CN1230526C - 一种除去作为病毒灭活剂的有机溶剂和/或去污剂的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种从水溶液中通过吸附去除有机溶剂和/或去污剂的方法，其中使用含活性炭固相物作为吸附剂来进行吸附。所述有机溶剂包括TNbp，而所述去污剂包括Tween类去污剂和Triton类去污剂。该方法可用于注射用水溶液中有机溶剂和/或去污剂的除去，该注射用水溶液包括血浆及血浆制品、基因工程制品及其它生物制品。本发明的方法经济简单而且效率高，大大降低了病毒灭火的成本。
Description
本发明涉及一种从水溶液中除去作为病毒灭活剂的有机溶剂和/或去污剂的方法。
有机溶剂(通常简称S)以及有机溶剂与去污剂(通常简称D)的混合物(通常简称S/D)，被混于水溶液中而赋予特殊的工业用处。一个常见的例子是，有机溶剂(例如TNbp)或有机溶剂/去污剂混合物(例如TNbp/Tween 80)被用做水溶液的病毒灭活剂。这些物质在完成它们的特定作用后(例如灭活病毒)，通常须将其从水溶液中除去。目前已经报道的除S和S/D病毒灭活剂的方法有以下几种：
1)植物油萃取法：欧洲专利0239859(1987)公开了一种用植物油萃取S/D病毒灭活剂的方法，其中植物油被加入到含有S/D剂的水溶液中，搅拌混匀，类脂物质进入油相(静置位于水溶液相的上层)，两相通过静置或离心方法来分离。然而，该分离方法对去污剂(例如Tween 80)效果不佳。即使对有机溶剂，也通常需要进行多次萃取才能把含量降至可以接受的低水平。例如，对原始浓度为1％的TNbp，须前后进行20％、10％、和5％的三次植物油萃取，方可将其含量降至≤10ppm的水平。
2)尺寸层析法：该方法是基于S或S/D剂分子与水溶液中其它分子的动力学尺寸差异，并由此将S/D剂分子分离出来(B.Horowitz，M.E.Wiebe，A.Lippin和M.H.Stry Ker，Transfusion，25(1985)516)。然而，该方法仅当制备目标分子与S/D分子有明显的层析尺寸差异时才是有效的，因而应用范围大为限制。
3)C18反相层析法：该方法是目前通用的方法之一(B.Horowitz，R.Bonomo，A.M.Prince等人，Blood，F9(1992)826)主要是利用接枝于硅胶粒子上的C18链与水溶液中的S/D剂的亲和作用，将S/D剂从水溶液中分离出来。然而，该方法需要层析装置，投资较大，且载体的价格较高，不很经济。
4)亲油层析法：该方法利用一种称之为SDR-HyperD的层析载体来除S/D剂。HyperD以硅胶粒子为骨架材料，以硅胶表面及附着于硅胶粒子上的三维交联的丙烯酸聚合物为亲油介质(L.Gueffier等人，J.Chromatogr 664(1995)119)。但是同C18层析法一样，该方法需要层析装置，且载体的价格较高，不很经济。
因此，本发明的目的是提供一种成本低、使用简单、效率高的去S/D剂方法。
根据本发明的一个方面，其提供一种从水溶液中通过吸附去除有机溶剂和/或去污剂的方法，其中使用含活性炭固相物作为吸附剂来进行吸附。该活性炭固相物是指含有活性炭粉和/或活性炭纤维作为活性物质的固体材料。
在本发明的方法中，可被去除的有机溶剂包括TNbp，而去污剂包括Tween类去污剂和Triton类去污剂。
本发明的方法适用于水溶液中有机溶剂和/或去污剂的去除，该水溶液例如是注射用水溶液。而注射用水溶液包括但不限于中药注射液、血浆及血浆制品、基因工程制品及其它生物制品。
在我们申请的另一项题目为“作为新型解吸剂的表面活性剂及其活性炭解吸方法”的专利申请(2000年12月26日申请，申请号为00120625.7)中，我们发现表面活性剂具有对某些文献已报道的活性炭吸附物质(例如亚甲基蓝)解吸的作用，这一发明的更深入的研究使我们发现活性炭本身对某些去污剂(D)具有较强的吸附作用。同时，我们更惊奇地发现，活性炭对于通常用于病毒灭活处理的有机溶剂(S)、有机溶剂/去污剂混合物(S/D)均有强的吸附作用，可用于病毒灭活后这些物质的去除。
对S、D及S/D剂有吸附作用的活性炭材料，据我们的研究，包括但不限于活性炭粉、活性炭纤维及含有活性炭粉或活性炭纤维的混合物，例如活性炭/硅藻土混合物、活性炭滤板等。
已经研究的可吸附于活性炭材料表面的有机溶剂(S)为水溶液病毒灭活中通用的TNbp。
已经研究的可吸附于活性炭材料表面的去污剂(D)为水溶液病毒灭活中通用的吐温-80(Tween-80)、Triton X45及Triton X100。
已经研究的可吸附于活性炭材料表面上的S/D系统为水溶液病毒灭活中通用的TNbp/Tween-80、TNbp/Triton X45以及TNbp/Triton X100。S及D的浓度范围为0.3％～2.5％。
活性炭材料对S、D及S/D的吸附，可以在温度为-10℃至40℃、pH为3.5～10.0的条件下进行。
以下将通过实施例更为详细地描述本发明，但本发明的范围绝不仅限于这些实施例。
实施例1
S、D及S/D在活性炭上的吸附
将不同的以活性炭活性物质的固相材料(见表1)装入直径为6mm、高度为5mm的HPLC仪上的不锈钢层析柱中。经蒸馏水平衡后，将10ml含有S、D或S/D剂(见表1)的水溶液(2-8℃)注入层析系统，然后再回收通过层析柱的样品分析S、D的残留量。整个过程中液相流速为0.5ml/min，所得HPLC典型曲线如图1所示。各S、D或S/D剂的吸附量见下表1所示。
表1：S、D及S/D在活性炭材料上的吸附
| 系统 | 被吸附物质及原始浓度 | 残余浓度 | ||||
| 活性炭粉 | 活性炭纤维 | 活性炭粉混合物* | 活性炭滤板** | |||
| D | TNbp(20000ppm) | ＜10ppm | ＜10ppm | ＜10ppm | ＜10ppm | |
| S | Tween 80(10000ppm) | 350ppm | 280ppm | 420ppm | 380ppm | |
| Triton X45(10000ppm) | ＜20ppm | ＜20ppm | ＜20ppm | ＜20ppm | ||
| Triton X100(10000ppm) | ＜20ppm | ＜20ppm | ＜20ppm | ＜20ppm | ||
| S/D | 0.3％TNbp+1.0％Tween80 | TNbp(3000ppm) | ＜10ppm | ＜10ppm | ＜10ppm | ＜10ppm |
| Tween 80(1000 ppm) | ＜20ppm | ＜20ppm | ＜20ppm | ＜20ppm | ||
| 0.3％TNbp+1.0％TritonX45 | TNbp(3000ppm) | ＜10ppm | ＜10ppm | ＜10ppm | ＜10ppm | |
| Triton X45(10000ppm) | ＜20ppm | ＜20ppm | ＜20ppm | ＜20ppm | ||
| 0.3％TNbp+1.0％TritonX100 | TNbp(3000ppm) | ＜10ppm | ＜10ppm | ＜10ppm | ＜10ppm | |
| Triton X100(10000ppm) | ＜20ppm | ＜20ppm | ＜20ppm | ＜20ppm | ||
| 1.0％TNbp+1.0％TritonX45 | TNbp(10000ppm) | ＜10ppm | ＜10ppm | ＜10ppm | ＜10ppm | |
| TritonX45(10000ppm) | ＜20ppm | ＜20ppm | ＜20ppm | ＜20ppm | ||
| 1.0％TNbp+1.0％TritonX100 | TNbp(10000ppm) | ＜10ppm | ＜10ppm | ＜10ppm | ＜10ppm | |
| Triton X100(10000ppm) | ＜20ppm | ＜20ppm | ＜20ppm | ＜20ppm | ||
*：活性炭粉混合物：活性炭粉50％+硅藻土50％
**：活性炭滤板：SEITZ AKS5(Seitzshenk公司，德国)
实施例2
S/D病毒灭活血浆中S/D剂的除去
在100m1人血浆中加入TNbp和Triton X100至最终浓度分别为1％，在30℃下搅拌4小时，然后将温度降低至2-8℃。取40ml含S/D剂的血浆用直径为6cm、厚度为3.6mm的活性炭滤板过滤，取上清液测量TNbp和Triton X100的含量。TNbp的浓度从原溶液中的10000ppm下降至上清液中的＜10ppm。而Triton X100的浓度从原溶液中的10000ppm下降至上清液中的＜10ppm。
实施例3
人血浆组分中S/D灭病毒剂的除去
人血浆中加入TNbp(1％)和Triton X100(1％)，在30℃下搅拌4小时，然后经低温乙醇法分别制取白蛋白和球蛋白。取150ml精制后白蛋白(温度-2.5℃，pH4.70，酒精8％，蛋白浓度1.5％)和50ml沉淀II溶解液(温度4℃，pH7.30，蛋白浓度2％)分别用直径为6cm、厚度为3.6±2mm的活性炭滤板(SEITZ AKS5，Seitzshenk公司，德国)过滤，然后取滤过上清液测量TNbp及Triton X100含量。其结果见下表2所示。
表2
| 滤板 | 精制后白蛋白 | 组分II沉淀溶解液 | ||||||
| 滤前 | 滤后 | 滤前 | 滤后 | |||||
| TNbp | Triton | TNbp | Triton | TNbp | Triton | TNbp | Triton | |
| AKS4 | 23ppm | 155ppm | ＜10ppm | ＜20ppm | 150ppm | 270ppm | ＜10ppm | ＜20ppm |
| AKS5 | 23ppm | 155ppm | ＜10ppm | ＜20ppm | 150ppm | 270ppm | ＜10ppm | ＜20ppm |
实施例4
抗体中S/D灭病毒剂的除去
在100ml pH为4.5的人血浆丙种球蛋白(蛋白浓度10％)中加入TNbp/Triton X100混合液使TNBP在溶液中的浓度为0.3％，Triton X100的浓度为1％。在20-25℃条件下搅拌反应8小时，然后再通过含有活性炭物质的过滤器(内含5g活性炭纤维)。所得结果见下表3所示。
表3
| 蛋白质损失 | ＜2％ |
| TNBP残余量 | 3ppm |
| Triton X100残余量 | 13ppm |
实施例4
凝血八因子中S/D病毒灭活剂的去除
在10ml3倍溶解人血浆冷沉淀溶解液以及10ml重组八因子溶液中加入S/D剂，最终浓度为0.3％TNBP和1％Triton X100。使该混合物在室温反应8小时后，然后降温至4℃，接着通过一经过蒸馏水预处理的含有活性炭物质的过滤器，该过滤器内含直径为6cm的SEITZ AKS5滤板(Seitzshenk公司，德国)，并用40ml蒸溜水冲洗，最后收集样品并分析S和D的残余量。其结果见下表4。
表4
| 样品 | 水溶液中的浓度 | 经活性炭处理后的浓度 | |
| 人血八因子 | 重组八因子 | ||
| TNbp | 3000ppm | 6ppm | 4ppm |
| Triton X100 | 10000ppm | 15ppm | 13ppm |
实施例5
植物药物中的S/D剂的去除
在100ml黄芪注射液生产的半成品中加入TNbp和Triton X100至最终浓度分别为0.3％和1％。然后在室温下搅拌8小时，进行S/D处理。搅拌完成后将温度降低至2-8℃。取40ml含S/D剂的样品用直径为6cm、厚度为3.6mm的活性炭滤板过滤(AKS 5滤板，Seitzshenk公司，德国)。过滤上清液并测量TNbp和Triton X100含量的测定。TNbp的浓度从原溶液中的3000ppm下降至上清液中的＜10ppm。而Triton X100的浓度从原溶液中的10000ppm下降至上清液中的＜20ppm。
Claims (4)
1、一种从水溶液中去除作为病毒灭活剂的有机溶剂和/或去污剂的方法，其特征在于：使用含活性炭固相物作为吸附剂来吸附有机溶剂和/或去污剂，其中所述有机溶剂为TNbp，所述去污剂是Tween类去污剂和/或Triton类去污剂。
2、如权利要求1所述的方法，其中所述活性炭固相物是包含活性炭粉和/或活性炭纤维作为活性物质的固体材料。
3、如权利要求1所述的方法，其中所述水溶液为注射用水溶液。
4、如权利要求3所述的方法，其中所述注射用水溶液包括血浆及血浆制品、基因工程制品以及以植物为原料的注射药品。
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