CN1188422C - 钙(3s)四氢－3－呋喃基(1s,2r)－3－[[(4－氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]－1－苯甲基－2－(膦酰氧基]丙基氨基甲酸酯 - Google Patents
钙(3s)四氢－3－呋喃基(1s,2r)－3－[[(4－氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]－1－苯甲基－2－(膦酰氧基]丙基氨基甲酸酯 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及钙(3S)四氢-3-呋喃基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苯甲基-2-(膦酰氧基)丙基氨基甲酸酯、其制备方法及其在治疗逆转录病毒引起的疾病中的用途。
Description
发明背景
本发明涉及抗病毒化合物钙(3S)四氢-3-呋喃基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苯甲基-2-(膦酰氧基)丙基氨基甲酸酯，包含它的药物组合物，它在治疗逆转录病毒感染中的用途以及它的制备方法。
病毒编码的蛋白酶类在病毒复制中必不可少，也是加工病毒蛋白前体必须的。对蛋白前体加工的干扰抑制传染性病毒体的形成。因此，病毒蛋白酶抑制剂可以用来预防或治疗慢性和急性病毒感染。
在PCT/US98/04595中描述的一种新型抗病毒化合物(3S)四氢-3-呋喃基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苯甲基-2-(膦酰氧基)丙基氨基甲酸酯具有HIV天冬氨酰蛋白酶抑制活性，尤其适合抑制HIV1和HIV2病毒。此外，(3S)四氢-3-呋喃基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苯甲基-2-(膦酰氧基)丙基氨基甲酸酯与HIV蛋白酶抑制剂[(3S)-[3R*(1R*，2S*)]]-[3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基-丙基)氨基]-2-羟基-1-苯甲基)丙基]-四氢-3-呋喃酯(amprenavir，141W94)相比在胃肠道pH范围内的溶解性增加。因为amprenavir溶解性差，所以可以装于凝胶胶囊的溶液使用，但是存在患者服药量大的负担。由于这种新的蛋白酶抑制剂溶解性增强，因此它有可能明显减少药丸负载并且可以配制成片剂。
然而，已证明试图找到适合配制的(3S)四氢-3-呋喃基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苯甲基-2-(膦酰氧基)丙基氨基甲酸酯的一种稳定结晶型存在问题。已经制备出了一系列磷酸盐(例如二钠盐、二钾盐、镁盐、锌盐、乙二胺盐以及哌嗪盐)。在这些盐中，哌嗪盐是结晶固体，但是其实际缺陷在于在预期的剂量范围内很可能有毒性。令人惊讶的是，我们发现钙盐即钙(3S)四氢-3-呋喃基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苯甲基-2-(膦酰氧基)丙基氨基甲酸酯具有稳定的结晶形式。详细的进一步测试展示的优越性质使它适合配制成片剂。因此本发明的化合物提供了一个减少与某些HIV蛋白酶抑制剂有关的药丸负担的机会。
钙(3S)四氢-3-呋喃基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苯甲基-2-(膦酰氧基)丙基氨基甲酸酯即式(I)化合物，其结构如下所示：
我们目前发现式(I)化合物可以制备成结晶形式，它具有特别良好的药用特性。
本发明的详细描述
根据本发明的第一个方面，提供结晶型式(I)化合物，下文称为Form(I)。
本发明涉及结晶型式(I)化合物的Form(I)。Form(I)通常包含大约4～5摩尔的水。然而，在任何一批包含Form(I)的式(I)化合物中，同样可以含有其它溶剂化结晶型的式(I)化合物。
式(I)化合物的固态Form(I)可由它的X-射线粉末衍射图表征，如图1所示。衍射轨迹可以用Phillips PW1800衍射计(序列号DY701)和CuKα射线获得。X射线强度使用闪烁计数器在增量为0.02°间隔4秒，在2-45°2θ值之间测定。表征Form(I)的强衍射峰在以下2θ角附近出现(用铜KαX射线)：5.735，9.945，11.500，13.780，14.930，15.225，17.980，19.745，21.575，22.170，24.505和27.020。进一步的细节如表1所示。
本领域技术人员知道，式(I)化合物可以为溶剂化物形式，例如水合物。
根据另一方面，本发明提供结晶型式(I)化合物的制备方法，所述方法包括：在存在一种碱(如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺)同时任选存在一种溶剂(如甲基异丁酮或二氯甲烷)下，使下式(II)化合物与磷酸化剂如三氯氧化磷、五氯化磷或氯代磷酸二苄酯反应；
然后在一种合适溶剂(如水、乙酸乙酯、异丙醇、丙酮、甲醇、工业用甲基化酒精、两种或两种以上的上述溶剂的混合物)存在下，通常通过加入碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠在水溶液中形成钠盐与还原剂如蚁酸或氢以及披钯或铂/碳催化剂进行还原反应；再后任选存在选自以上所列的其它溶剂下，加入水和含钙离子源例如乙酸钙、氯化钙或氢氧化钙。
另一方面，本发明还提供制备式(I)化合物的方法，包括在合适的溶剂如异丙醇、甲醇或工业用甲基化酒精中溶解下式(III)化合物，并加入水溶液和含钙离子源如乙酸钙、氯化钙或氢氧化钙。
又一方面，本发明还提供制备式(I)化合物的方法，包括还原下式(IV)化合物，通常是在合适还原剂(如蚁酸或氢)和披钯/或铂碳催化剂的存在下，在合适溶剂如水、乙酸乙酯、异丙醇、丙酮、甲醇、工业用甲基化酒精、两种或两种以上的上述溶剂的混合物存在下，加入碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠在水溶液中形成钠盐的还原；再后任选存在选自以上所列的其它溶剂下，加入水和含钙离子源例如乙酸钙、氯化钙或氢氧化钙。
本领域技术人员知道，每一步骤后可以进行一个标准的分离及纯化过程，例如在下文的实例中所描述那样。
由此获得的式(I)化合物可任选由合适的溶剂如工业用甲基化酒精、丙酮、甲醇或异丙醇和它们与水的混合物，优选工业用甲基化酒精与水的混合物，进行重结晶而进一步提纯。
进一步的任意纯化步骤可以如下进行：在70～99℃、优选85～97℃、最优选90～95℃范围内，在水中所述产物淤浆加热2.5～6小时、优选3～5小时、最优选4小时，然后冷却到室温，收集固体。
式(II)化合物可用本领域已知的任何方法制备，但是优选WO94/05639中所述方法，通过对所述专利的引用结合到本文中。
可如下制备式(III)化合物：在存在一种碱(如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺)同时任选存在一种溶剂(如甲基异丁酮或二氯甲烷)下，使式(II)化合物与磷酸化剂如三氯氧化磷、五氯化磷或氯代磷酸二苄酯反应；然后在一种合适溶剂(如水、乙酸乙酯、异丙醇、甲醇、丙酮、工业用甲基化酒精、两种或两种以上的上述溶剂的混合物)存在下，通常通过加入碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠在水溶液中形成钠盐与还原剂如蚁酸或氢以及披钯或铂/碳催化剂进行还原反应。
可以如下制备式(IV)化合物：在存在一种碱(如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺)同时任选存在一种溶剂(如甲基异丁酮或二氯甲烷)下，使式(II)化合物与磷酸化剂如三氯氧化磷、五氯化磷二苄酯反应。
所述磷酸化剂优选三氯氧化磷。所述碱优选吡啶。所述溶剂优选甲基异丁酮。
所述还原剂优选在载有5～10％钯的碳载钯催化剂存在下的氢。所述溶剂优选工业用甲基化酒精与水的混合物。
本发明还提供用于药物治疗例如治疗动物(如人类)病毒性疾病的式(I)化合物。此化合物尤其适合治疗逆转录病毒引起的疾病，例如HIV感染，例如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、AIDS-相关性综合征(ARC)以及B型肝炎和C型肝炎引起的疾病。
除了应用于人类药物治疗之外，可将式(I)化合物给予其它动物例如其它哺乳动物以治疗病毒性疾病。
本发明还提供治疗病毒感染的方法，特别是逆转录病毒感染如HIV感染，所述感染发生于动物例如哺乳动物如人，所述方法包括给予所述动物抗病毒有效剂量的式(I)化合物。
本发明还提供利用式(I)化合物制备用于治疗病毒感染的药物的用途，特别是逆转录病毒感染例如HIV感染。
式(I)化合物在本文中称为活性成分，它可以通过适用于所治疗病症的任何途径给药，但是优选给药途径为口服。但是应该知道，优选给药途径可随例如接受者的病况而不同。
对于上述每一用途和适应症，所需要的所述活性成分(见以上定义)的量将取决于许多因素，包括所治疗病症的严重程度和所述接受者的认同性，而最终由主治医师或兽医师决定。但是一般来说，对于每一所述用途和适应症，合适的有效剂量范围为0.1～150mg/kg接受者体重/天，优选0.5～70mg/kg/天，更优选0.5～50mg/kg/天(除非特别注明，所有活性成分的重量都以式(I)化合物的游离碱计)。所需剂量一整天中以合适间隔优选按1、2、3或4或更多分剂量给药。这些分剂量可以以单位剂型给药，例如每单位剂量形式含有约25～2000mg的活性成分，优选含约50、100、150、200、250、300、450、500、570、750或1000mg的活性成分。
虽然所述活性成分可以单独给药，但是最好以药物制剂给药。所述制剂包括上述定义的活性成分和其药学上可接受的一种或多种的赋形剂以及任意的其它治疗成分。所述赋形剂必须是“可接受”的意思是与制剂中其它成分相容并且对所述接受者无害。
所述制剂包括适合口服以及可以方便地以单位剂量形式供给的制剂，所述剂型用药学领域周知的任何方法制成。这样的方法包括将所述活性成分与包括一种或多种辅助成分的载体结合在一起的步骤。通常，通过将所述活性成分与液体载体或精细的固体载体或与这两种载体均匀充分的混合，如果需要的话，再将产品成型。
适合经口给药的本发明制剂可以以以下形式提供：独立单位，例如胶囊、扁胶囊、颗粒小袋或片剂(例如吞服片、分散片或咀嚼片)，每一独立等位均含有预定量的所述活性成分；散剂或颗粒剂；水溶液或非水溶液的溶液剂或悬浮剂；或水包油的液态乳剂或油包水的液态乳剂。所述活性成分也可以以大丸、药糖剂或糊剂提供。
片剂可以与任意的一种或多种辅助成分通过压缩或模压制得。压缩片剂可以由合适的机器将自由流动形式的活性成分，如粉末或颗粒，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合压制而成。模压片剂通过在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂湿润的所述化合物粉混合物制成。所述片剂可任选包衣或刻痕，并可配制为缓释或控释所述活性成分的片剂。
所述活性成分也可以含有微米或纳米颗粒的活性成分的制剂提供，此制剂中可含有其它药剂并且可任选转换成固体形式。
优选的单位剂量的制剂是含有所述活性成分的日剂量或单位日分剂量(如前所述)或其合适部分的制剂。
应该知道，除了以上特别提及的所述成分之外，关于所述制剂类型，本发明制剂可含有本领域常规其它成分，例如适合经口给药的制剂可含有调味剂或蔽味剂。
需要进一步指出的是，式(I)化合物可以与一种或多种其它HIV抗病毒剂结合使用，例如逆转录酶抑制剂(RTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)以及其它HIV蛋白酶抑制剂。
合适RTI的例子包括其多夫定、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、stavudine(d4T)、abacavir、拉米夫定(3TC)和FTC。
合适的NNRTI的例子包括HEPT、TIBO衍生物类、阿替韦啶、L-氧氟沙星(BHAP)、L-697，639、L-697-661、萘伟拉平(BI-RG-587)、洛韦胺(α-APA)、delavuridine(BHAP)、膦酰基甲酸、苯并二氮_酮类、二吡啶并二氮杂_酮类、2-吡啶酮类、二(杂芳基)哌嗪类、6-取代嘧啶类、咪唑并哒嗪类、1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮类[例如(-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(L-742，726或DMP-266)]以及喹喔啉类[例如异丙基(2S)-7-氟-3，4-二氢-2-乙基-3-氧代-1-(2H)-喹喔啉羧酸酯(HBY1293)或HBY097]。
适合的HIV蛋白酶抑制剂的例子包括在WO 94/05639、WO95/24385、WO 94/13629、WO 92/16501、WO 95/16688、WO/US94/13085、WO/US94/12562、US 93/59038、EP 541168、WO94/14436、WO 95/09843、WO 95/32185、WO 94/15906、WO94/15608、WO 94/04492、WO 92/08701、WO 95/32185以及美国专利第5,256,783号中公开的HIV蛋白酶抑制剂，特别是(S)-N-((.α.S)-((1R)-2-((3S，4 αS，8αS)-3-(叔丁基氨基甲酰基)八氢-2-(1H)-异喹啉基)-1-羟乙基)苯乙基)-2-喹哪啶氨基丁二酰胺一甲磺酸酯(沙奎那韦)、N-(2(R)-羟基-1(S)茚满基)-2(R)-(苯基甲基)-4(S)-羟基-5-[1-[4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-(N-叔-丁基氨基甲酰基)哌嗪基]]戊酰胺(indinavir)、10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧代-8，11-二(苯基甲基)-2，4，7，12-四氮杂十三烷-13-酸、5-噻唑基甲基酯(ritonavir)、(N-(1，1-二甲基)十氢-2-[2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰)氨基]-4-(苯基硫代)丁基]-3-异喹啉脲单甲磺酸酯(nelfinavir)以及相关的化合物。
式(I)化合物以及它与RTI、NNRTI和/或HIV蛋白酶抑制剂的组合特别适用于治疗AIDS以及相关的临床病症(例如艾滋病相关综合征(ARC)、进行性全身淋巴结病(PGL)、卡波济氏肉瘤、血小板减少性紫癜)、艾滋病相关的神经学上的病症(例如艾滋病痴呆综合征、多发性硬化症或热带paraperesis)以及抗HIV抗体阳性和HIV阳性病症，也包括该状态的无症状患者。
下面的实施例仅仅是试图描述本发明，但并不是对它的范围进行任何限制。
实施例1
由(3S)四氢-3-呋喃基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苯甲基-2-(膦酰氧基)丙基氨基甲酸酯(III)制备钙(3S)四氢-3-呋喃基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苯甲基-2-(膦酰氧基)丙基氨基甲酸酯(I)
将(3S)四氢-3-呋喃基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苯甲基-2-(膦酰氧基)丙基氨基甲酸酯(10g)溶解于工业用甲基化酒精中(60ml)，加热至50℃。将乙酸钙(2.43g)水溶液(60ml)缓慢地加入，导致产生白色结晶沉淀物。将混合物缓慢地冷却至20℃。将固体滤出，用工业用甲基化酒精/水的混合物(1∶1，2×25ml)以及水(25ml)洗涤，然后在20℃下真空干燥得到白色针形微晶的标题化合物(7.52g)。
NMR(溶剂0.1N DCl的D2O溶液)0.8-0.9ppm(m 6H)，1.2-1.3ppm(m，0.5H)，1.85-2.2ppm(m，2.5H)，2.6-2.75ppm(m，1H，J＝13.0Hz)，2.9-3.2ppm(m，3H)，3.34(m 1H)3.42ppm(d，1H，J＝10.8Hz)，3.55-3.9ppm(m，4H)，4.2-4.3ppm(m，1H，J＝10.3Hz)，4.55ppm(m 1H)，4.8-5.0ppm(m，1H，被HOD信号屏蔽)，7.3-7.4ppm(m，5H)，7.6-7.7ppm(m，2H，J＝8.3Hz)，8.0-8.1 ppm(d，2H，J＝8.8Hz)。NMR测得乙醇含量2.7％w/w。
熔点282-284℃(分解)。
实施例2
由(3S)四氢-3-呋喃基(1S，2R)-3-[[(4-硝基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苯甲基-2-(膦酰氧基)丙基氨基甲酸酯(IV)制备钙(3S)四氢-3-呋喃基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)-磺酰基](异丁基)氨基]-1-苯甲基-2-(膦酰氧基)丙基-氨基甲酸酯(I)
用10％碳载钯催化剂(3.4g)处理(3S)四氢-3-呋喃基(1S，2R)-3-[[(4-硝基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苯甲基-2-(膦酰氧基)丙基氨基甲酸酯(17.34g)的工业用甲基化酒精(68ml)和水(17ml)溶液。在室温下，将此混合物在氢气中搅拌3小时。将催化剂滤出，用工业用甲基化酒精(34ml)洗涤。将滤液加热到50℃，然后缓慢加入乙酸钙(4.45g)水溶液(85ml)，导致产生白色结晶沉淀物。将混合物缓慢地冷却至20℃。将固体滤出，用工业用甲基化酒精/水(1∶1，2×25ml)洗涤，然后在20℃下真空干燥得到白色针形微晶的标题化合物(14.04g)。
NMR(溶剂0.1N DCl的D2O溶液)0.65-0.75ppm(m 6H)，1.1-1.2ppm(m，0.5H)，1.7-2.05ppm(m，2.5H)，2.45-2.55ppm(m，1H，J＝13.0Hz)，2.8-3.05ppm(m，3H)，3.15(m，1H)3.3ppm(d，1H，J＝10.8Hz)，3.4-3.8ppm(m，4H)，4.05-4.15ppm(m，1H，J＝10.3Hz)，4.35ppm(m 1H)，4.6-4.8ppm(m，1H，被HOD信号屏蔽)，7.3-7.4ppm(m，5H)，7.6ppm(m，2H，J＝8.3Hz)，7.9ppm(d，2H，J＝8.3Hz)。因为丧失锁峰(lock)信号向高场漂移。NMR测得乙醇含量3.4％w/w。
Karl Fisher分析测得水含量为11.1％w/w。
实施例3
由(3S)四氢-3-呋喃基(1S，2R)-3-[[(4-硝基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苯甲基-2-(羟基)丙基氨基甲酸酯(II)制备钙(3S)四氢-3-呋喃基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)-磺酰基](异丁基)氨基]-1-苯甲基-2-(膦酰氧基)丙基氨基甲酸酯(I)
将三氯氧化磷(69ml)加入到(3S)四氢-3-呋喃基(1S，2R)-3-[[(4-硝基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苯甲基-2-(羟基)丙基氨基甲酸酯(300g)的吡啶(450ml)和甲基-异丁酮(1500ml)的悬浮液中。在25-30℃下搅拌2.5小时后，加入三氯氧化磷(7ml)。再经过1小时后，将获得的悬浮液加入到6M盐酸(500ml)中。将混合物在50-55℃下加热2小时，然后冷却。将两相分离，用甲基-异丁酮(600ml)萃取水相。将合并的有机溶液用水(2×600ml)洗涤。
将甲基-异丁酮溶液在真空下浓缩至大约600ml，然后加入水(1500ml)和碳酸氢钠(94g)。搅拌20分钟后，将两相分离，水溶液用乙酸乙酯(3×200ml)洗涤。水溶液用含10％碳载钯(30g)催化剂处理，置于真空中5分钟后取出，用用工业用甲基化酒精(1200ml)处理，然后在30℃以下置于氢气中搅拌2.5小时。将催化剂滤出，用工业用甲基化酒精(600ml)洗涤。
将滤液加热至40-50℃，然后在20分钟内加入一水合乙酸钙(99.5g)的水溶液(300ml)，然后将所得悬浮液在40-50℃下搅拌30分钟，最后在30分钟内冷却到室温。将所得产物过滤并用工业用甲基化酒精/水(1∶1，2×600ml)洗涤，然后在35-40℃下真空干燥得到白色针形微晶的标题化合物(293.28g)。
NMR(溶剂0.1N DCl的D2O溶液)0.8-0.9ppm(m 6H)，1.2-1.3ppm(m，0.5H)，1.85-2.2ppm(m，2.5H)，2.6-2.75ppm(m，1H，J＝13.0Hz)，2.9-3.2ppm(m，3H)，3.34(m 1H)3.42ppm(d，1H，J＝10.8Hz)，3.55-3.9ppm(m，4H)，4.2-4.3ppm(m，1H，J＝10.3Hz)，4.55ppm(m 1H)，4.8-5.0ppm(m，1H，被HOD信号屏蔽)，7.3-7.4ppm(m，5H)，7.6-7.7ppm(m，2H，J＝8.3Hz)，8.0-8.1ppm(d，2H，J＝8.8Hz)。NMR测得乙醇含量1.7％w/w。
实施例4
重结晶钙(3S)四氢-3-呋喃基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苯甲基-2-(膦酰氧基)丙基氨基甲酸酯(I)
将钙(3S)四氢-3-呋喃基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苯甲基-2-(膦酰氧基)丙基氨基甲酸酯(5g；用类似于实施例1、2或3中的任何所述方法制备)悬浮于工业用甲基化酒精(75ml)中，加热至70℃。混合物通过辅助滤床澄清，用工业甲基化酒精洗涤。再将滤液重新加热到70℃，然后加入水(15ml)。获得的悬浮液缓慢地冷却到20℃，然后将产物滤出，用工业用甲基化酒精/水(1∶1，2×10ml)洗涤，然后在20℃下真空干燥得到白色针形微晶的标题化合物(4.58g)。
NMR(溶剂0.1N DCl的D2O溶液)0.8-0.9ppm(m 6H)，1.2-1.3ppm(m，0.5H)，1.85-2.2ppm(m，2.5H)，2.6-2.75ppm(m，1H，J＝13.0Hz)，2.9-3.2ppm(m，3H)，3.34(m 1H)3.42ppm(d，1H，J＝10.8Hz)，3.55-3.9ppm(m，4H)，4.2-4.3ppm(m，1H，J＝10.3Hz)，4.51ppm(m 1H)，4.8-5.0ppm(m，1H，被HOD信号屏蔽)，7.3-7.4ppm(m，5H)，7.6-7.7ppm(m，2H，J＝8.3Hz)，8.0-8.1ppm(d，2H，J＝8.8Hz)。NMR测得乙醇含量3.1w/w。
熔点282-284℃(分解)。
实施例5
由(3S)四氢-3-呋喃基(1S，2R)-3-[[(4-硝基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苯甲基-2-(羟基)丙基氨基甲酸酯(Ⅱ)制备钙(3S)四氢-3-呋喃基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)-磺酰基](异丁基)氨基]-1-苯甲基-2-(膦酰氧基)丙基氨基甲酸酯(I)
将三氯氧化磷(24.1kg)加入到(3S)四氢-3-呋喃基(1S，2R)-3-[[(4-硝基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苯甲基-2-(羟基)丙基氨基甲酸酯(37kg)的吡啶(48.5kg)和甲基-异丁酮(170L)的悬浮液中。在25-30℃下搅拌2.5小时后，将所得悬浮液加入2N盐酸(120L)。然后将混合物在65-70℃下加热3小时，再冷却。将两相分离，用甲基-异丁酮(70L)萃取水相。将合并的有机溶液用水(2×70L)洗涤。
将甲基-异丁酮溶液在真空下浓缩至大约70L，然后加入水(150L)和32％的氢氧化钠(14.3kg)。搅拌15分钟后，将两相分离，水溶液用乙酸乙酯(3×34L)洗涤。水溶液用含5％碳载钯(1.7kg)催化剂处理，用工业用甲基化酒精(136L)处理，然后在30℃以下置于氢气中搅拌8小时。将催化剂滤出，用工业用甲基化酒精(170L)洗涤。
将滤液加热至40-50℃，然后在2小时内加入水合乙酸钙(9.5kg)的水溶液(136L)，然后将所得悬浮液在40-50℃下搅拌30分钟，然后在2小时内冷却到室温。将所得产物过滤并用工业用甲基化酒精/水(1∶1，2×68L)洗涤，然后用水(2×68L)洗涤。然后搅拌产物并用水(340L)在90-95℃下加热4小时，然后冷却到20-25℃。将固体滤出，用工业用甲基化酒精(3×34L)洗涤，然后在35-40℃真空干燥得到白色针形微晶的标题化合物(25.8kg)。
NMR(溶剂0.1N DCl的D2O溶液)0.8-0.9ppm(m 6H)，1.2-1.3ppm(m，0.5H)，1.85-2.2ppm(m，2.5H)，2.6-2.7ppm(m，1H，J＝13.0Hz)，2.9-3.2ppm(m，3H)，3.3-3.4ppm(m 1H)3.42ppm(d，1H，J＝10.8Hz)，3.55-3.9ppm(m，4H)，4.2-4.3ppm(m，1H，J＝10.3Hz)，4.5ppm(m 1H)，4.8-5.0ppm(m，1H，被HOD信号屏蔽)，7.3-7.4ppm(m，5H)，7.6-7.7ppm(m，2H，J＝8.3Hz)，8.0-8.1ppm(d，2H，J＝8.8Hz)。NMR测得乙醇含量1.0％w/w。
由Karl Fisher分析测得水含量为10.9％w/w。
实施例6
片剂配方
| 成分 | 实际含量mg/片 |
| 式(I)化合物 | 576.1* |
| 微晶纤维素，NF | 102.2 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 38.0 |
| 聚乙烯吡咯烷酮，USP | 34.2 |
| 胶体二氧化硅，NF | 1.9 |
| 硬脂酸镁，NF | 7.6 |
| 总计 | 760 |
*钙盐重量，相当于乘以系数1.239的465mg游离酸。
制备方法
首先从散装容器称量各组分，然后用14目(1.4mm开口)Russell-SIV或相应目数的筛子筛分，沉积放入不锈钢混合器。
将式(I)化合物、微晶纤维素NF、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮USP以及胶体二氧化硅应用合适的混合器如Matcon-Buls箱式混合器、V混合器或者相应的混合器混合20分钟。然后在混合物中加入硬脂酸镁再混合大约2分钟。
用合适旋转药片压制机，通常为Courtoy R-190、R-200或相应的机器压缩混合物。在生产中需要在整个制片运行中以合适的间隔监测药片的重量及硬度，而且应根据需要调节压片机。
式(I)化合物相对于amprenavir在小猎犬的相对口服生物利用度
用小猎犬测试式(I)化合物的相对口服生物利用度，在同一动物在amprenavir(141W94)的口服生物利用度相比。这种现有动物模型早已被用来测试amprenavir和其它化合物的口服生物利用度。结果从三只定量给药的动物获得。
式(I)化合物相对于amprenavir，其直接经口给药的相对生物利用度为23.8±23.8％。
在给药之前，经口灌胃给予0.1N HCl，则经口将式(I)化合物给予狗，其相对于amprenavir的相对口服生物利用度为58.4±11.5％.
以上结果显示，式(I)化合物的生物利用度小于amprenavir。然而，狗的胃中的pH值通常高于人类。
水溶性
在pH值为6.3时，amprenavir的水中溶解度为0.095mg/ml，在0.1NHCl(～pH1)中的溶解度为0.29mg/ml。
式(I)化合物的水溶性分布如下：
pH6.27 0.531mg/ml
pH5.02 3.20mg/ml
pH4.11 9.41mg/ml
pH3.27 61.1mg/ml
pH1.47 3.20mg/ml
这些数据描述了令人惊讶的增长，与amprenavir相比，式(I)化合物的pH依赖性溶解度。在pH约为3到4时，式(I)化合物的溶解度尤佳。
表1
式(I)化合物的X-射线粉末衍射图的2θ角和其相对于最高峰的相对强度
| 2θ角 相对强度 2θ角 相对强度 |
| 5.7350 100 35.2950 3 |
| 9.9450 38 35.8050 2 |
| 11.1150 7 36.4600 3 |
| 11.5000 10 36.8300 2 |
| 13.7800 18 37.8400 2 |
| 14.9300 10 38.6550 2 |
| 15.2250 16 39.5350 2 |
| 17.9800 35 39.6150 2 |
| 19.7450 14 40.5850 3 |
| 19.9600 5 41.3550 2 |
| 20.8050 8 41.8100 2 |
| 21.5750 12 42.2350 2 |
| 22.1700 15 42.6900 3 |
| 22.3550 7 43.2000 2 |
| 22.9100 6 43.9200 1 |
| 23.1350 5 44.4000 2 |
| 24.5050 14 |
| 25.0350 2 |
| 25.2550 2 |
| 25.8600 7 |
| 26.5050 2 |
| 27.0200 10 |
| 27.7850 3 |
| 28.2150 4 |
| 28.3650 6 |
| 28.8250 2 |
| 28.9450 2 |
| 29.4150 4 |
| 30.1950 2 |
| 30.5750 3 |
| 31.1200 2 |
| 31.7950 2 |
| 32.2450 4 |
| 32.7750 3 |
| 32.8900 3 |
| 33.8150 2 |
| 34.9050 2 |
Claims (19)
1.I型钙(3S)四氢-3-呋喃基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苯甲基-2-(膦酰氧基)丙基氨基甲酸酯，该化合物具有基本上与附图1相同的X-射线粉末衍射图，其中所述X-射线粉末衍射图采用铜KαX-辐射衍射计获得。
2.结晶型钙(3S)四氢-3-呋喃基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苯甲基-2-(膦酰氧基)丙基氨基甲酸酯，其特征在于X-射线粉末衍射图以2θ角表示并采用铜KαX-辐射衍射计获得，其中所述X-射线粉末衍射图在约下列2θ角处有峰：5.735，9.945，11.500，13.780，14.930，15.225，17.980，19.745，21.575，22.170，24.505和27.020度。
3.结晶型钙(3S)四氢-3-呋喃基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苯甲基-2-(膦酰氧基)丙基氨基甲酸酯，其特征在于X-射线粉末衍射图以2θ角和相对强度表示，并且采用铜KαX-辐射衍射计获得： 2θ角
相对强度
2θ角
相对强度
5.7350 100 29.4150 4
9.9450 38 30.1950 2
11.1150 7 30.5750 3
11.5000 10 31.1200 2
13.7800 18 31.7950 2
14.9300 10 32.2450 4
15.2250 16 32.7750 3
17.9800 35 32.8900 3
19.7450 14 33.8150 2
19.9600 5 34.9050 2
20.8050 8 35.2950 3
21.5750 12 35.8050 2
22.1700 15 36.4600 3
22.3550 7 36.8300 2
22.9100 6 37.8400 2
23.1350 5 38.6550 2
24.5050 14 39.5350 2
25.0350 2 39.6150 2
25.2550 2 40.5850 3
25.8600 7 41.3550 2
26.5050 2 41.8100 2
27.0200 10 42.2350 2
27.7850 3 42.6900 3
28.2150 4 43.2000 2
28.3650 6 43.9200 1
28.8250 2 44.4000 2
28.9450 2
4.权利要求1、2或3要求保护的化合物在制备用于治疗逆转录病毒感染的药物中的用途。
5.药用组合物，包括权利要求1、2或3的化合物以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。
6.根据权利要求5的药用组合物，该组合物为散剂形式。
7.根据权利要求5的药用组合物，该组合物为悬浮剂形式。
8.根据权利要求5的药用组合物，该组合物为片剂形式。
9.一种制备结晶型I的下式(I)化合物的方法，
该方法包括：
i)使下式(II)化合物与磷酰化剂反应；
ii)在溶剂中用还原剂还原获得的化合物；和
iii)在溶剂存在下，将一种钙离子源加入到获得的所述化合物中。
10.一种制备结晶型I的下式(I)化合物的方法，
该方法包括将下式(III)化合物溶解于一种溶剂中，并加入水和一种钙离子源，
11.一种制备结晶型I的下式(I)化合物的方法，
该方法包括在溶剂中，在还原剂存在下，使下式(IV)化合物还原，然后加入水和一种钙离子源，
12.一种权利要求9要求保护的制备式(I)化合物的方法，其中所述磷酰化剂是三氯氧化磷。
13.一种权利要求9或12要求保护的制备式(I)化合物的方法，其中所述磷酰化剂是在一种碱的存在下加入。
14.一种权利要求9或12要求保护的制备式(I)化合物的方法，其中所述步骤i)的产物在步骤ii)之前转换成其钠盐。
15.一种权利要求9或11要求保护的制备式(I)化合物的方法，其中所述还原剂是披钯炭催化剂存在下的氢。
16.一种权利要求9、10和11中任意一项要求保护的制备式(I)化合物的方法，其中所述钙离子源是乙酸钙。
17.一种权利要求9、10和11中任意一项要求保护的制备式(I)化合物的方法，该方法还包括从溶剂中重结晶所述化合物。
18.一种权利要求17要求保护的制备式(I)化合物的方法，其中所述溶剂是工业用变性酒精和水的混合物。
19.一种权利要求9、10和11中任意一项要求保护的制备式(I)化合物的方法，该方法还包括在水中将所述产物加热到70至99℃温度范围，持续2.5到6小时，然后冷却到室温并且收获固体。
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