JP3437553B2

JP3437553B2 - （３ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１ｓ，２ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバミン酸カルシウム

Info

Publication number: JP3437553B2
Application number: JP2000560139A
Authority: JP
Inventors: イアン、ゴードン、アーミテージ; アンドリュー、デイビッド、サール; ハーデフ、シング
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1998-07-18
Filing date: 1999-07-15
Publication date: 2003-08-18
Anticipated expiration: 2019-07-15
Also published as: GEP20033030B; DE69904600T2; GC0000105A; SK762001A3; EP1240903A2; GT199900111A; ID28070A; AR019388A1; TNSN99145A1; GB9815567D0; NO20010282D0; NZ509291A; YU3401A; SK285311B6; EP1098898B1; BRPI9912156B1; ZA200100417B; IL140824A; US20030100537A1; DZ2845A1

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】本発明は、抗ウイルス化合物（３Ｓ）テ
トラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−
［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチ
ル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）
プロピルカルバミン酸カルシウム、それを含んでなる医
薬組成物、レトロウイルス感染症の治療におけるその使
用、およびその製造方法に関する。

【０００２】ウイルスタンパク質前駆体のプロセッシン
グにはウイルスの複製に不可欠な、ウイルスによりコー
ドされたプロテアーゼが必要である。タンパク質前駆体
のプロセッシングを妨げることによって、感染性ビリオ
ンの形成が阻害される。従って、ウイルスプロテアーゼ
阻害剤は慢性および急性ウイルス感染症を予防または治
療するのに使用され得る。

【０００３】ＰＣＴ／ＵＳ９８／０４５９５に記載され
た、新しい抗ウイルス化合物（３Ｓ）テトラヒドロ−３
−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェ
ニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベン
ジル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバメートは
ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ阻害活性を有してお
り、特にＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２ウイルスの阻害に
よく適している。さらに、（３Ｓ）テトラヒドロ−３−
フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニ
ル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジ
ル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバメートは、
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤［３Ｓ−［３Ｒ^＊（１Ｒ^＊，
２Ｓ^＊）］］−［３−［［（４−アミノフェニル）スル
ホニル］（２−メチル−プロピル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１−フェニルメチル）プロピル］−テトラヒド
ロ−３−フラニルエステル（アンプレナビル、１４１Ｗ
９４）と比較すると胃腸管のｐＨ範囲において高い溶解
度を有する。溶解度が低いアンプレナビルはそのためゲ
ルカプセル中の溶液として利用でき、大きなピル負荷量
を有する。従って溶解度の高いこの新しいＨＩＶプロテ
アーゼ阻害剤は認知されたピル負荷量を小さくできる可
能性を有しており、錠剤として処方してもよい。

【０００４】しかしながら、製剤に適する（３Ｓ）テト
ラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４
−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミ
ノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピル
カルバメートの安定な結晶形態を見出す試みには問題が
あった。ある範囲のリン酸の塩が作製された（例えば、
二ナトリウム、二カリウム、マグネシウム、亜鉛、エチ
レン、ジアミン、ピペラジン）。これらの中で、ピペラ
ジン塩が結晶性の固体であったが、期待された用量では
おそらく毒性があるという実用上の欠点を有していた。
驚くべきことに、発明者らはカルシウム塩、（３Ｓ）テ
トラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−
［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチ
ル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）
プロピルカルバミン酸カルシウムが安定な結晶形態を有
することを見出した。さらに詳細な実験によって、この
塩はそれを錠剤への製剤化に適合させる有利な性質を有
していることが明らかになった。従って本発明の化合物
は、数種のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に関連するピル負
荷量を小さくする機会を提供する。

【０００５】式（Ｉ）の化合物、（３Ｓ）テトラヒドロ
−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノ
フェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−
ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバミン
酸カルシウムの構造を以下に示す。

【化１】

【０００６】発明者らは今般、特に良好な医薬上の性質
を示す式（Ｉ）の化合物を結晶形態で製造することがで
きることを見出した。

【０００７】

【発明の具体的な説明】本発明の第１の態様によれば、
式（Ｉ）の化合物が結晶形態で得られ、以下、これを形
態（Ｉ）とする。

【０００８】本発明は、結晶形態の式（Ｉ）の化合物の
形態（Ｉ）に関する。典型的には、形態（Ｉ）は約４〜
５モルの水を含有する。しかしながら、式（Ｉ）の化合
物の形態（Ｉ）を含有するいずれのバッチにおいても、
式（Ｉ）の化合物は他の溶媒和した結晶形態であっても
よい。

【０００９】式（Ｉ）の化合物の固体状の形態（Ｉ）は
図１に示されるそのＸ線粉末回折パターンによって同定
することができる。Phillips社製のＰＷ１８００型回折
測定装置（番号ＤＹ７０１）およびＣｕＫα放射線を用
いて回折パターンを得た。シンチレーション計数器を用
いて２および４５°２θの値の間で４秒間隔の０．０２
°の増加量でＸ線強度を測定した。形態（Ｉ）に特有の
強い回折ピークは、（銅ＫαＸ放射線を用い）以下のほ
ぼ２θの角度で起こり得る：５．７３５、９．９４５、
１１．５００、１３．７８０、１４．９３０、１５．２
２５、１７．９８０、１９．７４５、２１．５７５、２
２．１７０、２４．５０５、および２７．０２０。さら
に詳細には表１に示されている。

【００１０】式（Ｉ）の化合物が溶媒和物、例えば水和
物の形態であってもよいことは、当業者であれば理解で
きるであろう。

【００１１】さらなる態様によれば、本発明は結晶形態
の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）

【化２】の化合物を塩基、例えばピリジン、トリエチルアミンま
たはジイソプロピルエチルアミンの存在下、所望により
溶媒、例えばメチルイソブチルケトンまたはジクロロメ
タンの存在下でホスホリル化剤、例えばオキシ塩化リ
ン、五塩化リン、またはジベンジルクロロリン酸塩と反
応させ、次いで典型的には好適な溶媒、例えば水、酢酸
エチル、イソプロパノール、アセトン、メタノール、工
業用メタノール変性アルコールまたは上記溶媒の２種以
上の混合物の存在下で、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリ
ウムまたは水酸化ナトリウムの添加によって水溶液中に
形成したナトリウム塩を還元剤、例えばギ酸またはパラ
ジウムもしくはパラジウム／炭素触媒による水素で還元
し、次いで所望により上記リストから選択される付加的
溶媒の存在下で、水およびカルシウムイオンの供給源、
例えば酢酸カルシウム、塩化カルシウムまたは水酸化カ
ルシウムを添加することを含んでなる方法を提供する。

【００１２】さらなる態様において、本発明はまた式
（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（III）

【化３】の化合物を好適な溶媒、例えばイソプロパノール、メタ
ノールまたは工業用メタノール変性アルコールに溶か
し、その溶液に水およびカルシウムイオンの供給源、例
えば酢酸カルシウム、塩化カルシウムまたは水酸化カル
シウムを添加することを含んでなる方法を提供する。

【００１３】さらなる態様において、本発明はまた式
（Ｉ）の化合物の製造方法であって、好適な溶媒、例え
ば水、酢酸エチル、イソプロパノール、アセトン、メタ
ノール、工業用メタノール変性アルコールまたは上記溶
媒の２種以上の混合物の存在下、好適な還元剤、例えば
ギ酸またはパラジウムもしくはパラジウム／炭素触媒に
よる水素の存在下で式（IV）

【化４】の化合物の、典型的には重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリ
ウムまたは水酸化ナトリウムの添加によって水溶液中に
形成したナトリウム塩を還元し、次いで所望により上記
リストから選択される付加的溶媒の存在下で、水および
カルシウムイオンの供給源、例えば酢酸カルシウム、塩
化カルシウムまたは水酸化カルシウムを添加することを
含んでなる方法を提供する。

【００１４】各工程に続いて、以下の実施例で詳述して
いる標準的な単離および精製操作を行ってもよいこと
は、当業者であれば理解できるであろう。

【００１５】このようにして得られた式（Ｉ）の化合物
を、所望により好適な溶媒、例えば工業用メタノール変
性アルコール、アセトン、メタノールまたはイソプロパ
ノールおよびそれらと水との混合物、好ましくは工業用
メタノール変性アルコールと水との混合物からの再結晶
化によってさらに精製してもよい。

【００１６】所望によりさらなる精製工程を、水中で生
成物のスラリーを７０〜９９℃、好ましくは８５〜９７
℃、最も好ましくは９０〜９５℃の範囲の温度で、約
２．５〜６時間、好ましくは３〜５時間、最も好ましく
は４時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却して固体を回
収することによって行ってもよい。

【００１７】式（II）の化合物は当技術分野において公
知のいずれの方法によって製造してもよいが、好ましく
は引用することにより本明細書の開示の一部とされる国
際特許出願ＷＯ９４／０５６３９に記載の方法によって
製造する。

【００１８】式（II）の化合物を、塩基、例えばピリジ
ン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミ
ンの存在下、所望により溶媒、例えばメチルイソブチル
ケトンまたはジクロロメタンの存在下でホスホリル化
剤、例えばオキシ塩化リン、五塩化リンまたはジベンジ
ルクロロリン酸塩と反応させ、次いで典型的には好適な
溶媒、例えば水、酢酸エチル、イソプロパノール、メタ
ノール、アセトン、工業用メタノール変性アルコールま
たは上記溶媒の２種以上の混合物の存在下で、重炭酸ナ
トリウム、炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムの添
加によって水溶液中に形成したナトリウム塩を還元剤、
例えばギ酸またはパラジウムもしくはパラジウム・カー
ボン触媒を伴う水素で還元することによって製造しても
よい。

【００１９】式（IV）の化合物を、式（II）の化合物と
塩基、例えばピリジン、トリエチルアミンまたはジイソ
プロピルエチルアミンの存在下、所望により溶媒、例え
ばメチルイソブチルケトンまたはジクロロメタンの存在
下でホスホリル化剤、例えばオキシ塩化リンまたは五塩
化リンとを反応させることによって製造してもよい。好
ましくは、ホスホリル化剤はオキシ塩化リンである。好
ましくは、塩基はピリジンである。好ましくは、溶媒は
メチルイソブチルケトンである。

【００２０】好ましくは、還元剤は、５〜１０％パラジ
ウムを含むパラジウム・カーボン触媒を伴う水素であ
る。好ましくは、溶媒は工業用メタノール変性アルコー
ルと水との混合物である。

【００２１】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の医療、
例えば、動物、例えばヒトのウイルス性疾患の治療への
使用を提供する。式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ感染、例
えば先天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）およびＡＩＤＳ
関連症候群（ＡＲＣ）のようなレトロウイルスによって
引き起こされる疾病、ならびにＢ型肝炎およびＣ型肝炎
によって引き起こされる疾病の治療に特に有用である。

【００２２】ヒト医療へ使用に加え、式（Ｉ）の化合物
をウイルス性疾患を治療としてその他の動物、例えば他
の哺乳類に投与することができる。

【００２３】本発明はまた、ウイルス感染症、特に、動
物、例えばヒトのような哺乳類におけるＨＩＶ感染症の
ようなレトロウイルス感染症の治療方法であって、動物
に有効な抗ウイルス量の式（Ｉ）の化合物を投与するこ
とを含んでなる。

【００２４】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のウイル
ス感染症、特にＨＩＶ感染症のようなレトロウイルス感
染症の治療用医薬の製造への使用を提供する。

【００２５】本明細書において有効成分ともいう式
（Ｉ）の化合物は、治療される症状に適したいずれの経
路によっても投与してよいが、好ましい投与経路は経口
である。しかしながら、好ましい経路は、例えば受容者
の症状により変化してよいことは明らかであろう。

【００２６】上記の効用および適応症のそれぞれに対
し、（上で定義した）必要とされる有効成分量は、治療
される症状の重篤度および受容者の特徴をはじめとする
いくつかの因子に依存し、結局は主治医または獣医の裁
量にある。しかしながら、一般に、これらの効用および
適応症のそれぞれに対し、好適な有効量は、１日当たり
受容者の体重１ｋｇ当たり０．１〜１５０ｍｇの範囲で
あり、有利には１日当たり体重１ｋｇ当たり０．５〜７
０ｍｇの範囲であり、好ましくは１日当たり体重１ｋｇ
当たり０．５〜５０ｍｇの範囲である（特に断りのない
限り、すべての有効成分の量は、式（Ｉ）の化合物の遊
離塩基について算出する）。所望の用量は、好ましく
は、１日の間に適当な間隔で投与される１回、２回、３
回もしくは４回またはそれ以上の副用量で提供される。
これらの副用量は、例えば、単位投与形当たり有効成分
を約２５〜２０００ｍｇ、好ましくは約５０、１００、
１５０、２００、２５０、３００、４５０、５００、５
７０、７５０または１０００ｍｇ含有する単位投与形で
投与すればよい。

【００２７】有効成分は単独で投与することもできる
が、それを医薬製剤として与えることが好ましい。製剤
は、上で定義した有効成分とともに１種以上の医薬上許
容されるその賦形剤および所望により他の治療成分を含
んでなる。賦形剤は、製剤の他の成分と適合するとう意
味において「許容される」ものでなければならず、かつ
いその受容者に有害であってはならない。

【００２８】製剤には経口投与に適するものが含まれ、
便宜には製薬分野で十分公知のいずれかの方法によって
製造した単位投与形で提供され得る。かかる方法は、有
効成分を１種以上の補助成分を構成する担体と会合させ
る工程を含む。一般に、均一かつ緊密に有効成分を液体
担体または細かく砕いた固体担体と会合させ、次いで要
すれば製品を成形することによって製剤を製造する。

【００２９】経口投与に適する本発明の製剤は、各々所
定量の有効成分を粉末または顆粒として、水性または非
水性の液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中
油液体エマルションまたは油中水液体エマルションとし
て含有するカプセル剤、カシェ剤、顆粒のカシェ剤また
は錠剤（飲み込み用、分散性、またはチュアブル錠な
ど）などの個別単位として与えてもよい。有効成分はま
たボーラス剤、舐剤またはペースト剤として与えてもよ
い。

【００３０】錠剤は所望により１種以上の補助成分とと
もに圧縮または成形することによって製造すればよい。
圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような流動状の有効成分
を所望により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、
界面活性剤または分散剤と混合し、好適な機械で圧縮す
ることによって製造され得る。成形錠剤は、不活性液体
希釈剤で湿らした粉状の化合物の混合物を好適な機械で
成形することにより製造され得る。錠剤は所望により被
覆してもよいし、または刻印してもよく、中にある有効
成分の放出を遅延または制御するような製剤としてもよ
い。

【００３１】有効成分は、マイクロメートルまたはナノ
メートルサイズの粒子の有効成分を含む製剤として提供
してもよく、その製剤は他の医薬剤を含有してもよく、
所望により固体状にしてもよい。

【００３２】好ましい単位用量製剤は、有効成分の１日
用量もしくは１日の単位副用量またはそれらの適当な画
分を含有するものである。

【００３３】特に前述した成分の他、本発明の製剤は対
象となる剤型に関して当技術分野では便宜な他の薬剤を
含んでもよく、例えば経口投与に適するものとしては香
味料または味覚マスキング剤を含んでもよいことを理解
すべきである。

【００３４】式（Ｉ）の化合物を１種以上の他のＨＩＶ
抗ウイルス剤、例えば逆転写酵素阻害剤（ＲＴＩ）、非
ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、および
その他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と混合してもよい。

【００３５】好適なＲＴＩの例としては、ジドブジン、
ジダノシン（ｄｄＩ）、ザイシタビン（ｄｄＣ）、スタ
ブジン（ｄ４Ｔ）、アバカビル、ラミブイジン（３Ｔ
Ｃ）およびＦＴＣが挙げられる。

【００３６】好適なＮＮＲＴＩの例としては、ＨＥＰ
Ｔ、ＴＩＢＯ誘導体、アテビルジン、Ｌ−オフロキサシ
ン、Ｌ−６９７，６３９、Ｌ−６９７，６６１、ネビラ
ピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）、ロビリド（α−ＡＰ
Ａ）、デラブリジン（ＢＨＡＰ）、ホスホノギ酸、ベン
ゾジアゼピノン、ジピリドジアゼピノン、２−ピリド
ン、ビス（ヘテロアリール）ピペラジン、６−置換ピリ
ミジン、イミダゾピリダジン、（−）−６−クロロ−４
−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−
１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２
−オン（Ｌ−７４３，７２６またはＤＭＰ−２６６）の
ような１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジ
ン−２−オン、およびイソプロピル（２Ｓ）−７−フル
オロ−３，４−ジヒドロ−２−エチル−３−オキソ−１
−（２Ｈ）−キノキサリンカルボキシレート（ＨＢＹ
１２９３）またはＨＢＹ０９７のようなキノキサリン
が挙げられる。

【００３７】好適なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例とし
ては、国際特許出願ＷＯ９４／０５６３９、同ＷＯ９
５／２４３８５、同ＷＯ９４／１３６２９、同ＷＯ９
２／１６５０１、同ＷＯ９５／１６６８８、同ＷＯ／
ＵＳ９４／１３０８５、同ＷＯ／米国特許第９４／１２
５６２号、同第９３／５９０３８号、欧州特許第５４１
１６８号、国際特許出願ＷＯ９４／１４４３６、同Ｗ
Ｏ９５／０９８４３、同ＷＯ９５／３２１８５、同Ｗ
Ｏ９４／１５９０６、同ＷＯ９４／１５６０８、同Ｗ
Ｏ９４／０４４９２、同ＷＯ９２／０８７０１、同Ｗ
Ｏ９５／３２１８５、および米国特許第５，２５６，
７８３号に開示されたもの、特に、モノメタンスルホン
酸（Ｓ）−Ｎ−（（α．Ｓ）−（（１Ｒ）−２−（（３
Ｓ，４αＳ，８αＳ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバ
モイル）オクタヒドロ−２−（１Ｈ）−イソキノリル）
−１−ヒドロキシエチル）フェネチル）−２−キナイダ
ミノスクシンアミド（サキナビル）、Ｎ−（２（Ｒ）−
ヒドロキシ−１（Ｓ）インダニル）−２（Ｒ）−（フェ
ニルメチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−［１−［４
−（３−ピリジニルメチル）−２（Ｓ）−（Ｎ−ｔ−ブ
チルカルバモイル）ピペラジニル］］ペンタンアミド
（インジナビル）、１０−ヒドロキシ−２−メチル−５
−（1−メチルエチル）−１−［２−（１−メチルエチ
ル）−４−チアゾイル］−３，６−ジオキソ−８，１１
−ビス（フェニルメチル）−２，４，７，１２−テトラ
アザトリデカン−１３−酸、５−チアゾリルメチルエス
テル（リトナビル）、モノメタンスルホン酸（Ｎ−
（１，１−ジメチル）デカヒドロ−２−［２−ヒドロキ
シ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）
アミノ］−４−（フェニルチオ）ブチル］−３−イソキ
ノリンカルボキサミド（ネルフィナビル）、および関連
化合物が挙げられる。

【００３８】式（Ｉ）の化合物およびそのＲＴＩ、ＮＮ
ＲＴＩおよび／またはＨＩＶプロテアーゼ阻害剤との併
用は、ＡＩＤＳ、およびＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲ
Ｃ）、進行性全身性リンパ節症（ＰＧＬ）、カポジ肉
腫、血小板減少性紫斑病、ＡＩＤＳ性痴呆症候群などの
ＡＩＤＳ関連神経症状、多重硬化症または熱帯性不全対
麻痺などの関連の臨床症状、ならびに無症候性患者にお
けるかかる症状を含む抗ＨＩＶ抗体陽性およびＨＩＶ陽
性症状の治療に特に有用である。

【００３９】以下の実施例は単に例示のためのものであ
り、本発明の範囲を何ら限定するものではない。

【００４０】実施例１（３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−
３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブ
チル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキ
シ）プロピルカルバメート（ＩＩＩ）から（３Ｓ）テト
ラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４
−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミ
ノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピル
カルバミン酸カルシウム（Ｉ）の製造（３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−
３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブ
チル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキ
シ）プロピルカルバメート（１０ｇ）を工業用メタノー
ル変性アルコール（６０ｍｌ）に溶かし、５０℃に加熱
した。水（６０ｍｌ）中の酢酸カルシウム（２．４３
ｇ）の溶液をゆっくりと加えると、白色の結晶性沈殿が
生成した。混合物をゆっくりと２０℃まで冷却した。固
体を濾別し、工業用メタノール変性アルコール／水
（１：１，２ｘ２５ｍｌ）および水で洗浄し、次いで真
空下、２０℃で乾燥させると表題の化合物が白色の微結
晶性針状晶（７．５２ｇ）として得られた。

【００４１】NMR (溶媒D_２O中0.1NDCl) 0.8-0.9ppm (m,
6H), 1.2-1.3ppm (m, 0.5H), 1.85-2.2ppm (m, 2.5H),
2.6-2.75ppm (m, 1H, J=13.0Hz), 2.9-3.2ppm (m, 3
H), 3.34(m, 1H), 3.42ppm (d, 1H, J=10.8Hz), 3.55-
3.9ppm (m, 4H), 4.2-4.3ppm (m,1Hm J=10.3Hz), 4.55p
pm (m 1H), 4.8-5.0ppm (m, 1H HODシグナルによりマス
ク), 7.3-7.4ppm (m, 5H), 7.6-7.7ppm (m, 2H, J=8.3H
z), 8.0-8.1ppm (d, 2H,J=8.8Hz)。ＮＭＲによるエタノ
ール含量：２．７重量％。融点：２８２〜２８４℃（ｄ
ｅｃ）

【００４２】実施例２（３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−
３−［［（４−ニトロフェニル）スルホニル］（イソブ
チル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキ
シ）プロピルカルバメート（ＩＶ）から（３Ｓ）テトラ
ヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−
アミノフェニル）−スルホニル］（イソブチル）アミ
ノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピル
カルバミン酸カルシウム（Ｉ）の製造工業用メタノール変性アルコール（６８ｍｌ）および水
（１７ｍｌ）中の（３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル
（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−ニトロフェニル）スル
ホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−
（ホスホノオキシ）プロピルカルバメート（１７．３４
ｇ）を１０％パラジウム・カーボン触媒（３．４ｇ）で
処理した。混合物を周囲温度で３時間、水素下で攪拌し
た。触媒を濾別し、工業用メタノール変性アルコール
（３４ｍｌ）で洗浄した。濾液を５０℃に温め、水（８
５ｍｌ）中の酢酸カルシウム（４．４５ｇ）の溶液をゆ
っくりと加えると、白色の結晶性沈殿が生成した。混合
物をゆっくりと２０℃まで冷却した。固体を濾別し、工
業用メタノール変性アルコール／水（１：２，２ｘ２５
ｍｌ）で洗浄し、次いで減圧下、２０℃で乾燥させると
表題の化合物が白色の微結晶性針状晶（１４．０４ｇ）
として得られた。

【００４３】NMR (溶媒D_２O中0.1NDCl) 0.65-0.75ppm
(m, 6H), 1.1-1.2ppm (m, 0.5H), 1.7-2.05ppm (m, 2.5
H), 2.45-2.55ppm (m, 1H, J=13.0Hz), 2.8-3.05ppm
(m, 3H),3.15 (m, 1H), 3.3ppm (d, 1H, J=10.8Hz), 3.
4-3.8ppm (m, 4H), 4.05-4.15ppm(m, 1Hm J=10.3Hz),
4.35ppm (m 1H), 4.6-4.8ppm (m, 1H HODシグナルによ
りマスク), 7.3-7.4ppm (m, 5H), 7.6ppm (m, 2H, J=8.
3Hz), 7.9ppm (d, 2H, J=8.3Hz)。ロックロスト(lost l
ock)のためにシグナルが高磁場側にシフトした。ＮＭＲ
によるエタノール含量：３．４重量％。Karl Fisher解
析による水分含量は１１．１重量％である。

【００４４】実施例３（３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−
３−［［（４−ニトロフェニル）スルホニル］（イソブ
チル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ヒドロキシ）プ
ロピルカルバメート（ＩＩ）から（３Ｓ）テトラヒドロ
−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノ
フェニル）−スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１
−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバミ
ン酸カルシウム（Ｉ）の製造ピリジン（４５０ｍｌ）およびメチル−イソブチルケト
ン（１５００ｍｌ）中の（３Ｓ）テトラヒドロ−３−フ
ラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−ニトロフェニ
ル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジ
ル−２−（ヒドロキシ）プロピルカルバメート（３００
ｇ）の懸濁液にオキシ塩化リン（６９ｍｌ）を加えた。
２５〜３０℃で２．５時間攪拌した後、オキシ塩化リン
（７ｍｌ）を加えた。さらに１時間後、得られた懸濁液
を６Ｍ塩酸（５００ｍｌ）に加えた。次いで混合物を
５０〜５５℃で２時間加熱し、次いで冷却した。相を分
離し、水性相をメチル−イソブチルケトン（６００ｍ
ｌ）で抽出した。有機相と合して水（２ｘ６００ｍｌ）
で洗浄した。

【００４５】メチル−イソブチルケトン溶液を真空濃縮
して約６００ｍｌとし、次いで水（１５００ｍｌ）およ
び重炭酸ナトリウム（９４ｇ）を加えた。２０分間攪拌
した後、相を分離し、水溶液を酢酸エチル（３ｘ２００
ｍｌ）で洗浄した。水溶液を１０％パラジウム・カーボ
ン触媒（３０ｇ）で処理し、真空下に５分間放置し、工
業用メタノール変性アルコール（１２００ｍｌ）で処理
し、次いで３０℃未満で２．５時間水素下で攪拌した。
触媒を濾別し、工業用メタノール変性アルコール（６０
０ｍｌ）で洗浄した。

【００４６】濾液を４０〜５０℃に温め、水（３００ｍ
ｌ）中の酢酸カルシウム一水和物（９９．５ｇ）の溶液
を２０分にわたって加え、その後得られた懸濁液を４０
〜５０℃で３０分間攪拌し、次いで３０分かけて周囲温
度まで冷却した。生成物を濾過して工業用メタノール変
性アルコール／水（１：１、２ｘ６００ｍｌ）で洗浄
し、次いで３５〜４０℃で真空乾燥させると表題の化合
物が白色の微結晶性針状晶（２９３．２８ｇ）として得
られた。

【００４７】NMR (溶媒D_２O中0.1NDCl) 0.8-0.9ppm (m,
6H), 1.2-1.3ppm (m, 0.5H), 1.85-2.2ppm (m, 2.5H),
2.6-2.75ppm (m, 1H, J=13.0Hz), 2.9-3.2ppm (m, 3
H), 3.34(m, 1H), 3.42ppm (d, 1H, J=10.8Hz), 3.55-
3.9ppm (m, 4H), 4.2-4.3ppm (m,1Hm J=10.3Hz), 4.55p
pm (m 1H), 4.8-5.0ppm (m, 1H HODシグナルによりマス
ク), 7.3-7.4ppm (m, 5H), 7.6-7.7ppm (m, 2H, J=8.3H
z), 8.0-8.1ppm (d, 2H,J=8.8Hz)。ＮＭＲによるエタノ
ール含量：１．７％重量。

【００４８】実施例４（３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−
３−［［（４−アミノフェニル）−スルホニル］（イソ
ブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキ
シ）プロピルカルバミン酸カルシウム（Ｉ）の再結晶化（３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−
３−［［（４−アミノフェニル）−スルホニル］（イソ
ブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキ
シ）プロピルカルバミン酸カルシウム（５ｇ：実施例
１、２または３のいずれかに記載したものと類似の方法
で製造した）を工業用メタノール変性アルコール（７５
ｍｌ）に懸濁させ、７０℃に加熱した。混合物を濾過助
剤ベッドを通して清澄化し、工業用メタノール変性アル
コール（２５ｍｌ）で洗浄した。濾液を７０℃に再加熱
し、次いで水（１５ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液を
ゆっくりと２０℃まで冷却し、次いで生成物を濾別して
工業用メタノール変性アルコール／水（１：１，２ｘ１
０ｍｌ）で洗浄し、次いで減圧下、２０℃で乾燥させる
と表題の化合物が白色の微結晶性針状晶（４．５８ｇ）
として得られた。

【００４９】NMR (溶媒D_２O中0.1NDCl) 0.8-0.9ppm (m,
6H), 1.2-1.3ppm (m, 0.5H), 1.85-2.2ppm (m, 2.5H),
2.6-2.75ppm (m, 1H, J=13.0Hz), 2.9-3.2 ppm (m, 3
H), 3.34 (m, 1H), 3.42ppm (d, 1H, J=10.8Hz), 3.55-
3.9ppm (m, 4H), 4.2-4.3ppm (m, 1Hm J=10.3Hz), 4.51
ppm (m 1H), 4.8-5.0ppm (m, 1H HODシグナルによりマ
スク), 7.3-7.4ppm (m, 5H), 7.6-7.7ppm (m, 2H, J=8.
3Hz), 8.0-8.1ppm (d, 2H,J=8.8Hz)。ＮＭＲによるエタ
ノール含量：３．１重量％。融点：２８２〜２８４℃
（ｄｅｃ）。

【００５０】実施例５（３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−
３−［［（４−ニトロフェニル）スルホニル］（イソブ
チル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ヒドロキシ）プ
ロピルカルバメート（ＩＩ）から（３Ｓ）テトラヒドロ
−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノ
フェニル）−スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１
−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバミ
ン酸カルシウム（Ｉ）の製造ピリジン（４８．５ｋｇ）およびメチル−イソブチルケ
トン（１７０Ｌ）中の（３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラ
ニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−ニトロフェニル）
スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−
２−（ヒドロキシ）プロピルカルバメート（３７ｋｇ）
の懸濁液にオキシ塩化リン（２４．１ｋｇ）を加えた。
２５〜３０℃で２．５時間攪拌した後、得られた懸濁液
を２Ｍ塩酸（１２０Ｌ）に加えた。次いで混合物を６５
〜７０℃で３時間加熱し、次いで冷却した。相を分離
し、水性相をメチル−イソブチルケトン（７０Ｌ）で抽
出した。有機相と合して水（２ｘ７０Ｌ）で洗浄した。

【００５１】メチル−イソブチルケトン溶液を真空濃縮
して約７０Ｌとし、次いで水（１５０Ｌ）および３２％
水酸化ナトリウム（１４．３ｋｇ）を加えた。１５分間
攪拌した後、相を分離し、水溶液をメチル−イソブチル
ケトン（３ｘ３４Ｌ）で洗浄した。水溶液を５％パラジ
ウム・カーボン触媒（１．７ｋｇ）で処理し、工業用メ
タノール変性アルコール（１３６Ｌ）で処理し、次いで
３０℃未満で８時間水素下で攪拌した。触媒を濾別し、
工業用メタノール変性アルコール（１７０Ｌ）で洗浄し
た。

【００５２】濾液を４０〜５０℃に温め、水（１３６
Ｌ）中の酢酸カルシウム水和物（９．５ｋｇ）の溶液を
２時間にわたって加え、その後得られた懸濁液を４０〜
５０℃で３０分間攪拌し、次いで２時間にわたって周囲
温度まで冷却した。生成物を濾過して工業用メタノール
変性アルコール／水（１：１，２ｘ６８Ｌ）で洗浄し、
次いで水（２ｘ６８Ｌ）で洗浄した。次いで生成物を攪
拌し、水（３４０Ｌ）とともに９０〜９５℃で４時間加
熱し、次いで２０〜２５℃まで冷却した。固体を濾別
し、工業用メタノール変性アルコール（３ｘ３４Ｌ）で
洗浄し、次いで３５〜４０℃で真空乾燥させると表題の
化合物が白色の微結晶性針状晶（２５．８ｋｇ）として
得られた。

【００５３】NMR (溶媒D_２O中0.1NDCl) 0.8-0.9ppm (m,
6H), 1.2-1.3ppm (m, 0.5H), 1.85-2.2ppm (m, 2.5H),
2.6-2.7ppm (m, 1H, J=13.0Hz), 2.9-3.2ppm (m, 3H),
3.3-3.4ppm (m, 1H), 3.42ppm (d, 1H, J=10.8Hz), 3.
55-3.9ppm (m, 4H), 4.2-4.3ppm (m, 1Hm J=10.3Hz),
4.5ppm (m 1H), 4.8-5.0ppm (m, 1H HODシグナルにより
マスク), 7.3-7.4ppm (m, 5H), 7.6-7.7ppm (m, 2H, J=
8.3Hz), 8.0-8.1ppm (d,2H, J=8.3Hz)。ＮＭＲによるエ
タノール含量：１．０重量％。ＫａｒｌＦｉｓｈｅｒ
分析による水分含量は１０．９％ｗ／ｗである。

【００５４】実施例６錠剤

【表１】

【００５５】製造方法まず成分をバルク容器から秤量し、次いで１４メッシュ
（開口１．４ｍｍ）を備えたＲｕｓｓｅｌｌ−ＳＩＶま
たは同等のふるいおよびメッシュで篩いにかけステンレ
ス綱製の容器に入れる。

【００５６】式（Ｉ）の化合物、マイクロクリスタリン
セルロースＮＦ、クロスカルメロースナトリウム、ポビ
ドンＵＳＰおよびコロイド状二酸化ケイ素ＮＦを、Ｍａ
ｔｃｏｎ−Ｂｕｌｓｂｉｎ型混合機、Ｖ−混合機または
それと同等のものなどの好適な混合機を用いて２０分間
混合する。次いでステアリン酸マグネシウムを混合物に
加え、約２分間混合を続ける。

【００５７】次いで混合した物を、好適な回転式打錠
機、典型的にはＣｏｕｒｔｏｙＲ−１９０、Ｒ−２０
０またはそれと同等のものを用いて打錠する。錠剤重お
よび硬度の工程内制御は圧縮工程中に好適な間隔で行
い、要すれば錠剤圧力の調整を行う。

【００５８】ビーグル犬においてアンプレナビルと比較
した場合の式（Ｉ）の化合物の相対的経口バイオアベラ
ビリティービーグル犬において式（Ｉ）の化合物の相対的経口バイ
オアベラビリティーを測定し、同動物におけるアンプレ
ナビル（１４１Ｗ９４）のバイオアベラビリティーと比
較した。この現存のモデルを用いて、予めアンプレナビ
ルおよびその他の成分の経口アベラビリティーを試験し
た。結果は３匹の動物への投与から得た。

【００５９】式（Ｉ）の化合物をイヌに直接経口投与し
た結果、アンプレナビルと比較して相対的バイオアベラ
ビリティーは２３．８±２３．８％であった。

【００６０】式（Ｉ）の化合物を、薬剤の投与前に０．
１ＮＨＣｌを経口投与したイヌに経口投与した結果、
アンプレナビルと比較して相対的バイオアベラビリティ
ーは５８．４±１１．５％であった。

【００６１】これらの結果から、式（Ｉ）の化合物はア
ンプレナビル自体よりもバイオアベラビリティーが低い
ことが示された。しかしながら、イヌの胃の中のｐＨは
ヒトよりも非常に高いのが典型である。

【００６２】水に対する溶解度アンプレナビルの水への溶解度はｐＨ６．３で０．０
９５ｍｇ／ｍｌであり、０．１ＮＨＣｌ（〜ｐＨ１）
における溶解度は０．２９ｍｇ／ｍｌである。式（Ｉ）
の化合物の水への溶解度プロフィールは下記の通りであ
る。ｐＨ６．２７０．５３１ｍｇ／ｍｌｐＨ５．０２３．２０ｍｇ／ｍｌｐＨ４．１１９．４１ｍｇ／ｍｌｐＨ３．２７６１．１ｍｇ／ｍｌｐＨ１．４７３．２０ｍｇ／ｍｌ

【００６３】これらのデータは、アンプレナビルと比較
して式（Ｉ）の化合物の水に対する溶解度が驚くほど高
く、かつｐＨに依存することを示している。溶解度は約
ｐＨ３〜４の間において特に良好である。

【００６４】表１式（Ｉ）の化合物のＸ線粉末回析パターンの角度２θお
よび最大ピークと比較したそれらの相対強度

【表２】［図面の簡単な説明］

【図１】式（Ｉ）の化合物の固体状の形態のＸ線粉末回
析パターンを示した図である。

フロントページの続き (72)発明者イアン、ゴードン、アーミテージイギリス国ベッドフォードシャー、アールシー、レームリック、ガーデンズ、69 (72)発明者アンドリュー、デイビッド、サールイギリス国ハートフォードシャー、スティブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者ハーデフ、シングイギリス国ケント、ダートフォード、テンプル、ヒル、グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (56)参考文献国際公開99／33815（ＷＯ，Ａ１) 国際公開99／33792（ＷＯ，Ａ２) 国際公開99／33793（ＷＯ，Ａ２) 米国特許5723490（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07F 9/655 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) (54)【発明の名称】（３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバミン酸カルシウム

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記と実質的に同じＸ線粉末回折パターン
を有し、この粉末回折パターンが銅ＫαＸ放射線を用い
た回折計により得られる、形態Ｉの（３Ｓ）−テトラヒ
ドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−ア
ミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−
１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバ
ミン酸カルシウム。
【請求項２】２θの角度で表現され、かつ銅ＫαＸ放射
線を用いた回折計により得られるＸ線粉末回折パターン
によって特徴付けられ、このＸ線粉末回折パターンが
５．７３５、９．９４５、１１．５００、１３．７８
０、１４．９３０、１５．２２５、１７．９８０、１
９．７４５、２１．５７５、２２．１７０、２４．５０
５、および２７．０２０のほぼ２θの角度で生じるピー
クを有する、（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル
（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スル
ホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−
（ホスホノオキシ）プロピルカルバミン酸カルシウムの
結晶。
【請求項３】２θの角度および下記の相対強度Ｉで表現
され、かつ銅ＫαＸ放射線を用いた回折計により得られ
るＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられた、（３
Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３
−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチ
ル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）
プロピルカルバミン酸カルシウムの結晶。【表１】
【請求項４】請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合
物と少なくとも１種の薬学上許容される賦形剤または担
体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項５】レトロウイルス感染症の治療に用いられ
る、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】レトロウイルス感染症がＨＩＶ感染症であ
る、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】１種以上の他のＨＩＶ抗ウイルス剤を更に
含んでなる、請求項４〜６のいずれか一項に記載の医薬
組成物。
【請求項８】結晶形の式（Ｉ）【化１】の化合物の製造方法であって、ｉ）式（II）【化２】の化合物をホスホリル化剤と反応させ、ii）好適な溶媒
中において、得られた化合物を還元剤で還元し、さらに
iii）好適な溶媒の存在下で、得られた化合物にカルシ
ウムイオンの供給源を添加することを含んでなる方法。
【請求項９】結晶形の式（Ｉ）【化１】の化合物の製造方法であって、式（III）【化３】の化合物を好適な溶媒に溶かし、その溶液に水およびカ
ルシウムイオンの供給源を添加することを含んでなる方
法。
【請求項１０】結晶形の式（Ｉ）【化１】の化合物の製造方法であって、好適な溶媒中で好適な還
元剤の存在下、式（IV）【化４】の化合物を還元し、次いで水およびカルシウムイオンの
供給源を添加することを含んでなる方法。
【請求項１１】ホスホリル化剤がオキシ塩化リンであ
る、請求項８記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１２】ホスホリル化剤を塩基の存在下で添加す
る、請求項８または１１記載の式（Ｉ）の化合物の製造
方法。
【請求項１３】工程ｉ）の生成物を工程ii）の前にその
ナトリウム塩に変換する、請求項８、１１または１２記
載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１４】還元剤がパラジウム・カーボン触媒を伴
う水素である、請求項５または７記載の式（Ｉ）の化合
物の製造方法。
【請求項１５】カルシウムイオン供給源が酢酸カルシウ
ムである、請求項８、９および１０のいずれか１項に記
載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１６】適当な溶媒から化合物を再結晶させるこ
とをさらに含んでなる、請求項８、９および１０のいず
れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１７】溶媒が工業用メタノール変性アルコール
と水との混合物である、請求項１６記載の式（Ｉ）の化
合物の製造方法。
【請求項１８】７０〜９９℃の範囲の温度で２．５〜６
時間、水中で生成物を加熱し、次いで周囲温度まで冷却
して固体を採取することをさらに含んでなる、請求項
８、９および１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化
合物の製造方法。