CN1751033A

CN1751033A - 双环杂环类,含所述化合物的药物制剂，其用途及制备方法

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Publication number: CN1751033A
Application number: CNA2004800047746A
Authority: CN
Inventors: 弗兰克·希梅尔斯巴赫; 弗拉维奥·索尔卡
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2003-02-20
Filing date: 2004-02-14
Publication date: 2006-03-22
Also published as: TW200505912A; MXPA05008780A; WO2004074263A1; NZ542402A; RU2005128826A; CL2004000284A1; ES2314374T3; PE20040953A1; KR20050103230A; DE502004008024D1; CA2516426A1; EP1597240A1; BRPI0407709A; AR043249A1; ATE407929T1; UY28191A1; JP2006515005A; JP4468305B2; ZA200506121B; DE10307165A1

Abstract

本发明是关于通式I的双环杂环类，其中R^a、R^b、R^c、R^d、R^e及X如权利要求1的定义，其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐类，特别是其与无机或有机酸的生理上可接受的盐类，其具有重要的药理特性，特别是对因酪氨酸激酶所引起的讯息传导的抑制作用，其用于治疗疾病，特别是肿瘤疾病及前列腺肥大症(BPH)、肺病及呼吸道疾病，及其制备。

Description

双环杂环类，含所述化合物的药物制剂，其用途及制备方法

所属领域

本发明是关于下列通式的双环杂环类

其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐类，特别是其与无机或有机酸的生理上可接受的盐类，其具有重要的药理特性，特别是对因酪氨酸激酶所引起的讯息传导的抑制效果，它用于治疗疾病，特别是肿瘤疾病及前列腺肥大症(BPH)、肺及呼吸道疾病，及其制备。

发明内容

在上述通式I中

R^a代表氢原子或C_1-4-烷基基团，

R^b代表苯基、苄基或1-苯乙基基团，其中该苯核，各可经R¹至R³基团所取代，其中

R¹及R²，可相同或不同，各代表一氢、氟、氯、溴或碘原子，

C_1-4-烷基、羟基、C_1-4-烷氧基、C_2-3-烯基或C_2-3-炔基基团，

芳基、芳氧基、芳甲基或芳甲氧基基团，

杂芳基、杂芳氧基、杂芳甲基或杂芳甲氧基基团，

经1至3个氟原子取代的甲基或甲氧基基团或

氰基、硝基或氨基基团，及

R³代表氢、氟、氯或溴原子，

甲基或三氟甲基基团，

R^c代表氢原子或氟、氯或溴原子、

羟基或C_1-4-烷氧基基团、

经1至3个氟原子取代的甲氧基基团、

经1至5个氟原子取代的乙氧基基团、

经R⁴基团取代的C_2-4-烷氧基基团，在此

R⁴代表羟基、C_1-3-烷氧基、C_3-6-环烷氧基、C_3-6-环烷基-C_1-3-烷氧基、氨基、C_1-3-烷氨基、二-(C_1-3-烷基)氨基、双-(2-C_1-3-烷氧基-乙基)-氨基、双-(3-C_1-3-烷氧基-丙基)-氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、吗啉-4-基、高吗啉-4-基、哌嗪-1-基、4-(C_1-3-烷基)-哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基或4-(C_1-3-烷基)-高哌嗪-1-基基团；

C_3-7-环烷氧基或C_3-7-环烷基-C_1-4-烷氧基基团，四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-3-基氧基或四氢吡喃-4-基氧基基团，四氢呋喃基-C_1-4-烷氧基或四氢吡喃基-C_1-4-烷氧基基团，吡咯烷-3-基氧基、哌啶-3-基氧基或哌啶-4-氧基基团，

1-(C_1-3-烷基)-吡咯烷-3-基氧基、1-(C_1-3-基烷基)-哌啶-3-基氧基或1-(C_1-3-烷基)-哌啶-4-基氧基基团，

经在1位被R⁵取代的吡咯烷基、哌啶基或高哌啶基所取代的C_1-4-烷氧基基团，其中

R⁵代表氢原子或C_1-3-烷基基团，

或经在4位被R⁵取代的吗啉基或高吗啉基所取代的C_1-4-烷氧基基团，其中R⁵如前所述的定义，

R^e及R^d可相同或不同，各代表氢原子或C_1-3-烷基基团，

且X代表经氰基取代的次甲基或氮原子，

其中在上述基团定义中所提及的芳基基团，各为经R⁶单或双取代的苯基基团(其取代基可相同或不同)，且

R⁶代表氢原子、氟、氯、溴或碘原子或C_1-3-烷基、羟基、C_1-3-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或氰基基团，

在上述基团定义中所提及的杂芳基，各为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基基团，其中上面提及的杂芳基基团各经R⁶基团单或双取代(其取代基可相同或不同)，且R⁶如上述定义，且

除非另有说明，上述烷基可为直链或支链。

优选的上述通式I化合物为，其中

R^a代表一氢原子，

R^b代表经R¹至R³基团所取代的苯基，在此

R¹代表氢、氟、氯或溴原子，

甲基、三氟甲基或乙炔基基团，

苯氧基或苯甲氧基基团，其中，上述基团的苯基部分视需要可经氟或氯原子取代，或

吡啶基氧基或吡啶基甲氧基基团，其中上述基团的吡啶基部分视需要可经甲基或三氟甲基基团取代，

R²代表氢、氟或氯原子，及

R³代表氢原子，

R^c代表一氢原子，

C_1-3-烷氧基团，

C_4-6-环烷氧基或C_3-6-环烷基-C_1-2-烷氧基基团，

四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基、四氢呋喃基-C_1-2-烷氧基或四氢吡喃基-C_1-2-烷氧基基团、

在2位上经R⁴基团取代的乙氧基基团，其中

R⁴代表羟基、C_1-3-烷氧基、氨基、C_1-3-烷氨基、二-(C_1-3-烷基)氨基、双-(2-甲氧基乙基)-氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、吗啉-4-基、高吗啉-4-基、哌嗪-1-基、4-(C_1-3-烷基)-哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基或4-(C_1-3-烷基)-高哌嗪-1-基基团；

在3位上经R⁴基团取代的丙氧基基团，其中R⁴如上述所定义，或

在4位上经R⁴基团取代的丁氧基基团，其中R⁴如上述所定义，

R^e及R^d可相同或不同，各代表氢原子或甲基基团，

且X代表一氮原子，

其中，除非另有说明，否则上述烷基基团可为直链或支链，

其互变异构体、其立体异构体、其混合物及其盐类。

特别优选的上述通式I化合物为其中

R^a代表氢原子，

R^b代表3-乙炔基苯基、3-溴苯基、3，4-二氟苯基或3-氯-4-氟-苯基基团，

R^c代表一氢原子，

甲氧基、乙氧基、2-(甲氧基)乙氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环丙基甲氧基、环戊基甲氧基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基、四氢呋喃-2-基甲氧基、四氢呋喃-3-基甲氧基或四氢吡喃-4-基甲氧基基团，

R^e及R^d，各代表氢原子，

且X代表一氮原子，

其互变异构体、其立体异构体、其混合物及其盐类。

最佳的通式I化合物为其中

R^a代表氢原子，

R^b代表3-氯4-氟-苯基基团，

R^c代表四氢呋喃-3-基氧基基团，

R^e及R^d，各代表氢原子，

且X代表氮原子，

其互变异构体、其立体异构体、其混合物及其盐类。

特佳的通式I化合物是例如以下：

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(高吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉及其盐类。

通式I化合物可以下列方法制备，例如：

a)通式II化合物与通式III化合物反应

式II中

R^a、R^b、R^c及X如上述定义，R⁷及R⁸可相同或不同，代表C_1-4-烷基基团，

式(III)中

R^d及R^e如上述定义。

该反应适宜地在溶剂或溶剂的混合物中进行，例如四氢呋喃、四氢呋喃/水、乙腈、乙腈/水、二噁烷、乙二醇二甲醚、异丙醇、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或环丁砜(sulpholane)，视需要可在有无机或有机碱，如碳酸钠、氢氧化钾或1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯存在下，及视需要在有锂盐如氯化锂存在下，在-50及150℃的温度，优选在-20及80℃的温度下进行。也可与通式III化合物的衍生物进行反应，例如其水合物或半缩醛。

b)通式(IV)化合物与通式(V)化合物反应

式(IV)中

R^a、R^b、R^c及X如上述所定义，Z¹是代表离去基团，例如卤素原子或经取代的磺酰氧基基团，如氯或溴原子、甲基磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基基团，

式(V)中

R^d及R^e如上述所定义。

该反应适宜地在溶剂中进行，例如异丙醇、丁醇、四氢呋喃、二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺、环丁砜、甲苯或二氯甲烷或其混合物，视需要可在有无机或有机碱，如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、三乙胺或N-乙基-二异丙胺存在下，及视需要可在有反应加速剂如碱金属碘化物存在下，在-20及150℃，优选在0及100℃的温度下进行。反应也可在无溶剂或在有过量的所用通式V化合物存在下进行。

在上述反应中，必要时当反应通过在反应后可再裂解的通常保护基团保护时，可存在反应性基团，例如羟基、氨基、烷氨基或亚氨基基团。

例如，羟基基团的保护基团可为三甲基甲硅烷基、乙酰基、三苯甲基、苄基或四氢吡喃基基团。

氨基、烷氨基或亚氨基的保护基可为甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、甲氧苄基或2，4-二甲氧基苄基基团。

所使用的保护基团，视需要可在随后进行裂解，例如通过，在水性溶剂中的水解作用，如于水、异丙醇/水、乙酸/水、四氢呋喃/水或二噁烷/水中，在有酸的存在下，如三氟乙酸、盐酸或硫酸，或是在碱金属碱的存在下，如氢氧化钠或氢氧化钾或非质子性，例如在有三甲基碘甲硅烷(iodotrimethylsilane)存在下，在0及120℃优选在10及100℃的温度下进行。

苄基、甲氧苄基或苄氧羰基的裂解，例如可通过氢解，如以氢在有如钯/碳的催化剂的存在下，于适合的溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸中，视需要可添加酸如盐酸，在0及100℃，优选在20及60℃的温度下，及在1至7巴(bar)优选3至5巴的氢压下进行。然而，2，4-二甲氧基苄基基团，优选是在茴香醚(anisol)的存在下，于三氟乙酸中裂解。

叔丁基或叔丁氧羰基优选通过以酸，例如三氟乙酸或盐酸处理而进行裂解，或以三甲基碘甲硅烷处理而进行，视需要可使用溶剂如二氯甲烷、二噁烷、甲醇或乙醚。

三氟乙酰基基团的裂解优选通过以酸，如盐酸处理而进行，视需要可在溶剂如乙酸的存在下，在50及120℃的温度下进行，或以氢氧化钠溶液处理进行，视需要可在溶剂如四氢呋喃的存在下，在0及50℃的温度下进行。

再者，所得到的通式I化合物如前所述，可分离成其对映异构体及/或非对映异构体。因此，例如顺/反混合物可分离成其顺式及反式异构体，且具有至少一个光学活性碳原子的化合物可分离成其对映异构体。

因此，例如所得顺/反混合物可通过层析法分离成其顺式及反式异构体，所得到的外消旋的通式I化合物，可按本身已知的方法(参阅Allinger N.L.及Eliel E.L.于“Topics in Stereochemistry”中，第六卷，Wiley Interscience，1971)分离成其光对映体，且至少含有2个不对称碳原子的通式I化合物，可基于其物理化学性的不同，使用本身已知的方法，例如通过层析法及/或分部结晶法，来分离成其非对映异构物，若所得到的化合物为外消旋形式，其可如上述分离为对映异构物。

对映异构体优选通过在手性相上的柱分离法，或从光学活性溶剂中的再结晶作用来分离，或通过与一种可和外消旋化合物反应形成盐类或衍生物，例如酯类或酰胺的光学活性物质，特别是酸及其活性衍生物或其醇类，并将所得的盐类或衍生物的非对映异构物例如基于其不同的溶解度而进行分离，并通过合适的试剂作用从纯的非对映异构体的盐类或衍生物中释放出游离的对映体。特别可使用的光学活性的酸为，例如D及L型的酒石酸或二苯甲酰酒石酸、二-O-对甲苯酒石酸、苹果酸、扁桃酸、樟脑磺酸(camphorsulphonicacid)、谷氨酸、天冬氨酸或奎尼酸。光学活性的醇类可为，例如(+)或(-)-基醇并作为酰胺中的光学活性酰基，例如(+)-或(-)-基氧羰基。

再者，所得到的式I化合物可转化为其盐类，特别是作为医药用途的具有无机或有机酸的生理上可接受的盐类。可用于该目的的酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。

如前文所提，根据本发明的通式I化合物及其生理上可接受的盐类具有重要的医药特性，特别是抑制因表皮生长因子受体(EGF-R)所引起的讯号传导，例如可通过抑制配位体结合、受体二聚化(receptor dimerisation)或酪氨酸激酶本身而起作用。此外也可能阻断讯号传送至另一个下面存在的组份。

新化合物的生物特性如下面所试验：

使用胞质酪氨酸激酶区(甲硫氨酸664至丙氨酸1186，基于Nature309(1984)，418所出版的序列为基础)来测定人类EGF-受体激酶的抑制作用。进行该项分析，是使用杆状病毒表达系统，蛋白质在Sf9昆虫细胞中作为GST融合蛋白表达。

酶活性是在有或没有以系列稀释的测试化合物的存在下进行测量。使用SIGMA制造的聚合物pEY(4∶1)作为基质。加入生物素化的pEY(bio-pEY)作为示踪物-基质。每100μl的反应溶液含有溶于50％DMSO的10μl的抑制剂、20μl的基质溶液(200mM HEPES pH7.4，50mM醋酸镁，2.5mg/ml的多(EY)，5μg/ml的bio-pEY)及20μl的酶制剂。酶反应是通过加入50μl溶于10mM氯化镁的100μM ATP溶液而开始。调整酶制剂的稀释度，要使磷酸盐装入bio-pEY中其时间及酶量呈线性关系。酶制剂是稀释在20mM HEPES pH7.4，1mM EDTA，130mM食盐，0.05％ Triton X-100，1mM DTT及10％甘油中。

酶的测定是在环境温度下进行30分钟，并通过加入50μl的停止溶液(溶于20mM HEPES中的250mM EDTA，pH7.4)来终止。100μl置于涂覆有链菌抗生物素(Streptavidin)的微量滴定盘中，并于环境温度下培育60分钟。以200μl的洗涤液(50mM Tris，0.05％ Tween 20)洗涤微量盘。加入100μl的HRPO标记的抗-PY抗体(Transduction Laboratories所制造的PY20H抗-PTyr：HRP，250ng/ml)培育60分钟。然后以每次200μl的洗涤液冲洗微量滴定盘三次。然后将样品与100μl的TMB-过氧化酶溶液混合(A∶B＝1∶1，Kirkegaard PerryLaboratories)。10分钟后反应停止。以一种ELISA一阅读器(ELISA reader)在OD_450nm下测量吸光值。所有的数据点都测量三次。

借助于叠代计算(iterative calculation)使用分析程序(Graph Pad Prism 3.0版；S型曲线，可变斜率)配对数据。所有的叠代数据表明大于0.9的相关系数。曲线中最大及最小值相隔至少5的因子。从曲线中测量出IC₅₀(抑制50％EGF-R受体激酶的活性的活性物质的浓度)。

得到如下结果：

化合物(实例号码)	EGF-R受体激酶的抑制作用IC₅₀[nM]
化合物(实例号码)	EGF-R受体激酶的抑制作用IC₅₀[nM]	1	1.5

如人类EGF受体的实例所示，根据本发明通式I化合物因而能抑制酪氨酸激酶的讯息传导，且因此能用于治疗由酪氨酸激酶亢进所引起的病理生理机制。例如良性或恶性肿瘤，特别是表皮及神经上皮起源的肿瘤、转移作用(metastasisation)及血管内皮细胞异常增生(血管重新生成(neoangiogenesis))。

根据本发明化合物也可用于预防及治疗由酪氨酸激酶刺激所引起的伴随粘液量增加及改变的气管及肺部疾病，例如气管发炎疾病，如慢性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎、气喘、支气管扩张、过敏性或非过敏性鼻炎或鼻窦炎、囊性纤维变性、α1-抗胰蛋白酶缺乏、或咳嗽、肺气肿、肺纤维化及气管过度反应。

这些化合物也适于治疗与酪氨酸激酶活性干扰有关的肠胃道及胆管和胆囊的疾病，例如可于慢性炎性病变中发现的如胆囊炎、克隆氏症、溃疡性结肠炎及肠胃道溃疡，或可发生于与分泌增加引起肠胃道疾病中，如梅内特里埃(Menetrier)氏症、分泌腺瘤及蛋白质流失病症。

此外，通式I的化合物及其生理上可接受的盐类可用于治疗其他因酪氨酸激酶失常的功能所引起的疾病，例如上皮细胞过度增生(牛皮癣)、良性前列腺肥大(BPH)、炎症过程、免疫系统的疾病、造血细胞过度增生及鼻息肉的治疗等等。

根据本发明化合物的生物特性，其可单独或与其他药物活性化合物结合，例如用于肿瘤的治疗，以单独治疗或与其他抗肿瘤治疗剂结合方式，例如结合拓扑异构酶抑制剂(如依托泊苷(etoposide))、有丝分裂抑制剂(如长春碱(vinblastine))，与核酸作用的化合物(如顺铂(cis-platin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿霉素(adriamycin))，激素拮抗剂(如他莫昔芬(tamoxifen))、代谢过程抑制剂(如5-FU等)，细胞因子(如干扰素)，抗体等等。治疗呼吸道疾病，可单独使用这些化合物或与其他气管治疗剂结合，例如与祛痰药(secretolytic)(如氨溴索(ambroxol)、N-乙酰半胱氨酸)，支气管扩张药(broncholytic)(如替托品(tiotropium)或异丙基阿托品(ipratropium)或酚丙喘宁(fenoterol)、沙美特罗(salmeterol)、沙丁胺醇(salbutamol))及/或消炎药(如茶碱(theophylline)或糖皮质激素)等物质结合。用于治疗肠胃道疾病，可单独投药或与具有机体能动效应或分泌效应的物质结合。这些组合物可同时或依次给药。

这些化合物可以静脉、皮下、肌肉内、腹腔内或鼻内，以吸入或穿透皮肤或口服，单独或与其他物质结合给药，其中气雾制剂特别适于吸入方式。

根据本发明化合物的医药用途，一般在温血动物，特别是人类使用时，其剂量为0.01-100mg/kg体重，优选为0.1-15mg/kg。投药时，可与一或多种习知的惰性载剂及/或稀释剂调配，例如玉米淀粉、乳糖、粗糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、硬脂基醇、羧甲基纤维素或脂质，如硬脂肪或其适合的混合物，加工成习知的盖伦(galenic)制剂，如片剂或包衣片剂、胶囊、粉剂、悬浮剂、溶液、喷剂或栓剂。

下列实施例是说明本发明，并非限制本发明。

起始化合物的制备：

实例I

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(二乙氧基-磷酰基)-乙酰氨基]-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧]-喹唑啉

将60.07g二乙氧磷酰基乙酸置于750ml N，N′-二甲基甲酰胺中，并于环境温度下与48.67g的N，N′-羰基二咪唑混合。待气体停止产生后，加入90.00g的4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-氨基-[(S)-四氢呋喃-3-基)氧]-喹唑啉，并在环境温度下搅拌反应混合物4-5小时，直到反应完成为止。将反应混合物于水浴中缓缓加热，加入每次750ml水两次。搅拌该浓稠悬浮液过夜，于第二天早上另外加入350ml的水。将悬浮液于冰浴中冷却，搅拌一小时并抽气过滤。滤饼以240ml的N，N′-二甲基甲酰胺/水(1∶2)及240ml的二异丙醚再次冲洗，并于40℃循环空气干燥器中干燥。

产率：117.30g(理论上88％)

R_f值：0.37(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝553，555[M+H]⁺

以类似实施例1方法获得下列化合物：

(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(二乙氧基-磷酰基)-乙酰氨基]-7-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧]-喹唑啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝553，555[M+H]⁺

(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(二乙氧基-磷酰基)-乙酰氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

熔点：185-187℃

(3)4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-[(二乙氧基-磷酰基)-乙酰氨基]-喹唑啉

质谱(ESI^-)：m/z＝491，493[M-H]^-

(4)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(二乙氧基-磷酰基)-乙酰氨基]-7-环戊氧基-喹唑啉

R_f值：0.54(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝20∶1)

实施例II

高吗啉-4-基-乙醛-盐酸

将4-(2，2-二甲氧基-乙基)-高吗啉与半浓的盐酸于80℃下搅拌(2.5小时)而制备。将获得的溶液直接如实施例I进行反应。

实施例III

4-(2，2-二甲氧基-乙基)-高吗啉

将高吗啉-盐酸与溴代乙醛-二甲基缩醛，在有碳酸钾的存在下，在N-甲基吡咯烷酮中，于80℃下搅拌(5小时)而制备。

R_f值：0.2(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)

最终产物的制备：

实施例1

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(高吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉

将在20ml四氢呋喃中的3.9g的4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(二乙氧基-磷酰基)-乙酰氨基]-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉溶液，于环境温度下加到20ml水中的300mg氯化锂水溶液中。然后加入2.35g的氢氧化钾薄片，并以冰/丙酮冷浴将反应混合物冷却至-3℃。然后在0℃温度下，于5分钟内逐滴加入由实施例II获得的高吗啉-4-基-乙醛-盐酸溶液。待添加终止后，于0℃下另外将反应混合物搅拌10分钟，并于环境温度下另外搅拌1小时。加入100ml乙酸乙酯进行处理，并将水层分离出。将有机层以饱和氯化钠溶液冲洗，以硫酸镁干燥并蒸发。粗产物通过层析法，在硅胶柱上使用乙酸乙酯/甲醇/浓氨水洗脱而纯化。获得的产物与少许异丙醚搅拌，抽气过滤并干燥。

产率：2.40g(理论上63％)

R_f值：0.09(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)

质谱法(ESI⁺)：m/z＝542，544[M+H]⁺

下列化合物亦可以类似于上述实施例及文献中已知的方法来制备。

实施例2

含有75mg活性物质的包衣片剂

组成：

1片芯含有：

活性物质 75.0mg

磷酸钙 93.0mg

玉米淀粉 35.5mg

聚乙烯吡咯烷酮 10.0mg

羟丙基甲基纤维素 15.0mg

硬脂酸镁 1.5mg

230.0mg

制备：

将活性物质与磷酸钙、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素及半量的硬脂酸镁混合。于片剂制造机中产生直径13mm片料，然后使用合适的机器磨细以孔径1.5mm的筛网过筛该片料，并与剩余的硬脂酸镁混合。以片剂制造机加压这种颗粒，压制成所要的片剂形状。

片芯重量： 230mg

压模： 9mm，凸模

将如此生产的片芯涂覆上主要由羟丙基甲基纤维素组成的包衣。将完成的包衣片以蜂蜡抛光。

包衣片重量： 245mg

实施例3

含有100mg活性物质的片剂

组成：

1片剂含有：

活性物质 100.0mg

乳糖 80.0mg

玉米淀粉 34.0mg

聚乙烯吡咯烷酮 4.0mg

硬脂酸镁 2.0mg

220.0mg

制备方法：

将活性物质、乳糖及玉米淀粉一起混合并以聚乙烯吡咯烷酮的水溶液均匀湿润。将湿组分过筛(2.0mm筛孔)后，以架式干燥机于50℃干燥，并再度过筛(1.5mm筛孔)及加入润滑剂。将完成的混合物压制成片剂。

片剂重量： 220mg

直径： 10mm，双平面，两刻面，一面有凹口

实施例4

含有150mg活性物质的片剂

组成：

1片剂含有：

活性物质 150.0mg

粉状乳糖 89.0mg

玉米淀粉 40.0mg

硅胶 10.0mg

聚乙烯吡咯烷酮 10.0mg

硬脂酸镁 1.0mg

300.0mg

制备：

将活性物质与乳糖、玉米淀粉及硅胶混合，以20％聚乙烯吡咯烷酮的水溶液湿润，并以1.5mm孔径筛网过筛。将这些粒子，于45℃干燥，以同样筛网再度过筛并与给定量硬脂酸镁混合。将混合物压制成片剂。

锭剂重量： 300mg

印模： 10mm，平模

实施例5

含有150mg活性物质的硬性明胶胶囊

组成：

1胶囊含有：

活性物质 150.0mg

玉米淀粉(干) 约180.0mg

乳糖(粉体) 约87.0mg

硬脂酸镁 3.0mg

约420.0mg

制备：

将活性物质与赋形剂混合，通过0.75mm孔径的筛网，并使用合适的装置均质混合。将完成的混合物装入1号硬性明胶胶囊中。

胶囊内含物：约320mg

胶囊外壳： 1号硬性明胶胶囊

实施例6

含有150mg活性物质的栓剂

组成：

1栓剂含有：

活性物质 150.0mg

聚乙二醇1500 550.0mg

聚乙二醇6000 460.0mg

聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯 840.0mg

2,000.0mg

制备：

将栓剂的团块熔化后，将活性物质均匀的分散其中，将熔融物倒入预冷却的模型中。

实施例7

含有50mg活性物质的悬浮剂

组成：

100ml的悬浮剂含有：

活性物质 1.00g

羰甲基纤维素Na盐 0.10g

对羟基苯甲酸甲酯 0.05g

对羟基苯甲酸丙酯 0.01g

粗糖 10.00g

甘油 5.00g

70％山梨糖醇溶液 20.00g

调味剂 0.30g

蒸馏水加到 100ml

制备：

将蒸馏水加热至70℃。搅拌下使对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯与甘油及羧甲基纤维素的钠盐溶于其中。将溶液冷却至环境温度并搅拌下加入活性物质，使其均匀分散。将糖、山梨糖醇溶液及调味剂加入并溶解后，将悬浮液搅拌下排空以除空气。

每5ml悬浮剂含有50mg的活性物质。

实施例8

含有10mg活性物质的安瓿

组成：

活性物质 10.0mg

0.01N盐酸(适量)

二次蒸馏水加到 2.0ml

制备：

将活性物质溶于需要量的0.01N HCl中，以生理盐水调至等渗，无菌过滤并装入2ml安瓿中。

实施例9

含有50mg活性物质的安瓿

组成：

活性物质 50.0mg

0.01N盐酸(适量)

二次蒸馏水加到 10.0ml

制备：

将活性物质溶于需要量的0.01N HCl中，以生理盐水调至等渗，无菌过滤并装入10ml安瓿中。

实施例10

含有5mg活性物质的吸入粉剂的胶囊

1胶囊含有：

活性物质 5.0mg

吸入用乳糖 15.0mg

20.0mg

制备：

将活性物质与吸入用乳糖混合。将混合物以胶囊制造机装入胶囊中(空胶囊重量约50mg)。

胶囊重量： 70.0mg

胶囊大小： 3

实施例11

含有2.5mg活性物质的用于手握式喷雾器的吸入溶液

1次喷量含有：

活性物质 2.500mg

氯苄烷铵(benzalkonium chloride) 0.001mg

1N盐酸适量

乙醇/水(50/50) 加至 15.000mg

制备：

将活性物质及氯苄烷铵溶于乙醇/水(50/50)中。以1N盐酸调整溶液的pH值。将所得溶液过滤并置入用于手握式喷雾器(匣式)的适合容器中。

容器内容物： 4.5mg

Claims

1.一种下列通式的双环杂环类、其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐类，

其中

R^a代表氢原子或C_1-4-烷基基团，

R^b代表苯基、苄基或1-苯乙基基团，其中该苯核，各可经R¹至R³基团所取代，在此

R¹及R²，可相同或不同，各代表氢、氟、氯、溴或碘原子，

C_1-4-烷基、羟基、C_1-4-烷氧基、C_2-3-烯基或C_2-3-炔基基团，

芳基、芳氧基、芳甲基或芳甲氧基基团，

杂芳基、杂芳氧基、杂芳甲基或杂芳甲氧基基团，

经1至3个氟原子取代的甲基或甲氧基基团或氰基、硝基或氨基基团，及

R³代表氢、氟、氯或溴原子，

甲基或三氟甲基基团，

R^c代表氢原子或氟、氯或溴原子、羟基或C_1-4-烷氧基基团、

经1至3个氟原子取代的甲氧基基团、

经1至5个氟原子取代的乙氧基基团、

经R⁴基团取代的C_2-4-烷氧基基团，在此

C_3-7-环烷氧基或C_3-7-环烷基-C_1-4-烷氧基基团，

四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-3-基氧基或四氢吡喃-4-基氧基基团，

四氢呋喃基-C_1-4-烷氧基或四氢吡喃基-C_1-4-烷氧基基团，

吡咯烷-3-基氧基、哌啶-3-基氧基或哌啶-4-基氧基基团，

1-(C_1-3-烷基)-吡咯烷-3-基氧基、1-(C_1-3-烷基)-哌啶-3-基氧基或1-(C_1-3-烷基)-哌啶-4-基氧基基团，

R⁵代表氢原子或C_1-3-烷基基团，

或经在4位被R⁵取代的吗啉基或高吗啉基所取代的C_1-4-烷氧基基团，其中R⁵如前述的定义，

R^e及R^d可相同或不同，各代表氢原子或C_1-3-烷基基团，

且X代表经氰基基团取代的次甲基(methyne)基团或氮原子。

在上述基团定义中所提及的芳基取代，各为经R⁶单或双取代的苯基基团(其取代基可相同或不同)，且

在上述基团定义中所提及的杂芳基为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基基团其中上述杂芳基各经R⁶单或双取代(其取代基可相同或不同)，且R⁶如上述的定义，且

除非另有说明，否则上述的烷基可为直链或支链。

2.根据权利要求1的通式I的双环杂环类、其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐类，其中

R^a代表一氢原子，

R^b代表经R¹至R³基团所取代的苯基，在此

R¹代表氢、氟、氯或溴原子，

甲基、三氟甲基或乙炔基基团，

苯氧基或苯甲氧基基团，其中上述基团的苯基部分视需要可经氟或氯原子取代，或

R²代表氢、氟或氯原子，及

R³代表氢原子，

R^c代表氢原子，

C_1-3-烷氧基基团，

C_4-6-环烷氧基或C_3-6-环烷基-C_1-2-烷氧基基团，

在2位上经R⁴基团取代的乙氧基基团，其中

在3位上经R⁴基团取代的丙氧基基团，其中R⁴如本文上述的定义，或

在4位上经R⁴基团取代的丁氧基基团，其中R⁴如本文上述的定义，

R^e及R^d可相同或不同，各代表氢原子或甲基基团，

且X代表一氮原子，

其中，除非另有说明，否则上述的烷基基团可为直链或支链。

3.根据权利要求1的通式I的双环杂环类、其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐类，其中

R^a代表氢原子，

R^c代表氢原子，

R^e及R^d，各代表氢原子，

且X代表氮原子，

4.根据权利要求1的通式I的双环杂环类、其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐类，其中

R^a代表氢原子，

R^b代表3-氯4-氟-苯基基团，

R^c代表四氢呋喃-3-基氧基基团，

R^e及R^d，各代表氢原子，

且X代表氮原子，

5.一种根据权利要求1的下列通式I化合物，

6.根据权利要求1至5中至少一项的化合物，其与无机或有机的酸或碱的生理上可接受盐类。

7.一种含有权利要求1至5中至少一项的化合物或根据权利要求6的一种生理上可接受的盐的药物制剂，视需要还含有一种或多种隋性载剂及/或稀释剂。

8.一种根据权利要求1至6中至少一项化合物的用途，它用于制备治疗良性或恶性肿瘤、预防及治疗气管及肺部疾病、治疗肠胃道或胆管和胆囊疾病的药物制剂。

9.一种制备根据权利要求7的药物制剂的方法，其特征为根据权利要求1至6中至少一项的化合物，通过非化学方法加入一种或多种隋性载剂及/或稀释剂而进行。

10.一种制备根据权利要求1至6中通式I化合物的方法，其特征为

a)一种下列通式(II)的化合物与通式(III)化合物反应

式(II)中

R^a、R^b、R^c及X如权利要求1至5中所定义，且R⁷及R⁸可相同或不同，代表C_1-4-烷基基团，

式(III)中

R^d及R^e如权利要求1至5中所定义，或

b)一种下列通式(IV)化合物与通式(V)化合物反应

式(IV)中

R^a、R^b、R^c及X如权利要求1至5中所定义，且Z¹代表一离去基团，

式(V)中，

R^d及R^e如权利要求1至5中所定义，且

若必要，任何用于上述反应的保护基可再次裂解及/或

若需要，如此获得的通式I化合物可分离为其立体异构体及/或

如此获得的通式I化合物可转化为其盐类，特别是作为药物用途的其生理上可接受的盐类。