JPH10500425A - 薬学的なジケトピペラジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ） で示されるジケトピペラジン［式中、Ｒ₇およびＲ₈はそれぞれ、同一または異なって良く、水素またはニトロ基であり；Ｙは、（ａ） 、−Ｏ−または−Ｓ−（ここで、Ｒ₉およびＲ₁₀はそれぞれ、同一または異なって良く、水素またはニトロ基である）であり；ｎは０、１または２であり；ｍは１〜６の整数であり；Ｒ₆はそれぞれ、同一または異なって良く、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基であり；およびＸは以下から選択される：（ｉ）式（ｂ） で示されるフェニル基（ｉｉ）フラン、チオフェン、ピリジン、キノリンおよびインドールから選択される複素環；（ｉｉｉ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、２，３−メチレンジオキシフェニル基または３，４−メチレンジオキシフェニル基；および（ｉｖ）基−（ＣＨ₂）_p−Ｚ（ここで、ｐは０または１〜４の整数であり、Ｚは、１個以上のＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されている）］およびその薬学的に許容される塩もしくはエステル；は、プラスミノーゲン・アクチベーター・インヒビターのインヒビターとしての活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 薬学的なジケトピペラジン化合物 本発明は、プラスミノーゲンアクチベータインヒビター（ＰＡＩ）のインヒビ ター（inhibitors）として有用な化合物、及びそれらを含有する医薬及び獣医薬 組成物に関する。 プラスミノーゲンアクチベータ（ＰＡｓ）は、チモーゲン、すなわちプラスミ ノーゲンの、活性酵素であるプラスミンへの活性化を制御するセリンプロテアー ゼである。プラスミンは、フィブリン溶解現象（fibrinolysis）、組織再構築（ tissue remodelling）、腫瘍成長（tumour growth）及び転移（metastasis）を 含む多数の生理的及び病理的過程において、重要である。糖蛋白質であるプラス ミノーゲンアクチベータインヒビター（ＰＡＩ）は、内因性で速効性（fast-act ing）のＰＡ活性のインヒビターである。ＰＡＩは、セリンプロテアーゼインヒ ビター（serpin）類の一つであり、内皮細胞を含む種々の細胞によって合成され る。ＰＡｓとＰＡＩとの間の不均衡は、うっ血（haemostasis）、炎症（inflamm ation）、腫瘍成長（tumour growth）及び転移（metastasis）を含む多数の病理 的状態に寄与する。 本発明は、式（Ｉ）： ［式中、Ｒ₇及びＲ₈の各々は、同一又は異なって、水素又はニトロ基であり； Ｙは、 、−Ｏ−又は−Ｓ−であり（式中、Ｒ₉及びＲ₁₀の各々は、同一又は異なって水 素又はニトロ基である。）； ｎは０、１又は２であり； ｍは１から６の整数であり； 各Ｒ₆は、同一又は相異なって、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基であり；及び Ｘは、 （ｉ）下記式のフェニル基 ｛式中、Ｒ₁〜Ｒ₅の各々は、同一または相異なって、独立に、水素、１つ若し くは２つ以上のハロゲン原子で置換された又は置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキ ル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ 、任意に置換されたフェニル、ニトロベンジルオキシ、ベンジルオキシ、シアノ 、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＮＨＣＯＲ¹⁴、−ＮＨＳＯ₂ Ｒ¹³、−ＳＯ₂Ｒ¹³、−ＣＯＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−（ＣＨ₂）_xＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、− ＳＯＲ¹³、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−Ｏ（ＣＨ₂）_xＮ（Ｒ^{1 1} Ｒ¹²）、−Ｏ（ＣＨ₂）_xＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＯＣＯＲ¹¹、−ＣＨ₂ＯＣＯＲ¹¹、−Ｃ Ｈ₂ＮＨＣＯＲ¹¹、−ＣＨ₂ＮＨＣＯＯＲ¹³、−ＣＨ₂ＳＲ¹¹、−ＣＨ₂ＳＣＯＲ¹¹ 、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_yＲ¹³、−ＣＨ₂ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_xＣＯ₂Ｒ¹¹、−Ｎ（Ｒ¹¹） ＣＯＲ¹²、−ＮＨＣＯＣＦ₃、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_xＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＮＨＣＯ（Ｃ Ｈ₂）_xＯＣＯＲ¹¹及び−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_xＯＲ¹¹（式中、ｘは０又は１から６ までの整数であり、Ｙは１又は２であり、 Ｒ¹¹及びＲ¹²の各々は、独立してＨ又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、Ｒ¹³はＣ₁− Ｃ₆アルキルであり、Ｒ¹⁴はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はチオフェン基である。） から選択され；及び／又はＲ₁及びＲ₂、Ｒ₂及びＲ₃、Ｒ₃及びＲ₄又はＲ₄及びＲ₅ のいずれかは、それらが結合している炭素原子と共に、フラン基、任意に置換さ れているベンゼン環又は基 のシクロペンチル部分を形成する。｝； （ｉｉ）フラン、チオフェン、ピリジン、キノリン及びインドールから選択さ れるヘテロ環基（最後の基は、任意にＣ₁−Ｃ₆アルキルによってＮ−置換されて いる。）； （ｉｉｉ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、２，３−メチレンジオキシフェニル基又は３ ，４−メチレンジオキシフェニル基；及び （ｉｖ）基−（ＣＨ₂）_p−Ｚ（式中、ｐは０又は１から４の整数であり、Ｚは 任意に不飽和結合及び／又は１つまたは２つの炭素原子架橋を含み、及び任意に １つ又は２つ以上のＣ₁−Ｃ₆アルキル基で置換されているシクロヘキシル基であ る。）； から選択される。］ のジケトピペラジン或いはその薬学的に許容される塩又はエステルを提供する。 数字１から６は、上記（ｉ）下に定義されたフェニル基上の環位置を表示する 。 Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基は代表的にはＣ₁−Ｃ₄アルキル基であり、例えば、メチル 、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ −ブチル基である。ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素、臭素又は沃素である。 ハロゲンによって置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキル基は、１、２又は３個のハロ ゲン原子で置換されていても良い。それは、トリフルオロメチルのようなパーハ ロアルキル基でもよい。 Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシ基は代表的にはＣ₁-Ｃ₄アルコキシ基、例えばメトキシ、エ トキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ又はｔ ｅｒｔ−ブトキシ基である。Ｃ₁-Ｃ₆アルキルチオ基は代表的にはＣ₁-Ｃ₄アルキ ルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、 ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ又はｔｅｒｔ−ブチルチオ基である。 上記（ｉ）で定義されたフェニル基が置換されていな い場合は、Ｒ₁〜Ｒ₅の各々は水素である。該環がモノ−置換、ジ−置換又はトリ −置換されている場合には、基Ｒ₁〜Ｒ₅のいずれか１、２又は３つは、水素以外 である。該フェニル環がモノ−置換されている場合には、Ｒ₁〜Ｒ₅の１つ、好ま しくはＲ₂又はＲ₃、特にＲ₃が、水素以外である。該環がモノ−置換されている 場合には、基Ｒ₁〜Ｒ₅の１つが、好ましくはフッ素のようなハロゲン；ＯＭｅの ようなアルコキシ基；及びアセトアミド基−ＮＨＡｃ（Ａｃはアセチルを示す。 ）から選択される。 フェニル環は、また、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または ３,５−でジ置換されていてもよく、又は２,３,４−、２,３,５−、２,３,６− または３，４，５−でトリ置換されていてもよい。例えば、Ｒ₁〜Ｒ₅の３つが水 素で２つが水素以外である。例えば、Ｒ₁及びＲ₂、又はＲ₁及びＲ₃、又はＲ₁及 びＲ₄、又はＲ₁及びＲ₅、又はＲ₂及びＲ₃、又はＲ₂及びＲ₄が水素以外である一 方、各々の場合で他のＲ₁〜Ｒ₅の３つが水素である。 代表的にはＲ₇及びＲ₈の一つ、及びＲ₉及びＲ₁₀の一つは、水素又はニトロ基 である。 Ｒ₁〜Ｒ₅のいずれか２つの隣接した基が、それらが結合している炭素原子と共 にベンゼン環を形成する場合は、該環は、置換されていないか又はＲ₁〜Ｒ₅につ いて上記 に記載したいずれかの選択肢によって置換されている。得られる融合した環構造 は、例えば、ナフタレン又はアントラセン基でもよい。Ｒ₁〜Ｒ₅のいずれか２つ の隣接した基が、それらが結合している炭素原子と共にフラン基を形成する場合 は、得られる融合した環構造は、ベンゾフラン基である。 Ｘが上記（ｉｖ）で定義されている場合は、ｐは、代表的には０又は１であり 、Ｚはシクロヘキシル基である。該基Ｚが１つ又は２つの炭素原子架橋を含む場 合は、それは、例えば、ビシクロ[３．１．１]ヘプチル又はビシクロ[２．２． ２]オクチル環のような、ビシクロヘプチル又はビシクロオクチル環を形成する 。Ｚは、また、少なくとも１つの２重結合を含んでいても良く、それは、例えば 、シクロヘキセニル、ビシクロ[３．１．１]ヘプテニル又はビシクロ[２．２． ２]オクテニル基であってもよい。Ｚが１つ又は２つ以上のＣ₁−Ｃ₆アルキル基 で置換されている場合には、シクロヘキシル環２〜６位のいずれかの位置で又は 架橋中又は架橋頭で、モノ−又はジ−置換されていてもよい。 Ｘがフェニル基である式（Ｉ）の化合物の好ましい態様としては、Ｒ₁〜Ｒ₅の 各々は水素である。 化合物の他の好ましい態様としては、Ｒ₁〜Ｒ₅の１つ が、アルコキシ、−ＮＨＣＯＲ¹¹及びハロゲンから選択され、Ｒ₁〜Ｒ₅の他の４ つは、Ｈである。アルコキシは、例えば、ＯＭｅ又はＯＢｕⁿであってもよい。 ＮＨＣＯＲ¹¹は代表的には−ＮＨＡｃである。ハロゲンは代表的にはＦ又はＣｌ である。好ましくは、Ｒ₃はアルコキシ、特にＯＭｅ又はＯＢｕⁿ；ＮＨＣＯＲ¹¹ 、特に−ＮＨＡｃ；又はハロゲン、特にＦ又はＣｌであり；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄及び Ｒ₅の各々はＨである。 Ｘがフェニル基である化合物の他の好ましい態様としては、Ｒ₁〜Ｒ₅の１つ又 は２つが水素以外である一方、他が水素である。例えば、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃の１ つが水素以外である。或いは、Ｒ₁及びＲ₃、又はＲ₂及びＲ₃が水素以外である。 水素以外であるＲ₁〜Ｒ₅の１つ又は２つの好ましい値(value)は、ＯＭｅ又はＯ Ｂｕⁿのようなアルコキシ、Ｃｌ又はＦのようなハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（ Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＣＨ₂ＳＣＯＲ¹³、−ＣＨ₂ＳＲ¹¹、−ＮＨＣＯＲ^{1 1} 、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＣＨ₂ＮＨＣ Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＮＨＣＯＣＨ₂ＯＲ¹¹、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＯＣＯ Ｒ¹¹、−ＣＨ₂ＮＨＣＯＯＲ¹³及びＣＦ₃を含む。 特に好ましい化合物は、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄及びＲ₅がそれ ぞれＨであり、Ｒ₃が、Ｈ、ＯＭｅ及び−ＮＨＡｃから選択される化合物である 。又は、Ｒ₁〜Ｒ₅の各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ア ルコキシ、ニトロ、−ＣＨ₂ＳＣＯＲ¹¹、−ＣＨ₂ＳＲ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＯＣ ＯＲ¹³、ＣＦ₃、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、− ＣＨ₂ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＯＲ¹¹、−Ｎ（Ｒ¹¹ Ｒ¹²）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＯＣＯＲ¹¹、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹及 び-ＣＨ₂ＮＨＣＯ₂Ｒ¹³から選択される。また、更に好ましくは、Ｒ₁及びＲ₂が 独立して、Ｈ、ニトロ又はハロゲンであり、Ｒ₃が、Ｈ、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ Ｈ₂）_nＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−ＯＣＯＲ¹¹、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＣＨ₂ＮＨ ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＯＲ¹¹ 、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＯＣＯＲ¹¹、−Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−ＣＨ₂ＮＨＣＯ₂Ｒ¹³ 、−ＣＨ₂ＳＲ¹¹又は−ＮＨＣＯＲ¹¹であり；Ｒ₄が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆ア ルコキシ、−ＣＨ₂ＳＣＯＲ¹¹、−ＣＨ₂ＳＲ¹¹又は−ＣＯ₂Ｒ¹¹であり；及びＲ₅ がＨ、ニトロ又はハロゲンである。 一つの態様において、Ｒ₃はＮＨＡｃであり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄及びＲ₅はＨであ る。第２の態様においては、Ｒ₁はＨ又はＣｌやＦの様なハロゲンであり；Ｒ₂は Ｈであり、Ｒ₃はＦやＣｌの様なハロゲン、ＯＭｅのようなＣ₁−Ｃ₆アルコキシ 、ＮＭｅ₂のような−Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）又は−ＮＨＣＯＯＢｕ^tの様な−ＮＨＣＯＯ Ｒ¹³であり；Ｒ₄はＨであり、及びＲ₅は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒのようなハロゲン又は ＣＦ₃である。 第３の態様としては、Ｒ¹はＨ、ニトロ又はＣｌの様なハロゲンであり；Ｒ²は Ｈであり、Ｒ₃はＨ、ヒドロキシ、ＯＡｃのような−ＯＣＯＲ¹¹、−ＮＨＣＯＣ Ｈ₂ＯＡｃのような−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＯＣＯＲ¹¹又は−ＮＨＣＯＣＨ₂ＯＨの ような−ＮＨＣＯＣＨ₂ＯＲ¹¹であり；Ｒ₄はＨであり、及びＲ₅はＨ又はＦ若し くはＣｌの様なハロゲンであるか；或いはＲ₂及びＲ₃がそれらが結合している炭 素原子と共にベンゼン環を形成する。 第４の態様としては、Ｒ₁はＨであり；Ｒ₂はＨであってＲ₃が−ＣＨ₂ＳＭｅの ような−ＣＨ₂ＳＲ¹¹、−ＣＨ₂ＳＡｃのような−ＣＨ₂ＳＣＯＲ¹¹、−ＮＨＣＯ （ＣＨ₂）₃ＣＯ₂Ｍｅのような−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、−Ｏ（ＣＨ₂）₄ ＣＯ₂Ｈのような−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、 −Ｏ（ＣＨ₂）₃−ＮＭｅ₂のような−Ｏ（ＣＨ₂）Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）又は−ＮＭｅ₂ のような−Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）であるか、或いはＲ₂が−ＣＨ₂ＳＡｃのような−ＣＨ₂ ＳＣＯＲ¹³又は−ＣＨ₂ＳＨのような−ＣＨ₂ＳＲ¹¹であってＲ₃がＨであり；Ｒ₄ 及びＲ₅が共にＨである。 Ｘがヘテロ環の場合には、好ましくは、２−インドール、３−インドール、２ −フラン、３−フラン、２−チオフェン，３−チオフェン、２−ピリジン、３− ピリジン、４−ピリジン、２−キノリン、４−キノリン、２−インドール又は４ −インドール基である。該インドール基がＣ₁−Ｃ₆アルキルによってＮ−置換さ れている場合は、好ましくはＮ−メチル置換されている。 ｍにおける好ましい値は２及び３である。Ｒ₆基の少なくとも１つは、代表的 にはメチルである。好ましくはＲ₆の２つの基がメチルである。 式（Ｉ）の化合物の１つのグループは以下の構造（Ａ）を有する： [式中、Ｒ₁〜Ｒ₆は上記に定義したとおりであり、ｎは０、１又は２であり、 及びｍは２又は３である。]。代表的にはＲ₁〜Ｒ₅の各々は水素である。 式（Ｉ）の化合物の別のグループは以下の構造（Ｂ）を有する： [式中、Ｒ₁〜Ｒ₈は上記に定義したとおりであり、ｎは０、１又は２であり、 及びｍは２又は３である。]。代表的にはＲ₁〜Ｒ₅の各々は水素である。 式（Ｉ）の化合物の第３のグループは以下の構造（Ｃ）を有する： [式中、Ｒ₇及びＲ₈は式（Ｉ）において上記に定義したとおりである。]。 式（Ｉ）の化合物の具体例は、次の通りである。括弧内に示される化合物番号 付けは、明細書の残りの部分に おいて一致する。特に独立した番号を割り当てない限り、式（Ｉ）の化合物の塩 酸塩は、ここでは対応する遊離塩基の番号に続いて接尾辞”．ＨＣｌ”を用いて 表す。 （３Ｚ，６Ｚ）−３−（３−クロロベンジリデン）−６−（４−（２−ジメチル アミノエチルチオ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （５２９２） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−ジメチルアミノベンジリデン）−６−（４−（２− ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （５ ４２４） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（３−ブロモベンジリデン）−６−（４−（２−ジメチル アミノエチルチオ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （５４２５） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−クロロベンジリデン）−６−（４−（２−ジメチル アミノエチルチオ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （５４３７） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−シアノベンジリデン）−６−（４−（２−ジメチル アミノエチルチオ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （５４６２） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（３，４−ジクロロベンジリデン）−６−（４−（２−ジ メチルアミノエチルチオ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （５４ ６５） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（３−シアノベンジリデン）−６ −（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジ ンジオン （５４７６） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−ブロモベンジリデン）−６−（４−（２−ジメチル アミノエチルチオ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （５４８０） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−６−（４−（２− ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （５ ４８１） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−６−（４−（２− ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （５ ４８６） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −６−（４−トリフルオロメチルベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （５２９４） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −６−（４−ニトロベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （５４６１） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −６−（４−メチルチオベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （５４２ ６） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−（２−ジメチルアミノエチ ルチオ）ベンジリデン）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジリデン）−２，５ −ピペラジンジオン （５４４０） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −６−（４−メチルベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （５４６３） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −６−（４−メトキシカルボニルベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （５４７８） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −６−（４−メトキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （５４７９ ） （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −３−（３−フリルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン （５１２９） （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −３−（３−チエニルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン （５１３３） （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −３−（２−ナフチルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン （５２８４） （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −３−（３−ニトロベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （５４２２） （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −３−（３−トリフルオロメチルベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （５４２３） （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −３−（３−メトキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （５４３８ ） （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −３−（３−メチルベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （５４３９） （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −３−（３−メトキシ−４−（４−ニトロベンジルオキシ）ベンジリデン）−２ ，５−ピペラジンジオン （５４９０） （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −３−（３，４−メチレンジオキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （５４９１） （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエチ ルチオ）ベンジリデン）−３−（１−メチル−３−インドリル）メチレン−２， ５−ピペラジンジオン （５４９７） （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（２−ジメチルアミノエチルチ オ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （５１２８） （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（２−ジメチルアミノエチルス ルフィニル）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （５１４１） （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（２−ジメチルアミノエチルチ オ）−３−ニトロベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （５４００） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（３−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （５ ２５７） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（３，４−メチレンジオキシベンジリデン）−２，５−ピペラ ジンジオン （５２７９） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（２−ナフチル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （５ ２８６） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（４−トリフルオロメチルベンジリデン）−２，５−ピペラジ ンジオン （５２９３） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（２−フルオレニルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン （５３０１） （３Ｚ，６Ｚ）−６−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−３−（４−キノリルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン （５ ３０７） （３Ｚ，６Ｚ）−６−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−３−（２−キノリルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン （５ ３０８） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（３−メトキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （５３１４） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（３−トリフルオロメチルベンジリデン）−２，５−ピペラジ ンジオン （５３１５） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（３−ニトロベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （ ５３１６） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（４−ニトロベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （ ５４２８） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（４−メチルチオベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （５４２９） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジリデン）−２，５−ピペラジン ジオン （５４３０） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（２−メチルプロピリデン）−２，５−ピペラジンジオン （ ５４４８） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（２−（３， ３−ジメチルシクロヘキシル）エチリデン）−２，５−ピペラジンジオン （５ ４５５） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（４−メチルベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （ ５４６０） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（４−メトキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （５４６４） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（４−メトキシカルボニルベンジリデン）−２，５−ピペラジ ンジオン （５４７７） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（３−メトキシ−４−（４−ニトロベンジルオキシ）ベンジリ デン）−２，５−ピペラジンジオン （５４８８） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（２−メトキシ−１−ナフチル）メチレン−２，５−ピペラジ ンジオン （５４９９） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（３，３−ジメチル−１−ブチリデン）−２，５−ピペラジン ジオン （５５０２） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（４−（２−チオフェンカルボキサミド）ベンジリデン）−２ ，５−ピペラジンジオン （５５０７） （３Ｚ，６Ｚ）−６−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−３−（３−ピリジルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン （５ ４７０） （３Ｚ，６Ｚ）−６−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−３−（２−ピリジルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン （５ ４７１） （３Ｚ，６Ｚ）−６−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−３−（４−ピリジルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン （５ ４７２） （３Ｚ，６Ｚ）−６−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−３−（１−メチル−３−インドリル）メチレン）−２，５−ピペラ ジンジオン （５４７３） （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（５−（２− ジイソプロピルアミノエチルチオ）−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラ ジンジオン （５３９９） （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチ オ）−４−ニトロ−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （５ ４０３） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）メチレン−６ −（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル）メチレン−２，５ −ピペラジンジオン （５３１１） （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチ オ）−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （５１３１） （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−ジメチルアミノベンジリデン）−３−（５−（２− ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジ オン （５２８０） （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−アセトアミドベンジリデン）−３−（５−（２−ジ メチルアミノエチルチオ）−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオ ン （５３００） （３Ｚ，６Ｚ）−６−（３−クロロベンジリデン）−３−（５−（２−ジメチル アミノエチルチオ）−２−チエ ニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （５２９１） （３Ｚ，６Ｚ）−６−（２−ブロモベンジリデン）−３−（５−（２−ジメチル アミノエチルチオ）−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （ ５３１３） （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−クロロベンジリデン）−３−（５−（２−ジメチル アミノエチルチオ）−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （ ５４２７） （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−シアノベンジリデン）−３−（５−（２−ジメチル アミノエチルチオ）−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （ ５４３１） （３Ｚ，６Ｚ）−６−（３，４−ジクロロベンジリデン）−３−（５−（２−ジ メチルアミノエチルチオ）−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオ ン （５４３２） （３Ｚ，６Ｚ）−６−（３−ブロモベンジリデン）−３−（５−（２−ジメチル アミノエチルチオ）−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （ ５４３３） （３Ｚ，６Ｚ）−６−（３−シアノベンジリデン）−３−（５−（２−ジメチル アミノエチルチオ）−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （ ５４３４） （３Ｚ，６Ｚ）−６−シクロヘキシルメチレン）−３−（５−（２−ジメチルア ミノエチルチオ）−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （５ ４５４） （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−３−（５−（２− ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジ オン （５４８２） （３Ｚ，６Ｚ）−６−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−３−（５−（２− ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジ オン （５４８７） （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−ブロモベンジリデン）−３−（５−（２−ジメチル アミノエチルチオ）−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （ ５４８９） （３Ｚ，６Ｚ）−６−（９−アントリルメチレン）−３−（５−（２−ジメチル アミノエチルチオ）−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （ ５４９ ８） （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（５−（６−ジメチルアミノヘキシル チオ）−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （５４４２） （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチ オ）−２−フリル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （５２５３） （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（６，６−ジメチル−ビシクロ[３．１．１]ヘプト−２−エニ ル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （５５０８） 式（Ｉ）の化合物は、 （ｉ）式（ＩＩ）： 〔式中、Ｙ、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、ｎ及びｍは上記のように定義される〕の化合物を 式（ＩＩＩ）： 〔式中、Ｘは上述のように定義され、Ｘ上のいかなる置換基も必要に応じて保護 される〕の化合物と有機溶媒中塩基の存在下に縮合するか；または （ｉｉ）式（ＩＶ）： 〔式中、Ｘは上記のように定義され、Ｘ上のいかなる置換基も必要に応じて保護 される〕の化合物を式（Ｖ）： 〔式中、Ｙ、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、ｎ及びｍは上記のように定 義される〕の化合物と有機溶媒中塩基の存在下に縮合すること、 のいずれかを包含する方法により調製され得る； （ｉ）または（ｉｉ）のいずれかの場合において、必要であれば、必要に応じて 存在する保護基を除去し、および／または、必要であれば式（Ｉ）の１つの化合 物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し、および／または、必要であれば、式（Ｉ） の化合物を薬学的に許容されるその塩またはエステルに変換し、および／または 、必要であれば、塩またはエステルを遊離の化合物に変換し、および／または、 必要であれば、式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物を単一の異性体に分離する。 （ＩＩ）および（ＩＩＩ）との間又は（ＩＶ）および（Ｖ）との間の縮合反応 により直接的に製造される式（Ｉ）の化合物は、必要であれば、Ｘ上の１又は２ 以上の置換基を異なる置換基に変換することにより、修飾されうる。これらの必 要に応じた変換は、それ自身公知の方法により行われ得る。例えば、Ｘが１又は ２以上のエステル基である置換基を担持する式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合 物は、適切な温度、例えば、室温〜１００℃にて、酸またはアルカリ加水分解に より、対応する置換基が遊離の−ＣＯＯＨ基である式（Ｉ）の化合 物に変換されうる。 Ｘ上の１又は２以上の置換基が−ＣＯ₂Ｈ基である式（Ｉ）の化合物は、例え ば、不活性な溶媒中１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に、該カ ルボン酸を好適なＣ₁−Ｃ₆アルキルアルコールで処理することにより、対応する 置換基がエステル化によりエステル化された式（Ｉ）の化合物に変換され得る。 Ｘ上の１又は２以上の置換基が遊離の−ＣＯ₂Ｈ基である式（Ｉ）の化合物は 、例えば、不活性な溶媒中１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に 、アンモニアまたはアミンで処理することにより、対応する置換基が、−ＣＯＮ （Ｒ¹¹Ｒ¹²）基（式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²は上記のように定義される）である式（ Ｉ）の化合物に変換され得る。 Ｘ上の１又は２以上の置換基が遊離の−ＣＯ₂Ｈ基である式（Ｉ）の化合物は 、例えば、テトラヒドロフランのような好適な溶媒中ボランを使用した還元によ り、対応する置換基が−ＣＨ₂ＯＨ基である式（Ｉ）の化合物に変換され得る。 式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物において、基Ｘ上のいずれかの置換基に 関する保護基は、Ｒ₁〜Ｒ₅のいずれかの基が縮合反応条件に感受性であるか、あ るいは、 例えば−ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ＯＨまたはアミノ基のように縮合反応と不適合な基 であるとき、工程（ｉ）または工程（ｉｉ）に先だって、必要に応じて導入され る。保護基は、次いで方法の最後に除去される。問題となる基に好適なあらゆる 慣用されている保護基が、使用され得、および、周知の標準的方法により導入さ れ次いで除去され得る。 化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）との間または化合物（ＩＶ）および（Ｖ）と の間の縮合反応は、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、カリウムｔ−ブトキ シド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸 ナトリウム、アルミナ上のフッ化カリウム、またはトリエチルアミンである塩基 の存在下に、或いは、ｔ−ブタノールまたはｔ−ブタノールとジメチルホルムア ミドとの混合物中カリウムｔ−ブトキシドの存在下に、好適に行われる。反応は 、代表的に０℃〜溶媒の還流する温度で行われる。代表的には、塩基は炭酸セシ ウム、溶媒はジメチルホルムアミドおよび温度は９０℃である。 式（ＩＩ）の化合物は、有機溶媒中塩基の存在下に、１，４−ジアセチル−２ ，５−ピペラジンジオンを、上記のように定義される式（Ｖ）の化合物と反応さ せるこ とを包含する方法により調製され得る。同様に、式（ＩＶ）の化合物は、有機溶 媒中塩基の存在下に、１，４−ジアセチル−２，５−ピペラジンジオンを、上記 のように定義される式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを包含する方法によ り調製され得る。代表的には、塩基はカリウムｔ−ブトキシド／ブタノール、溶 媒はＴＨＦおよび反応温度は０℃〜室温である。 必要ならば、得られた式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、クロマトグラフ ィーにより他の反応産物から分離することができる。 １，４−ジアセチル−２，５−ピペラジンジオンと式（Ｖ）または（ＩＩＩ） の化合物との反応は、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）との間または（ＩＶ）お よび（Ｖ）との間の縮合に関して先に述べられたのと同じ条件下で、好適に行わ れる。 式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の置換ベンズアルデヒドは、公知の化合物であるか 或いは、例えば下記の参考例２、３および６〜１０に記載される方法との類推に より、慣用されている方法で、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。例 えば、式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）： ＨＳ（Ｏ）_n（ＣＨ₂）_mＮ（Ｒ₆）₂ （ＶＩ） 〔式中、ｎは０、並びにｍおよびＲ₆は上記のように定義 される〕の化合物またはその酸付加塩を式（ＶＩＩ）： 〔式中、Ｙは上記のように定義され、Ｚは脱離基である〕の化合物と有機溶媒中 塩基の存在下に処理することにより調製され得る。Ｚは、例えば、臭素のような ハロゲンまたはニトロ基である。塩基は、例えば、水素化ナトリウムであり得、 有機溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）であり得る。 ｎが１または２である式（Ｉ）、（ＩＩ）または（Ｖ）の化合物は、酸化によ って、ｎが０である式（Ｉ）、（ＩＩ）または（Ｖ）の対応する化合物から調製 され得る。あらゆる慣用されている酸化条件が使用され得る。好適な酸化剤は、 例えば、過ヨウ素酸ナトリウムである。参考例５にそのような方法を示す。 式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物の調製において出発物質として使用される １，４−ジアセチル−２，５−ピペラジンジオンは、２，５−ピペラジンジオン （グリシン無水物）をアセチル化剤と反応させることにより調製できる。アセチ ル化は、例えば、還流下の無水酢酸、或いは、４−ジメチルアミノピリジンの存 在下に還流以 下の温度での無水酢酸のようなあらゆる慣用されているアセチル化剤を用いて行 うことができる。 式（Ｉ）の化合物はまた、（ｉ）上記ように定義される式（ＩＩ）の化合物、 式（ＩＩＩ）の化合物およびアルミナ上のフッ化カリウムを含む混合物、或いは （ｉｉ）式（ＩＶ）の化合物、式（Ｖ）の化合物およびアルミナ上のフッ化カリ ウムを含む混合物、或いは（ｉｉｉ）１，４−ジアセチル−２，５−ピペラジン ジオン、式（ＩＩＩ）の化合物、式（Ｖ）の化合物およびアルミナ上のフッ化カ リウムを含む混合物の、マイクロ波照射を包含する方法によっても調製され得る 。該照射は、溶媒の不存在下に行われる。 式（Ｉ）の化合物はまた、有機溶媒中塩基の存在下に、１，４−ジアセチル− ２，５−ピペラジンジオン、式（ＩＩＩ）の化合物および式（Ｖ）の化合物を同 時に縮合することを含む方法によっても直接的に得ることができる。好適な塩基 、溶媒および反応条件は、例えば、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）との間の縮 合反応に関して先に述べた通りである。 式（Ｉ）の化合物の調製のための他の直接的な方法は、酢酸ナトリウムおよび 無水酢酸の存在下に、高温で、例えば、還流下に、２，５−ピペラジンジオン、 式(III)の 化合物および式（Ｖ）の化合物を同時に縮合することを包含する。 式（ＩＩ）の化介物の他の調製法は、式（VIII）： 〔式中、ｎ、ｍおよびＲ₆は上記のように定義され、Ｗはハロゲンであり、Ｒ’ はＣ₁−Ｃ₆アルキル基である〕の化合物をアンモニアと処理し、その後、無水酢 酸と処理することを包含する。 式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＸ）： 〔式中、Ｘ、ＷおよびＲ’は上記のように定義される〕の化合物をアンモニアと 処理し、その後、無水酢酸と処理することを包含する類似の方法により調製され 得る。 式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）中のＷは、代表的にはヨウ素である。Ｒ’は、 例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルま たはｔｅｒｔ−ブチル基のようなＣ₁−Ｃ₄アルキル基である。 不飽和３−モノ置換および３，６−ジ置換−２，５− ピペラジンジオンへの合成的アプローチの概説は、ヘテロサイクルズ（Heterocy cles ）、1983、20、1407 シー．シン（C. Shin）に示されている。 式（Ｉ）の化合物は、あるゆる上記の調製方法の後、以下の１又は２以上：水 、エタノール、酢酸エチルおよびジエチルエーテルにより、必要に応じて洗浄さ れ得る。 式（Ｉ）の好適な化合物は、メタノールのような好適な溶媒で、必要に応じて 再結晶され得る。 式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩に変換され得、並びに塩は、慣用 されている方法により、遊離の化合物に変換され得る。好適な塩は、薬学的に許 容される無機酸または有機酸との塩を含む。無機酸の例は、塩酸、硫酸およびオ ルトリン酸を含む。有機酸の例は、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸 、ムチン酸およびコハク酸を含む。 塩酸塩は、例えば、乾燥ＴＨＦまたはＤＭＦ中の化合物の溶液に気体のＨＣｌ を通してバブリングすることにより得ることができる。 式（Ｉ）のジケトピペラジンおよびそれらの薬学的に許容される塩およびエス テル（これ以降、「本化合物」と称する）は、ＰＡＩのインヒビターとしての有 用性を有する。正味の内因性繊維素溶解能力を減少させること による、ＰＡＩ−１の上昇したレベルは、心筋梗塞、深部静脈血栓症（deep vei n thrombosis）および汎発性血管内凝固を含む種々の血栓症疾患の病因に寄与し 得る。本化合物は従って、ｔＰＡ／ＰＡＩ−１相互作用のインヒビターとして作 用できる。本化合物は、うっ血性疾患の治療に使用し得る。従って、ヒトまたは 動物、例えば、哺乳動物は、治療的有効量の式（Ｉ）のジケトピペラジン或いは 薬学的または獣医学的に許容されるその塩の投与を包含する方法により治療でき る。 組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）は、血栓性疾患の治療に繊維素溶 解剤として使用される。この役割におけるｔＰＡの有効性は、それがＰＡＩイン ヒビターとともに投与される場合、増強され得る。従って、ヒトまたは動物、例 えば、哺乳動物は、治療的有効量のｔＰＡと治療的有効量のあらゆる本化合物の 組合せ投与を包含する方法により処置することができる。本発明はまた、例えば 不適切なＰＡＩ活性が存在する場合に、血栓性疾患の治療において、同時に、別 々にまたは連続的に使用するための組合せ製剤として、式（Ｉ）のジケトピペラ ジンまたはその薬学的に許容される塩若しくはエステルとｔＰＡとを含む製品を も提供する。そのような製品中では、本化合物は、経口または非経口（経静脈的 、 筋肉内または皮下）投与のために製剤化され、ｔＰＡは経静脈的投与のために製 剤化される。 一例として、急性の心筋梗塞（ＭＩ）の間、本化合物の１種は、ｔＰＡととも に患者に投与されて、ｔＰＡ治療の有効性を増強し得る。さらなる例として、患 者のｔＰＡでの治療に続く早期の再閉塞は、本化合物の１種のＭＩ後投与により 、予防され得る。 本化合物は、ＰＡＩ機能アッセイで試験された。このアッセイでは、ｔＰＡア ッセイ・システムに添加する前に、化合物をＰＡＩ−１とともにインキュベート する。ＰＡＩ−１の阻害は、プラスミノーゲンからプラスミンが産生する結果と なる。引き続いて、プラスミンは、色素産生基質Ｓ２２５１（カビ・ヴィトラム （Kabi Vitrum））を開裂しｐＮＡ（ｐ−ニトロアニリン）を産生し、ｐＮＡは 分光光度法で４０５ｎｍにて検出される（ケー・ニルソン（K．Nilsson）ら、フ ィブリノリシス（Fibrinolysis）（1987）1、163-168）。アッセイの結果を以下 で報告する。 本化合物は、種々の投与形態、例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣−またはフィ ルム−コーティング錠、液体溶液または懸濁剤のような経口投与形態、或いは例 えば、筋肉内、経静脈または皮下のような非経口投与形態で、 投与され得る。本化合物は、従って、注射または注入により与えてもよい。 投与量は、患者の年齢、体重および状態並びに投与経路を含む種々の因子に依 存する。しかしながら、代表的には、本発明の化合物が単独で成人に投与される とき、各投与経路に採用される投与量は、０．００１〜１０ｍｇ／体重ｋｇ、最 も通常には０．０１〜５ｍｇ／体重ｋｇの範囲である。そのような投与量は、例 えば、ボーラス注入により１日に１〜５回、数時間にわたる注入および／または 繰り返し投与で与えられ得る。 本化合物の１種がｔＰＡと組み合わせてヒト成人に投与されるとき、各投与経 路に採用される投与量は、本発明の化合物に関しては体重ｋｇ当たり、代表的に は０．００１〜１０ｍｇ、より代表的には、０．０１〜５ｍｇ、およびｔＰＡに 関しては経静脈的投与で５〜５００ｍｇである。ｔＰＡの好適な投薬レジュメは 、１００ｍｇを３時間かけて以下のように経静脈的に与える：全用量の１０％を 静脈内ボーラスで１〜２分、全用量の５０％を注入で１時間、全用量の４０％を 注入でその後２時間。 式（１）のジケトピペラジン又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル は、更に薬学的又は獣医学的に許容される担体又は希釈剤（diluent）を含有す る医薬又 は獣医学組成物として使用するように処方される。該組成物は、代表的には、常 法に従って製造され、薬学的又は獣医学的に適した形態で投与される。こうして 、本化合物のいずれかを含むＰＡＩのインヒビターとして使用される薬剤が提供 される。 例えば、固形の経口形態は、活性化合物とともに、ラクトース、デキストロー ス、サッカロース、セルロース、コーンスターチ又はポテトスターチなどの希釈 剤；シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム若しくはカルシ ウム及び／又はポリエチレングリコール等の滑沢剤；デンプン類、アラビアゴム 、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピ ロリドン等の結合剤；デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩（alginates）又は デンプングリコール酸ナトリウム等の崩壊剤；発泡性混合物（effervescing mix tures）；色素、甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩等の湿潤 剤を含有することができる。このような製剤は公知の方法、例えば、混合、造粒 、錠剤化、糖衣又はフィルム被覆方法によって製造することができる。 経口投与用の液状のディスパージョンは、シロップ剤、乳濁剤及び懸濁剤とす ることができる。シロップ剤は、 担体として、例えば、サッカロース又はサッカロースとグリセリン及び／又はマ ンニトール及び／又はソルビトールを含有することができる。特に、糖尿病患者 用のシロップ剤は、担体として、グルコースに代謝しないか又は非常に少量だけ 代謝する製品、例えば、ソルビトールだけを含有することができる。懸濁剤及び 乳濁剤は、担体として、例えば、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペク チン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコー ルを含有することができる。 筋肉内注射用の懸濁液剤又は液剤は、活性化合物とともに、滅菌水、オリーブ オイル、オイレン酸エチル、プロピレングリコール等のグリコール類のような薬 学的に許容される担体、及び、必要であれば、適量の塩酸リドカインを含有する ことができる。本化合物のある種のものは水に不溶性である。そのような化合物 はリポソーム中にカプセル化することができる。 以下の実施例により本発明を説明する：参考例１： １−アセチル−３−ベンジリデン−２,５− ピペラジンジオンの製造 １,４−ジアセチル−２,５−ピペラジンジオン（２５．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ ）を、トリエチルアミン（１７． ６ｍｌ、１２６ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（１３．０ｍｌ、１２６ｍｍｏ ｌ）とともにＤＭＦ（２００ｍｌ）中において１２０〜１３０℃に加熱した。４ 時間後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍｌ）中に注ぎ、塩水 で３回洗浄した。この段階で生成した固体は全て濾別した。濾液を乾燥（ＭｇＳ Ｏ₄）し、溶媒を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ:ヘキサンで再結晶し、標 記化合物を黄色固体として１１．７８ｇ（３８％）得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ４００ＭＨｚ）δ=２．６９（３Ｈ、ｓ） ４．５４（ ２Ｈ、ｓ） ７．２０（１Ｈ、ｓ） ７．４０（３Ｈ、ｍ），７．４８（２Ｈ、 ｍ），７．９３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ） ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ₃）：２６２（ＭＮＨ₄ ⁺，２０％），２４５（ＭＨ⁺，５３％ ），２２０（５２％），２０４（１００％），２０３（１００％） 参考例２： ４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベ ンズアルデヒド（５１２７）の製造 ２−ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩（１．００ｇ、７．０６ｍｍｏｌ） を乾燥ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）に懸濁させ、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、 ５９３ｍｇ、２．１当量）を添加した。反応混合物を４０分間撹拌を続け、Ｍｅ₂ ＮＣＨ₂ＣＨ₂ＳＮａを生成させた後、４−ブロモベンズアルデヒド（１．１９ ３ｇ、１当量）を添加し、次いで反応混合物を窒素下で９０℃に暖めた。９０〜 １００℃で１時間後、薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）による分析は、出発物 質のほとんど完全な消失を示した。それゆえ反応混合物を冷却し、酢酸エチルを 加え、混合物を炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄した。その後、混合物をＨＣ ｌ（２Ｎ）で抽出し、塩基性とし、ジクロロメタンで再抽出し、硫酸マグネシウ ム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、黄色オイルとして標記化合物を得た （７３％）。参考例３： ５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）− ２−チオフェンカルボキシアルデヒドの 製造 ２−ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩（１．８５ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ ）を乾燥ＤＭＳＯに懸濁させ、水素化ナトリウム（鉱物油中に分散され６０％、 １．１ ０ｇ、２．１当量）を注意深く添加した。反応混合物を１時間撹拌を続けた後、 ５−ブロモ−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（２．５ｇ、１．５６ｍｌ， １３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を窒素下で９０℃に加熱 した。 ３時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム（飽和 溶液、（３ｘ））で洗浄した後、ＨＣｌ（２Ｎ）で抽出し、炭酸ナトリウムで塩 基性とし、ジクロロメタンで再抽出した。有機フラクションを硫酸マグネシウム 上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、茶色オイルとして製品を得た（収率６ ３％）。参考例４： １−アセチル−３−（４−（２−ジメチル アミノエチルチオ）ベンジリデン−２，５ −ピペラジンジオンの製造 １，４−ジアセチル−２，５−ピペラジンジオン（２．２７ｇ，１１．４８ｍ ｍｏｌ）及び参考例２で製造した４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンズ アルデヒド（４．０１ｇ）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。ｔ −ブタノール（２５ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシドを１５分かけて滴下した 。添加が終了すると、混合物を室温までゆっくり暖め、次いで室温で２．５時間 撹拌した。Ｔｌｃ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１： １）は、出発物質が残存していないことを示した。それゆえ混合物を酢酸エチル （１５０ｍｌ）で希釈し、炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウ ム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。得られた固体をその後酢酸エチル及び ヘキサンから再結晶させて、得られた結晶を濾過して乾燥させた。参考例５： ４−（２−ジメチルアミノエチルスルフ ニル）ベンズアルデヒドの製造 過ヨウ素酸ナトリウム（５１２ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）に 溶解させ、０℃に冷却した。次いで、参考例２に記載のように製造した４−（２ −ジメチルアミノエチルチオ）ベンズアルデヒド（０．５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ ）をメタノール（２ｍｌ）中で添加し、反応混合物を室温で撹拌し、その後３５ ℃に加温した。７時間後、反応混合物を、炭酸ナトリウムを使用して塩基性とし 、ジクロロメタンで完全に抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空中 で除去し、標記化合物を油状物として５３％の収率で得た。参考例６： ５−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ） −２−チオフェンカルボキシアルデヒドの 製造 ６−ジメチルアミノヘキサノールをＣＨ₂Ｃｌ₂中に懸 濁させ、トリエチルアミンの存在下においてｐ−トルエンスルホン酸無水物によ り１時間、０℃で処理した。反応混合物をその後ＤＭＦ中のカリウムチオアセテ ートにより５０℃で更に１時間処理した。得られた化合物（ＡｃＳ（ＣＨ₂）₆Ｎ Ｍｅ₂）をメタノール中の炭酸ナトリウムにより室温で２０時間処理し、６−（ ジメチルアミノ）ヘキサンチオールを得た。これを、乾燥ＤＭＳＯ中に室温で懸 濁させ、水素化ナトリウムを添加した。反応混合物を３０分間撹拌し続けた。次 いで、ＤＭＳＯ中の５−ブロモ−２−チオフェンカルボキシアルデヒドを添加し 、反応混合物を３０分間８０℃まで加温して標記化合物を得た。これは、化合物 ５４４２の製造に使用する出発アルデヒドである。参考例７： ５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）− ２−フランカルボキシアルデヒドの製造 ２−ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩を乾燥ＤＭＳＯ中に懸濁させ、水素 化ナトリウムを添加した。反応混合物を４０分間撹拌し続けた後、５−ニトロ− ２−フランカルボキシアルデヒドを添加した。反応混合物を３０分間室温で撹拌 し、標記化合物を得た。これは、化合物５２５３の合成に使用される出発アルデ ヒドである。参考例８： ５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）− ４−ニトロ−２−チオフェンカルボキシア ルデヒドの製造 ５−ブロモ−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（８．１）をＨＮＯ₃及び Ｈ₂ＳＯ₄により−５℃で９０分間処理して化合物８．２を５８％の収率で得た。 化合物 ８．２をその後エチレングリコール、ｐ−トルエンスルホン酸及びトルエンによ り還流下に２時間処理した。反応混合物のカラムクロマトグラフィーにより化合 物８．３を５１％の収率で得た。その後、これを参考例２に記載のように製造し たＭｅ₂ＮＣＨ₂ＣＨ₂ＳＮａにより処理した後、ＨＣｌ（２Ｍ）により処理して 標記化合物を７４％の収率で得た。これは、化合物５４０３の製造に使用する出 発アルデヒドである。参考例９： ４−（２−チオフェンカルボキサミド） ベンズアルデヒドの製造 ４−ニトロベンズアルデヒド（化合物９．１）をエチレングリコール及びｐ− トルエンスルホン酸によりトルエン中還流下でディーンアンドスターク装置（De an and Stark apparatus）中で処理した。化合物９．２を７０％の収率で得た。 生成物をエタノール中ＰｔＯ₂触媒上で接触水素化により還元して、化合物９． ３を得た。これを、その後、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２−チオフェンカルボニルクロライ ドでトリエチルアミンの存在下において０℃で処理し、室温に加熱した。生成物 をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させた後、ＨＣｌ（１Ｍ）及びＴＨＦにより 処理して標記化合物を６０％の収率で得た。これは、化合物５５０７の製造に使 用する出発アルデヒドである。参考例１０： ５−（２−ジイソプロピルアミンエチル） −２−チオフェンカルボキシアルデヒド の製造 ２−（ジイソプロピルアミノ）エタンチオール塩酸塩をＤＭＳＯ中の水素化ナ トリウムにより室温で１時間処理した。ＤＭＳＯ中の５−ブロモ−２−チオフェ ンカルボキシアルデヒドをその後添加し、反応混合物を室温で３時間保持した。 標記化合物を３６％の収率で得た。これは、化合物５３９９の製造に使用する出 発アルデヒドである。参考例１１： 式（ＩＶ）の化合物の製造 １，４−ジアセチル−２，５−ピペラジンジオン（化合物１１．１）をカリウ ムｔ−ブトキシド／ｔ−ブタノールの存在下にＴＨＦ中のアルデヒド１１．２に より０℃で処理した。反応混合物を１６時間にわたり室温に加温して化合物１１ ．３を得た。これは化合物５４５５の製造に使用する。 １１．２を適当に置換したアルデヒドで置き換えることにより、先に定義した Ｘがシクロヘキシル又はイソプロピル基である式（ＩＶ）の化合物を製造するこ とができる。これらは、それぞれ、化合物５４５４及び５４４８の製造の出発化 合物である。実施例１： ５１２８の製造 参考例１に記載のように製造した１−アセチル−３−ベンジリデン−２，５− ピペラジンジオン（１．１４１ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１． ５２３ｇ、１当量）を乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中 に懸濁させた。参考例２に記載のように製造した４−（２−ジメチルアミノエチ ルチオ）−ベンズアルデヒド（１．１２５ｇ、１．１当量）をその後添加した。 反応混合物を９０℃まで加熱した。１時間後、水を添加し、混合物を一晩中撹拌 した。混合物をその後濾過し、固体を集めメタノール／ジクロロメタンから再結 晶させ淡黄色固体として生成物を得た（６２％）。実施例２： ５１２９の製造 １−アセチル−３−（３−フリルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン（１ ．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸セシウ ム（１．３９ｇ、１当量）及び参考例２に記載のように製造した５１２７（８９ ３ｍｇ、１当量）を添加した。反応混合物をその後撹拌しながら９０℃まで加熱 した。２時間後、反応混合物を冷却し、水を添加し、得られた固体を濾過により 集めてメタノール／ジクロロメタンから再結晶させた。生成物を黄色固体として 得た（１７％）。実施例３： ５１３１の製造 参考例１に記載のように製造した１−アセチル−３−ベンジリデン ２，５− ピペラジンジオン（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）に 溶解させ、参考例３に記載のように製造した５−（２−ジメチルア ミノエチルチオ）−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（４８５ｍｇ、１．１ 当量）を炭酸セシウム（６６８ｍｇ、１当量）とともに添加した。反応混合物を ９０℃まで加熱した。１時間後、ｔｌｃによる分析は、出発物質が存在しないこ とを示した。それゆえ反応混合物を冷却し、水を添加し、沈殿を濾過により集め た。これをその後メタノール／ジクロロメタンから再結晶させて標記化合物を黄 色固体として得た（５３％）。実施例４： ５１３３の製造 参考例４（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の生成物を炭酸セシウム（１．０１ｇ、１ 当量）及びチオフェン−３−カルボキシアルデヒド（０．３５ｇ、１当量）とと もに９０℃に加熱した。３時間後、混合物を室温まで冷却し、水を添加した。形 成された固体を濾過し、水、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。固体 をメタノール／ジクロロメタンから再結晶させ、得られた結晶を濾過し、乾燥さ せて標記化合物０．４５８ｇを得た（収率３７．０９％）。実施例５： ５１４１の製造 １−アセチル−３−ベンジリデン−２，５−ピペラジンジオン（２６０ｍｇ、 １．０７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させ、炭酸セシウム（３４ ．８ｍ ｇ、１当量）を、参考例５で製造した４−（２−ジメチルアミノエチルスルフィ ニル）ベンズアルデヒド（２４０ｍｇ、１当量）とともに添加した。反応混合物 を８０℃で２時間加熱し、反応混合物をその後冷却し、水を添加した。生成した 沈殿を濾過により集めてメタノール／ジクロロメタンから再結晶させた。標記化 合物を３０％の収率で得た。実施例６： 塩の製造 ５１２８．ＨＣｌ（５１２８の塩酸塩）を以下のように製造した。５１２８（ ３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中に溶解させ、無 水塩化水素ガスを溶液に吹き込んだ。溶媒を真空中で除去し、得られた固体をメ タノールから再結晶させた。塩が７８％の収率で得られた。 同じ手順で、５１２９．ＨＣｌを５１２９から７３％の収率で得、５１３１． ＨＣｌを５１３１から７６％の収率で得、５１３３．ＨＣｌを５１３３から６２ ％の収率で得、５１４１．ＨＣｌを５１４１から得た。実施例７： ＰＡＩインヒビターとしての本化合物 の試験 本化合物をＰＡＩ色素原性基質アッセイで試験した。該アッセイ（ケイ．ニル ソン（K.Nilsson），フィブリノ リシス（Fibrinolysis）（１９８７）１，１６３−１６８）において、各々の化 合物を、ｔＰＡアッセイシステムに添加する前に、ＰＡＩ−１とともにインキュ ベートした。式（Ｉ）の化合物によるＰＡＩ−１の阻害は、プラスミノーゲンか らプラスミンの生成を引き起こした。次に、該プラスミンは、色素原性基質Ｓ２ ２５１（カビ−ヴィトラム（Kabi-Vitrum）を開裂し、４０５ｎｍで分光光度分 析で検出されるｐＮＡ（ｐ−ニトロアニリン）を生成した。 各化合物について、様々な濃度での色素原性基質アッセイにおいて測定された 阻害の程度又はＩＣ₅₀値を表１に示す。 実施例８： 医薬組成物 本発明の化合物を２５ｍｇ含有し、各々重量が０．１５ｇの錠剤を以下のよう にして製造した：１０，０００錠の錠剤用の組成物 本発明の化合物（２５０ｇ） ラクトース（８００ｇ） コーンスターチ（４１５ｇ） タルク粉末（３０ｇ） ステアリン酸マグネシウム（５ｇ） 本発明の化合物、ラクトース及び半量のコーンスターチを混合する。その後、 該混合物を、０．５ｍｍのメッシュサイズの篩を通す。コーンスターチ（１０ｇ ）を温水（９０ｍｌ）中に懸濁させる。得られるペーストを用い、粉末を顆粒化 する。顆粒を乾燥し、１．４ｍｍのメッシュサイズの篩上で小さな砕片に粉砕す る。残量のスターチ、タルク及びステアリン酸マグネシウムを加え、注意深く混 合し錠剤に加工する。実施例９： 本化合物の特徴付け 上記の実施例において調製した化合物及び塩を、質量分析、微量分析及びプロ トン核磁気共鳴技術により特徴付けした。結果を表２に記載する：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 409/06 ２４１ 9053−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 409/06 ２４１ 409/14 ２１３ 9053−4Ｃ 409/14 ２１３ ２１５ 9053−4Ｃ ２１５ ２４１ 9053−4Ｃ ２４１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 レイサム クリストファー ジョン イギリス国 エスエル１ ４イーエフ バ ークシャー スラウ バス ロード 240

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒ₇およびＲ₈はそれぞれ、同一または異なって良く、水素またはニトロ 基であり； Ｒ₉およびＲ₁₀はそれぞれ、同一または異なって良く、水素またはニトロ基であ る）であり； ｎは０、１または２であり； ｍは１〜６の整数であり； Ｒ₆はそれぞれ、同一または異なって良く、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基であり；および Ｘは以下から選択される： （ｉ）以下の一般式のフェニル基 ［式中、Ｒ₁〜Ｒ₅はそれぞれ、同一または異なって良く、独立に、水素、非置換 または１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコ キシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、必要に応じて置換 されたフェニル、ニトロベンジル、ベンジルオキシ、シアノ、−ＣＨ₂ＯＨ、− ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＮＨＣＯＲ¹⁴、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹³、−ＳＯ₂Ｒ¹³ 、−ＣＯＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−（ＣＨ₂）_xＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−ＳＯＲ¹³、−ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−Ｏ（ＣＨ₂）_xＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−Ｏ（Ｃ Ｈ₂）_xＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＯＣＯＲ¹¹、−ＣＨ₂ＯＣＯＲ¹¹、−ＣＨ₂ＮＨＣＯＲ¹¹、 −ＣＨ₂ＮＨＣＯＯＲ¹³、−ＣＨ₂ＳＲ¹¹、−ＣＨ₂ＳＣＯＲ¹¹、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_y Ｒ¹³、−ＣＨ₂ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_xＣＯ₂Ｒ¹¹、−Ｎ（Ｒ¹¹）ＣＯＲ¹²、−ＮＨ ＣＯＣＦ₃、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_xＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_xＯＣＯＲ¹¹ および−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_xＯＲ¹¹（ここで、ｘは０または１〜６の整数であり 、Ｙは１または２であり、Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立にＨまたはＣ₁−Ｃ₆ア ルキルであり、Ｒ¹³はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、Ｒ¹⁴はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆ア ルキルまたはチオフェン基である；および／またはＲ₁およびＲ₂、Ｒ₂およびＲ₃ 、Ｒ₃およびＲ₄またはＲ₄およびＲ₅のいずれかがフラン基に結合している炭素原 子とともに、必要に応じて置換されているベンゼン環または基 から選択される； （ｉｉ）フラン、チオフェン、ピリジン、キノリンおよびインドールから選択さ れる複素環、その最後のものは必要に応じてＣ₁−Ｃ₆アルキルでＮ−置換される ； （ｉｉｉ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、２，３−メチレンジオキシフェニル基または３ ，４−メチレンジオキシフェニル基；および （ｉｖ）基−（ＣＨ₂）_p−Ｚ（ここで、ｐは０または１〜４の整数であり、Ｚは 、必要に応じて不飽和結合および／または１または２個の炭素原子架橋を含むシ クロヘキシル基であり、必要に応じて１個以上のＣ₁−Ｃ₆アルキル基で置換され ている）］ のジケトピペラジン；またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。 ２．Ｘが２−インドール、３−インドール、２−フラン、３−フラン、２− チオフェン、２−ピリジン、３−ピリジン、４−ピリジン、３−チオフェン、２ −キノ リン、４−キノリン、２−インドールおよび４−インドールから選択される複素 環である請求項１に記載の化合物。 ３．ジケトピペラジンが下記一般式（Ａ）： ［式中、Ｒ₁〜Ｒ₆は請求項１で定義されたものであり、ｎは０、１または２であ り、ｍは２または３である］を有する請求項１に記載の化合物。 ４．ジケトピペラジンが下記一般式（Ｂ） ［式中、Ｒ₁〜Ｒ₈は請求項１で定義されたものであり、ｎは０、１または２であ り、ｍは２または３である］を有する請求項１に記載の化合物。 ５．下記から選択される化合物： （３Ｚ，６Ｚ）−３−（３−クロロベンジリデン）−６−（４−（２−ジメチル アミノエチルチオ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−ジメチルアミノベンジリデン）−６−（４−（２− ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（３−ブロモベンジリデン）−６−（４−（２−ジメチル アミノエチルチオ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−クロロベンジリデン）−６−（４−（２−ジメチル アミノエチルチオ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−シアノベンジリデン）−６−（４−（２−ジメチル アミノエチルチオ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（３，４−ジクロロベンジリデン）−６−（４−（２−ジ メチルアミノエチルチオ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（３−シアノベンジリデン）−６−（４−（２−ジメチル アミノエチルチオ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−ブロモベンジリデン）−６ −（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジ ンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−６−（４−（２− ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−６−（４−（２− ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −６−（４−トリフルオロメチルベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −６−（４−ニトロベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −６−（４−メチルチオベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −６−（４−メチルベンジリデ ン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −６−（４−メトキシカルボニルベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −６−（４−メトキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −３−（３−フリルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −３−（３−チエニルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −３−（２−ナフチルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −３−（３−ニトロベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −３−（３−トリフルオロメチルベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −３−（３−メトキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −３−（３−メチルベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −３−（３−メトキシ−４（４−ニトロベンジルオキシ）ベンジリデン）−２， ５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −３−（３，４−メチレンジオキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンジリデン） −３−（１−メチル−３−インドリル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（２−ジメチルアミノエチルチ オ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（２−ジメチルアミノエチルス ルフィニル）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（２−ジメチルアミノエチルチ オ）−３−ニトロベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（３−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（３，４−メチレンジオキシベンジリデン）−２，５−ピペラ ジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（２−ナフチル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（４−トリフルオロメチルベンジリデン）−２，５−ピペラジ ンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（２−フルオレニルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−３−（４−キノリ ルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−３−（２−キノリルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（３−メトキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（３−トリフルオロメチルベンジリデン）−２，５−ピペラジ ンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（３−ニトロベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（４−ニトロベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（４−メチルチオベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（４−ｔｅｒ ｔ−ブチルベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（２−メチルプロピリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（２−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）エチリデン）−２ ，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（４−メチルベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（４−メトキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（４−メトキシカルボニルベンジリデン）−２，５−ピペラジ ンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（３−メトキシ−４−（４−ニトロベンジルオキシ）ベンジリ デン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（２−メトキシ−１−ナフチル）メチレン−２，５−ピペラジ ンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（３，３−ジメチル−１−ブチリデン）−２，５−ピペラジン ジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（４−（２−チオフェンカルボキサミド）ベンジリデン）−２ ，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−３−（３−ピリジルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−３−（２−ピリジルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−３−（４−ピリジルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−３−（１−メチル −３−インドリル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（５−（２−ジイソプロピルアミノエ チルチオ）−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチ オ）−４−ニトロ−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）メチレン−６ −（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル）メチレン−２，５ −ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチ オ）−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−アセトアミドベンジリデン）−３−（５−（２−ジ メチルアミノエチルチオ）−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオ ン （３Ｚ，６Ｚ）−６−（３−クロロベンジリデン）−３−（５−（２−ジメチル アミノエチルチオ）−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−（２−ブロモベンジリデン）−３ −（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル）メチレン−２，５ −ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−クロロベンジリデン）−３−（５−（２−ジメチル アミノエチルチオ）−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−シアノベンジリデン）−３−（５−（２−ジメチル アミノエチルチオ）−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−（３，４−ジクロロベンジリデン）−３−（５−（２−ジ メチルアミノエチルチオ）−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオ ン （３Ｚ，６Ｚ）−６−（３−ブロモベンジリデン）−３−（５−（２−ジメチル アミノエチルチオ）−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−（３−シアノベンジリデン）−３−（５−（２−ジメチル アミノエチルチオ）−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−シクロヘキシルメチレン−３−（５−（２−ジメチルアミ ノエチルチオ）−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−３−（５−（２− ジメチルアミノエチルチオ）− ２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−３−（５−（２− ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジ オン （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−ブロモベンジリデン）−３−（５−（２−ジメチル アミノエチルチオ）−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−（９−アントリルメチレン）−３−（５−（２−ジメチル アミノエチルチオ）−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（５−（６−ジメチルアミノヘキシル チオ）−２−チエニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチ オ）−２−フリル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（５−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−２−チエニル ）メチレン−６−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エ ニル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン。 ６．薬学的に許容される担体または希釈剤および、有効成分として請求項１ 〜５のいずれか１つに記載の化 合物を含む医薬組成物。 ７．治療によりヒトまたは動物の身体を処置する方法に使用するための請求 項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。 ８．プラスミノーゲン・アクチベーター・インヒビターのインヒビターとし て使用するための請求項７に記載の化合物。 ９．プラスミノーゲン・アクチベーター・インヒビターのインヒビターとし て使用するための医薬の製造における請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合 物の使用。 １０．請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、該 方法は、 （ｉ）一般式（ＩＩ） ［式中、Ｙ、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、ｎおよびｍは上記のように定義される］の化合物 を、一般式（ＩＩＩ）： ［式中、Ｘは、上記のように定義され、Ｘ上の置換基のいずれかは必要に応じて 保護されている］の化合物とを有機溶媒中塩基の存在下に縮合させるか；あるい は （ｉｉ）一般式（ＩＶ） ［式中、Ｘは上記のように定義され、Ｘ上の置換基のいずれかは必要に応じて保 護されている］の化合物を、一般式（Ｖ） ［式中、Ｙ、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、ｎおよびｍは前記のように定義される］の化合物 と有機溶媒中塩基の存在下に縮合させ；（ｉ）または（ｉｉ）のいずれの場合に も、所望されるならば、必要に応じて存在する保護基を除去し、および／または 、所望されるならば、一般式（Ｉ）の化合物を一般式（Ｉ）の他の化合物に転換 し、および／ま たは、所望されるならば、一般式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩ま たはエステルに転換し、および／または、所望されるならば、塩またはエステル を遊離化合物に転換し、および／または、所望されるならば、一般式（Ｉ）の化 合物の異性体の混合物を単一の異性体に分離する、 ことを包含する方法。