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CN1235597A - 抑制因子Xa的杂环衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ):A－B－X1－T1(R2)－L1－T2(R3)－X2－Q的杂环衍生物或其药学上可接受的盐,由于它们可以抑制Xa因子,所以它们具有抗血栓和抗凝性质,并因此可以用于治疗人或动物。本发明也涉及制备杂环衍生物的方法、含有它们的药用组合物以及它们在生产用于产生抗血栓或抗凝作用的药物中的用途。

Description

抑制因子Xa的杂环衍生物
本发明涉及杂环衍生物或其药学上可接受的盐，它们具有抗血栓和抗凝性质，并因此可以用于人或动物的治疗中。本发明也涉及制备杂环衍生物的方法、含有它们的药用组合物以及它们在生产用于产生抗血栓或抗凝作用的药物中的用途。
我们认为本发明化合物产生的抗血栓和抗凝作用是由于它们对激活的已知为Xa因子的凝固蛋白酶的强烈抑制作用所致。因子Xa为复杂的血液凝固过程中蛋白酶链(cascade)之一。已知为凝血酶的蛋白酶是蛋白酶链中最后一个酶，因子Xa为前一个酶，该酶将凝血酶原裂解而产生凝血酶。
已知部分化合物具有抑制因子Xa的性质，该领域的综述见R.B.Wallis的Current Opinionin Therapeutic Patents(1993,1173-1179)。已知两种蛋白为因子Xa的特异性抑制剂，一种已知为抗抑制素(antistatin)，另一种已知为壁虱抗凝蛋白(TAP)，此两种蛋白在各种血栓病的动物模型中具有抗血栓性质。
也已知某些非肽类化合物具有抑制因子Xa的性质。在R.B.Wallis的综述中提到的低分子量的抑制剂中，所有的物质均具有强碱性基团，如脒基苯基或脒基萘基。
目前我们发现部分杂环衍生物具有抑制因子Xa的性质。许多本发明的化合物也具有为因子Xa选择性抑制剂的优点，即试验化合物在不抑制或极小程度抑制凝血酶(也是血液凝固酶链中的一个成员)的浓度下可以强烈抑制酶因子Xa。
本发明的化合物在治疗或预防各种需要抗凝剂治疗的疾病中具有活性，如在治疗或预防血栓病像冠状动脉和脑血管疾病中。此类疾病的另外的实例包括心血管和脑血管疾病，如心肌梗塞、动脉粥样硬化斑的形成、静脉或动脉血栓形成、血凝综合征、血管损伤(包括血管成形术和冠状动脉旁路手术后的再栓塞和再狭窄)、血管手术技术应用后或常规手术(如髋部替代手术、人造心脏瓣膜导入或血液再循环)后血栓形成、脑梗塞、脑血栓、中风、脑栓塞、肺栓塞、缺血和心绞痛(包括不稳定心绞痛)。
本发明的化合物也可以用作体外血液凝固的抑制剂，例如在全血或其它预期含有因子Xa的生物样品储存时以及在凝固有害的情况下。
因此，一方面本发明提供式(Ⅰ):A-B-X1-T1(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，其中：A为含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子环杂原子的任选取代的5或6元单环芳环；B为任选取代的亚苯基环；T1为CH或N；T2为CH或N；前提为T1和T2中至少一个为N；当T1为CH或N时，X1为SO、SO2、C(R4)2或CO；或者当T1为CH时，X1还可以为O或S；其中每个R4独立为氢或C1-4烷基；L1为C1-4亚烷基或C1-3亚烷基羰基；R2独立为氢或C1-4烷基；R3独立为氢或C1-4烷基；或R2与R3结合形成C1-4亚烷基或-CH2CO-基团；其中由T1、R2、R3、T2和L1形成的环任选被取代；前提为当T1和T2均为N时，L1不为亚甲基，R2和R3结合不为亚甲基；X2为S(O)y，其中y为1或2,C(R5)2或CO；每个R5为氢或C1-4烷基；Q为苯基、萘基、苯基C1-4烷基、苯基C2-4链烯基、苯基C2-4炔基或含有多至4个选自氮、氧和硫的杂原子的杂环部分，且Q任选被取代。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但是单独的烷基如“丙基”仅特指直链的。类似的惯例适用于其它的一般术语。
可以理解本发明的部分杂环衍生物可以以溶剂化的以及非溶剂化的形式存在，如水化的形式。可以理解本发明包括所有对Xa因子具有抑制活性的此类溶剂化的形式。
还可以理解上述定义的部分式的化合物可以一个或多个不对称碳原子的旋光活性的或外消旋的形式存在，本发明包括所有对Xa因子具有抑制活性的此类旋光活性的或外消旋的形式。旋光活性形式的合成可以根据本领域熟知的有机化学标准技术进行，例如由旋光活性的原料合成或对外消旋形式拆分。
A为含有1个、2个或3个环氮原子的任选取代的5或6元单环芳环。优选A为吡啶基、嘧啶基或哒嗪基环，例如4-吡啶基、2-吡啶基、4-哒嗪基、5-嘧啶基、4-嘧啶基或3-吡啶基。在这些基团中，更优选4-嘧啶基、4-哒嗪基和4-吡啶基，最优选4-嘧啶基和4-吡啶基。
一方面，A为未取代的。另一方面，A可以被一个、两个或三个选自下列的原子或基团取代：卤素(如氟、氯或溴)、氧代、羧基、三氟甲基、氰基、氨基、羟基、硝基、C1-4烷基(如甲基或乙基)、C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基(如甲氨基或乙氨基)或二C1-4烷基氨基(如二甲基氨基或二乙基氨基)。为避免A上取代基的不确定性，可能时在环的杂原子上也可以存在如N-氧化物。优选的取代基为C1-4烷基和卤素。优选A为未取代。
B为与A键合的任选取代的亚苯基环，X1适合在间位或对位。优选与A的键合和X1为对位，即B为对-亚苯基。
一方面，B为未取代的。另一方面，B可被一个或两个选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基；被取代基-(CH2)nY1取代，其中n为0-4，且Y1选自羟基、氨基、羧基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、C2-4炔基氧基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、1-氧代硫代吗啉代、1,1-二氧代硫代吗啉代、哌嗪-1-基、4-C1-4烷基哌嗪-1-基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C2-4链烷酰氨基、苯甲酰氨基、C1-4烷基磺酰氨基和苯磺酰氨基；被取代基-(CH2)nY2取代，其中n为0-4,Y2选自羧基、氨基甲酰基、C1-4烷氧基羰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N,N-二-C1-4烷基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基、1-氧代硫代吗啉代羰基、1,1-二氧代硫代吗啉代羰基、哌嗪-1-基羰基、4-C1-4烷基哌嗪-1-基羰基、C1-4烷基磺酰氨基羰基、苯磺酰氨基羰基和苄基磺酰氨基羰基；被式-X3-L2-Y2基团取代，其中X3为式CON(R5)、CON(L2-Y2)、C(R5)2O、O、N(R5)或N(L2-Y2)的基团，L2为C1-4亚烷基，Y2具有上述定义的意义，每个R5独立为氢或C1-4烷基；被式-X3-L3-Y1基团取代，其中X3为式CON(R5)、CON(L3-Y1)、C(R5)2O、O、N(R5)或N(L3-Y1)的基团，L3为C2-4亚烷基，Y1具有上述定义的意义，每个R5独立为氢或C1-4烷基；其中取代基B上的任何杂环基团任选含有1个或2个选自下列的取代基：羧基、氨基甲酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基和N,N-二C1-4烷基氨基甲酰基，且其中取代基B上的任何苯基任选含有1个或2个选自下列的取代基：卤素、三氟甲基、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基和C2-4炔基氧基。优选，B被羧基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基取代。优选B为未取代的。
一个特别的方面为当T1为CH或N时，X1为CO、SO2或CH2，或者当T1为CH时，X1还可以为O或S。优选X1为CO。
为避免T1直接与基团X1和L1连接的不确定性，T2可以直接与基团L1和X2连接。
L1为C1-4亚烷基，例如亚甲基、亚乙基或亚丙基(优选亚乙基)或C1-3亚烷基羰基，如亚甲基羰基(-CH2CO-)。
R2为氢或C1-4烷基，例如甲基或乙基。R3为氢或C1-4烷基，例如甲基或乙基。
在优选的一方面，R2和R3结合形成C1-4亚烷基，例如亚甲基、亚乙基或亚丙基(优选亚乙基)或亚甲基羰基(-CH2CO-)。
在特别的一方面，R2和R3与T1、T2和L1一起形成杂环，其中至少T1和T2中的一个为N。此类杂环的实例为哌嗪(其中T1和T2均为N)、哌啶(其中T1或T2为N，另一个为CH)和吡咯烷(其中T1或T2为N，另一个为CH)。优选R和R1形成的杂环为哌嗪。
一方面，由T1、T2、L1、R2和R3形成的杂环为未取代的。另一方面，该环可以被一个或两个选自下列的取代基取代：羟基、氧代、羧基和C1-4烷氧基羰基；或者被一个下列基团取代：-(CH2)n-R、-(CH2)n-NRR1、-CO-R、-CO-NRR1、-(CH2)n-CO-R和-(CH2)n-CO-NRR1；其中n为0、1或2，优选n为1或2；R和R1独立选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基和C1-4烷氧基羰基C1-4烷基，或者可能时R和R1可以一起形成任选取代的饱和或部分未饱和(优选饱和)的5或6元杂环，其中除R和R1连接的氮之外还可以包括1个或2个选自氮、氧和硫的杂原子。
在一个特别的方面，由R和R1形成的杂环优选选自1-吡咯烷基、1-咪唑烷基、1-哌啶子基、1-哌嗪基、4-吗啉代和4-硫代吗啉代。在一个特别的方面，由R和R1形成的杂环可以是未取代的。另一方面，由R和R1形成的所述环可以被1个或2个选自氧代、羟基和羧基的取代基取代。优选由T1、T2、L1、R2和R3形成的杂环被氧代、羧基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基取代。优选由T1、T2、L1、R2和R3形成的杂环为未取代的。
在一个特别的方面，X2为SO2、CH2或CO。优选X2为SO2。
一方面Q为取代的。另一方面，Q可以被一个、两个或三个选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、三氟甲基磺酰基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、C2-4炔基氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基羰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N,N-二-C1-4烷基氨基甲酰基、C2-4链烷酰基、C2-4链烷酰基氨基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、氨基甲酰基C1-4烷基、N-C1-4烷基氨基甲酰基C1-4烷基、N,N-二-C1-4烷基氨基甲酰基C1-4烷基、苯基、杂芳基、苯氧基、苯硫基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、苄基、苯甲酰基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基，其中所述杂芳基取代基或含有取代基的杂芳基中的杂芳基为含有多至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元单环杂芳环，其中所述苯基、杂芳基、苯氧基、苯硫基、苯基亚磺酰基、苯磺酰基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、苄基或苯甲酰基取代基任选含有1个、2个或3个选自下列的取代基：卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基羰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N,N-二-C1-4烷基氨基甲酰基和C2-4链烷酰基氨基。
当Q为萘基时，其适当的实例为如1-萘基或2-萘基；当它为苯基-C1-4烷基时，为如苄基、苯乙基和3-苯丙基；当它为苯基-C2-4链烯基时，为如苯乙烯基、肉桂基或3-苯丙-2-烯基；和当它为苯基-C2-4炔基时，为如2-苯乙炔基、3-苯丙-3-炔基和3-苯丙1-炔基。优选Q为萘基，特别是2-萘基。
当Q为含有多至4个选自氮、氧和硫的杂原子的杂环部分时，其适当的实例有如为单环或与一个或两个苯并环稠合的5或6元杂环部分，如呋喃基、苯并呋喃基、四氢呋喃基、苯并二氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、哌啶子基、喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、吡咯基、吡咯烷基、吲哚基、二氢吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、吗啉代、4H-1,4-苯并噁嗪基、4H-1,4-苯并噻嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噁二唑基、呋咱基、噻二唑基、四唑基、二苯并呋喃基和二苯并噻吩基，这些取代基可以通过任何可以利用的位置包括如适当的X2基团(像SO2、C(R5)2或CO)连接、通过任何可以利用的氮原子连接，并且可以含有多至3个上述定义的取代基，包括任何可以利用的氮原子上的取代基。
Q上杂芳基取代基或在Q(它包括含有多至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元单环杂芳环)上含有取代基的杂芳基的适当实例为如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噁二唑基、呋咱基和噻二唑基，这些基团可以通过任何可以利用的位置包括如适当的X2基团(像SO2、C(R5)2或CO)连接、通过任何可以利用的氮原子连接，并且可以含有多至3个上述定义的取代基，包括任何可以利用的氮原子上的取代基。
B和Q任选取代基的适当实例为：C1-4烷基：               甲基、乙基和丙基；C1-4烷氧基羰基：         甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基
                      和叔丁氧基羰基；N-C1-4烷基氨基甲酰基：   N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰
                      基和N-丙基氨基甲酰基；N,N-二C1-4烷基氨基甲酰基：N,N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲
                      基氨基甲酰基和N,N-二乙基氨基甲酰
                      基；羟基C1-4烷基：           羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基和
                      3-羟基丙基；C1-4烷氧基C1-4烷基：    甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基甲
                      基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和
                      3-甲氧基丙基；羧基C1-4烷基：           羧甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基和
                      3-羧基丙基；C1-4烷氧基羰基C1-4烷基：甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、叔
                      丁氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基乙
                      基、1-乙氧基羰基乙基、2-甲氧基羰
                      基乙基、2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧
                      基羰基丙基和3-乙氧基羰基丙基；氨基甲酰基C1-4烷基：     氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙
                      基、2-氨基甲酰基乙基和3-氨基甲酰
                      基丙基；N-C1-4烷基氨基甲酰基C1-4烷N-甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基氨基基：                      甲酰基甲基、N-丙基氨基甲酰基甲
                      基、1-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、1-
                      (N-乙基氨基甲酰基)乙基、2-(N-甲基
                      氨基甲酰基)乙基、2-(N-乙基氨基甲
                      酰基)乙基和3-(N-甲基氨基甲酰基)丙
                      基；N,N-二-C1-4烷基氨基甲酰基 N,N-二甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基C1-4烷基：               -N-甲基氨基甲酰基甲基、N,N-二乙基
                      氨基甲酰基甲基、1-(N,N-二甲基氨基
                      甲酰基)乙基、1-(N,N-二乙基氨基甲
                      酰基)乙基、2-(N,N-二甲基氨基甲酰
                      基)乙基、2-(N,N-二乙基氨基甲酰基)
                      乙基和3-(N,N-二甲基氨基甲酰基)丙
                      基；卤素：                 氟、氯、溴；C1-4烷氧基：          甲氧基、乙氧基；C1-4烷氨基：          甲氨基、乙氨基；二-C1-4烷氨基：       二甲氨基、二乙氨基；C2-4链烯基：          乙烯基和烯丙基；C2-4炔基：            乙炔基和丙-2-炔基；C2-4链烯氧基：        乙烯氧基和丙烯氧基；C2-4炔基氧基：        乙炔基氧基和丙-2-炔基氧基；C1-4烷硫基：          甲硫基、乙硫基和丙硫基；C1-4烷基亚磺酰基：    甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基和丙基亚
                   磺酰基；C1-4烷基磺酰基：      甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰
                   基；C2-4链烷酰氨基：      乙酰氨基、丙酰氨基和丁酰氨基。
本发明优选的一类化合物为这样的化合物及其药学上可接受的盐，其中：A为吡啶基、嘧啶基或哒嗪基；B为对-亚苯基；X1为CO、SO2或CH2，优选CO；T1和T2均为N；L1为亚乙基或亚丙基；R2和R3结合形成亚乙基或亚丙基或亚甲基羰基；其中由T1、T2、L1、R2和R3形成的杂环为未取代的或取代的；X2为SO2；Q为被氟、氯或溴任选取代的(优选4-位取代的)苯乙烯基或任选取代的(优选6-位取代的)萘基，或任选取代的(优选4-位取代的)苯基。
本发明特别的化合物包括下列化合物：1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-氯代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(2-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-嘧啶基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-氯代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-氯代萘-2-基磺酰基)-3-甲氧基羰基-4-[4-(4-嘧啶基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(2-甲基嘧啶-4-基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-氯代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-嘧啶基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(3-氟代-4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-3-羟基甲基-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-3-乙氧基羰基-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[2-甲氧基羰基-4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-哒嗪基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪；1-(4-氯代-E-苯乙烯基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(3-哒嗪基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-3-氧代-4-[4-(4-嘧啶基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(2-氰基-4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[2-甲氧基-4-(4-哒嗪基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]高哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(3,5-二氨基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-3-(4-硫代吗啉代羰基)-4-[4-(4-嘧啶基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(3-呋喃基)苯甲酰基]哌嗪；和1-(6-甲氧基萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-嘧啶基)苯甲酰基]哌嗪。
本发明特别优选的化合物为：1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-嘧啶基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-氯代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-哒嗪基)苯甲酰基]哌嗪。
通过适用于制备相关化合物的已知方法可以制备式Ⅰ杂环衍生物或其药学上可接受的盐。提供此类方法作为本发明的另一个特征，这些方法可以用下列代表性方法说明，除特别指明外，A、B、X1、T1、T2、L1、R2、R3、X2和Q具有上述定义的意义，其中任何官能团如氨基、烷基氨基、羧基或羟基任选被保护基团保护，保护基团在必要时可以脱去。
根据有机化学的标准方法可以获得必要的原料。
根据另一方面，本发明提供制备式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：(a)在生产其中T1为N,X1为CO的式(Ⅰ)化合物时，式(Ⅱ)：HN(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q(Ⅱ)的胺与式(Ⅲ):A-B-COOH(Ⅲ)的酸或其活性衍生物的反应可方便地在适当的碱存在下进行。
式(Ⅲ)的酸的适当活性衍生物为如酰卤像酰氯(由所述酸和无机酰氯如亚硫酰氯反应形成)；混合酐，如酸酐(由所述酸与氯代甲酸酯像氯代甲酸异丁酯或与活化的酰胺如1,1’-羰基二咪唑反应形成)；活性酯，如由所述酸和酚像五氟苯酚形成的酯(如三氟乙酸五氟苯酯)，或与醇如N-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺形成的酯；酰基叠氮化物，如由所述酸和叠氮化物像二苯基磷酰基叠氮化物形成的叠氮化物；酰基氰化物，如由酸和氰化物如二乙基磷酰基氰化物形成的氰化物；或所述酸与碳二亚胺(如N,N’-二环己基碳二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺)反应的产物。
该反应适合在适当的碱存在下进行，此类碱如碱金属或碱土金属碳酸盐、醇化物、氢氧化物或氢化物，例如碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾；或有机金属碱，如烷基锂像正丁基锂，或二烷基氨基锂像二异丙基氨化锂；或如有机胺碱像吡啶、2,6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯。该反应也优选在适当的惰性溶剂或稀释剂(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜或丙酮)中、于如-78℃至150℃温度范围内(适合在室温或近室温下)进行。
氨基或烷基氨基的适当保护基团为如酰基(例如链烷酰基像乙酰基)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基)或芳酰基(像苯甲酰基)。上述保护基团去保护的条件根据保护基团的选择而变化。因此，酰基如链烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可以如通过用适当的碱(如碱金属氢氧化物像氢氧化锂或氢氧化钠)水解去除。例如通过用适当的酸像盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸处理可以脱去另外的酰基如叔丁氧基羰基；如通过催化剂像钯炭氢化，或者通过用Lewis酸像三(三氟乙酸)硼处理可以脱去芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基。伯氨基的另外的适当保护基团有如邻苯二甲酰基，该基团可以通过用烷基胺像二甲基氨基丙胺或用肼处理脱去。
羟基的适当保护基团有如酰基(像链烷酰基如乙酰基，芳酰基如苯甲酰基)或芳基甲基如苄基。上述保护基团的去保护条件可以根据保护基团的选择进行变化。因此，可以脱去如酰基(像链烷酰基或芳酰基)，例如通过用适当的碱(像碱金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠)水解脱去。可以通过如催化剂(像钯炭)氢化脱去芳基甲基(如苄基)。
羧基的适当保护基团有如酯化基团(像甲基或乙基)，这些基团可以通过如碱(像氢氧化钠)水解脱去；或如叔丁基，该基团可以通过如用酸像有机酸(例如三氟乙酸)处理脱去；或如苄基，该基团可通过用催化剂(如钯炭)氢化脱去。(b)在生产其中T1为CH,X1为O的式(Ⅰ)化合物时，式(Ⅳ):Z-CH(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q(Ⅳ)的化合物，其中Z为可取代的基团，与式(Ⅴ):A-B-OH(Ⅴ)的酚化合物的反应方便在适当的偶合试剂存在下进行。
可取代基团Z的适当基团为卤代或磺酰氧基，像氟、氯、溴、甲磺酰氧基或4-甲苯基磺酰氧基。
当Z为卤代或磺酰氧基时，偶合反应的适当试剂为如适当的碱，像碱金属或碱土金属碳酸盐、氢氧化物或氢化物，例如碳酸钠、氢氧化钠或氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾。烷基化反应优选在适当的惰性溶剂或稀释剂(如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、丙酮、1,2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃)中、于温度如-10℃至150℃范围(适合在室温或近室温)进行。可以用类似的方法制备其中T1为CH、X1为S的式(Ⅰ)化合物。
当Z为羟基(该羟基可以在位转化为上述定义的可取代的基团)时，式(Ⅳ)醇偶合反应的适当试剂为在三芳基膦或三-C1-4烷基偶氮存在下，使所述醇与偶氮二羧酸二-C1-4烷基酯反应获得的试剂，例如在三苯膦或三丁基膦存在下使所述醇与偶氮二羧酸二乙酯反应获得的试剂。该反应优选在适当的惰性溶剂或稀释剂(如丙酮、1,2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃)中、于温度如10℃至80℃范围(适合在室温或近室温)进行。(c)在生产其中T1为N,X1为CH(R4)的式(Ⅰ)化合物时，用上述定义的式(Ⅱ)的胺对式(Ⅵ):A-B-CO-R4(Ⅵ)酮化合物(其中R4为氢或C1-4烷基)进行还原胺化。
可以使用本领域已知的任何促进还原胺化反应的还原剂。适当的还原剂为如氢化物还原剂，像碱金属铝氢化物(如氢化铝锂)，或优选碱金属硼氢化物(如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙基硼氢化钠、三甲氧基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠)。该反应方便在适当的惰性溶剂或稀释剂中进行，如为较强的还原剂如氢化铝锂时用四氢呋喃和乙醚；如为弱一些的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠时用二氯甲烷或质子溶剂(像甲醇和乙醇)。该反应可以在温度如10℃至80℃范围(适合在室温或近室温)进行。(d)使式(Ⅶ):Z-B-X1-T1(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q(Ⅶ)化合物，其中Z为可取代的基团，与活化的环A衍生物反应。适当活化的衍生物包括金属化的衍生物，如锌或锡和硼衍生物。使环A活化的衍生物与式(Ⅶ)化合物反应以进行交联偶合，其中Z为三氟甲磺酸酯或卤代基团(如碘、溴或氯)。可以使用过渡态金属催化剂如钯(像四(三苯膦)钯(0))对反应进行适当催化。
另外可能环A含有可取代的基团Z，环B被活化，并且反应按上述进行。
不适合该方法的式(Ⅶ)化合物为其中在B、Q或L1上含有卤代基团的化合物。(e)在式(Ⅶ)化合物上形成A环，其中Z为能够环化的官能团。适当的试剂和条件在下列通过环化制备式(Ⅲ)化合物中描述。(f)在生产其中T2为N的化合物时，在类似于上述方法(a)的条件下，使式(Ⅷ):A-B-X1-T1(R2)-L1-NH(R3)(Ⅷ)化合物与式(Ⅸ):Z-X2-Q(Ⅸ)化合物反应，其中Z可取代的基团如氯。(g)在生产其中T1为N,X1为SO或SO2的化合物时，在类似于上述(a)修改方法的适当常规偶合条件下，使上述定义的式(Ⅱ)化合物与式(Ⅹ):A-B-SOx-Z(Ⅹ)反应，其中x为1或2,Z为可取代的基团。(h)在使T2偶合于Q上并因此制备-T2-X2-Q部分而生产式(Ⅰ)化合物时，可以使用类似于制备B-X1-T1-部分时(a)、(c)和(g)中所述方法的修改方法。(i)在生产式(Ⅰ)化合物时，其中X1为式SO和SO2的基团，其中B含有C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、1-氧代硫代吗啉代或1,1-二氧代硫代吗啉代基团，其中X2为式SO和SO2的基团，其中Q含有C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、苯基亚磺酰基、苯磺酰基、杂芳基亚磺酰基或杂芳基磺酰基，可以氧化含有X1为硫代基团的相应的式(Ⅰ)化合物。
适当的氧化剂为如本领域已知的将硫代氧化为亚磺酰基和/或磺酰基的任何试剂，例如过氧化氢、过酸(像3-氯代过苯甲酸或过乙酸)、碱金属过氧硫酸盐(如过氧一硫酸钾)、三氧化铬或在铂存在下的气体氧。氧化反应通常在尽可能温和的条件下、用所需的化学计算量的氧化剂进行，以减少过度氧化和破坏其它功能团的危险。该反应通常在适当的溶剂或稀释剂(例如二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃或叔丁基甲醚)中、于温度(如于室温或近室温即15℃至35℃)下进行。适当的试剂和条件在例如Page G.O.的Synth.Commun.23,(1993)6,765-769中有描述。当需要含有亚磺酰基的化合物时，也可以使用更温和的氧化剂，例如偏高碘酸钠或偏高碘酸钾，通常在极性溶剂如乙酸或乙醇中进行。可以理解当需要含有磺酰基的式Ⅰ化合物时，可以通过相应亚磺酰基化合物以及相应的硫代化合物的氧化获得。含有不稳定氧基团(如A环为吡啶基)的式(Ⅰ)化合物不适于用作该反应步骤的中间体，除非需要氧化此基团。
其中T2为N的式(Ⅱ)化合物可以通过下列方法制备：在类似于上述方法(f)中所述方法下，使式(Ⅺ):P-N-(R2)-L1-NH(R3)(Ⅺ)化合物，其中P为保护基团，与如上定义的式(Ⅸ)化合物反应，并随后脱去保护基团。此外，可以用类似于上述方法(h)和(i)的方法制备式(Ⅱ)化合物。
式(Ⅳ)化合物可以用类似于制备式(Ⅱ)化合物所述方法制备。
式(Ⅲ)化合物可以通过使式(Ⅻ):Z-B-COOH(Ⅻ)化合物，其中Z为可取代的基团(优选卤代)，与如上述方法(d)中所述的环A活化的衍生物反应制备。最好根据下列实施例1(c)和实施例3(a)所述用钯催化剂对该反应进行催化。适当的试剂和条件在Martin A.R.的Acta.Chem.Scand.,47,221-230(1993)；Mitchell T.N.的Synthesis,803,(1992)和Stille,J.K.,Angew的Chem.Int.Ed.Engl.25,508-524,(1986)中有描述。
适当的非催化的偶合反应包括Shiao,M-J等在Synlett.(655,(1992))中所述的那些。
钯催化反应所需的锡烷中间体的合成在Hylarides,M.D.等的Journal of Organometallic Chemistry,367,259-265,(1989)中有描述。
另外式(Ⅲ)化合物可以通过环化反应在式(Ⅻ)化合物(其中Z为可环化的官能团)上形成环A制备。适当的试剂和条件在Brederech H的Chem.Ber.,96,1505,(1963)；Fuchigami,T.的Bull.Chem.Soc.Jpn.,49,p 3607(1976)；Huffman,K.R.的J.Org.Chem.,28,p 1812(1963)；Palusso,G.,Gazz.Chim.Ital.,90,p 1290(1960)和Ainsworth C.J.的Heterocycl.Chem.,3,p 470(1966)中有描述。此类反应特别适合形成5元环A。此类环化反应中原料合成的适当方法在如Zhang M.Q.等的J.Heterocyclic.Chem.；28,673(1991)和Kosugi,M.等的Bull.Chem.Soc.Jpn.,60,767-768(1987)中有描述。
可以用类似于制备式(Ⅲ)化合物所述的方法制备式(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅹ)化合物。
用类似于上述方法(f)中所述方法，通过使式(ⅩⅢ):B-X1-T1(R2)-L1-NH(R3)(ⅩⅢ)化合物与上述定义的式(Ⅸ)反应制备其中T2为N的式(Ⅶ)化合物。
用类似于上述方法(a)、(b)和(c)中所述方法，使式(ⅩⅣ):Z-T1(R2)-L1-N(R3)P(ⅩⅣ)化合物(其中Z为可取代的基团或氢，P为保护基团)反应并随后脱去保护基团，可以制备式(ⅩⅢ)化合物。
用类似于上述方法(a)、(b)和(c)中所述方法，使式(ⅩⅤ):Z-T1(R2)-L1-N(R3)P化合物(ⅩⅤ)(其中Z为可取代的基团或氢，P为保护基团)反应并随后脱去保护基团，可以制备式(Ⅷ)化合物。
用类似于上述方法(h)中所述方法，通过氧化其中X2为S的式(Ⅸ)化合物，可以制备其中X2为SO或SO2的式(Ⅸ)化合物。适当的试剂和条件在Newman,M.S.等的Organic Synthesis(第51卷，第139页)中有描述。制备Q的硫代类似物的方法在Kharasch,N.等的J.Am.Chem.Soc.(73,p 3240,1951)中有描述。
当需要式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的盐时，可以通过如根据常规方法使所述化合物与适当的酸或碱反应获得。
当需要式(Ⅰ)化合物的旋光活性形式时，可以通过如使用旋光活性的原料进行上述方法之一或通过用常规方法(像形成非对映体、使用层析技术、用手性特异的酶方法转化)拆分所述化合物的外消旋形式或通过加入暂时的另外手性基团以帮助分离获得。
如前所述，式(Ⅰ)化合物为酶Xa因子抑制剂。可以用一种或多种下述标准方法证明该抑制作用。
a)测定对Xa因子的抑制作用
体外测定系统是根据Kettner等在J.Biol.Chem.(1990,265,18289-18297)中的方法，其中将各种浓度的受试化合物溶于含有0.5％聚乙二醇(PEG 6000)的pH 7.5的缓冲液中，并于37℃、与人Xa因子(0.001单位/毫升，0.3毫升)一起孵育15分钟。加入生色底物S-2765(KabiVitrum AB,20μM)，将该混合物于37℃孵育20分钟，然后于405nm处测定吸收度。测定最大反应速率(Vmax)，并与不含受试化合物的对照样品比较。抑制剂效力用IC50值表示。
b)测定对凝血酶的抑制作用
重复方法a)的步骤，但是使用人凝血酶(0.005单位/毫升)和生色单位S-2238(KabiVitrum AB,7μM)。
c)测定抗凝活性
体外测定、收集人、大鼠或兔静脉血并直接加至柠檬酸钠溶液(3.2g/100ml,9份血：1份柠檬酸盐溶液)。离心(1000g,15分钟)制备血浆并于2-4℃储存。常规凝血酶原时间(PT)试验在各种浓度的受试化合物存在下进行，测定需要将凝集时间(此后称为CT2)延长1倍的受试化合物浓度。在PT试验中，将受试化合物和血浆于37℃孵育10分钟。加入含钙的组织促凝血酶原激酶(Sigma Limited,Poole,England)，测定血纤蛋白形成和形成凝集需要的时间。
d)体内活性试验中的大鼠弥漫性血管内凝血
用Intraval(120mg/kg，腹膜内)麻醉前各个时间经口管饲法给予禁食的雄性Alderley Park大鼠(300-450g)化合物(5ml/kg)或溶媒(5％DMSO/PEG200)。暴露左颈静脉和右颈动脉并插管。由颈动脉插管取血样1ml于3.2％柠檬酸三钠中。然后用EDTA处理0.5ml全血并用于血小板计数，将其余的血样离心(5mins,20000g)，产生的血浆冷冻用于药物水平、血浆纤维蛋白原或凝血酶抗凝血酶(TAT)配合物的测定。将重组人组织因子(Dade Innovin Cat.B4212-50)(根据生产商的说明重组)输入(2ml/kg/hr)静脉插管60分钟。停止输入后立即取2ml血样，根据前述计数血小板、测定药物水平、测定血浆纤维蛋白原浓度和TAT配合物。血小板计数用Coulter T540血液分析仪进行。血浆纤维蛋白和TAT水平分别用凝固测定(Sigma Cat.880-B)和TAT ELISA(Behring)测定。化合物的血浆浓度用人Xa因子和生色底物S 2765(Kabi)进行生物测定，由标准曲线(Fragmin)外延并用抗Xa因子单位表示。根据如下对所得数据进行分析；组织因子诱导的血小板计数的降低用相对于给药前血小板计数进行归一化(normalised)，药物活性用与溶媒处理的动物比较组织因子诱导的血小板减少的抑制百分比表示。如果TF-诱导的血小板减少的抑制具有统计学显著性(p＜0.05)，那么该化合物是有活性的。
e)抗凝活性的体外测定
静脉或经口给予Alderley Park Wistar大鼠受试化合物。此后麻醉动物，在各个时间收集血液，用类似于上述方法进行PT凝集测定。
f)抗血栓活性的体内测定
用类似于Vogel等在Thromb.Research,1989,54,399-410中所述的方法诱导血栓形成。对Alderley Park Wistar大鼠进行麻醉并进行手术暴露腔静脉。静脉或经口给予受试化合物。此后适当的时间经颈静脉给予组织促凝血酶原激酶(30μl/kg),10秒钟后系紧缝合线以在腔静脉结扎部分诱导淤积。10分钟后，切开结扎组织，分离血栓、印迹并称重。
一般而言，式Ⅰ化合物在下列浓度或剂量下在至少一个上述a)-c)测定中具有活性：
试验a):IC50(Xa因子)范围0.001-25μM；
试验b):IC50(凝血酶)大于40μM；
试验c):CT2(PT)范围为0.1-50μM。
本发明的一个特征为式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐在医疗中的用途。
根据本发明的另一个特征提供药用组合物，它包括式(Ⅰ)杂环衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
该组合物可以为适合口服使用的形式，例如片剂、胶囊剂、水溶液或油溶液、悬浮液或乳液；局部使用的形式，如霜剂、膏剂、胶凝剂或水溶液或油溶液或悬浮液；鼻内使用的形式，如吸入剂、鼻喷雾剂或滴鼻剂；阴道或直肠使用的形式，例如栓剂；吸入给药的形式，如为细粉(像干粉)、微晶纤维素形式或液体气雾剂；舌下或颌下使用的形式，如片剂或胶囊；或胃肠外(包括静脉、皮下、肌内、血管内或输注)使用的形式，如无菌水或油溶液或悬浮液。一般而言，使用常规的赋形剂根据常规方法可以制备上述组合物。
与一种或多种赋形剂结合得到单剂型的活性组分(即式(Ⅰ)杂环衍生物或其药学上可接受的盐)的量可以根据治疗的宿主以及给药的特定途径变化。例如，用于人口服给药的制剂一般含有如0.5mg-2g与适当且方便量的赋形剂(其量可以为总组合物重量的约5至约98％之间变化)结合的活性组分。剂型一般含有约1mg至约500mg活性组分。
根据本发明的另一个特征，提供式(Ⅰ)杂环衍生物或其药学上可接受的盐在人或动物治疗方法中的用途。
本发明也包括此活性组分在生产用于下列用途的药物中的应用：
(ⅰ)产生Xa因子抑制作用；
(ⅱ)产生抗凝作用；
(ⅱ)产生抗血栓作用；
(ⅳ)治疗Xa因子介导的疾病或紊乱；
(ⅴ)治疗血栓形成介导的疾病或紊乱；
(ⅵ)治疗凝血疾病；和/或
(ⅶ)治疗与Xa因子介导的凝固相关的血栓形成或栓塞。
本发明也包括产生上述作用或治疗上述疾病或紊乱的方法，该方法包括给予需要此治疗的温血动物有效量的上述定义的活性组分。
根据治疗中熟知的原则，治疗或预防用途的式(Ⅰ)化合物的剂量的大小自然根据疾病的性质和严重程度、治疗的动物或患者的年龄和性别以及给药的途径变化。如上所述，式(Ⅰ)化合物可以用于治疗或预防其中需要抗凝治疗的疾病。当将式(Ⅰ)化合物用于此目的时，如果需要可以分次给予，一般给予该化合物使日口服剂量为如0.5-100mg/kg体重范围内。一般而言，当使用胃肠外途径时，给予较低的剂量，如一般使用0.01-10mg/kg体重的剂量。对于本发明优选和特别优选的化合物，一般使用较低的剂量，如日剂量为0.1-10mg/kg体重。一般，口服和胃肠外优选的剂量范围均为0.01-10mg/kg体重。
尽管式(Ⅰ)化合物主要在温血动物(包括人)中作为治疗或预防药物具有价值，但是需要时它们也可以用于产生抗凝剂的作用，如在体外全血储存或进行具有抗凝性质的化合物生物试验时。
本发明的化合物可以作为单一治疗药物给药，或与其它药理活性药物如溶栓药物(像组织纤维蛋白溶酶原激活物或其衍生物或链激酶)联合给药。本发明的化合物也可以与如已知的血小板凝集抑制剂(像阿司匹林、血栓烷拮抗剂或血栓烷合成酶抑制剂)、已知的降血脂(hypolipidaemic)的药物或已知的降血压药物联合给药。
现将用下列实施例说明本发明，其中除特别指明外：
(Ⅰ)蒸发通过真空旋转蒸发进行，过滤去除残留固体后进行后处理；
(ⅱ)操作于室温下即于18-25℃、在惰性气体如氩气下进行；
(ⅲ)柱层析(快速方法)和中压液相层析(MPLC)用得自E.Merck,Darmstadt,Germany的Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)或MerckLichroprep RP-18(Art.9303)反相硅胶进行；或者用Dynamax C-1860A制备反相柱进行高压液相层析(HPLC)；
(ⅳ)给出产率仅仅为了说明，并不是可获得的最大值；
(ⅴ)式(Ⅰ)终产物具有令人满意的微量分析结果，其结构用核磁共振(NMR)和质谱技术证实；除特别指明外，用式Ⅰ终产物的CD3SOCD3溶液测定NMR光谱数据，化学位移值用δScale测量；使用下列缩写：s，单峰；d，双峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；
(ⅵ)中间体一般未完全定性，纯度用薄层层析、红外(IR)或NMR分析测定；
(ⅶ)熔点用Mettler SP 62自动熔点装置或油浴装置测定；一般在从常规的有机溶剂例如乙醇、甲醇、丙酮、乙醚或己烷(单独的或混合物)中结晶后测定式Ⅰ终产物的熔点；并且
(ⅷ)使用下列缩写：
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
EtOAc：乙酸乙酯；
DMSO：二甲基亚砜。
实施例1
于室温下，将4-(4-嘧啶基)苯甲酸甲酯(0.41g,1.9mmol)在乙醇(20ml)和2N氢氧化钠水溶液(20ml)中搅拌1小时。加入2N盐酸水溶液至沉淀形成。真空浓缩产生的悬浮液，与甲苯共沸。加入亚硫酰氯(100ml)和DMF(1滴)，将该反应混合物回流1小时。真空浓缩该反应混合物，与二氯甲烷共沸两次，得到4-(4-嘧啶基)苯甲酰氯。将酰氯悬浮于二氯甲烷(100ml)中，分两次加入固体的1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)哌嗪盐酸盐(0.545g,1.5mmol)，接着加入三乙胺(2.2ml,15mmol)。于室温下将该反应混合物搅拌过夜，然后真空浓缩。使产生的固体分配于乙酸乙酯(100ml)和水(2×100ml)中。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到黑色油状物，将其进行层析(硅胶：40％、50％、60％乙酸乙酯/己烷)得到1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-嘧啶基)苯甲酰基]哌嗪，为白色固体；1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ=2.94-3.18ppm(m,4H),δ=3.40-3.83ppm(m,4H),δ=7.49ppm(d,2H),δ=7.83ppm(m,2H),δ=8.10ppm(dd,1H),δ=8.14-8.23ppm(m,4H),δ=8.43ppm(d,1H),δ=8.49ppm(s,1H),δ=8.89ppm(d,1H),δ=9.26ppm(s,1H)；MS(M+H)+536。
4-(4-嘧啶基)苯甲酸甲酯根据如下制备：
(a)将4(3H)-嘧啶酮(7.00g,72.8mmol)在亚硫酰氯(50ml)和DMF(3ml)中回流1小时。没有得到澄清的溶液，因此再加入亚硫酰氯(50ml)，将该反应混合物再回流1小时。真空浓缩该反应混合物。加入乙醚(500ml)，刮下固体。过滤产生的黄色固体，用乙醚洗涤。沉淀在滤液中形成。过滤得到4-氯代嘧啶，为淡粽色固体(4.97g)；1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ=6.62ppm(d,1H),δ=8.07ppm(dd,1H),δ=9.11ppm(s,1H)；MS(M+H)-115。
(b)将4-羧基苯硼酸(10.22g,61.2mmol)在甲醇(70ml)中与浓硫酸(0.5ml)一起回流过夜。将该反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩。在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之间分离产生的油状物。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到相应的甲酯，为白色固体(9.85g)；1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δ=3.85ppm(s,3H),δ=7.89ppm(s,4H),δ=8.19ppm(s,2H)；MS(M-H)-179。
(c)于50℃、氮气环境下，将1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(2.48g,4.5mmol)和乙酸钯(Ⅱ)(1.0g,4.5mmol)在甲苯(25ml)中搅拌30分钟，然后冷却至室温。加入得自上述b)的硼酸甲酯(2.2g,11.2mmol)、得自上述a)的4-氯代嘧啶盐酸盐(1.69g,11.2mmol)和氟化钾(3.9g,67mmol)，接着加入水(25ml)。于氮气环境下，将该反应混合物回流过夜。在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间分离反应混合物。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到黑色油状物，经层析(硅胶，100％乙酸乙酯)，得到4-(4-嘧啶基)苯甲酸甲酯，为棕色固体(1.17g)；1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δ=3.91ppm(s,3H),δ=8.13和8.36ppm(dd,4H),δ=8.19ppm(dd,1H),δ=8.94ppm(d,1H),δ=9.32ppm(d,1H),；MS(M+H)+215。
实施例2
于室温下，将4-(4-嘧啶基)苯甲酸甲酯(0.72g,3.4mmol)在乙醇(100ml)和2N氢氧化钠水溶液(20ml)中搅拌1小时。加入2N盐酸水溶液至沉淀形成。真空浓缩产生的悬浮液，与甲苯共沸。加入亚硫酰氯(100ml)和DMF(1滴)，将该反应混合物回流1小时。真空浓缩该反应混合物，与甲苯共沸，得到4-(4-嘧啶基)苯甲酸酯。将酰氯悬浮于二氯甲烷(100ml)中，一次性加入固体的4-(6-氯代萘-2-基磺酰基)-2-甲氧基羰基哌嗪盐酸盐(1.0g,2.7mmol)，接着加入三乙胺(3.8ml,27mmol)。于室温下将该反应混合物搅拌过夜，然后真空浓缩。使产生的固体分配于乙酸乙酯(200ml)和水(2×200ml)之间。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到棕色固体，将其层析(硅胶，100％乙酸乙酯)，得到1-(6-氯代萘-2-基磺酰基)-3-甲氧基羰基-4-[4-(4-嘧啶基)苯甲酰基]哌嗪，为灰白色固体。将该固体再次层析(硅胶：30％、40％、60％、65％乙酸乙酯/己烷)得到白色结晶固体(1.051g)；1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ=2.75ppm(m,1H),δ=2.92-4.64ppm和5.35ppm(m,9H),δ=7.52ppm(d,2H),δ=7.73ppm(dd,1H),δ=7.80ppm(dd,1H),δ=8.10ppm(d,1H),δ=8.14-8.31ppm(m,5H),δ=8.51ppm(d,1H),δ=8.89ppm(d,1H),δ=9.26ppm(s,1H)；MS(M+H)+551。
实施例3
将4-(4-吡啶基)苯甲酸(238mg,1.2mmol)与三乙胺(0.17ml,1.2mmol)悬浮于DMF(5ml)中。于室温下将该反应混合物搅拌15分钟，然后冷却至5℃。加入羰基二咪唑(194mg,1.2mmol)，用1小时将该反应混合物缓慢温热至室温。一次性加入固体4-(6-溴代萘-2-基磺酰基)哌嗪盐酸盐(470mg,1.2mmol)，于室温下将该反应混合物搅拌2天。用乙酸乙酯(50ml)稀释该反应混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×50ml)洗涤两次。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩。产生的固体经层析(硅胶，2％、4％、6％、8％、10％甲醇/乙酸乙酯)，得到1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪，为白色固体(90mg)；1H NMR(DMSO-d6)δ=3.07ppm(s,4H),δ=3.59ppm(s,4H),δ=7.27和7.46ppm(dd,4H),δ=7.18和8.64ppm(dd,4H),δ=7.34ppm(m,2H),δ=8.17ppm(dd,2H),δ=8.39ppm(d,1H),δ=8.47ppm(s,1H)；MS(M+H)+536。
4-(4-吡啶基)苯甲酸根据如下制备：
(a)于氩气环境下，将4-氰基苯基硼酸(1.49g,10mmol)、4-溴代吡啶盐酸盐(1.97g,10mmol)、10％钯炭(322mg)和无水碳酸钠(2.15g,20mmol)在乙醇(12ml)和水(3ml)的混合物中回流过夜。通过硅藻土过滤该反应混合物，然后真空浓缩。在乙酸乙酯(3×100ml)和水(100ml)之间分离产生的白色固体。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。产生的固体经层析(硅胶，50％、60％、70％、80％乙酸乙酯/异己烷)，得到4-(4-吡啶基)苄腈，为白色结晶固体(1.60g),1H NMR(DMSO-d6)δ=7.77ppm(dd,2H),δ=7.99ppm(m,4H),δ=8.69ppm(dd,2H)；MS(M+H)+181。
(b)将4-(4-吡啶基)苄腈(0.5g,2.8mmol)溶于浓硫酸(10ml)中，于110℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，然后倾至冰/水中。加入片状氢氧化钠至沉淀形成。过滤得到4-(4-吡啶基)苯甲酰胺，为白色固体(0.40g),1H NMR(DMSO-d6)δ=7.77ppm(d,2H),δ=7.89ppm(d,2H),δ=8.02ppm(d,2H),δ=8.65ppm(brs,2H)；MS(M+H)+199。
(c)将4-(4-吡啶基)苯甲酰胺(0.35g,1.8mmol)悬浮于乙醇(5ml)中。加入10％(w/w)氢氧化钠水溶液，将该反应混合物回流2小时，然后冷却至室温。用浓硫酸将反应混合物调至pH为7。白色沉淀形成，过滤分离，得到4-(4-吡啶基)苯甲酸(238mg)。
实施例4
将4-(2-吡啶基)苯甲酸(199mg,1mmol)与三乙胺(0.14ml,1mmol)悬浮于DMF(5ml)中。于室温下将该反应混合物搅拌15分钟，然后冷却至5℃。加入羰基二咪唑(162mg,1mmol)，用1小时将该反应混合物缓慢温热至室温。一次性加入固体1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)哌嗪盐酸盐(393mg,1mmol)，于室温下将该反应混合物搅拌过夜，然后真空浓缩。将粗品产物溶于乙酸乙酯(50ml)中，用碳酸氢钠水溶液(2×50ml)洗涤两次。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩。产生的灰白色固体经层析(硅胶，100％乙酸乙酯)，得到1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(2-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪，为白色固体(92mg)；1H NMR(DMSO-d6)δ=3.09ppm(s,4H),δ=3.62ppm(s,4H),δ=7.37ppm(t,1H),δ=7.51-7.99ppm(m,4H),δ=7.42和8.08ppm(dd,4H),δ=8.17ppm(dd,2H),δ=8.40ppm(d,1H),δ=8.47ppm(s,1H),δ=8.66ppm(dd,1H)；MS(M+H)+536。
实施例5
于氮气环境下，将1-(6-氯代萘-2-基磺酰基)-4-(4-碘代苯甲酰基)哌嗪(920mg,1.7mmol)、二乙基3-吡啶基硼烷(250mg,1.7mmol)、四丁基溴化铵(110mg,0.34mmol)、四(三苯膦)钯(0)(69mg,0.06mmol)和氢氧化钾(286mg,5.1mmol)在无水四氢呋喃(100ml)中回流2小时。将该反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩。产生的固体经层析(硅胶，100％二氯甲烷、50％乙酸乙酯/己烷、100％乙酸乙酯)得到油状物。将该油状物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤。分离乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到灰白色泡沫状物，将其用己烷研磨。该固体经层析(硅胶，40％、50％、60％、70％乙酸乙酯/己烷)，得到1-(6-氯代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(3-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪，为白色固体(322.4mg)；1H NMR(DMSO-d6)δ=3.1ppm(s,4H),δ=3.6ppm(s,4H),δ=7.46ppm(d,2H),δ=7.5-7.67ppm(m,1H),δ=7.70-7.79ppm(m,3H),δ=7.83ppm(dd,1H),δ=8.09ppm(dt,1H),δ=8.15-8.31ppm(m,3H),δ=8.50ppm(s,1H),δ=8.60ppm(dd,1H),δ=8.90ppm(d,1H)；MS(M+H)+492。
1-(6-氯代萘-2-基磺酰基)-4-(4-碘代苯甲酰基)哌嗪根据如下制备：
于室温下，将1-(6-氯代萘-2-基磺酰基)哌嗪(0.65g,2.1mmol)溶于二氯甲烷(50ml)和三乙胺(2.9ml,21mmol)中。一次性加入固体4-碘代苯甲酰氯(0.56g,2.1mmol)，于室温下将该反应混合物搅拌1小时。真空浓缩该反应混合物，然后将其在乙酸乙酯(100ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)中分离。分离乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。产生的固体经层析(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)得到1-(6-氯代萘-2-基磺酰基)-4-(4-碘代苯甲酰基)哌嗪，为白色固体(0.97g)；1HNMR(DMSO-d6)δ=3.05ppm(s,4H),δ=3.53ppm(s,4H),δ=7.11ppm和7.74ppm(dd,4H),δ=7.65-7.84ppm(m,2H),δ=8.10-8.28ppm(m,3H),δ=8.47ppm(s,1H)；MS(M+H)+540。
实施例6
于室温下，将4-(2-甲基-4-(3-吡啶基)苯甲酰基)哌嗪(0.41g,1.5mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中。加入6-氯代萘磺酰氯(0.38g,1.5mmol)和三乙胺(1ml,7.5mmol)，将该反应混合物搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物。将粗品产物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤。分离乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。产生的固体经层析(硅胶，50％、60％乙酸乙酯/己烷)得到1-(6-氯代萘-2-基磺酰基)-4-[2-甲基-(3-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪，为白色固体(508.4mg)；1H NMR(DMSO-d6)δ=2.15ppm(s,3H),δ=2.94-3.25ppm(m,6H),δ=3.78ppm(m,2H),δ=7.23ppm(d,1H),δ=7.44-7.62ppm(m,3H),δ=7.70ppm(dd,1H),δ=7.84ppm(dd,1H),δ=8.08ppm(m,1H)，吡啶基5-H),δ=8.12-8.28ppm(m,3H),δ=8.48ppm(s,1H),δ=8.59ppm(dd,1H),δ=8.88ppm(d,1H)；MS(M+H)+506。
4-(2-甲基-4-(3-吡啶基)苯甲酰基)哌嗪根据下列制备：a)将4-溴代-2-甲基苯甲酸(11.55g,53.7mmol)悬浮于亚硫酰氯(40ml)中。加入1滴DMF，于69℃搅拌产生的混合物至不再产生气体。真空浓缩该反应混合物，与甲苯共沸两次。将产生的油状物溶于二氯甲烷(100ml)中，冷却至5℃。用1小时分部分加入叔丁基-1-哌嗪羧酸酯(10.0g,53.7mmol)，接着加入三乙胺(37.5ml,260mmol)。于室温下，将该反应混合物搅拌过夜，然后真空浓缩。将粗品产物溶于乙酸乙酯(750ml)中，用2N氢氧化钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。经硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到棕色油状物。使产物从乙酸乙酯/己烷中结晶得到米色结晶物(9.01g)；1HNMR(DMSO-d6)δ=1.40ppm(s,9H),δ=2.20ppm(s,3H),δ=3.10ppm(m,2H),δ=3.26ppm(m,2H),δ=3.41ppm(m,2H),δ=3.62ppm(s,2H),δ=7.15ppm(d,1H),δ=7.44ppm(dd,1H),δ=7.52ppm(d,1H)；MS(M+H)+383。
b)于氮气环境下，将上述a)的产物(3.83g,10mmol)、二乙基3-吡啶基硼烷(1.47g,10mmol)、四丁基溴化铵(0.65g,2mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.40g,0.35mmol)和氢氧化钾(1.68g,30mmol)在无水四氢呋喃(75ml)中回流2小时。将该反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯(250ml)和水(2×500ml)中分离。分离乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。产生的油状物经快速层析(硅胶，100％乙酸乙酯)，得到4-[2-甲基-4-(3-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪羧酸叔丁酯，为棕色固体(1.78g)；1H NMR(DMSO-d6)δ=1.41ppm(s,9H),δ=2.60ppm(s,3H),δ=3.17ppm(m,2H),δ=3.27ppm(m,2H),δ=3.44ppm(m,2H),δ=3.66ppm(s,2H),δ=7.61ppm(d,1H),δ=7.49ppm(dd,1H),δ=7.59ppm(dd,1H),δ=7.61ppm(s,1H),δ=8.08ppm(m,1H),δ=8.58(dd,1H),δ=8.90(d,1H)；MS(M+H)+382。
c)于室温下，将上述b)的产物(1.66g,4.35mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中。加入三氟乙酸(10ml)，于室温下将该反应混合物搅拌1小时。真空浓缩该反应混合物，然后在乙酸乙酯和2N氢氧化钠溶液之间分离。分离乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到4-[2-甲基-4-(3-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪，为无色油状物(410g)。
实施例7
于室温下，将4-(4-吡啶基)苯甲酸(398mg)、羟基苯并三唑(338mg)和二环己基碳二亚胺(453mg)溶液搅拌1小时，然后向产生的白色悬浮液中加入1-(6-氯代萘-2-基磺酰基)哌嗪(621mg)，于室温下继续搅拌16小时。过滤该反应混合物，真空浓缩滤液得到泡沫状物，于3psi将其经硅胶快速层析部分纯化(Merck ART 9385)，用2.5％(v/v)甲醇的二氯甲烷溶液+0.1％SG 0.88氨溶液洗脱。得到白色泡沫状物(473mg)。将部分该泡沫状物(110mg)在DynamaxC-18 60柱上经制备性HPLC纯化，用含有0.1％三氟乙酸的乙腈水溶液梯度(30％-70％乙腈)洗脱。将该溶液冷冻干燥得到白色泡沫状物。由此获得1-(6-氯代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪，为三氟乙酸盐目标化合物(83.5mg)；mp175-176℃；1H NMR(250MHz,DMSO-d6,于373°K)δ=3.17(t,4H),3.47(t,4H),7.47(d,2H),7.62-7.86(m,6H),8.08-8.48(m,3H),8.43(s,1H),8.66(d,2H)ppm；MS:m/z 492/494(M+H)+(1 Cl型)。
实施例8
将4-(2-甲基-4-吡啶基)苯甲酸(62mg)、1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)哌嗪(94mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(61mg)溶于DMF(2.5ml)中，于室温下将产生的溶液搅拌16小时。真空去除过量的DMF，加入水(10ml)，过滤形成的沉淀，用冷水彻底洗涤，经五氧化二磷干燥。于3psi将由此获得的固体经硅胶(Merck ART 9385)快速层析纯化，用2.5％(v/v)甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。由此得到1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪(99mg)；mp 204-205℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=2.48(s,3H),3.03(s,4H),3.57(宽峰s,4H),7.46(t,3H),7.56(s,1H),7.77(d,2H),7.83(d,2H),8.17(q,2H),8.42(s,1H),8.48(d,2H)ppm；MS:m/z 550/552(M+H)+(1Br型)。
4-(2-甲基-4-吡啶基)苯甲酸根据下列制备：
(a)于室温下，将异戊腈(7.9g)缓慢加至4-氨基苯甲酸乙酯(4.95g)的2-甲基吡啶(100ml)溶液中。于100℃，将产生的混合物搅拌2小时，然后真空去除过量的2-甲基吡啶，得到黑色油状物。于3psi下将由此得到异构体的混合物经硅胶(Merck ART 9385)快速层析纯化，用25％(v/v)乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱。由此得到4-(2-甲基-4-吡啶基)苯甲酸乙酯(0.2g)，为棕色胶状物，具有足够纯度进行下一步反应：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ=1.32(t,3H),2.53(s,3H),4.33(q,2H),7.52(d,1H),7.61(s,1H),7.92(d,2H),8.05(d,2H),8.52(d,1H)ppm；MS:m/z 242(M+H)+。
(b)将4-(2-甲基-4-吡啶基)苯甲酸乙酯(185mg)溶于甲醇(7.5ml)和1.0M氢氧化钠溶液(3.75ml)中，于60℃搅拌3小时。将产生的混合物减压浓缩至小体积，然后加入水(10ml)，用1.0M盐酸中和该溶液至pH7，过滤产生的沉淀，经五氧化二磷干燥，得到4-(2-甲基-4-吡啶基)苯甲酸，为淡棕色固体(73mg)；mp293-294℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=2.52(s,3H),7.53(d,1H),7.62(s,1H),7.89(d,2H),8.04(d,2H),8.52(d,1H)ppm；MS:m/z 214(M+H)+。
实施例9
将4-(4-哒嗪基)苯甲酸(300mg)、1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)哌嗪(484mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(317mg)溶于DMF(7.5ml)中，于室温下将产生的溶液搅拌16小时。加入水(50ml)，过滤形成的沉淀，用冷水彻底洗涤，经五氧化二磷干燥。由此得到1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-哒嗪基)苯甲酰基]哌嗪(535mg)；mp128-130℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6，于373°K)δ=3.12(s,4H),3.57(s,4H),7.48(d,2H),7.80(m,2H),7.89(d,2H),7.94(m,1H),8.14(d,2H),8.39(s,1H),8.46(s,1H),9.26(d,1H),9.58(s,1H)ppm；MS:m/z 537/539(M+H)+(1Br型)。
4-(4-哒嗪基)苯甲酸根据下列制备：
(a)于0℃，将硝酸钠(1.44g)的水(30ml)溶液缓慢加至搅拌的4-氨基苯甲酸乙酯(3.3g)的48％氟代硼酸(9.4ml)溶液中。完全加入后，于0℃将该混合物再搅拌0.5小时，然后过滤，用冷氟代硼酸(5.0ml)洗涤，然后用乙醇洗涤，最后用乙醚洗涤。将如此获得的(4-四氟硼酸重氮盐)苯甲酸乙酯(4.6g)在干燥下与乙酸钾(3.40g)和18-冠-6(0.23g)混合，于室温下用哒嗪(25ml)处理。随着氮气的产生混合物快速变黑。于室温下搅拌16小时后，真空去除过量的哒嗪，将如此得到黑色残留物溶于乙酸乙酯(50ml)中，用水(50ml)洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，减压得到黑色残留物。然后将由此得到的异构体的混合物经Merck ART9385硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到4-(4-哒嗪基)苯甲酸乙酯(1.04g)；mp110-112℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=1.42(t,3H),4.43(q,2H),7.68(dxd,1H),7.75(d,2H),8.22(d,2H),9.28(d,1H),9.50(d,1H)ppm；MS:m/z 229(M+H)+。
(b)将4-(4-哒嗪基)苯甲酸乙酯(580mg)溶于甲醇(12.5ml)和1.0M氢氧化钠溶液(12.7ml)中，于60℃加热4小时。将产生的混合物减压浓缩至小体积，然后加入水(25ml)，用1.0M盐酸中和该溶液至pH7，过滤产生的沉淀，经五氧化二磷干燥，得到4-(4-哒嗪基)苯甲酸，为淡棕色固体(503mg)；mp＞330℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=8.05(m,5H),9.32(d,1H),967(s,1H)ppm；MS:m/z 201(M+H)+。
实施例10
于室温下，将6-溴代萘-2-基磺酰氯(470mg)一次性加至1-[2-甲氧基羰基-4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪(500mg)和三乙胺(311mg)的二氯甲烷(5ml)混合物中。10分钟后，真空减压浓缩该混合物，于3psi下将如此得到残留物经硅胶(Merck ART 9385)快速层析纯化，首先用二氯甲烷、然后用1％和2％(v/v)的甲醇二氯甲烷溶液洗脱。由此得到1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[2-甲氧基羰基-4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪(866mg)，为泡沫状物；1H NMR(250MHz,CDCl3)δ=3.03(t,2H),3.27(t,2H),3.34(t,2H),3.56(s,3H),3.94(宽峰s,2H),7.32(d,1H),7.48(dxd,2H),7.70-7.82(m,3H),7.86(d,1H),7.92(d,1H),8.13(d,1H),8.24(d,1H),8.32(s,1H),8.71(dxd,2H)ppm；MS:m/z 594/596(M+H)+(1Br型)。
1-[2-甲氧基羰基-4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪根据下列制备：
于室温下，将叔丁氧基羰基哌嗪(14.4g)的氯仿(20ml)溶液滴加至4-溴代邻苯二甲酸酐(17.5g)的氯仿(50ml)溶液中。于60℃将该反应混合物搅拌1小时，然后真空浓缩为油状物。得到异构体的混合物(31.9g)(结构‘C’和‘D’)。
将碳酸钾(10.7g)和硫酸二甲酯(9.71g)加至酸(C+D)的异构体混合物的丙酮(60ml)中，于室温下将该混合物搅拌2小时。过滤含有酯(E+F)的溶液，真空减压浓缩滤液得到胶状物(33.0g)，将其经制备性HPLC纯化(PhaseSep NP硅胶，15-35μm,60A)，用25％-50％(v/v)乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱。得到结构‘E’(12.86g)，洗脱较慢的异构体；mp131-132℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.46(s,9H),3.14(t,2H),3.36(宽峰s,2H),3.56(宽峰s,2H),3.77(宽峰s,2H),3.89(s,3H),7.16(d,1H),7.71(dxd,1H),8.17(d,1H)ppm；MS:m/z 427/429(M+H)+(1Br型)。
通过通入氩气5分钟使结构‘E’(4.27g)的无水DMF(40ml)溶液脱氧，然后加入四-三苯膦钯(0)(1.15g)、双三苯膦二氯化钯(0.70g)和氧化银(1)(2.32g)，于100℃将该混合物搅拌5分钟，然后加入三甲基-(4-吡啶基)-锡烷(3.63g)，于100℃继续加热15分钟。冷却该混合物并于室温下搅拌20分钟，然后通过硅藻土过滤，真空减压浓缩为黑色残留物，将其与1.0M氟化钾溶液(20ml)一起搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。干燥(硫酸镁)萃取物，过滤并减压浓缩为黑色油状物，于3psi下将其经硅胶(Merck ART 9385)快速层析部分纯化，用25％和50％(v/v)乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，然后用2％和4％(v/v)甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。最后于10psi下经BIO6TAGEP45MPLC纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到1-叔丁氧基羰基-4-[2-甲氧基羰基-4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪(1.94g)；mp 144-146℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=1.46(s,9H),3.20(t,2H),3.39(m,2H),3.60(m,2H),3.81(m,2H),3.93(s,3H),7.42(d,1H),7.52(d,2H),7.84(dxd,1H),8.3(d,1H),8.73(d,2H)ppm；MS:m/z 370(M+H)+。
将2.2M的氯化氢乙醚(2.9ml)溶液加至结构‘B’(1.05g)的二氯甲烷(10ml)溶液中，于室温下将该混合物搅拌4小时。倾出上清液，用乙醚研磨残留的胶状物得到白色固体，将其用饱和的碳酸氢钠水溶液处理，然后用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩得到结构1-[2-甲氧基羰基-4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪(500mg)，为白色泡沫状物；1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ=2.45(m,2H),2.62(m,2H),2.90(m,2H),3.39(m,2H),3.68(s,3H),7.33(d,1H),7.62(dxd,2H),7.93(dxd,1H),8.10(d,1H),8.53(dxd,2H)ppm；MS:m/z 326(M+H)+。
实施例11
用草酰氯(0.2ml,2.3mmol)和DMF(催化量)处理4-(4-吡啶基)苯甲酸(钠盐)(190mg,0.86mmol)二氯甲烷(10ml)搅拌悬浮液。搅拌2小时后，再加入草酰氯(0.2ml,2.3mmol)和DMF(催化量)，将该悬浮液再搅拌4小时。真空去除溶剂，干燥后将残留物悬浮于二氯甲烷(20ml)中，用2-(羟甲基)-4-(6-溴代萘-2-基磺酰基)哌嗪(300mg,0.78mmol)和三乙胺(0.36ml,2.5mmol)处理。于室温搅拌过夜后，用二氯甲烷(20ml)和水(20ml)稀释该反应混合物。出现大量沉淀，过滤，干燥并使其从乙酸乙酯(10ml)中重结晶，得到1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-3-(羟甲基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪，为无色固体(250mg)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=3-4ppm(宽峰，9H),δ=7.2ppm(d,2H),δ=7.7ppm(d,2H),δ=7.8ppm(m,4H),δ=8.2ppm(t,2H),δ=8.4ppm(s,1H),δ=8.45ppm(s,1H),δ=8.6ppm(d,2H)；也存在由于乙酸乙酯(1moleq)产生的信号；MS:(M+H)+566/568(1Br型)。对C27H24BrN3SO4·C4H8O2实测值：C,56.8；H,4.9；N,6.3％；计算值：C,56.9；H,4.9；N,6.4％。
3-(羟甲基)-4-(6-溴代萘-2-基磺酰基)哌嗪根据下列制备：
于室温下，将3-(羟甲基)哌嗪一乙酸酯(1.1g,6.25mmol)和三乙胺(2.2ml,2.5eq)在二氯甲烷(50ml)中搅拌，用6-溴代萘-2-基磺酰氯(2.0g,6.5mmol)处理悬浮液。将该混合物搅拌过夜，然后再用二氯甲烷(50ml)稀释；顺序用水、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤该溶液。干燥(PS纸)并蒸发得到无色泡沫状物(1g)。将其层析(硅胶，二氯甲烷∶甲醇19∶1v/v)得到2-(羟甲基)-4-(6-溴代萘-2-基磺酰基)哌嗪，为无色泡沫状物(670mg)，将其不经进一步纯化使用，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=2.3ppm(t,1H),δ=2.5ppm(dt,1H),δ=2.9-3.1ppm(m,3H),δ=3.5ppm(dd,1H),δ=3.6ppm(m,3H),δ=7.6-8.0ppm(m,4H),δ=8.1ppm(s,1H),δ=8.3ppm(s,1H)；MS(M+H)+385/387(1Br型)。
实施例12
顺序用1-羟基苯并三唑水合物(108mg,0.8mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(153mg,0.8mmol)和1-(5-氯代苯并呋喃-2-基磺酰基)哌嗪(201mg,0.67mmol)处理搅拌的4-(4-吡啶基)苯甲酸(133mg,0.67mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)悬浮液。搅拌过夜后，真空去除溶剂，将残留物层析(Merck Art 9385硅胶，用含有2％(v/v)甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，得到1-(5-氯代苯并呋喃-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪，为无色固体(40mg),1H NMR(CDCl3)δ=3.2-3.4ppm(宽峰s,4H),δ=3.6-4.0ppm(宽峰s,4H),δ=7.35ppm(s,1H),δ=7.5ppm(m,6H),δ=7.7ppm(m,3H),δ=8.7ppm(d,2H)；MS(M+H)-482/484。
1-(5-氯代苯并呋喃-2-基磺酰基)哌嗪根据下列制备：
将搅拌的哌嗪(1.15g,13.4mmol)和三乙胺(4.7ml,46.5mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液冷却至约5℃，加入5-氯代苯并呋喃-2-磺酰氯(1.69g,7.8mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。继续搅拌15分钟，然后搅拌下用2小时将该反应混合物温热至室温。向该反应混合物中加入水，分离有机层；将其用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，然后用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到黄色胶状物。层析(Merck Art 9385硅胶，用含有甲醇(甲醇的量逐渐增加至10％v/v)的二氯甲烷洗脱，得到黄色固体；用乙醚研磨得到5-氯代苯并呋喃-2-基磺酰基哌嗪，为无色固体(1.11g)，将其不经进一步纯化使用，1H NMR(CDCl3)δ=2.8-3.0ppm(t,4H),δ=3.2-3.4ppm(t,4H),δ=7.3ppm(s,1H),δ=7.45ppm(dd,2H),δ=7.7ppm(s,1H)；MS(M+H)+301/303。
根据欧洲专利申请0355827(Mochida，乙内酰脲衍生物)所述制备所需的5-氯代苯并呋喃-2-基磺酰氯原料。
实施例13
另外的实施例见表1所述
                            表1
Figure A9719942600431
1根据实施例1和1(c)所述方法用2-甲基-4-氯代嘧啶制备2根据实施例1(c)所述方法用2,6-二甲基-4-氯代嘧啶制备，随后进行酯水解
                        表1(续)
Figure A9719942600441
3根据实施例1(c)所述方法用3-氟代-4-碘代吡啶制备，随后进行酯水解4根据实施例9(a)和(b)所述方法用4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯制备
                                    表1(续)
Figure A9719942600451
5根据实施例3(c)所述对4-(4-吡啶基)苯甲酸进行酯化，然后用3-氯代过氧苯甲酸氧化，随后进行酯水解制备6用双-(三-σ-甲苯基膦)氯化钯进行钯催化的4-氯代-2-氰基吡啶和4-羧基苯基硼酸的偶合反应制备7用[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二乙酰基钯进行钯催化的2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-4-溴代吡啶和4-羧基乙基苯基硼酸的偶合反应制备
                                  表1(续) 8根据实施例10所述用碱对酯进行水解制备9根据WO96/10022实施例57第109页最后一段所述10通过使4-(4-嘧啶基)苯甲酰氯与1-叔丁氧基羰基-3-氧代哌嗪反应，随后用三氟乙酸处理制备。

Claims (18)

1．式(Ⅰ)：A-B-X1-T1(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q化合物或其药学上可接受的盐，其中：A为含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子环杂原子的任选取代的5或6元单环芳环；B为任选取代的亚苯基环；T1为CH或N；T2为CH或N；前提为T1和T2中至少一个为N；当T1为CH或N时，X1为SO、SO2、C(R4)2或CO；或者当T1为CH时，X1还可以为O或S；其中每个R4独立为氢或C1-4烷基；L1为C1-4亚烷基或C1-3亚烷基羰基；R2为氢或C1-4烷基R3为氢或C1-4烷基；或R2与R3结合形成C1-4亚烷基或-CH2CO-基团；其中由T1、R2、R3、T2和L1形成的环任选被取代；前提为当T1和T2均为N时，L1不为亚甲基，R2和R3结合不为亚甲基；X2为S(O)y，其中y为1或2,C(R5)2或CO；每个R5为氢或C1-4烷基；Q为苯基、萘基、苯基C1-4烷基、苯基C2-4链烯基、苯基C2-4炔基或含有多至4个选自氮、氧和硫的杂原子的杂环部分，且Q任选被取代。
2．权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A任选被一个、两个或三个选自下列的原子或基团取代：卤素、氧代、羧基、三氟甲基、氰基、氨基、羟基、硝基、C1-4烷基(如甲基或乙基)、C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基(如甲氨基或乙氨基)或二-C1-4烷基氧基(如二甲基氨基或二乙基氨基)。
3．权利要求1或2的式(Ⅰ)化合物，其中B任选被一个或两个选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基；被取代基-(CH2)nY1取代，其中n为0-4，且Y1选自羟基、氨基、羧基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、C2-4炔基氧基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、1-氧代硫代吗啉代、1,1-二氧代硫代吗啉代、哌嗪-1-基、4-C1-4烷基哌嗪-1-基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C2-4链烷酰氨基、苯甲酰氨基、C1-4烷基磺酰氨基和苯磺酰氨基；被取代基-(CH2)nY2取代，其中n为0-4,Y2选自羧基、氨基甲酰基、C1-4烷氧基羰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N,N-二-C1-4烷基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基、1-氧代硫代吗啉代羰基、1,1-二氧代硫代吗啉代羰基、哌嗪-1-基羰基、4-C1-4烷基哌嗪-1-基羰基、C1-4烷基磺酰氨基羰基、苯磺酰氨基羰基和苄基磺酰氨基羰基；被式-X3-L2-Y2基团取代，其中X3为式CON(R5)、CON(L2-Y2)、C(R5)2O、O、N(R5)或N(L2-Y2)的基团，L2为C1-4亚烷基，Y2具有上述定义的意义，每个R5独立为氢或C1-4烷基；被式-X3-L3-Y1基团取代，其中X3为式CON(R5)、CON(L3-Y1)、C(R5)2O、O、N(R5)或N(L3-Y1)的基团，L3为C2-4亚烷基，Y1具有上述刚刚定义的意义，每个R5独立为氢或C1-4烷基；其中取代基B上的任何杂环基团任选含有1个或2个选自下列的取代基：羧基、氨基甲酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基和N,N-二C1-4烷基氨基甲酰基，且其中取代基B上的任何苯基任选含有1个或个选自下列的取代基：卤素、三氟甲基、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基和C2-4炔基氧基。
4．权利要求1-3中任何一项的式(Ⅰ)化合物，其中由T1、T2、L1、R2和R3形成的杂环任选被一个或两个选自下列的基团取代：羟基、氧代、羧基和C1-4烷氧基羰基；或者被一个下列基团取代：-(CH2)n-R、-(CH2)n-NRR1、-CO-R、-CO-NRR1、-(CH2)n-CO-R及-(CH2)n-CO-NRR1；其中n为0、1或2，优选n为1或2；R和R1独立选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基和C1-4烷氧基羰基C1-4烷基，或者可能时R和R1可以一起形成任选取代的饱和或部分未饱和(优选饱和)的5或6元杂环，其中除R和R1连接的氮之外还可以包括，1个或2个选自氮、氧和硫的杂原子。
5．权利要求1-4中任何一项的式(Ⅰ)化合物，其中Q任选被一个、两个或三个选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、三氟甲基磺酰基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、C2-4炔基氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基羰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N,N-二-C1-4烷基氨基甲酰基、C2-4链烷酰基、C2-4链烷酰基氨基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、氨基甲酰基C1-4烷基、N-C1-4烷基氨基甲酰基C1-4烷基、N,N-二-C1-4烷基氨基甲酰基C1-4烷基、苯基、杂芳基、苯氧基、苯硫基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、苄基、苯甲酰基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基，其中所述杂芳基取代基或含有取代基的杂芳基中的杂芳基为含有多至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元单环杂芳环，其中所述苯基、杂芳基、苯氧基、苯硫基、苯基亚磺酰基、苯磺酰基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、苄基或苯甲酰基取代基任选含有1个、2个或3个选自下列的取代基：卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基羰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N,N-二-C1-4烷基氨基甲酰基和C2-4链烷酰基氨基。
6．权利要求1-5中任何一项的式(Ⅰ)化合物，其中A为吡啶基、嘧啶基或哒嗪基环。
7．权利要求6的式(Ⅰ)化合物，其中A为4-嘧啶基或4-吡啶基。
8．权利要求1-7中任何一项的式(Ⅰ)化合物，其中B为对-亚苯基。
9．权利要求1-8中任何一项的式(Ⅰ)化合物，其中由T1、R2、R3、T2和L形成的环为1,4-哌嗪二基。
10．权利要求1-9中任何一项的式(Ⅰ)化合物，其中X1为CO。
11．权利要求1-10中任何一项的式(Ⅰ)化合物，其中X2为SO2。
12．权利要求1所定义的式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐，其中A为吡啶基、嘧啶基或哒嗪基；B为对-亚苯基；X1为CO、SO2或CH2；T1和T2均为N；L1为亚乙基或亚丙基；R2和R3结合形成亚乙基或亚丙基或亚甲基羰基；X2为SO2；Q为任选被氟、氯或溴取代的苯乙烯基或萘基，或者为任选被氟代苯基、氯代苯基或溴代苯基取代的苯基。
13．式(Ⅰ)化合物选自下列化合物及其药学上可接受的盐：1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-嘧啶基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-氯代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-哒嗪基)苯甲酰基]哌嗪。
14．权利要求1-13中任何一项的式(Ⅰ)化合物在医疗中的用途。
15．含有权利要求1-13中任何一项的式(Ⅰ)化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
16．权利要求1-13中任何一项的式(Ⅰ)化合物在制备用于产生Xa因子抑制作用的药物中的用途。
17．预防或治疗Xa因子介导的疾病或紊乱的方法，该方法包括给予患者药用有效量的权利要求1-13中任何一项所定义的式(Ⅰ)化合物。
18．制备权利要求1定义的式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括：(a)在生产其中T1为N且X1为CO的式(Ⅰ)化合物时，使式(Ⅱ)：HN(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q(Ⅱ)的胺与式(Ⅲ):A-B-COOH(Ⅲ)的酸或其活性衍生物在适当的碱存在下方便地进行反应；(b)在生产其中T1为CH和X1为O的式(Ⅰ)化合物时，使式(Ⅳ):Z-CH(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q(Ⅳ)的化合物，其中Z为可取代的基团，与式(Ⅴ):A-B-OH(Ⅴ)的酚化合物在适当的偶合试剂存在下方便地进行反应；(c)在生产其中T1为N和X1为CH(R4)的式(Ⅰ)化合物时，用上述定义的式(Ⅱ)的胺与式(Ⅵ):A-B-CO-R4(Ⅵ)的酮化合物，其中R4为氢或C1-4烷基，进行还原胺化；(d)使式(Ⅶ):Z-B-X1-T1(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q(Ⅶ)化合物，其中Z为可取代的基团，与活化的环A衍生物反应；(e)在式(Ⅶ)化合物上形成A环，其中Z为能够环化的官能团；(f)在生产其中T2为N的化合物时，使式(Ⅷ):A-B-X1-T1(R2)-L1-NH(R3)(Ⅷ)化合物与式(Ⅸ):Z-X2-Q(Ⅸ)化合物反应，其中Z为可取代的基团；(g)在生产其中T2为N且X1为SO或SO2的化合物时，使上述定义的式(Ⅱ)化合物与式(Ⅹ):A-B-SOx-Z(X)反应，其中x为1或2,Z为可取代的基团；(h)在使T2偶合于Q上并因此制备-T2-X2-Q部分而生产式(Ⅰ)化合物时，可以使用类似于制备B-T1-X1-部分时(a)、(c)和(g)中所述方法的改进(Variants)方法；(i)在生产式(Ⅰ)化合物时，其中X1为式SO和SO2的基团，其中B含有C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、1-氧代硫代吗啉代或1,1-二氧代硫代吗啉代基团，其中X2为式SO和SO2的基团，其中Q含有C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、苯基亚磺酰基、苯磺酰基、杂芳基亚磺酰基或杂芳基磺酰基，可以氧化含有X1为硫代基团的相应的式(Ⅰ)化合物。
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