CN1792363A - 含有茚地那韦和丙戊酸或其盐的药用组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含茚地那韦和丙戊酸或其盐的治疗学组合，其药用组合物的配方范围以重量百分比计算：茚地那韦为0.1～95％，丙戊酸或其盐为1.0％～95％，药用辅料4～98.9％，在每单位剂型中，优选含有100～400mg的茚地那韦和50～500mg的丙戊酸或其盐和占单位剂型总重量15％～40％的药学上可接受的辅料，用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，并特别用于治疗AIDS或AIDS有关症候群(ARC)，作为组蛋白乙酰化酶抑制剂的丙戊酸或其盐可以安全地增加HIV从体内休眠的CD4+T细胞中清除，茚地那韦作为HIV蛋白酶的抑制剂，可与该酶的活性部位结合并抑制其活性，这种抑制作用阻断了病毒聚合蛋白的裂解，导致不成熟的非传染性病毒颗粒形成，从而杀灭被激活的HIV，清除被激活的HIV。

Description

含有茚地那韦和丙戊酸或其盐的药用组合物

技术领域

本发明涉及一种用于治疗人类免疫缺陷病毒感染引起的免疫缺陷综合症的含有茚地那韦和丙戊酸或其盐的药用组合物。

背景技术

人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染引起的免疫缺陷综合症(aquired immunodeficiency syndrome，AIDS)俗称艾滋病，目前正在世界范围内广泛流行，成为举世瞩目的重大公共卫生和社会问题。现在一般认为HIV是AIDS和AIDS有关征候群(AIDS-related complex，ARC)的发病原因。不仅HIV是AIDS的主要原因，而且单独HIV感染通常会随时间推移而引起极度的免疫缺陷，使病人致死。由于公众的注意，HIV也成为历史上研究深入的病毒之一。尽管科学家做了努力，仍然对此致命疾病无法有效甚至没有满意的治疗方法。

国内艾滋病感染人数逐年上升，目前我国感染艾滋病的人数每年以30％的速度递增，如不采取积极有效的控制，到2010年，我国艾滋病病毒感染者将超过1000万人。目前，世界上市治疗HIV病毒的药物有二十几种，国内仿制了专利过期和不在行政保护之列的5种基本药物，填补了国内治疗艾滋病药物的空白。但上市剂型简单和药品质量不高大大降低了药物的治疗效果。

美籍华裔科学家何大一提出的“高效抗逆转录病毒疗法”(highly-active antiretroviral therapy，HAART)，被公认为是艾滋病治疗上的一个里程碑。这种联合用药的治疗方式又被通俗地称为“鸡尾酒疗法”，它通过抑制病毒复制、恢复人体免疫功能，显著地提高了艾滋病的治疗效果，减少了死亡率，因而逐渐发展成艾滋病的常规治疗方法，并在世界范围内(尤其是在欧美国家)被广泛应用。尽管如此，近10年的临床应用表明，鸡尾酒疗法并不像人们所期待的那样，能够从感染者体内彻底清除艾滋病毒，这种花费昂贵的“鸡尾酒”目前还无法彻底治愈艾滋病，患者需要接受终身治疗。造成这种状况的一个重要的原因就是一有些病毒在进入人体的免疫细胞后便处于“休眠状态”。这种停止复制、没有活性的病毒“躲避”在细胞内，抗病毒药物就无法将它们杀灭，而一旦病人停止使用抗病毒药物，这些病毒又会重新“苏醒”，进入复制状态，造成新的感染，“鸡尾酒疗法”除了价格昂贵外，还有一些不可忽略的缺点。一是副作用，这种疗法常出现消化道反应，如恶心、呕吐、腹泻等；还抑制骨髓造血机能，造成严重贫血；此外，还可引起脂肪代谢障碍，如水牛背、蜘蛛人和向心性肥胖等；二是耐药性，用药3、4个月后，效果就不好了，还得重新选药。

2005年8月13日的《柳叶刀》^[1]杂志的研究报告中，美国北卡罗莱纳大学的大卫·马格利斯博士领导的研究小组，把一种常用的抗癫痫药-丙戊酸(valproic acid)用于艾滋病的治疗。这种方法可以清除潜藏在人体细胞中、逃避药物攻击的艾滋病毒。丙戊酸或其盐具有促进周围及中枢神经系统的抑制性递质γ-氨基丁酸的合成及阻断其降解的作用，能够抑制组蛋白乙酰化酶I，从而阻止HIV以静止、隐藏的状态长期潜伏在人体的CD4+细胞内，丙戊酸的作用是“唤醒”休眠状态的病毒，而病毒激活后就可以被有效的抗病毒药物所杀灭。丙戊酸或其盐的优势在于它是一种被清楚认知的药物，被用于癫痫、偏头痛及情绪失调的长期治疗。大多数人对其都有很好的耐受性，总的致死率为1∶51,300(Bryant AE，神经病学1986，40：465-469)。

HIV蛋白酶是在传统性HIV中发现的使病毒聚合蛋白前体裂解成单个功能蛋白的一种酶。茚地那韦(Indinavir)是一种用于治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂，可与该蛋白酶的活性部位结合并抑制其活性。这种抑制作用阻断了病毒聚合蛋白的裂解，导致不成熟的非传染性病毒颗粒形成。茚地那韦及其抗HIV的用途描述于EP0382526和WO91/17159，可用于治疗成人的HIV感染。目前已进入我国的医保目录，是治疗艾滋病的基本药物之一。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种能够激活潜藏在细胞内处于休眠状态的HIV的有效的药用组合物，以期同时清除体内处于激活状态和休眠状态的HIV病毒。

本发明的另一个目的是为治疗AIDS提供了一种将活性组份混合得到特征为药学上可接受的均匀混合物的新的药用组合物。

本发明的第三个目的是减少目前常用的三联或四联用药所带来的不良反应，并降低治疗AIDS的费用，以使AIDS的治疗方案能够在我国及其他发展中国家普及。

本发明涉及包含茚地那韦和丙戊酸或其盐的治疗学组合，其药用组合物的配方范围(均以重量百分比计算)：茚地那韦为0.1～95％，丙戊酸或其盐为1.0％～95％，药用辅料4～98.9％。用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，并特别用于治疗AIDS或AIDS有关症候群(ARC)。在每单位剂型中，优选含有100～400mg的茚地那韦和75～300mg的丙戊酸或其盐，以及占单位剂型总重量20％～35％的药学上可接受的辅料。

茚地那韦，化学名为(2R，顺)-4-氨基-1-(2-羟基甲基-1，3-oxathiolane-5-基)-嘧啶-2-酮，英文名称Indinavir，在欧洲专利说明书No.0,382,526中详细阐述，为一种HIV蛋白酶抑制剂，其结构式如下：

丙戊酸，化学名为2-丙基戊酸，为一种组蛋白乙酰化酶抑制剂，其结构式如下：

术语“均匀”在本文中指这些活性组份基本上均匀分散在含有他们的整个制成片剂中，在片剂中活性组份的均匀性可以通过药物均匀性检测确定。

术语“安全和有效量”在本文中指由研究人员或临床医生寻找的发挥制剂功能而不严重损害接受此制剂的患者的组织的制剂的量。

本发明中所涉及的茚地那韦还包括其药学上可接受的硫酸茚地那韦。

本发明中所涉及的丙戊酸及其盐包括药学上可接受的丙戊酸、丙戊酸钠、丙戊酸镁和丙戊酸钙等，还包括丙戊酸在药学上可接受的衍生物丙戊酰胺。

制备用原辅料：

本发明的药用组合物可选择性地使用安全和有效量的稀释剂、安全和有效量的粘合剂、安全和有效量的崩解剂、安全和有效量的润滑剂以及安全和有效量的其他药学上可接受的着色剂和矫味剂。

含有茚地那韦和丙戊酸或其盐的药用组合物基于总重量的100％，含有：①0.1～95％的茚地那韦，②1.0～95％的丙戊酸或其盐，③0～35％的稀释剂，④0～20％的粘合剂，⑤0～30％的崩解剂⑥0～10％的润滑剂，和⑦0～10％的其他药学上可接受的着色剂和/或矫味剂。

本发明中所用的稀释剂用以增加制剂的重量和体积，可以是一种或多种能提供获得期望的制剂体积或重量的化合物，包括乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、纤维素、处理琼脂、葡萄糖、磷酸二钙、磷酸氢钙、明胶或糊精中的一种或多种。

本发明中的粘合剂是用于制粒和压片粘合的辅料，包括水、乙醇、吐温-80、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、硅酸镁铝、阿拉伯胶或聚乙二醇中的一种或多种辅料的水或醇的溶液。

本发明中的崩解剂是用于促进组合物制备的制剂与水介质接触时崩解，包括羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基淀粉钠(cCMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(LHPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、AmberliteIRP-88、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联羧甲基纤维素钠(cCMC-Na)、羧甲基纤维素钙或微晶纤维素(MCC)中的一种或多种。

本发明中的润滑剂是为了能顺利加料和出片，包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、聚乙二醇、二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉、氢氧化铝、藻酸、树胶或十二烷基硫酸镁中的一种或多种

本发明中的其他药学上可接受的着色剂和矫味剂包括着色剂柠檬黄、日落黄、胭脂红、苋菜红、诱惑红、赤鲜红、亮蓝、靛蓝、果绿、蛋黄和药用色淀以及矫味剂阿司巴甜、甘草甜素、甜菊甙、糖精钠或药用香精中的一种或多种。

本发明优选以适于口服给药的药物制剂的形式存在。这些制剂可以便利的以不连续的单元存在，如片剂、囊形片剂、胶囊或适于口服并与本发明组合物相容的任何其他制剂，其中含各预定量的活性组份。特别适宜的制剂可以由直接压制或制粒方法制备，这些制剂可以含安全和有效量的常规赋形剂如粘合剂、崩解剂、抗粘着剂和润滑剂等。片剂也可按照本领域技术人员已知的任何方法进行包衣，该包衣不妨碍片剂的释放性质，或本发明的其他物理或化学性质。上述制剂还可以通过本领域技术人员已知的任何方法修饰以得到活性组份的缓释，这些制剂还可以含有安全和有效量的其他活性组份，如杀菌剂或防腐剂。

本发明的药用组合物可以作为药物治疗方案的组成部分与其他药物制剂联合使用。

本发明的药用组合物还可以包装为制品，该制品含有安全和治疗有效量的茚地那韦，以及安全和治疗有效量的丙戊酸或其盐或丙戊酰胺。

任何本领域技术人员已知的包装适于口服的片剂、囊形片剂或其他固体剂型且不会破坏本发明组份的不同方法，适用于进行包装。可以将适于口服给药的片剂、囊形片剂或其他固体剂型进行包装并装在多种包装材料中，特别是玻璃和塑料瓶，也可以包装在单位剂量泡罩包装中。此包装材料上还可以印刷与此药用组合物有关的标签和信息。此外，制品可以包括含产品信息的小册子、报告或传单。药物剂型的此种形式在制药工业中称为“包装内附件”。包装内附件可以附在或包括在制药制品中。包装内附件及任何制品标签提供了与药用组合物有关的信息。

本发明的药用组合物可以用适合其物理和化学特性的、并通过直接压制或制粒方法制备口服剂型的技术人员通常使用的方法和技术配制。

发明效果：

在美国北卡罗莱纳大学的大卫·马格利斯博士^[1]的研究小组把丙戊酸(valproic acid)用于艾滋病的治疗的试验中，筛选了不存在丙戊酸治疗的禁忌症、未接受干扰素和其他免疫调节剂治疗的AIDS感染者，共有4名AIDS感染者接受了这种新的治疗方案。这些感染者在接受鸡尾酒疗法后；又接受了3个月的口服丙戊酸(500-750mg/天，bid)治疗。在给予丙戊酸治疗的前后，通过有限稀释法培养休眠的CD4+细胞，并对具有潜在感染性的休眠的CD4+T细胞进行定量测定。试验结果表明，在加入丙戊酸前，休眠细胞感染的频率是稳定的，但在给予以后就开始减少，这种减少在四个病人的三人中都是明显的，在接受这项试验性治疗的艾滋病感染者中，有3人体内潜藏的艾滋病毒明显减少，减幅达75％。

上述的试验证明，作为组蛋白乙酰化酶抑制剂的丙戊酸或其盐可以安全地增加HIV从体内休眠的CD4+T细胞中清除。茚地那韦作为HIV蛋白酶的抑制剂，可与该酶的活性部位结合并抑制其活性，这种抑制作用阻断了病毒聚合蛋白的裂解，导致不成熟的非传染性病毒颗粒形成，从而杀灭被激活的HIV。因此，上述药用组合物不仅可以清除被激活的HIV，还可以清除潜藏在人体细胞中、逃避药物攻击的HIV。

本发明的药用组合物可作为有效的药物治疗HIV-I感染，为治疗AIDS提供了一种新途径。

具体实施方式

下列实施例进一步描述和说明了本发明范围内的特定实施方案。给出的实施例只是举例说明而已，并不是要作为限制，因为在不背离本发明的精神和范围的前提下，很多变化形式是可能的。

实施例1

1.含硫酸茚地那韦和丙戊酸的片剂的直接压制制剂。

组份	含量(g)/1000片
		硫酸茚地那韦	400
丙戊酸	150
		95％乙醇	7.5
微晶纤维素	95
		CMC-Na	20
硬脂酸镁	7.5
		乳糖	总重量的余量
总重量	750

2.制备方法：

将上述处方量的硫酸茚地那韦、丙戊酸、乳糖、微晶纤维素和CMC-Na过80目筛、混合均匀，过40目筛，加粘合剂95％乙醇溶液适量制软材，18目筛制粒，于80℃干燥，18目筛整粒，加入硬酯酸镁作润滑剂后混匀、压片，每片重0.75g。

实施例2

1.含硫酸茚地那韦和丙戊酸钠的片剂的直接压制制剂。

组份	含量(g)/1000片
		硫酸茚地那韦	400
丙戊酸钠	200
		预胶化淀粉	60
95％乙醇	7
		2％吐温	12
CMS-Na	20
		硬脂酸镁	8
微晶纤维素	总重量的余量
		总重量	800

2.制备方法

将上述处方量的硫酸茚地那韦、丙戊酸钠、预胶化淀粉、微晶纤维素和CMS-Na过80目筛、混合均匀，过40目筛，加粘合剂95％乙醇和2％吐温溶液适量制软材，18目筛制粒，于50-60℃干燥，18目筛整粒，加入硬酯酸镁作润滑剂后混匀、压片，每片重0.80g。

实施例3

1.含茚地那韦和丙戊酸钠的片剂的直接压制制剂。

组份	含量(g)/1000片
		茚地那韦	300

丙戊酸钠	100
		预胶化淀粉	50
95％乙醇	5.5
		1％PVP	6
CMS-Na	11
		硬脂酸镁	6
乳糖	总重量的余量
		总重量	550

2.制备方法

将上述处方量的茚地那韦、丙戊酸钠、预胶化淀粉、乳糖、CMS-Na过80目筛、混合均匀，过40目筛，加粘合剂95％乙醇和1％PVP溶液适量制软材，18目筛制粒，于50-60℃干燥，18目筛整粒，加入硬酯酸镁作润滑剂后混匀、压片，每片重0.55g。

实施例4

1.含硫酸茚地那韦和丙戊酸的片剂的直接压制制剂。

组份	含量(g)/1000片
		硫酸茚地那韦	300
丙戊酸	75
		cCMS-Na	25
95％乙醇	5
		硬脂酸	2.5

乳糖	总重量的余量
		总重量	500

2.制备方法

将上述处方量的硫酸茚地那韦、丙戊酸、乳糖、cCMS-Na过80目筛、混合均匀，过40目筛，加粘合剂95％乙醇适量制软材，18目筛制粒，于80℃干燥，18目筛整粒，加入硬酯酸作润滑剂后混匀、压片，每片重0.50g。

实施例5

1.含硫酸茚地那韦和丙戊酸镁的片剂的直接压制制剂。

组份	含量(g)/1000片
		硫酸茚地那韦	350
丙戊酸镁	275
		95％乙醇	8.5
微晶纤维素	85
		CMC	26
硬脂酸镁	9.5
		乳糖	总重量的余量
总重量	850

2.制备方法：

将上述处方量的硫酸茚地那韦、丙戊酸、乳糖、微晶纤维素和CMC-Na过80目筛、混合均匀，过40目筛，加粘合剂95％乙醇溶液适量制软材，18目筛制粒，于80℃干燥，18目筛整粒，加入硬酯酸镁作润滑剂后混匀、压片，每片重0.85g。

实施例6

1.含硫酸茚地那韦和丙戊酸镁的片剂的直接压制制剂。

组份	含量(g)/1000片
		硫酸茚地那韦	150
丙戊酸镁	125
		淀粉	90
95％乙醇	4.2
		CMC-Na	26
硬脂酸镁	9.5
		微晶纤维素	总重量的余量
总重量	420

2.制备方法：

将上述处方量的硫酸茚地那韦、丙戊酸、乳糖、微晶纤维素和CMC-Na过80目筛、混合均匀，过40目筛，加粘合剂95％乙醇溶液适量制软材，18目筛制粒，于80℃干燥，18目筛整粒，加入硬酯酸镁作润滑剂后混匀、压片，每片重0.42g。

实施例7

1.含硫酸茚地那韦和丙戊酸钙的片剂的直接压制制剂。

组份	含量(g)/1000片
		硫酸茚地那韦	350
丙戊酸钙	200

预胶化淀粉	60
		95％乙醇	7.5
2％吐温	12
		cCMS	15
硬脂酸钙	4.5
		微晶纤维素	总重量的余量
总重量	750

2.制备方法

将上述处方量的硫酸茚地那韦、丙戊酸钠、预胶化淀粉、微晶纤维素和CMS-Na过80目筛、混合均匀，过40目筛，加粘合剂95％乙醇和2％吐温溶液适量制软材，18目筛制粒，于50-60℃干燥，18目筛整粒，加入硬酯酸钙作润滑剂后混匀、压片，每片重0.75g。

实施例8

1.含硫酸茚地那韦和丙戊酰胺的片剂的直接压制制剂。

组份	含量(g)/1000片
		硫酸茚地那韦	350
丙戊酰胺	100
		微晶纤维素	90
95％乙醇	7.5
		2％吐温	6
CMS-Na	12
		硬脂酸镁	6

预胶化淀粉	总重量的余量
		总重量	600

2.制备方法

将上述处方量的硫酸茚地那韦、丙戊酸钠、预胶化淀粉、微晶纤维素和CMS-Na过80目筛、混合均匀，过40目筛，加粘合剂95％乙醇和2％吐温溶液适量制软材，18目筛制粒，于50-60℃干燥，18目筛整粒，加入硬酯酸镁作润滑剂后混匀、压片，每片重0.60g。

实施例1-8中所得各样品片的性能检测；

实施例	外观	硬度/kg	溶出度/％
				1	光洁	4.2±0.2	85
2	光洁	4.0±0.4	93
				3	光洁	4.8±0.1	87
4	光洁	4.0±0.3	82
				5	光洁	4.5±0.5	88
6	光洁	4.5±0.2	86
				7	光洁	4.6±0.4	85
8	光洁	4.0±0.3	82

实施例9

1.含硫酸茚地那韦和丙戊酸的片剂的直接压制制剂。

组份	含量(g)/1000片
		硫酸茚地那韦	350

丙戊酸	250
		95％乙醇	8.5
微晶纤维素	85
		CMC	26
硬脂酸镁	9.5
		靛蓝	0.39
乳糖	总重量的余量
		总重量	780

2.制备方法：

将上述处方量的硫酸茚地那韦、丙戊酸、乳糖、微晶纤维素和CMC-Na过80目筛、混合均匀，过40目筛，加粘合剂95％乙醇溶液适量制软材，18目筛制粒，于80℃干燥，18目筛整粒，加入硬酯酸镁作润滑剂后混匀、压片，每片重0.78g。

实施例10

1.含硫酸茚地那韦和丙戊酸钠的片剂的直接压制制剂。

组份	含量(g)/1000片
		硫酸茚地那韦	175
丙戊酸钠	150
		淀粉	45
95％乙醇	4.2
		CMC-Na	26
硬脂酸	9.5

果绿	0.22
		微晶纤维素	总重量的余量
总重量	450

2.制备方法：

将上述处方量的硫酸茚地那韦、丙戊酸、乳糖、微晶纤维素、果绿和CMC-Na过80目筛、混合均匀，过40目筛，加粘合剂95％乙醇溶液适量制软材，18目筛制粒，于80℃干燥，18目筛整粒，加入硬酯酸作润滑剂后混匀、压片，每片重0.45g。

实施例11

1.含茚地那韦和丙戊酸钙的片剂的直接压制制剂。

组份	含量(g)/1000片
		茚地那韦	350
丙戊酸钙	225
		预胶化淀粉	75
95％乙醇	7.5
		2％吐温	12
cCMS	15
		硬脂酸钙	4.5
日落黄	0.35
		纤维素	总重量的余量
总重量	750

2.制备方法

将上述处方量的茚地那韦、丙戊酸钙、预胶化淀粉、cCMS、纤维素和日落黄过80目筛、混合均匀，过40目筛，加粘合剂95％乙醇和2％吐温溶液适量制软材，18目筛制粒，于50-60℃干燥，18目筛整粒，加入硬酯酸钙作润滑剂后混匀、压片，每片重0.75g。

实施例12

1.含硫酸茚地那韦和丙戊酰胺的片剂的直接压制制剂。

组份	含量(g)/1000片
		硫酸茚地那韦	325
丙戊酰胺	100
		微晶纤维素	90
95％乙醇	7.5
		2％吐温	6
CMS-Na	12
		微粉硅胶	6
柠檬黄	0.25
		淀粉	总重量的余量
总重量	550

2.制备方法

将上述处方量的硫酸茚地那韦、丙戊酰胺、淀粉、微晶纤维素、CMS-Na和柠檬黄过80目筛、混合均匀，过40目筛，加粘合剂95％乙醇和2％吐温溶液适量制软材，18目筛制粒，于50-60℃干燥，18目筛整粒，加入硬酯酸镁作润滑剂后混匀、压片，每片重0.55g。

实施例13

1.含硫酸茚地那韦和丙戊酸的胶囊。

组份	含量(g)/1000粒
		茚地那韦	300
丙戊酸	75
		乳糖	80
cCMS-Na	25
		硬脂酸镁	10
总重量	490

2.制备方法

将上述处方量原料粉碎过60目筛后，混合均匀，过40目筛，加入硬脂酸镁，混合均匀后灌装1^#胶囊，每粒内容物重约0.49g。

实施例14

1.含硫酸茚地那韦和丙戊酸钠的胶囊。

组份	含量(g)/1000粒
		茚地那韦	300
丙戊酸钠	100
		微晶纤维素	50
CMS-Na	35
		硬脂酸镁	15
总重量	500

2.制备方法

将上述处方量原料粉碎过60目筛后，混合均匀，过40目筛，加入硬脂酸镁，混合均匀后灌装1^#胶囊，每粒内容物重约0.50g。

实施例15

1.含硫酸茚地那韦和丙戊酸的胶囊。

组份	含量(g)/1000粒
		硫酸茚地那韦	300
丙戊酸	75
		乳糖	80
cCMS-Na	25
		硬脂酸	10
总重量	490

2.制备方法

将上述处方量原料粉碎过60目筛后，混合均匀，过40目筛，加入硬脂酸，混合均匀后灌装1^#胶囊，每粒内容物重约0.49g。

实施例16

1.含硫酸茚地那韦和丙戊酸钠的胶囊

组份	含量(g)/1000粒
		硫酸茚地那韦	300
丙戊酸钠	100
		微晶纤维素	50
CMS-Na	35
		硬脂酸镁	15
总重量	500

2.制备方法

将上述处方量原料粉碎过60目筛后，混合均匀，过40目筛，加入硬脂酸镁，混合均匀后灌装1^#胶囊，每粒内容物重约0.50g。

实施例17

1.含茚地那韦和丙戊酸镁的胶囊

组份	含量(g)/1000粒
		茚地那韦	300
丙戊酸镁	175
		乳糖	90
cCMS-Na	25
		硬脂酸镁	10
总重量	600

2.制备方法

将上述处方量原料粉碎过60目筛后，混合均匀，过40目筛，加入硬脂酸镁，混合均匀后灌装0^#胶囊，每粒内容物重约0.60g。

实施例18

1.含茚地那韦和丙戊酸钙的胶囊

组份	含量(g)/1000粒
		茚地那韦	300
丙戊酸钙	100
		微晶纤维素	50
CMS-Na	35
		硬脂酸钙	15
总重量	500

2.制备方法

将上述处方量原料粉碎过60目筛后，混合均匀，过40目筛，加入硬脂酸钙，混合均匀后灌装1^#胶囊，每粒内容物重约0.50g。

实施例19

1.含茚地那韦和丙戊酰胺的胶囊

组份	含量(g)/1000粒
		茚地那韦	300
丙戊酰胺	75
		乳糖	80
cCMS-Na	25
		硬脂酸	10
总重量	490

2.制备方法

将上述处方量原料粉碎过60目筛后，混合均匀，过40目筛，加入硬脂酸，混合均匀后灌装1^#胶囊，每粒内容物重约0.49g。

实施例20

1.含硫酸茚地那韦和丙戊酰胺的胶囊。

组份	含量(g)/1000粒
		硫酸茚地那韦	350
丙戊酰胺	100
		微晶纤维素	50
CMS-Na	35
		硬脂酸	15

总重量

550

2.制备方法

将上述处方量原料粉碎过60目筛后，混合均匀，过40目筛，加入硬脂酸，混合均匀后灌装1^#胶囊，每粒内容物重约0.55g。

Claims (10)

1.一种含有茚地那韦和丙戊酸或其盐的药用组合物，其特征在于：它含有茚地那韦，化学名为(2R，顺)-4-氨基-1-(2-羟基甲基-1，3-oxathiolane-5-基)-嘧啶-2-酮和丙戊酸或其盐，其药用组合物的配方范围以重量百分比计算：茚地那韦为0.1～95％，丙戊酸或其盐为1.0％～95％，药用辅料4～98.9％，药用辅料为稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和/或矫味剂。

2.根据权利要求1所述的含有茚地那韦和丙戊酸或其盐的药用组合物，其特征在于：在每单位剂型中含有100～400mg的茚地那韦、50～500mg的丙戊酸或其盐和占单位剂型总重量20％～35％的药用辅料，药用辅料为稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和/或矫味剂。

3.根据权利要求1所述的含有茚地那韦和丙戊酸或其盐的药用组合物，其特征在于：含有茚地那韦和丙戊酸或其盐的药用组合物基于总重量的100％，含有：①0.1-95％的茚地那韦，②1-95％的丙戊酸或其盐，③0-35％的稀释剂，④0-20％的粘合剂，⑤0-30％崩解剂⑥0-10％的润滑剂和⑦0～10％的其他药学上可接受的着色剂和/或矫味剂。

4.根据权利要求1所述的含有茚地那韦和丙戊酸或其盐的药用组合物，其特征在于：稀释剂包括乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、纤维素、处理琼脂、葡萄糖、磷酸二钙、磷酸氢钙、明胶或糊精中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的含有茚地那韦和丙戊酸或其盐的药用组合物，其特征在于：粘合剂包括水、乙醇、吐温-80、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、硅酸镁铝、阿拉伯胶或聚乙二醇中的一种或多种辅料的水或醇的溶液。

6.根据权利要求1所述的含有茚地那韦和丙戊酸或其盐的药用组合物，其特征在于：崩解剂包括羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基淀粉钠(cCMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(LHPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、AmberliteIRP-88、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联羧甲基纤维素钠(cCMC-Na)、羧甲基纤维素钙或微晶纤维素(MCC)中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的含有茚地那韦和丙戊酸或其盐的药用组合物，其特征在于：润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、聚乙二醇、二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉、氢氧化铝、藻酸、树胶或十二烷基硫酸镁中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的含有茚地那韦和丙戊酸或其盐的药用组合物，其特征在于：所用的其他药学上可接受的着色剂和矫味剂包括着色剂柠檬黄、日落黄、胭脂红、苋菜红、诱惑红、赤鲜红、亮蓝、靛蓝、果绿、蛋黄和药用色淀以及矫味剂阿司巴甜、甘草甜素、甜菊甙、糖精钠或药用香精中的一种或多种。

9.根据权利要求1所述的含有茚地那韦和丙戊酸或其盐的药用组合物，其特征在于：丙戊酸及其盐包括丙戊酸、丙戊酸钠、丙戊酸镁、丙戊酸钙或衍生物丙戊酰胺。

10.根据权利要求1所述的含有茚地那韦和丙戊酸或其盐的药用组合物，其特征在于：茚地那韦还包括其药学上可接受的硫酸茚地那韦。