.48(m，2H)，1.55-1.69(m，2H)，2.30(s，3H)，2.80-3.00(m，7H)，3.45-3.67(m，4H)，4.32(m，2H)，6.57(d，1H)，7.65(d，2H)，7.83(d，2H)，8.03(d，1H)，EI-MS：m/z 508(M+H)。

起始原料4-氯-2-甲基嘧啶按德国专利DE 3905364(化学文摘(Chem.Abs)，114，81871)所述方法制备。实施例31

将4-氯嘧啶盐酸盐(3.5g)在搅拌下加到1-苄基-4-〔1-哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪(6.6g)，三乙胺(12.8ml)和乙醇(120ml)的悬浮液中。将该混合物加热回流四小时后真空蒸发，得到糖浆状的物质。将该残留物分配于乙酸乙酯和水中。用盐水洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)后蒸发。残留物用矾土吸收后用极性逐渐增加的二氯甲烷和甲醇(1∶0-98∶2)混合液洗脱进行干柱快速层析纯化。所得到的物质用乙醚研磨，得到1-(苄基)-4-〔1-(4-嘧啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪(3.8g，45％的产率)； m.p.107-108.5℃；NMR(CDCl₃)：1.80(m，4H)，2.45(m，4H)，2.80(m，1H)，3.00(m，2H)，3.60(m，6H)，4.40(m，2H)，6.50(d，1H)，7.35(m，5H)，8.15(d，1H)，8.55(s，1H)；元素分析，测定值C，68.7；H，7.4；N，19.0％；C₂₁H₂₇N₅O理论值：C，69.0；H，7.45；N，19.2％。实施例32

将4-氰基苯磺酰氯(363mg)在二氯甲烷(10ml)中的溶液加到搅拌的1-〔1- (4-嘧啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪(412.5mg)和三乙胺(0.28ml)在二氯甲烷(15ml)中的混合物中，并将得到的混合物于环境温度下搅拌2小时。该混合物分配于二氯甲烷和水之间。有机相用水洗涤、干燥(Na₂SO₄)后蒸发。残留物用柱层析法纯化使用0.5％的甲醇/二氯二烷作为洗脱液。从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到固体状的1-(4-氰基苯磺酰基)-4-〔1-(4-嘧啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪(280mg)，m.p.180-181℃；NMR(CDCl₃)：1.7-1.8(m，4H)，2.7(m，1H)，2.9-3.0(m，2H)，3.0-3.1(m，4H)，3.6-3.8(m，4H)，4.4(d，2H)，6.5(d，1H)，7.9(s，4H)，8.2(dd，1H)和8.6(s，1H)。

本起始原料如下制备：

将N-苄基哌嗪(40.0ml)一次加到1-叔丁氧碳酰基哌啶-4-羧酸琥珀酰亚胺(75.0g)在干燥的二氯甲烷(1600ml)中的溶液中。所得溶液在氩气氛下和环境温度下搅拌17小时。该溶液用水(500ml)和饱和盐水(250ml)洗涤。有机层干燥(Na₂SO₄)后蒸发。残留油状物通过用二氯甲烷洗脱的氧化铝层析进行纯化，得到1-苄基-4-〔(1-叔丁氧碳酰基-4-哌啶基)碳酰基〕哌嗪，为油状物；NMR(CDCl₃)：1.4-1.5(9H，s)，1.6-1.85(4H，m)，2.4-2.5(4H，t)，2.5-2.65(1H，m)，2.67-2.83(2H，m)，3.45-3.7(6H，m)，4.05-4.2(2H，m)和7.2-7.35(5H，m)；m/z 388(M+H)⁺。

在低于25℃和氩气氛下，将1-苄基-4-〔(1-叔丁氧碳酰基-4-哌啶基)碳酰基〕哌嗪(115.7g)在干燥的二氯甲烷(222ml)中的溶液在45分钟内滴加到三氟醋酸(575ml)中。所得溶液于23-25℃搅拌1小时。该溶液用30℃的水浴蒸发。将残留油状物分批地倒入饱和碳酸钠水溶液(770ml)中，同时维持温度低于30℃。水相混合物用二氯甲烷(3×575ml)萃取。合并二氯甲烷萃取液，干燥(Na₂SO₄)后蒸发，得到1-苄基-4-〔(4-哌啶基)碳酰基〕哌嗪(56.2g，65％的产率)，为白色固体；NMR(CDCl₃+DMSOd₆)：1.84-2.1(4H，m)，2.33-2.5(4H，m)，2.78-2.93(1H，m)，2.93-3.12(2H，m)，3.32-3.45(2H，m)，3.45-3.65(6H，m)和7.2-7.37(5H，m)；m/z 288(M+H)。

在氩气氛下将甲酸铵(1.88g)加到1-苄基-4-〔(1-〔4-嘧啶基〕-4-哌啶基)碳酰基〕哌嗪(2.73g)和10％钯-碳催化剂(0.55g)在甲醇(70ml)中的混合物中。反应混合物于回流温度下搅拌1小时。冷却的混合物通过硅藻土过滤，滤饼用甲醇充分洗涤。合并滤液和洗涤液后蒸发。将残留油状物悬浮在饱和碳酸钠水溶液(30ml)中后，该混合物用二氯甲烷(4×100ml)萃取。合并二氯甲烷萃取液，干燥(Na₂SO₄)后蒸发，得到灰白色的固体1-〔(1-〔4-嘧啶基〕-4-哌啶基)碳酰基〕哌嗪(1.94g，94％)；NMR(CDCl₃)：1.75-1.95(m，4H)，2.7-3.15(m，8H)，3.4-3.7(m，4H)，4.3-4.47(m，2H)，6.45-1H)，8.12-8.23(d，1H)和8.52-8.63(s，1H)；m/z 276(M+H)。实施例33

用类似于实施例32所述的方法，1-〔1-(4-嘧啶基)哌啶-4-基碳酰氧基哌嗪与适合的磺酰氯反应，给出了列于下面表VII中化合物。表VII

化合物编号	R	熔点(℃)	NMR(CDCl₃)
化合物编号	R	熔点(℃)	NMR(CDCl₃)	1	4-氰苯基	180-181	1.7-1.8(m，4H)，2.7(m，1H)，2.9-3.0(m，2H)，3.0-3.1(m，4H)，3.6-3.8(m，4H)，4.4(d，2H)，6.5(d，1H)，7.9(s，4H)，8.2(dd，1H)和8.6(s，1H).
2	2-氯-4-氰苯基	137-138	1.7-1.8(m，4H)，2.7(m，1H)，2.9-3.0(m，2H)，3.2-3.5(m，4H)，3.6-3.8(m，4H)，4.4(d，2H)，6.5(d，1H)，7.7(dd，1H)，7.9(s，1H)，8.2(dd，1H)，8.2(d，1H)和8.6(s，1H).	1	4-氰苯基	180-181
2	2-氯-4-氰苯基	137-138		3	3，4-二氯苯基	189-190	1.7-1.8(m，4H)，2.7(m，1H)，2.9-3.0(m，2H)，3.0-3.1(m，4H)，3.6-3.8(m，4H)，4.4(d，2H)，6.5(d，1H)，7.5-7.7(m，2H)，7.9(s1H)，8.2(dd，1H)和8.6(s，1H).
4	4-甲氧基苯基	205-206	1.7-1.8(m，4H)，2.7(m，1H)，2.9-3.0(m，2H)，3.0-3.1(m，4H)，3.6-3.8(m，4H)，3.9(s，3H)，4.4(d，2H)，6.5(d，1H)，7.0(d，2H)，7.7(d，2H)，8.2(dd，1H)和8.6(s，1H).	3	3，4-二氯苯基	189-190
4	4-甲氧基苯基	205-206		5	4-氯苯基	196-197	1.7-1.8(m，4H)，2.7(m，1H)，2.9-3.0(m，6H)，3.6-3.8(m，4H)，4.4(d，2H)，6.5(d，1H)，7.5(d，2H)，7.7(d，2H)，8.2(d，1H)和8.6(s，1H).

化合物编号	R	熔点(℃)	NMR(CDCl₃)
化合物编号	R	熔点(℃)	NMR(CDCl₃)	24	4-乙酰氨基苯基	273-275	1.7-1.8(m，4H)，2.2(s，3H)，2.7(m，1H)，2.9-3.1(m，6H)，3.6-3.8(m，4H)，4.4(d，2H)，6.5(d，1H)，7.5(s，1H)，7.7(s，4H)，8.2(d，1H)和8.6(s，1H).
25	苯基	159-160	1.7-1.8(m，4H)，2.7(m，1H)，2.9-3.1(m，6H)，3.6-3.8(m，4H)，4.4(d，2H)，6.5(d，1H)，7.6(m，3H)，7.8(dd，2H)，8.2(d，1H)和8.6(s，1H).	24	4-乙酰氨基苯基	273-275
25	苯基	159-160		26	4-乙基苯基	171-174	1.2-1.35(t，3H)，1.65-1.9(m，4H)，2.6-2.8(m，3H)，2.85-3.1(m，6H)，3.5-3.8(m，4H)，4.3-4.45(m，2H)，6.45-6.5(d，1H)，7.3-7.4(d，2H)，7.6-7.7(d，2H)，8.15-8.2(d，1H)和8.55-8.6(s，1H).
27	4-(正丙基)苯基	138-140	0.87-1.03(t，3H)，1.6-1.9(m，6H)，2.55-2.8(m，3H)，2.85-3.15(m，6H).3.55-3.8(m，4H)，4.3-4.5(m，2H)，6.45-6.55(d，1H)，7.3-7.4(d，2H)，7.6-7.7(d，2H)，8.15-8.25(d，1H)和8.55-8.6(s，1H).	26	4-乙基苯基	171-174
27	4-(正丙基)苯基	138-140		28	2，2，2-三氟乙基CH₂CF₃	泡沫	¹H-NMR(200/250mhz)(CDCl₃)：δ：1.73-1.83(m，4H)，2.72-2.83(m，1H)，2.96-3.06(m，2H)，3.35-3.43(m，4H)，3.60-3.78(m，6H)，4.35-4.46(m，2H)，6.52(dd，1H)，8.20(d，1H)，8.60(s，1H).
29	正丁基CH₂CH₂CH₂CH₃	泡沫	¹H-NMR(200/250mhz)(CDCl₃)：δ：0.97(t，3H)，1.40-1.54(m，2H)，1.76-1.86(m，6H)，2.72-2.85(m，1H)，2.90-3.08(m，4H)，3.23-3.37(m，4H)，3.60-3.78(m，4H)，4.35-4.47(m，2H)，6.52(dd，1H)，8.20(d，1H)，8.60(s，1H).	28	2，2，2-三氟乙基CH₂CF₃	泡沫
29	正丁基CH₂CH₂CH₂CH₃	泡沫		30	异丙基-CHMe₂	泡沫	¹H-NMR(200/250MHz)(DMSO-D6)：δ1.25(d，6H)，1.40-1.60(m，2H)，1.65-1.80(m，2H)，2.90-3.10(m，3H)，3.15-3.45(m，5H)，3.45-3.70(m，4H)，4.30-4.45(m，2H)，6.82(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.48(s，1H
31	甲基	177-179	1.7-1.8(m，4H)，2.75(m，1H)，2.8(s，3H)，3.0(m，2H)，3.2-3.6(m，4H)，3.6-3.8(m，4H)，4.4(d，2H)，6.5(d，1H)，8.2(d，1H)和8.6(s，1H).	30	异丙基-CHMe₂	泡沫
31	甲基	177-179		32	4-甲苯基	191-192	1.7-1.8(m，4H)，2.4(s，3H)，2.7(m，1H)，2.9-3.1(m，6H)，3.6-3.8(m，4H)，4.4(d，2H)，6.5(d，1H)，7.3(d，2H)，7.6(d，2H)，8.2(d，1H)和8.6(s，1H).

化合物编号	R	熔点(℃)	NMR(CDCl₃)
化合物编号	R	熔点(℃)	NMR(CDCl₃)	33	2，5-二溴苯基	152-153	1.7-1.8(m，4H)，2.75(m，1H)，3.0(m，2H)，3.2-3.5(m，4H)，3.6-3.8(m，4H)，4.4(d，2H)，6.5(d，1H)，7.5(dd，1H)，7.6(d，1H)，8.2(d，1H)，8.25(d，1H)和8.6(s，1H).
34	3，5-二(三氟甲基苯基)	227-228	1.7-1.8(m，4H)，2.7(m，1H)，3.0(m，2H)，3.2(m，4H)，3.6-3.8(m，4H)，4.4(d，2H)，6.5(d，1H)，8.15(d，1H)，8.2(m，3H)和8.6(s，1H).	33	2，5-二溴苯基	152-153
34	3，5-二(三氟甲基苯基)	227-228		35	4-硝基苯基	219-220	1.7-1.8(m，4H)，2.7(m，1H)，2.9-3.0(m，2H)，3.1-3.2(m，4H)，3.6-3.8(m，4H)，4.4(d，2H)，6.5(d，1H)，8.0(d，2H)，8.2(d，1H)，8.4(d，2H)和8.6(s，1H).
36	4-氯-3硝基苯基	246-248	1.7-1.8(m，4H)，2.7(m，1H)，2.9-3.0(m，2H)，3.1-3.2(m，4H)，3.6-3.8(m，4H)，4.4(d，2H)，6.5(d，1H)，7.8(d，1H)，7.9(d，1H)，8.15(d，1H)，8.2(d，1H)和8.6(s，1H).	35	4-硝基苯基	219-220
36	4-氯-3硝基苯基	246-248		37	2-甲氧基碳酰基苯基	133-134	1.7-1.8(m，4H)，2.75(m，1H)，3.0(m，2H)，3.2-3.3(m，4H)，3.6-3.8(m，4H)，3.95(s，3H)，4.4(d，2H)，6.5(d，1H)，7.5(dd，1H)，7.6(m，2H)，7.8(dd，1H)，8.2(d，1H)和8.6(s，1H).
38	3，4-二溴苯基	192-194	1.65-1.9(m，4H)，2.6-2.8(m，1H)，2.9-3.15(m，6H)，3.55-3.85(m，4H)，4.3-4.48(m，2H)，6.45-6.55(dd.1H)，7 48-7.57(dd，1H)，7.8-7.85(d，1H)，7.95-8.0(d，1H)，8.15-8.25(d，1H)和8.55-8.6(s，1H).	37	2-甲氧基碳酰基苯基	133-134
38	3，4-二溴苯基	192-194		39	2，4，5-三氯苯基	157-159	1.65-1.9(m，4H)，2.65-2.85(m，1H)，2.9-3.1(m，2H)，3.2-3.5(m，4H)，3.5-3.8(m，4H)，4.3-4.5(m，2H)，6.45-6.55(d，1H)，7.65(s，1H)，8.15(s，1H)，8.15-8.2(d，1H)和8.55-8.6(s，1H).
40	2，4，6-三甲基苯基	141-142	1.7-1.8(m，4H)，2.3(s，3H)，2.6(s，6H)，2.7(m，1H)，2.9-3.0(m，2H)，3.1-3.3(m，4H)，3.6-3.7(m，4H)，4.4(d，2H)，6.5(d，1H)，7.0(s，2H)，8.2(d，1H)和8.6(s，1H).	39	2，4，5-三氯苯基	157-159
40	2，4，6-三甲基苯基	141-142		41	3，5-二氯苯基	186-187	1.7-1.8(m，4H)，2.7(m，1H)，2.9-3.0(m，2H)，3.0-3.1(m，4H)，3.6-3.8(m，4H)，4.4(d，2H)，6.5(d，1H)，7.6(s 3H)，8.2(dd，1H)和8.6(s，1H).
42	2-氯-4氟苯基	135-137	1.7-1.9(m，4H)，2.7(m，1H)，2.9-3.1(m，2H)，3.2-3.4(m，4H)，3.6-3.8(m，4H)，4.4(d，2H)，6.5(d，1H)，7.1(m，1H)，7.3(m，1H)，8.1(m，1H)，8.2(d，1H)和8.6(s，1H).	41	3，5-二氯苯基	186-187

化合物编号	R	熔点(℃)	NMR(CDCl₃)
化合物编号	R	熔点(℃)	NMR(CDCl₃)	43	4-三氟甲氧苯基	178-179	1.7-1.8(m，4H)，2.7(m，1H)，2.9-3.0(m，2H)，3.0-3.1(m，4H)，3.6-3.8(m，4H)，4.4(d，2H)，6.5(d，1H)，7.4(d，2H)，7.8(d，2H).8.2(dd，1H)和8.6(s，1H).
44	2-氯-4-三氟甲基苯基	152-153	1.7-1.9(m，4H)，2.7-2.8(m，1H)，2.9-3.1(m，2H)，3.2-3.5(m，4H)，3.6-3.8(m，4H)，4.4(d，2H)，6.5(d，1H)，7.7(dd，1H)，7.8(s，1H)，8.2(m，2H)和8.6(s，1H).	43	4-三氟甲氧苯基	178-179

将溴化氢的冰醋酸(5ml)溶液加到1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-4-(1-(苄氧碳酰基)哌啶-4-基碳酰基)-3-(甲氧碳酰基)哌嗪(512mg)中。在环境温度下搅拌20分钟后，加入乙醚(100ml)并将该混合物剧烈搅拌。滗析乙醚后将得到的白色固体用另一份乙醚(5×100ml)洗涤，随后于高真空下干燥。将甲醇(20ml)加入后，再加入4-氯嘧啶(189mg)和三乙胺(139ml)。将混合物加热回流18小时。用水(100ml)稀释后的反应混合物用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。合并的萃取液用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤，干燥(MgSO₄)后蒸发，得到黄色油状物，该油状物通过用0％-4％的甲醇/CH₂Cl₂梯度洗脱进行硅胶柱〔Mega Bodn Elut柱〕层析纯化；得到白色固体的1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-3-甲氧碳酰基-4-(4-嘧啶基哌啶-1-基碳酰基)哌嗪(2)(362mg)；NMR(CDCl₃)：1.6-2.0(m，4H)，2.4-2.6(m，2H)，2.75-2.85(m，1H)，2.9-3.1(m，2H)，3.6-3.9(m，6H)，4.25-4.45(m，3H)，5.3-5.4(m，1H)，6.5(d，1H)，7.8(dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.9-8.0(m，3H)，8.2(d，1H)，8.35(s，1H)，8.6(s，1H)；MS：M/Z 558(M+H)。

起始原料制备如下：

将苄氧碳酰基保护的六氢异烟酸(622mg)溶于二氯甲烷(20ml)中。加入草酰氯(0.429ml)和一滴DMF。将所得混合物于环境温度下搅拌2小时并蒸发。残留物溶于二氯甲烷(10ml)中，随后在搅拌和用冰冷却下将其逐滴加到胺(4)(930mg)和三乙胺(0.7ml)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。在环境温度下搅拌2小时后，反应混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释，稀释液用2M盐酸(50ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，水(2×50ml)和盐水(25ml)洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发，得到一种黄色油状物。通过用乙酸乙酯/己烷(50/50-80/20)为梯度洗脱剂的硅胶快速柱层析纯化，得到1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-4-(1-苄氧碳酰基)哌啶-4-基碳酰基)-3-(甲氧碳酰基)哌嗪(1.21g)；NMR(CDCl₃)：1.4-1.9(m，4H)，2.3-2.7(m，3H)，2.7-3.0(m，2H)，3.5-3.9(m，6H)，4.05-4.25(m，2H)，4.3-4.4(m，1H)，5.1(s，2H)，5.25-5.35(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)，7.6(dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.75-8.0(m，3H)，8.3(s，1H)；MS：6.14(M+H)。实施例35

4-(1-(4-嘧啶基)哌嗪-4-基碳酰基)哌啶(412mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(16ml)中，在冰浴冷却，搅拌下滴加4-氯苯磺酰氯(338mg，1.6mmol)和三乙胺(0.3ml，2mmol)在CH₂Cl₂(16ml)中的溶液进行处理。待反应混合物升至室温并搅拌18小时后用饱和的碳酸氢钠水溶液处理。用二氯甲烷将混合物萃取两次。合并的有机萃取液用水和盐水各洗两次，MgSO₄干燥，过滤和减压蒸发，得到黄色固体。所得固体通过10g硅“键合层析(boncl elut)”预填充柱层析，用1％甲醇、1％氨水和98％二氯甲烷洗脱，得到1-(4-氯苯磺酰基)-4-(1-(4-嘧啶基)哌嗪-4-基碳酰基)哌啶(178mg，按胺计算的产率为26％)，为白色固体，m.p.125-128℃；NMR(CDCl₃)：1.75-1.89ppm(m，2H)，1.88-2.02(m，2H)，2.45-2.58(m，3H)，3.48-3.81(m，10H)，6.51(dd，1H)，7.52(dd，2H)，7.73(dd，2H)，8.25(d，1H)，8.64(d，1H)。实施例36

室温下将4-(1-(4-嘧啶基)哌嗪-4-基碳酰基)哌啶(385mg，1.4mmol)于二氯甲烷(20ml)搅拌成固体悬浮液后滴加4-溴苯磺酰氯(385mg，1.5mmol)和三乙胺(0.4ml，3mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液进行处理。将得到的透明的黄色溶液于同温度下再搅拌20小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)处理。混合物用二氯甲烷萃取两次，将合并的有机萃取液用水和盐水各洗两次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液减压蒸发成黄色固体。该固体通过10g硅“键合层析”预填充柱，用1％甲醇、1％氨水和98％的二氯甲烷洗脱层析后得到1-(4-溴苯基磺酰基)-4-(1-(4-嘧啶基)哌嗪-4-基碳酰基)哌啶(209mg，以胺计算的产率为30％)，为白色固体，m.p.171-174℃；NMR(CDCl₃)：1.74-1.88ppm(m，2H)，1.86-2.03(m，2H)，2.45-2.58(m，3H)，3.49-3.82(m，10H)，6.49(dd，1H)，7.60-7.71(m，4H)，8.25(d，1H)，8.62(d，1H)。

起始原料制备如下：

将1-(叔丁氧碳酰基)-4-(1-(4-嘧啶基)哌嗪-4基碳酰基)哌啶(5.23g，14mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，室温下用三氟醋酸(30ml，392mmol)处理，将得到的浅黄色溶液于同温度下搅拌18小时。减压蒸发一段时间后得到棕色油状物，将其与甲苯共沸，所得残留油状物用40％w/v氧氧化钠水溶液碱化后溶于二氯甲烷并通过硅藻土过滤。滤液用盐水洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤后减压蒸发得到该胺，为棕色泡沫状物，1.545g(40％产率，按叔丁氧碳酰基衍生物计)；NMR(CDCl₃)：1.67-1.80ppm(m，4H)，2.64-2.79(m，3H)，3.15-3.25(m，2H)，3.55-3.79(m，8H)，6.51(dd，1H)，8.26(d，1H)，8.63(d，1H)

用10％甲醇、1％氨水和89％二氯甲烷混合液再次洗硅藻土，得到另一份胺的样品，该胺也用盐水(3倍)洗，无水硫酸镁干燥，过滤后蒸发成一复杂的白色泡沫状。该泡沫物通过用10％甲醇、1％氨水和89％二氯甲烷洗脱的60μm硅胶层析得到了另外的676mg的胺(18％产率，以叔丁氧碳酰基衍生物计)。

4-嘧啶基哌嗪(2.473g，15mmol)溶于DMF(35ml)中并于室温用1-(1-(叔丁氧碳酰基)哌啶-4-基碳酰氧基)2，5-二氧代吡咯烷(4.9g，15mmol)处理。所得的透明溶液于同温度下搅拌65小时，得到浅黄色的悬浮液。将反应混合物倾入水(350ml)中后用4倍量的二氯甲烷萃取。合并的萃取液用水和盐水各洗两次。无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸发，得到粗制的油状物。该油状物用高真空泵抽气干燥，得到白色固体产物，该产物用乙酸乙酯/异己烷重结晶，得到1(叔丁氧碳酰基)-4-(1-(4-嘧啶)哌嗪-4-基碳酰基)哌啶白色晶体(5.05g，以4-嘧啶哌嗪计算产率为90％)，m.p.159-163℃；NMR(CDCl₃)：1.44ppm(s，9H)，1.54-1.85(m，4H)，2.59-2.70(m，1H)，2.74-2.86(m，2H)，3.56-3.82(m，8H)，4.11-4.22(m，2H)，6.52(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.63(d，1H)。

在适当加热下，将1-(苄基)-4-(4-氯嘧啶-6-基)哌嗪(58.0g，0.20mol)溶解在甲醇(700ml)中，用10％钯-碳(11.6g)处理并于标准温度和压力下氢化8小时。此后通过硅藻土滤出催化剂。所得到的滤液于减压下蒸发成黄棕色的粘性胶状物，该物用5％甲醇、1％氨水和94％二氯甲烷为洗脱剂通过60μm硅胶进行层析，得到25g(以氢化前底物计，产率为76％)4-(4-嘧啶基)哌嗪为白色固体。NMR：(t，4H)，3.50(t，4H)，6.75(dd，1H)，8.14(d，1H)，8.45(d，1H)，

将4，6-二氯嘧啶(29.5g，0.2mol)，N-苄基哌嗪(44.0g，0.25mol)和二异丙基乙胺(DIPEA)(44ml，0.25mol)的混合物悬浮在对二甲苯(400ml)中于138℃加热回流。一旦达到回流温度，反应混合物变成黑溶液。在此温度加热18小时后，将反应温度自然降至室温并过滤。用高真空泵将滤液蒸发，得到1-(苄基)-4-(4-氯嘧啶-6-基)哌嗪棕色固体，60.5g(按4，6-二氯嘧啶计产率105％)；NMR(CDCl₃)：2.51ppm(t，4H)，3.56(s，2H)，3.65(t，4H)，6.47(s，1H)，7.27-7.37(m，5H)，8.36(s，1H)。实施例37

将1-(4-溴代苯磺酰基)-4-(1-(叔丁氧碳酰基)哌啶-4-基碳酰基)-1，4-二氮杂韨溶于二氯甲烷(15ml)中，加入三氟醋酸(3ml)，并将该反应混合物在室温搅拌1小时。真空除去溶剂，得到去保护的哌啶三氟醋酸盐粗产物。将该粗盐溶于乙醇(15ml)中，如入三乙胺(1ml)和4-氯嘧啶盐酸盐(90mg)。将该反应回流2小时。真空除去溶剂。残留物分配于二氯甲烷(50ml)和碳酸氢钠水溶液(50ml)中。产物用二氯甲烷(2×50ml)萃取，干燥(MgSO₄)后真空除去溶剂。通过用二氯甲烷然后用〔1％甲醇，1％氨水，98％二氯甲烷〕洗脱的键合相柱层析纯化该产品，得到1-(4-溴苯磺酰基)-4-(1-(4-嘧啶基)哌啶-4-基碳酰基)1，4-二氮杂，为泡沫状物(152mg)；NMR(250mhz)：1.40-1.95(m，6H)，2.85-3.1(m，3H)，3.25-3.80(m，8H)，4.35-4.55(m，2H)，6.90(d，1H)，7.78(d，1H)，7.82(d，1H)，7.85-7.95(m，2H)，8.20(d，1H)，8.53(s，1H)。

起始原料按下法制备：

将1-(1-(叔-丁氧碳酰基)哌啶-4-基碳酰氧基)2，5-二氧吡咯烷(450mg)和1-(4-溴苯磺酰基)1，4-二氮杂(440mg)于二氯甲烷(25ml)中回流3小时。反应混合物在室温下放置60小时。真空除去溶剂并将残留物分配到乙酸乙酯(50ml)和稀柠檬酸(50ml)中。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)后真空除去溶剂。产物经键合相柱层析(SiO₂，10g)纯化，洗脱剂的极性由乙酸乙酯/己烷(40∶60)逐渐增加到(60∶40)。得到1-(4-溴苯磺酰基)-4-(1-(叔丁氧碳酰基)哌啶-4-基碳酰基)1，4-二氮杂泡沫状物(620mg)；NMR(250MHz)：1.30-1.85(m，6H)，1.40(s，9H)，2.63-2.87(m，3H)，3.20-3.68(m，8H)，3.85-3.98(m，2H)，7.67-7.77(m，2H)，7.77-7.87(m，2H)。

将4-溴苯磺酰氯(1.50g)于二氯甲烷(50ml)中的溶液慢慢加到高哌嗪(3.0g)于二氯甲烷(100ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时后，用水(40ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO₄)后真空除去溶剂。产物从二氯甲烷/己烷中重结晶，得到1-(4-溴代苯磺酰基)1，4-二氮杂白色固体(650mg)，m.p.95-97℃；NMR(250MHz)1.57-1.75(m，2H)，2.67-2.79(m，4H)，3.15-3.30(m，4H)，7.73(d，2H)，7.82(d，2H)。实施例38

将1-(4-嘧啶基)哌啶-4-羧酸的锂盐(426mg)，亚硫酰氯(15ml)和DMF(5滴)一起回流1.5小时。真空除去亚硫酰氯。加入甲苯(20ml)，并在真空中除去，得到酰氯粗品。在用冰浴冷却下，将1-(4-溴苯磺酰基)哌嗪(610mg)和三乙胺(2ml)在二氯甲烷(10ml)中的溶液加入到粗制的酰氯在二氯甲烷(5ml)中的溶液里，加毕移去冰浴并将该反应混合物在室温下搅拌1小时，加水(30ml)，该混合物用水洗涤(2×30ml)，干燥(MgSO₄)后除去溶剂。将反应混合物用键合相柱层析(SiO₂，10g)纯化，洗脱剂最初用二氯甲烷，随后极性增加至3％甲醇、1％氨水、96％二氯甲烷。得到1-(4-溴苯磺酰基)-4-〔1-(5-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪(280mg)和一氯衍生物(110mg)，为泡沫状物，m.p.165-167℃；NMR(250MHz)1.45-1.73(m，4H)，2.83-3.10(m，7H)，3.45-3.70(m，4H)，4.22-4.35(m，2H)，7.67(d，2H)，7.97(d，2H)，8.34(s，1H)，8.50(s，1H)。

起始原料制备如下：

将1-(4-嘧啶基)-4-(乙氧碳酰基)哌啶(1.52g)和氢氧化锂一水合物(300mg)在乙醇(20ml)和水(20ml)中的溶液回流1.5小时。真空除去溶剂得到1-(4-嘧啶基)哌啶-4-羧酸(1.46g)的锂盐粗品，它不经纯化直接应用。将4，6-二氯嘧啶(5.22g)，六氢异烟酸乙酯(5.50g)和三乙胺(7ml)在乙醇(60ml)中的溶液室温搅拌2小时。真空除去溶剂后将粗制混合物分配在乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)中，用盐水洗，干燥(MgSO₄)后除去溶剂，得到1-(6-氯嘧啶-4-基)-4-(乙氧碳酰基)哌啶。

将甲酸铵(10g)和30％Pd/C(600mg)加到粗制的一氯嘧啶基-哌嗪在乙醇(70ml)中的溶液里。所得反应物于室温下搅拌18小时，然后通过硅藻土过滤并真空除去溶剂。将粗产物分配在二氯甲烷/碳酸氢钠溶液中后用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并的萃取液干燥(MgSO₄)后除去溶剂。产物通过快速柱层析(3％甲醇/乙酸乙酯)纯化后得到1-(4-嘧啶基)-4-(乙氧碳酰基)哌啶油状物(5.44g)；NMR(250MHz)1.2(t，3H)，1.40-1.60(m，2H)，2.10-2.25(m，1H)，3.0-3.13(m，2H)，4.07(q，2H)，4.20-4.35(m，2H)，6.82(d，1H)，8.13(d，1H)，8.45(s，1H)。实施例39

将4-(1-(4-溴代苯磺酰基)哌嗪-4-基碳酰基)哌啶(170mg)和4-氯嘧啶·2HCl于无水乙醇(10ml)和三乙胺(0.5ml)中回流下加热2小时。真空蒸发溶液后加水(50ml)，将有机物萃取到乙酸乙酯(2×50ml)中，用水、盐水洗涤后干燥(MgSO₄)。真空蒸发溶液得到油状物，将其溶于乙酸乙酯中在氧化铝(ICN AluminaN32-63)上快速层析纯化，使用浓度渐增的甲醇/乙酸乙酯(0-10％)作为洗脱剂。得到的固体先后从乙酸乙酯/四氢呋喃/异己烷的混合液及乙腈中重结晶各一次，得到1-(4-嘧啶基)-4-(1-(4溴苯磺酰基)哌嗪-4-基碳酰基)哌啶(155mg)固体，m.p.197-198℃；NMR：1.7-1.9(m，4H)，2.6-2.8(m，1H)，2.9-3.2(m，6H)，3.5-3.8(bs，4H)，4.3-4.5(dt，2H)，6.45-6.55(dd，1H)，7.6-7.7(d，2H)，7.7- 7.8(d，2H)，8.15-8.25(d，1H)，8.6(s，1H)；元素分析，测定值C，48.2；H，4.9；N，13.9％；C₂₀H₂₄BrN₅O₃S理论值：C，48.6；H，4.9；N，14.2％；MS：m/z 494(MH)⁺。

起始原料制备如下：

将1-(1-(叔丁氧碳酰基)哌啶-4-基碳酰氧基)2，5-二氧代吡咯烷(2.45g)和1-(4-溴代苯磺酰基)哌嗪(2.31g)于二氯甲烷(100ml)中一起搅拌过夜。该溶液加水(100ml)搅拌30分钟后，另用水、盐水洗并干燥(MgSO₄)。减压下将溶液蒸发成油状物，放置后结晶出1-(1-(叔丁氧碳酰基)哌啶-4-基碳酰基)-4-(1-(4-溴苯磺酰基)哌嗪(3.64g)m.p.209-310℃；NMR：1.45(s，9H)，1.49-1.81(m，4H)，2.51(m，1H)，2.72(dt，2H)，3.03(t，4H)，3.64(bs，4H)，4.11(d，2H)，7.59(d，2H)，7.69(d，2H)；MS：m/z 515(MH)⁺。

将1-(1-(叔-丁氧碳酰基)哌啶-4-基碳酰基)-4-(1-(4-溴苯磺酰基)哌嗪(3.3g)于三氟醋酸(20ml)中搅拌1小时。减压蒸去溶剂后残留的油状物用冰处理，加入固体碳酸钾将溶液碱化。将有机物萃取到乙酸乙酯中后用水、盐水洗并干燥(MgSO₄)和减压蒸发，得到4-(1-(4-溴苯磺酰基)-1-(4-哌啶基碳酰基)哌嗪，为油状物(2.1g)；NMR：1.52-1.79(m，4H)，2.43-2.71(m，3H)，3.01(t，4H)，3.13(dt，2H)，3.64(s，4H)，7.61(d，2H)，7.70(d，2H)；MS：m/z 415(MH)⁺。实施例40

用类似于实施例39所述的方法制备下列化合物：

实施例41

将4-氰基苯甲酰氯(298mg)在二氯甲烷(10ml)中的溶液加到1-〔1-(4-嘧啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪(412.5mg)和三乙胺(0.28ml)在二氯甲烷(15ml)中的搅拌混合物中，并将所得混合物于环境温度下搅拌2小时，混合物分配到二氯甲烷和水中。用水洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)后蒸发。残留物用0.5％的甲醇/二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到1-(4-氰基苯甲酰基)-4-〔1-(4-嘧啶基)哌啶-4-基碳酰基〕哌嗪(280mg)；m.p.192-193℃；NMR(CDCl₃)：1.8-1.9((m，4H)，2.8(m，1H)，2.9-3.0(m，2H)，3.4-3.9(m，8H)，4.4(d，2H)，6.5(d，1H)，7.5(d，2H)，7.8(d，2H)，8.2(dd，1H)和8.6(s，1H)。实施例42

用类似于实施例41所述的方法，制备下列化合物：

化合物编号	结构R＝	熔点(℃)	NMR(CDCl₃)
化合物编号	结构R＝	熔点(℃)	NMR(CDCl₃)	1	4-溴苯基	142-145	1.7-1.95(m，4H)，2.7-2.9(m，1H)，2.9-3.1(m，2H)，3.4-3.85(m，8H)，4 3-4.5(m，2H)，6.5-6.55(dd，1H)，7.25-7.35(d，2H)，7.55-7.65(d，2H)，8.15-8.2(d，1H)和8.6(s，1H).
2	4-氟苯基	152-154	1.8-2.0(m，4H)，2.7-2.9(m，1H)，2.9-3.1(m，2H)，3.4-3.9(m，8H)，4.35-4.5(m，2H)，6.5-6.55(d，1H)，7.1-7.2(d，2H)，7.4-7.5(d，2H)，8.2-8.25(d，1H)和8.6(s，1H).	1	4-溴苯基	142-145
2	4-氟苯基	152-154		3	4-氯苯基	132-135	1.65-1.95(m，4H)，2.7-2.9(m，1H)，2.95-3.1(m，2H)，3.4-3.85(m，8H)，4 35-4.5(m，2H)，6.5-6.55(d，1H)，7.32-748(m，4H)，8.15-8.25(m，1H)和8.55-8.65(s，1H).

实施例43

在环境温度下将4-溴苯磺酰氯(129mg)加到搅拌的1-(4-(1-嘧啶基)吡咯烷-3-基碳酰基)哌嗪(130mg)于含有三乙胺(0.14ml)的四氢呋喃(8ml)中的溶液中。将混合物搅拌2小时后蒸发。残留物加水(16ml)和二氯甲烷(30ml)处理。水相分出后用二氯甲烷(20ml)再萃取。合并的有机相用饱和盐水(2×10ml)洗涤。干燥后蒸发。残留物经用二氯甲烷/甲醇(99/1，v/v)洗脱的中性氧化铝层析进行纯化，得到1-(4-溴苯磺酰基)-4-(4-(1-嘧啶基)吡咯烷-3-基碳酰基)哌嗪(134mg)，为无色固体，m.p.94-96℃；NMR(CDCl₃)： 2.05-2.42(m，2H)，2.90-3.17(m，4H)，3.20-3.40(m，1H)，3.35-3.55(m，1H)，3.55-3.90(m，7H)，6.26(dd，1H)，7.61(d，2H)，7.70(d，2H)，8.17(d，1H)，8.56(s，1H)；EI-MS m/z 480(M+H)。

用作起始原料的起始哌嗪衍生物制备如下：

将氯甲酸苄酯(2.68ml)加到搅拌的N-苄基-3-正丁氧碳酰基吡咯烷(1.75g)和碳酸氢钠(2.52g)在二氯甲烷(30ml)中的悬浮液中。将反应混合物搅拌0.5小时，过滤并蒸发滤液成油状物。该残留油状物通过用乙酸乙酯/150.己烷(1/9，v/v)洗脱，进行硅胶层析纯化，得到浅黄色的油状物N-苄氧碳酰基-3-正丁氧碳酰基吡咯烷(1.40g)；NMR(CDCl₃)：0.93(t，3H)，1.27-1.47(m，2H)，1.52-1.67(m，2H)，2.06-2.22(m，2H)，2.95-3.10(m，1H)，3.33-3.75(m，4H)，4.07(t，2H)，5.12(s，2H)，7.25-7.40(m，5H)；EI-MS m/z 306(M+H)。

将1M氢氧化钠水溶液(6ml)加到搅拌的上述酯(1.37g)的甲醇(6ml)溶液中。1小时后蒸去甲醇，向残留物中加水(20ml)后再将1M的盐酸溶液(6ml)滴加到搅拌的该混合物中。水相用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。合并的有机相用饱和盐水(1×20ml)洗，干燥后蒸发，得到N-苄氧碳酰基-3-羧基吡咯烷(780mg)，为无色油状物；NMR(CDCl₃)：2.1-2.25(m，2H)，3.00-3.15(m，1H)，3.32-3.74(m，4H)，5.10(s，2H)，7.17-7.38(m，5H)；EI-MS m.z 248(M-H)。

将N-叔丁氧碳酰基哌嗪(543mg)加到上述酸(727mg)和N-羟基苯并三唑(590mg)于DMF(12ml)中的溶液中。加入1-(S-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(612mg)后，将混合物搅拌16小时。蒸去DMF，加入水(50ml)后，水相用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(2×20ml)洗。将有机相干燥后蒸发，得到1-叔丁氧碳酰基-4-(1-苄氧碳酰基吡咯烷-3-基碳酰基)哌嗪(1.15g)，为乳油状固体：m.p.70-74℃；。NMR(CDCl₃)：1.45(s，9H)，1.96-2.30(m，2H)，3.08-3.25(m，1H)，3.35-3.50(m，8H)，3.52-3.77(m，4H)，5.12(s，2H)，7.22-7.35(m，5H)；EI-MS m/z 418(M+H)

将10％钯-碳(75mg)在搅拌下加到上述苄氧碳酰基-吡咯烷基衍生物(1.11g)的甲醇(40ml)溶液中，并将该混合物于1大气压氢气下在25℃氢化16小时。用硅藻土滤出催化剂。将滤液蒸发至干，得到一固体产物，该固体用乙醚(10ml)研磨，过滤，得到1-叔-丁氧碳酰基-4-(1(H)吡咯烷-3-基碳酰基)哌嗪(470mg)，是一种无色固体，m.p.94-95℃；NMR(CDCl₃)：1.48(s，9H)，1.88-2.08(m，2H)，2.78-3.25(m，5H)，3.46-3.62(m，2H)；EI-MS m/z 284(M+H)

将4-氯嘧啶盐酸盐(210mg)加到上述叔丁氧碳酰基-哌嗪衍生物(380mg)于含有三乙胺(0.6ml)乙醇(10ml)中的溶液里。混合物于回流温度下搅拌16小时。冷却后蒸去乙醇。残留物用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)处理后水相用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的有机相用饱和盐水(2×20ml)洗涤，干燥后蒸发。残留物从乙酸乙酯中重结晶，得到浅灰色固体1-叔-丁氧碳酰基-4-(4-(1-嘧啶基)吡咯烷-3-基碳酰基)哌嗪(301mg)，m p.156-157℃；NMR：1.42(s，9H)，1.95-2.25(m，2H)，3.25-3.70(m，13H)，6.48(dd，1H)，8.12(d，1H)，8.43(s，1H)；EI-MS m/z 362(M+H)

在25℃将三氟醋酸(TFA)(0.7ml)加到搅拌的上述嘧啶基-吡咯烷碳酰基哌嗪衍生物(261mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中。1小时后加入三氟醋酸(0.3ml)。再过1小时后将二氯甲烷/三氟醋酸混合物蒸发。残留物用饱和盐水溶液(2ml)和5M氢氧化钠(2ml)处理。水相用二氯甲烷(5×15ml)萃取。合并的有机相用饱和盐水(2×25ml)洗，干燥后蒸发，得到无色固体的1-(4-(1-嘧啶基)吡咯烷-3-基碳酰基)哌嗪(143mg)：m.p.129-131℃；NMR(DMSOd₆/CD₃COOD)：1.95-2.25(m，4H)，2.97-3.20(m，4H)，3.30-3.85(m，9H)，6.45(d，1H)，8.09(d，1H)，8.45(s，1H)；EI-MS m/z 262(M+H)实施例44

适合代表用于治疗和预防的本发明化合物的示例性药物剂型包括下面的片剂和胶囊剂，它们可通过药剂学领域熟知的常规方法制得，并适用于人类的治疗和预防：

(a)片剂I mg/片

化合物Z^* 1.0

乳糖，欧洲药典 93.25

交联羧甲基纤维素钠 4.0

玉米淀粉糊(5％w/v水糊) 0.75

硬脂酸镁 1.0

(b)片剂II mg/片

化合物Z^* 50

乳糖，欧洲药典 223.75

交联羧甲基纤维素钠 6.0

玉米淀粉 15.0

聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v水糊) 2.25

硬脂酸镁 3.0

(c)片剂III mg/片

化合物Z^* 100

乳糖，欧洲药典 182.75

交联羧甲基纤维素钠 12.0

玉米淀粉糊(5％w/v水糊) 2.25

硬脂酸镁 3.0

(d)胶囊 mg/每粒胶囊

化合物Z^* 10

乳糖，欧洲药典 488.5

硬脂酸镁 1.5

注

^*活性成分化合物Z是式I化合物，或其药学上适用的盐，例如，描述在前述任何实施例中的式I化合物。片剂组合物(a)-(c)可用常规方法包裹肠溶衣，例如，使用醋酸-邻苯二甲酸纤维素的包衣。

Claims

1.式I化合物(和本文提到的其它化学式一起列在后面)或其药学上适用的盐在制备用于治疗需要抑制氧化-角鲨烯环化酶的疾病或医学病症的药物中的应用，其中：

G选自CH和N；

T¹选自CH和N；

R¹是氢、氨基、卤素、氰基、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；

m是1或2；

A选自直接键和(1-4C)亚烷基；

T²选自CH和N；

T³选自CH和N；其前提条件是T²和T³不都是CH；

a和b独立地选自2和3；

X选自氧、硫、亚磺酰基、磺酰基、碳酰基、碳酰氨基、N-二-(1-6C)烷基碳酰氨基、亚磺酰氨基、亚甲基、(1-4C)烷基亚甲基和二-(1-6C)烷基亚甲基，且当T²是CH时，X也可选自氨基磺酰基和氧羰基；

Q选自(5-7C)环烷基，含有多达4个选自氮、氧和硫杂原子的杂环部分；苯基、萘基、苯基(1-4C)烷基和苯基(2-6C)烯基，且其中最后三个基团可任选带有苯取代基；

而且其中Q可以是无取代的或可带有一个或多个选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-4C)烷基、(1-4C)亚烷二氧基、(1-6C)烷基氨基、二-〔(1-6C)烷基〕氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、二-N〔(1-6C)烷基〕氨基甲酰基、(1-6C)烷酰氨基、(1-6C)烷氧碳酰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、卤代(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基、四唑基和含有一个5或6元单环的杂芳基，该单环中含有最多达3个选自氮、氧和硫的杂原子。

2.权利要求1中的应用，其中

G选自CH和N；R¹是氢；m是1；

T¹选自CH和N；

A选自直接键和(1-4C)亚烷基；

T²选自CH和N；T³是N；其中含有T¹的杂环和含有T²/T³的杂环可以独立地任选由一个或多个选自(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、苯基(1-4C)烷基、卤素和(1-6C)烷基碳酰基的取代基所取代；

X选自氧、硫、亚磺酰基、磺酰基、碳酰基和亚甲基；

Q选自苯基、萘基、苯基(1-4C)烷基和苯基(2-6C)烯基，并且其中最后三个取代基可任意带有苯取代基；

而且，其中Q可以是无取代的或可带有一个或多个取代基，这些取代基选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-4C)烷基、(1-4C)亚烷二氧基、(1-6C)烷基氨基、二-〔(1-6C)烷基〕氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、二-N〔(1-6C)烷基〕氨基甲酰基、(1-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧碳酰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、卤代(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和四唑基。

3.权利要求1或2中的应用，其中X选自CH₂、S、CO和SO₂。

4.权利要求3中的应用，其中X是SO₂。

5.上述任何一项权利要求中的应用，其中T¹是CH，T²和T³都是N。

6.上述任何一项权利要求中的应用，其中A是直接键。

7.上述任何一项权利要求中的应用，其中Q带有一个或两个选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基。

8.上述任何一项权利要求中的应用，其中Q包括苯基部分，该苯基带有一个或多个独立地选自卤素的取代基。

9.上述任何一项权利要求中的应用，其中Q包括噻吩基部分，该噻吩基带有一个或多个独立地选自卤素的取代基。

10.上述任何一项权利要求中的应用，其中Q包括萘基部分，该萘基带有一个或多个独立地选自卤素的取代基。

11.式I化合物，或其药学上适用的盐，其中：

G选自CH和N；

T¹选自CH和N；

R¹是氢、氨基、卤素、氰基、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；

m是1或2；

A选自直接键和(1-4C)亚烷基；

T²是N；T³是N；

a、b、c和d均为2；其中含有T¹的杂环和含有T²的杂环可独立地任选由一个或多个选自(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、苯基(1-4C)烷基、卤素和(1-6C)烷氧基碳酰基取代；

X选自氧、硫、亚磺酰基、磺酰基、碳酰基、碳酰基氨基、N-二-(1-6C)烷基碳酰基氨基、亚磺酰氨基、亚甲基、(1-4C)烷基亚甲基和二-(1-6C)烷基亚甲基，并且在T²是CH的情况下，X也可选自氨基磺酰基和氧羰基；

Q选自含有最多达4个选自氮、氧和硫杂原子的杂环部分；苯基、萘基、苯基(1-4C)烷基和苯基(2-6C)烯基，而其中最后三种基团可任选带有苯基取代基；并且其中Q可以是无取代的或带有一个或多个取代基，该取代基选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-4C)烷基、(1-4C)亚烷二氧基、(1-6C)烷基氨基、二-〔(1-6C)烷基〕氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、二-N〔(1-6C)烷基〕氨基甲酰基、(1-6C)烷酰氨基、(1-6C)烷氧碳酰基、(1-6C)烷基硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、卤代(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基、四唑基和含有一个5-或6-元单环的杂芳基，该单环含有最多达三个选自氮、氧和硫的杂原子。

12.权利要求11的化合物，其中A是直接键，含T¹和T²/T³的杂环是无取代的，X是磺酰基并且Q是苯基、萘基、苯乙烯基或噻吩基部分，其中Q任选由一个或多个选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基取代。

13.权利要求12的化合物，其中G是N，A是直接键，含有T¹和T²/T³的杂环是无取代的，X是磺酰基和Q是苯基、萘基、苯乙烯基或噻吩基部分，并且其中的Q任选由一个或多个卤素取代基取代。

14.按权利要求11的化合物，它选自1-(4-溴代苯基磺酰基)-4-(4-(1-(吡啶基)哌啶-4-基碳酰基)哌嗪；1-(4-溴代苯基磺酰基)-4-(4-(1-(2-甲基嘧啶基)哌啶-4-基碳酰基)哌嗪；和1-(4-溴代苯磺酰基)-4-(4-(1-(嘧啶基)哌啶-4-基碳酰基)哌嗪；和其药学上适用的盐。

15.制备按权利要求11-14中任何一项权利要求中的式I化合物或其药学上适用的盐的方法，该方法选自：

(a)式II化合物或其活性衍生物与式III胺进行反应；

(b)式IV胺与其中Z是可置换基团的式Z-X-Q化合物进行反应，制备其中T²是N的式I化合物；

(c)式V化合物和式HO₂C-X-Q的酸或其活性衍生物进行反应，制备其中T¹是N，且其中A是直接键的式I化合物；和

(d)其中Z是可置换基团的式VI化合物与式VII胺进行反应；随后，如果需要药学上适用的式I化合物的盐，通过该式I化合物与适当的酸(提供生理上可接受的阴离子)，或与适当的碱(提供生理上可接受的阳离子)进行反应。

16.一种含有权利要求11-14中任何一项中的式I化合物或其药学上适用的盐的药物组合物。