[go: up one dir, main page]

CN118510754A - 作为胱天蛋白酶抑制剂的新型异吲哚啉酮衍生物化合物 - Google Patents

作为胱天蛋白酶抑制剂的新型异吲哚啉酮衍生物化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN118510754A
CN118510754A CN202380016236.1A CN202380016236A CN118510754A CN 118510754 A CN118510754 A CN 118510754A CN 202380016236 A CN202380016236 A CN 202380016236A CN 118510754 A CN118510754 A CN 118510754A
Authority
CN
China
Prior art keywords
fluoro
oxo
butyramido
oxoisoindolin
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202380016236.1A
Other languages
English (en)
Inventor
崔世铉
金学中
李柳林
郑先皓
豪沙包·史瓦吉·帕雷
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Innovo Treatment Ltd
Original Assignee
Innovo Treatment Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Innovo Treatment Ltd filed Critical Innovo Treatment Ltd
Publication of CN118510754A publication Critical patent/CN118510754A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了作为胱天蛋白酶抑制剂的新型异吲哚啉酮衍生物化合物、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐。本发明的新型异吲哚啉酮衍生物化合物被证实显示出优异的白细胞介素‑1β(IL‑1β)减少作用和优异的细胞凋亡减少作用，因此显示出作为胱天蛋白酶抑制剂的优异活性，因此，已发现所述新型异吲哚啉酮衍生物化合物可用于预防或治疗胱天蛋白酶相关疾病。因此，本发明的新型异吲哚啉酮衍生物化合物可有效用于医学和药学领域中胱天蛋白酶相关疾病的预防或治疗。

Description

作为胱天蛋白酶抑制剂的新型异吲哚啉酮衍生物化合物
技术领域
本发明涉及胱天蛋白酶抑制剂，更具体而言，涉及作为胱天蛋白酶抑制剂的新型异吲哚啉酮衍生物化合物。
背景技术
胱天蛋白酶是一类酶，是作为α2β2形式的四聚体存在的半胱氨酸蛋白酶。胱天蛋白酶抑制剂是可以通过干扰胱天蛋白酶的活性来调节由胱天蛋白酶的作用引起的炎症或细胞凋亡的化合物。可以用这些化合物治疗以消除或减轻症状的疾病包括骨关节炎、类风湿性关节炎、退行性关节炎、破坏性骨病、肝炎病毒引起的肝病、急性肝炎、肝硬化、肝炎病毒引起的脑损伤、人类暴发性肝功能衰竭、脓毒症、器官移植排斥、缺血性心脏病、痴呆、卒中、AIDS引起的脑损伤、糖尿病和胃溃疡。
在称为胱天蛋白酶抑制剂的各种结构化合物中，异唑啉衍生物已在韩国专利申请第10-2004-0066726号、第10-2006-0013107号和第10-2008-0025123号中公开。此外，WO2007/015931(申请人：Vertex pharma ceuticals Incorporated，USA)中公开了基于异唑啉衍生物的胱天蛋白酶抑制剂的前药。
发明的详细内容
技术问题
本发明要解决的问题是提供新型结构化胱天蛋白酶抑制化合物，其对胱天蛋白酶表现出优异的抑制活性。
此外，本发明要解决的问题是提供用于预防或治疗胱天蛋白酶相关疾病的药物组合物，其包含新型结构化胱天蛋白酶抑制化合物。
此外，本发明要解决的问题是提供使用具有新结构的胱天蛋白酶抑制化合物预防或治疗与胱天蛋白酶抑制有关的疾病的方法。
此外，本发明要解决的问题是提供具有新结构的胱天蛋白酶抑制化合物用于预防或治疗胱天蛋白酶相关疾病的用途。
此外，本发明要解决的问题是提供制备具有新结构的胱天蛋白酶抑制化合物的方法。
本发明要解决的问题不限于上述问题，本领域技术人员从下面的描述中可以清楚地理解未提及的其他技术问题。
解决技术问题的技术方案
为了解决上述问题，根据本发明的一个方面，提供了由下式I表示的异吲哚啉酮衍生物、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中：
<式I>
R1是卤素或经1个至5个卤素取代的芳氧基，
R2是氢或C1-6直链或带支链的烷基链，
R3是卤素或Q，Q是未经取代的或是经1个至3个独立的Ra取代的，
Q是芳基、氨基芳基、杂芳基或非芳族杂环，并且Q任选与具有0个至3个杂原子的饱和或不饱和5元至7元环稠合，
Ra是C1-6直链或带支链的烷基链、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基、CO2Rb、CORb、CONHRb、CON(Rb)2、NHRb、N(Rb)2、NHCORb、S(O)2Rb或稠合至具有0个至3个杂原子的饱和或不饱和5元至7元环的杂芳基，
Rb是氢或C1-6直链或带支链的烷基链。
根据本发明的另一方面，提供了用于预防或治疗胱天蛋白酶相关疾病的药物组合物，其包含由上述式I表示的异吲哚啉酮衍生物化合物、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
根据本发明的另一方面，提供了用于预防或治疗胱天蛋白酶相关疾病的方法，其包括：向有此需要的对象施用由上述式I表示的异吲哚啉酮衍生物化合物、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供了由上述式I表示的异吲哚啉酮衍生物化合物、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗胱天蛋白酶相关疾病的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了药物组合物，其包含由上述式I表示的异吲哚啉酮衍生物化合物、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的添加剂。
根据本发明的另一方面，提供了制备由上述式I表示的异吲哚啉酮衍生物化合物的方法。
发明的效果
本发明的新型异吲哚啉酮衍生物化合物被证实显示出优异的白细胞介素-1β(IL-1β)减少作用和优异的细胞凋亡减少作用，因此显示出作为胱天蛋白酶抑制剂的优异活性，因此，已发现新型异吲哚啉酮衍生物化合物可用于预防或治疗胱天蛋白酶相关疾病。
因此，本发明的新型异吲哚啉酮衍生物化合物可有效用于医学和药学领域中胱天蛋白酶相关疾病的预防或治疗。
本发明的效果不限于上述效果，而是应该理解为包括可以从专利权利要求中所述的本发明的描述或本发明的构成中推断出的所有效果。
具体实施方式
本发明提供了由下式I表示的异吲哚啉酮衍生物、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中：
<式I>
R1是卤素或经1个至5个卤素取代的芳氧基，
R2是氢或C1-6直链或带支链的烷基链，
R3是卤素或Q，Q是未经取代的或是经1个至3个独立的Ra取代的，
Q是芳基、氨基芳基、杂芳基或非芳族杂环，并且Q任选与具有0个至3个杂原子的饱和或不饱和5元至7元环稠合，
Ra是C1-6直链或带支链的烷基链、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基、CO2Rb、CORb、CONHRb、CON(Rb)2、NHRb、N(Rb)2、NHCORb、S(O)2Rb或稠合至具有0个至3个杂原子的饱和或不饱和5元至7元环的杂芳基，
Rb是氢或C1-6直链或带支链的烷基链。
在一个实施方案中，R1可以是F或经1个至5个F取代的苯氧基。
在一个实施方案中，R2可以是氢、甲基、乙基或直链或带支链的丙基。
在一个实施方案中，R3可以是Br或Q，其中Q可以是苯基、吡啶基、四氢吡啶基、吡唑基、嘧啶基、二氢吡喃基、噻吩基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基萘基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、二氢苯并二烷基、氧代-二氢苯并咪唑基、苯并噻吩基、吡唑并吡啶基或二氢咪唑并吡嗪基。
在一个实施方案中，Ra可以是甲基、甲氧基、F、三氟甲基、羧基、乙酰基、氨基、甲磺酰基或苯并异噻唑基。
根据本发明的异吲哚啉酮衍生物化合物的代表性实例如下：
[1]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-苯基异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，
[2]5-氟-3-(2-(6-(萘-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸，
[3]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(吡咯烷-1-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，
[4]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(吡啶-3-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，
[5]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(1H-吡唑-4-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，
[6]5-氟-3-(2-(6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸，
[7]5-氟-3-(2-(6-(1-(甲磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基-4-氧代戊酸，
[8]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，
[9]3-(2-(6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[10]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，
[11]5-氟-3-(2-(6-(萘-1-基氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸，
[12]5-氟-3-(2-(6-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸，
[13]5-氟-3-(2-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸，
[14]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，
[15]3-(2-(6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-戊酸，
[16]3-(2-(6-苯并[b]噻吩-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[17]4-(2-(1-((1-羧基-4-氟-3-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丁-2-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)戊酸，
[18]3-(2-(6-(4-乙酰苯基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基-5-氟-4-氧代戊酸，
[19]3-(2-(6-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[20]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，
[21](3-(2-(6-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[22]3-(2-(6-(苯并呋喃-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[23]3-(2-(6-(2-氨基吡啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[24]5-氟-3-(2-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸，
[25]5-氟-3-(2-(6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸，
[26]3-(2-(6-苯并呋喃-5-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[27]3-(2-(6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二烷-6-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[28]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(噻吩-3-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，
[29]5-氟-3-(2-(6-(异喹啉-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸，
[30]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(喹啉-6-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，
[31]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(喹啉-4-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，
[32]3-(2-(6-(苯并[d]噻唑-5-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[33]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，
[34]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(喹啉-5-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，
[35]5-氟-3-(2-(6-(异喹啉-8-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸，
[36]5-氟-3-(2-(6-(异喹啉-5-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸，
[37]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(喹啉-3-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，
[38]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异吲哚啉-2-基)乙酰氨基)戊酸，
[39]3-(2-(6-(苯并呋喃-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[40]3-(2-(6-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酰氨基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[41]3-(2-(6-(苯并呋喃-5-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[42]3-((S)-2-(6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二烷-6-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[43]5-氟-3-((S)-3-甲基-2-(1-氧代-6-(吡咯烷-1-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)4-氧代戊酸，
[44]3-((S)-2-(6-(苯并呋喃-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[45]5-氟-3-((S)-3-甲基-2-(1-氧代-6-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸，
[46]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(吡咯烷-1-基)异吲哚啉-2-基)丙酰胺基)戊酸，
[47]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异吲哚啉-2-基)丙酰胺基)戊酸，
[48]3-(2-(6-(2,3-)二氢苯并[b][1,4]二烷-6-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺基-5-氟-4-氧代戊酸，
[49]3-(2-(6-(苯并呋喃-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[50](S)-3-((S)-2-(6-(苯并呋喃-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基-4-氧代-5-(2,3,5,6-四氟苯氧基)戊酸，
[51](S)-3-((S)-2-(6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二烷-6-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代-5-(2,3,5,6-四氟苯氧基)戊酸，
[52](S)-4-氧代-3-((S)-2-(1-氧代-6-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-(2,3,5,6-四氟苯氧基)戊酸，
[53](S)-4-氧代-3-((S)-2-(1-氧代-6-(吡咯烷-1-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-(2,3,5,6-四氟苯氧基)戊酸，
[54](R)-3-((S)-2-(6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二烷-6-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代-5-(2,3,5,6-四氟苯氧基)戊酸，
[55]3-((S)-2-(6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二烷-6-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[56]5-氟-4-氧代-3-((S)-2-(1-氧代-6-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，
[57]3-((S)-2-(5-(苯并呋喃-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[58]3-((S)-2-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二烷-6-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[59]3-((S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[60]3-((S)-2-(5-(苯并呋喃-5-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[61]5-氟-3-((S)-2-(5-(萘-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸，
[62]5-氟-4-氧代-3-((S)-2-(1-氧代-5-(2-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，
[63]3-((S)-2-(5-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，和
[64]5-氟-4-氧代-3-((S)-2-(1-氧代-5-(吡咯烷-1-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸。
除非特别说明，否则本说明书在限定式I化合物时使用下列定义。
术语“烷基”是指直链或带支链的烃基，优选C1-C12烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基等。
术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
除非另有定义，否则术语“烷氧基”是指具有1个至10个碳原子的烷氧基。
术语“卤代烷基”和“卤代烷氧基”是指经一个或多于一个卤素原子取代的烷基或烷氧基。
术语“杂原子”是指N、O或S。
术语“芳基”是指芳烃，优选C5-C12芳基，更优选C5-C10芳基。例如，芳基包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基等。
术语“杂芳基”或“芳族杂环”是指形成单环或稠合环的3元至12元，更优选5元至10元芳烃，该环具有一个或多于一个选自N、O和S的杂原子作为环原子，并且可以与苯并或C3-C8环烷基稠合。例如，杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、二唑基、异二唑基、四唑基、三唑基、吲哚基、吲唑基、异唑基、唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、噻吩基、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉基、吲哚啉基、四氢吡啶基、吡唑基、二氢吡喃基等。
非芳族杂环是环内具有一个或多于一个杂原子如N、O或S的非芳族碳环。该环可以是5元、6元、7元或8元环和/或与另一个环如环烷基或芳香环稠合。这种化合物的实例包括3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-1-烷基-苯并咪唑-2-酮、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代、3-吗啉代、4-吗啉代、2-硫代吗啉代、3-硫代吗啉代、4-硫代吗啉代、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、4-噻唑烷基、二唑啉酮基、N-取代的二唑啉酮基、1-苯并吡咯酮基、苯甲酸、苯并三唑-1-基、苯并吡咯烷、苯并哌啶、苯并氧杂环戊烷、苯并硫杂环戊烷和苯并噻烷等。
芳基烷基、烷基芳基和杂芳基烷基是指通过结合如上定义的芳基和烷基或杂芳基和烷基形成的基团，包括例如苄基、噻吩甲基、嘧啶甲基等，但不限于此。
芳基包括多环芳香环系统，其中碳环芳香环或杂芳基环与一个或多于一个其他环稠合。这种化合物的实例包括萘基(萘基)、四氢萘基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、异喹啉基、异吲哚基、吖啶基、苯并异唑基、二氢苯并二烷基、氧代-二氢苯并咪唑基、苯并噻吩基、吡唑并吡啶基或二氢咪唑并吡嗪基。本文所用术语“芳基”的范围还包括具有一个或多于一个碳环芳香和/或杂芳基环与环烷基或非芳香杂环稠合的化合物，例如茚满基或四氢苯并吡喃基。
根据本发明，由式I表示的化合物可以以前药、水合物、溶剂化物和药学上可接受的盐的形式制备和使用，以增强体内吸收或增加溶解度，因此前药、水合物、溶剂化物和药学上可接受的盐也在本发明的范围内。此外，由式I表示的化合物具有手性碳，因此存在它的立体异构体，并且这些立体异构体也包括在本发明的范围内。
术语“前药”是指在体内转化为母体药物的物质。前药经常被使用，因为在某些情况下，它们比母体药物更容易施用。例如，口服施用时它们可能是生物可利用的，而母体药物可能不是。前药在药物组合物中的溶解度也可能比母体药物有所提高。例如，前药可以是本发明化合物的体内可水解酯及其药学上可接受的盐。前药的另一个实例可以是短肽(多聚氨基酸)，其中肽与酸性基团偶联，该酸性基团被代谢转化以显示活性位点。
术语“水合物”是指本发明的化合物或其盐具有化学计量或非化学计量的通过非共价分子间力结合的水。
术语“溶剂化物”是指本发明的化合物或其盐具有化学计量或非化学计量的通过非共价分子间力结合的溶剂。因此，优选的溶剂包括挥发性、无毒和/或适于人类施用的溶剂。
术语“异构体”是指具有相同化学式或分子式但结构或空间不同的本发明化合物或其盐。这种异构体既包括结构异构体如互变异构体，也包括立体异构体如具有不对称碳中心的R或S异构体和几何异构体(反式、顺式)。所有这些异构体及其混合物也包括在本发明的范围内。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物的盐形式，其不会对施用该化合物的生物体造成严重刺激，并且不会损害该化合物的生物活性和物理性质。药学上可接受的盐包括由具有药学上可接受的阴离子并形成无毒酸加成盐的酸形成的酸加成盐，例如无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、碘化氢等，有机碳酸如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、苹果酸、水杨酸等，磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。例如，药学上可接受的羧酸盐包括由锂、钠、钾、钙、镁等形成的金属盐或碱土金属盐，氨基酸盐如赖氨酸、精氨酸、胍等，有机盐如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、二乙醇胺、胆碱和三乙胺等。根据本发明的式I化合物也可以通过常规方法转化成其盐。
本发明还提供了制备式I化合物的方法，包括以下步骤。
(1)通过使下式I-1的化合物与R3-B(OH)2、R3-H和下式I-c的化合物之一反应来制备式I-2的化合物。
该步骤可以是铃木偶联反应，其中1)下式I-1的芳基溴化合物与R3-B(OH)2或下式I-c的频哪醇硼化合物反应，得到芳基-芳基化合物。此时使用的催化剂可以是通常用于铃木偶联反应的催化剂，例如，可以使用钯催化剂，但不限于此。此外，反应可以在铃木偶联反应中常用的反应温度下进行，使用铃木偶联反应中常用的溶剂，例如但不限于甲苯或1,4-二氧六环溶剂，在高温(80℃至110℃)下进行适当的反应时间(例如10小时左右)。此外，该步骤可以是2)布赫瓦尔德反应，其中式I-1的化合物与胺化合物反应以获得芳基-胺型化合物。此时使用的催化剂可以是通常用于布赫瓦尔德反应的催化剂，例如，可以使用钯催化剂，但不限于此。此外，反应可以在布赫瓦尔德反应中常规使用的反应温度下进行，使用Birkwald反应中常规使用的溶剂，例如但不限于甲苯溶剂，在高温(例如80℃)下进行适当的反应时间(例如10小时左右)。
(2)水解下式I-2的化合物以制备下式I-3的化合物。
该步骤是水解反应，其中下式I-2的化合物与氢氧化锂反应。此时使用的溶剂可以是水解反应中常规使用的溶剂，例如四氢呋喃-水溶液混合溶剂等，并且式I-3化合物可以通过在合适的温度(例如室温)下反应合适的反应时间(例如约24小时)以获得式I-3化合物而获得。
(3)通过使下式I-3的化合物与下式I-4的化合物反应来制备下式I-5的化合物。
该步骤是其中具有羧酸基团的式I-3的化合物与具有胺基团的式I-4的化合物反应以产生酰胺键的反应。该步骤中使用的溶剂可以是酰胺键反应中常规使用的溶剂，例如DMF溶剂等，并且反应可以在合适的温度(例如室温)下进行。
(4)水解下式I-5的化合物以制备下式I-6的化合物。
该步骤是水解反应，其中下式I-5的化合物与氢氧化锂反应。该步骤中使用的溶剂可以是水解反应中常规使用的溶剂，例如四氢呋喃-水溶液混合溶剂等，并且式I-6的化合物可以通过在合适的温度(例如室温)下反应合适的反应时间(例如约24小时)以获得式I-6的化合物来获得。
(5)酸化下式I-6的化合物
该步骤是脱保护基团反应，其中将二甲氧基形式的下式I-6的化合物进行酸处理以获得酮化合物。该步骤中使用的溶剂可以是去保护基团反应中常规使用的任何溶剂，例如但不限于盐酸水溶液。
<式I-1>
<式I-c>
<式I-2>
<式I-3>
<式I-4>
<式I-5>
<式I-6>
在上式中，R1、R2和R3与上述式I中定义的相同。
在一个实施方案中，式I-1的化合物可以通过使下式I-a的化合物与下式I-b的化合物反应来获得。
<式I-a>
<式I-b>
在上式中，R2的定义与上述式I的定义相同。
实施例的方案1至64被说明为制备本发明的式I化合物的方法，并且上述制备方法不限制根据本发明制备式I化合物的方法。很明显，方案1至64的制备方法仅是说明性的，本领域技术人员可以根据具体的取代基容易地进行修改。
本发明还提供了用于预防或治疗胱天蛋白酶相关疾病的药物组合物，其包含由式I表示的异吲哚啉酮衍生物化合物、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明还提供了用于预防或治疗胱天蛋白酶相关疾病的方法，其包括：向有此需要的对象施用由上述式I表示的异吲哚啉酮衍生物化合物、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了由上述式I表示的异吲哚啉酮衍生物化合物、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗胱天蛋白酶相关疾病的药物中的用途。
在一个实施方案中，胱天蛋白酶相关疾病可以是骨关节炎或疼痛。
测量了本发明的异吲哚啉酮衍生物化合物的胱天蛋白酶抑制活性，发现它们通过减少白细胞介素-1β(IL-1β)或减少细胞凋亡而表现出胱天蛋白酶抑制活性。
本发明还提供了药物组合物，其包含由上述式I表示的异吲哚啉酮衍生物化合物、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的添加剂。
添加剂可以包括药学上可接受的载剂或稀释剂，它们中的每一种都可以根据常规方法配制成口服制剂的形式，例如粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、气雾剂、局部剂、栓剂和无菌注射溶液。
药学上可接受的载剂包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油等。它们还包括稀释剂或赋形剂，如填充剂、膨松剂、黏合剂、湿润剂、崩解剂和表面活性剂。口服固体剂型包括片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂等，其可以包含至少一种赋形剂，例如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖、明胶等，并且可含包括润滑剂，例如硬脂酸镁和滑石。口服液体制剂可以包括混悬剂、口服溶液剂、乳剂、糖浆剂等，并且可以包含稀释剂如水和液体石蜡、润湿剂、甜味剂、调味剂、防腐剂等。肠胃外制剂包括无菌水溶液、非水溶剂、混悬剂、乳剂、霜剂、冻干制剂和栓剂；非水溶剂和混悬剂包括丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油，以及可注射的酯如乙醇酯。栓剂的基质可以是witepsol、聚乙二醇、吐温61、可可豆胶、月桂树胶、甘油明胶等。
本发明药物组合物中活性成分的剂量取决于患者的状况和体重、疾病的程度、活性成分的制剂、给药途径和持续时间，并且可以根据患者进行适当调整。例如，活性成分可以以每天0.0001mg/kg至1000mg/kg的剂量给药，优选0.01mg/kg至100mg/kg，并且该剂量可以每天一次或分几次给药。此外，基于组合物的总重量，本发明的药物组合物可包含0.001重量％至90重量％的活性成分。
本发明的药物组合物可以通过各种途径给药于哺乳动物如大鼠、小鼠、家畜和人类，各种途径例如口服、经皮、腹膜内、直肠或静脉内、肌肉内、皮下、子宫内硬膜内或脑室内注射。
在下文中，通过实施例和实验实施例更详细地描述本公开。然而，以下实施例和实验实施例旨在说明本发明，本发明的范围不限于此。
实施例1. 5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-苯基异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸
<方案1>
步骤1-1(方法A)：将6-溴吲哚啉-1-酮(500毫克，2.36毫摩尔)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，然后加入氢化钠(99.4毫克，2.59毫摩尔)和(R)-2-溴丁酸甲酯(426.86毫克，2.36毫摩尔)，并在室温下搅拌12小时。反应完成后，加入水(50毫升)并用乙酸乙酯(50毫升×2)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，然后使用柱色谱分离，得到目标化合物1-1(324毫克，44％)。
步骤1-2(方法B)：将化合物1-1(150毫克，0.48毫摩尔)溶解在1,4-二氧六环(10毫升)中，然后加入苯基硼酸(70.3毫克，0.58毫摩尔)、2M碳酸钾水溶液(0.6毫升，1.2毫摩尔)和四(三苯基膦)钯(27.76毫克，0.024毫摩尔)，并在110℃下搅拌10小时。反应完成后，加入盐水(50毫升)并用乙酸乙酯(50毫升×2)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，然后使用柱色谱分离，得到目标化合物1-2(108毫克，72％)。
步骤1-3(方法C)：将化合物1-2(108毫克，0.349毫摩尔)溶于四氢呋喃/水(3/1，150毫升)中，然后加入氢氧化锂(33.44毫克，1.39毫摩尔)并在室温下搅拌24小时。反应完成后，浓缩并除去四氢呋喃溶剂，加入1N盐酸水溶液(pH 1)酸化，用乙酸乙酯萃取(30毫升×2)。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，然后使用柱色谱分离，得到目标化合物1-3(99毫克，96％)。
步骤1_4(方法D)：将化合物1-3(75毫克，0.254毫摩尔)溶解在二氯甲烷(10毫升)中，然后溶解1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(48.68毫克，0.254毫克)、通过已知方法(WO2006/090997)合成的化合物1-4(59.53毫克，0.267毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(34.32毫克，0.254毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，39.48毫克，0.305毫摩尔)，并在室温下搅拌24小时。反应完成后，加入碳酸氢钠饱和水溶液(30毫升)并用二氯甲烷(20毫升×2)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，然后使用柱色谱分离，得到目标化合物1-5(93毫克，73％)。
步骤1-5(方法E)：将化合物1-5(93毫克，0.186毫摩尔)溶于四氢呋喃/水(3/1，50毫升)中，然后加入氢氧化锂(17.8毫克，0.743毫摩尔)并在室温下搅拌24小时。反应完成后，浓缩并除去四氢呋喃溶剂，加入1N盐酸水溶液(pH 1)酸化，用乙酸乙酯萃取(30毫升×2)。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，然后使用柱色谱分离，得到目标化合物1-6(69毫克，78％)。
步骤1-6(方法F)：将化合物1-6(69毫克，0.146毫摩尔)溶于乙酸(2毫升)中，然后加入6N盐酸水溶液(2毫升)并在室温下搅拌6小时。反应完成后，用水(20毫升)稀释反应溶液，用乙酸乙酯(30毫升×2)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，然后使用柱色谱分离，得到目标化合物1(17毫克，27％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.96(s，1H)，8.01-7.82(m，2H)，7.80-7.61(m，3H)，7.61-7.20(m，4H)，4.86-4.31(m，6H)，2.79-2.22(m，2H)，2.23-1.64(m，2H)，0.94-0.67(m，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C23H24FN2O5(MH+)：427.2，实测为：427.2。
实施例2. 5-氟-3-(2-(6-(萘-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸
<方案2>
使用化合物1-1和萘-1-硼酸作为起始原料，依次使用方法B/C/D/E/F获得目标化合物2(21毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 8.88-8.76(m，1H)，8.01(dd，J＝13.73，8.24Hz，2H)，7.81-7.65(m，4H)，7.64-7.43(m，4H)，5.28-4.39(m，6H)，2.74-2.42(m，2H)，2.21-1.70(m，2H)，0.95-0.70(m，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C27H26FN2O5(MH+)：477.2，实测为：477.2。
实施例3. 5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(吡咯烷-1-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸
<方案3>
步骤3-1(方法B’)：在密封管中将化合物1-1(150毫克，0.481毫摩尔)溶于甲苯(10毫升)中，然后加入碳酸铯(172.22毫克，0.529毫摩尔)、乙酸钯(1.08毫克，0.005毫摩尔)、外消旋-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(59.84毫克，0.096毫摩尔)、吡咯烷(47.84毫克，0.673毫摩尔)，密封并在80℃搅拌10小时。反应完成后，用盐水(50毫升)稀释，用乙酸乙酯(30毫升×2)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，然后使用柱色谱分离，得到目标化合物3-1(109毫克，75％)。
步骤3-2：使用化合物3-1(109毫克，0.36毫摩尔)，使用方法C获得目标化合物3-2(91毫克，86％)。
步骤3-3(方法D’)：将化合物3-2(91毫克，0.316毫摩尔)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)中后，加入HATU(144毫克，0.379毫摩尔)和DIPEA(61.33毫克，0.473毫摩尔)并在室温下搅拌10分钟。向反应溶液中加入化合物1-4(73.97毫克，0.331毫摩尔)并在室温下搅拌24小时。反应完成后，加入碳酸氢钠饱和水溶液(30毫升)并用乙酸乙酯(40毫升×2)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，然后使用柱色谱分离，得到目标化合物3-3(111毫克，71％)。[HATU(1_[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-氧化六氟磷酸，六氟磷酸氮杂苯并三唑四甲基脲铵)，DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)]
步骤3-4/3-5：使用化合物3-3作为起始原料，依次使用方法E/F获得目标化合物3(31毫克)。
1H NMR(400MHz，MeOD)d 12.46(s，1H)，8.81-8.44(m，1H)，7.40-7.20(m，1H)，6.84-6.60(m，2H)，5.35-3.87(m，6H)，3.40-3.09(m，4H)，2.78-2.34(m，2H)，2.05-1.57(m，6H)，0.90-0.65(m，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C21H27FN3O5(MH+)：420.2，实测为：420.2。
实施例4. 5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(吡啶-3-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸
<方案4>
使用化合物1-1和吡啶-3-硼酸作为起始原料，依次使用方法B/C/D′/E/F获得目标化合物4(31毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 8.84(s，1H)，8.59-8.47(m，1H)，8.19-7.81(m，4H)，7.72(t，J＝7.02Hz，1H)，7.55(t，J＝7.63Hz，1H)，5.26-4.03(m，6H)，2.96-2.54(m，2H)，2.20-1.81(m，2H)，1.07-0.79(m，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C22H23FN3O5(MH+)：428.2，实测为：428.1。
实施例5. 5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(1H-吡唑_4_基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸
<方案5>
使用化合物1-1和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)_4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑作为起始原料，依次使用方法B/C/D′/E/F获得目标化合物5(21毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.86(s，2H)，8.89-8.61(m，1H)，8.18(s，2H)，7.98-7.73(m，2H)，7.58(d，J＝7.63Hz，1H)，5.32-4.28(m，6H)，2.84-2.37(m，2H)，2.10-1.68(m，2H)，0.93-0.70(m，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C20H22FN4O5(MH+)417.1，实测为：417.1。
实施例6. 5-氟-3-(2-(6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)_4_氧代戊酸
<方案6>
步骤6-1(方法B”)：将化合物1-1(150毫克，0.481毫摩尔)溶解在甲苯(15毫升)中后，加入碳酸铯(172.22毫克，0.529毫摩尔)、四(三苯基膦)钯(27.76毫克，0.024毫摩尔)、外消旋-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(59.84毫克，0.096毫摩尔)、1-哌嗪羧酸叔丁酯(47.84毫克，0.673毫摩尔)，密封并在80℃下搅拌10小时。反应完成后，用盐水(50毫升)稀释，用乙酸乙酯(30毫升×2)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，然后使用柱色谱分离，得到目标化合物6-1(120毫克，60％)。
步骤6-2：将化合物6-1(120毫克，0.287毫摩尔)溶于乙酸乙酯(5毫升)后，加入氯化氢溶液(4.0M 1，4-二氧六环溶液，2毫升)并在室温下搅拌12小时。反应完成后，浓缩反应得到白色固体形式的目标化合物6-2(95毫克，93％)。
步骤6-3：将化合物6-2(95毫克，0.268毫摩尔)溶解在二氯甲烷(30毫升)中，然后加入甲磺酰氯(33.83毫克，0.295毫摩尔)和三甲胺(54.33毫克，0.537毫摩尔)并在室温下搅拌12小时。反应完成后，用水(40毫升)稀释并用二氯甲烷(3×50毫升)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，然后使用柱色谱分离，得到目标化合物6-3(88毫克，82％)。
步骤6-4/6-5/6-6/6-7：使用化合物6-3(88毫克，0.223毫摩尔)，依次使用方法C/D/E/F获得目标化合物6(21毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 8.72-8.58(m，1H)，7.46(dd，J＝8.39，4.20Hz，1H)，7.29(d，J＝8.39Hz，1H)，7.20(dd，J＝5.72，2.29Hz，1H)，5.36-4.29(m，6H)，3.55-3.11(m，8H)，2.93(s，3H)，2.59-2.34(m，2H)，2.03-1.62(m，2H)，0.90-0.64(m，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C22H30FN4O7S(MH+)：513.2，实测为：513.2。
实施例7. 5-氟-3-(2-(6-(1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基-4-氧代戊酸
<方案7>
步骤7-1：使用化合物1-1(150毫克，0.48毫摩尔)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(178.3毫克，0.58毫摩尔)，使用方法B获得目标化合物7-1(124毫克，62％)。
步骤7-2：将化合物7-1(124毫克，0.297毫摩尔)溶解在乙酸乙酯(5毫升)中，然后加入氯化氢溶液(4.0M 1，4-二氧六环溶液，2mL)，并将混合物在室温下搅拌12小时。反应完成后，通过浓缩获得目标化合物7-2(99毫克，95％)。
步骤7-3：将化合物7-2(99毫克，0.282毫摩尔)溶解在二氯甲烷(30毫升)中，然后加入甲磺酰氯(35.56毫克，0.31毫摩尔)和三乙胺(57.11毫克，0.564毫摩尔)并在室温下搅拌12小时。反应完成后，用水(40毫升)稀释并用二氯甲烷(3×50毫升)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，然后使用柱色谱分离，得到目标化合物7-3(89毫克，80％)。
步骤7-4/7-5/7-6/7-7：使用化合物7-3(89毫克，0.227毫摩尔)，依次使用方法C/D/E/F获得目标化合物7(19毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.49(s，1H)，8.87-8.69(m，1H)，7.79-7.50(m，3H)，6.31(s，1H)，5.34-4.23(m，6H)，3.88(s，2H)，3.40(t，J＝5.72Hz，2H)，2.95(s，3H)，2.87-2.35(m，4H)，2.10-1.64(m，2H)，0.93-0.66(m，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C23H29FN3O7S(MH+)：510.2，实测为：510.1。
实施例8. 5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸
<方案8>
使用化合物1-1和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮作为起始原料，依次使用方法B/C/D′/E/F获得目标化合物8(19毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 10.80-10.64(m，2H)，8.80-8.64(m，1H)，7.90-7.74(m，2H)，7.70-7.58(m，1H)，7.28(d，J＝7.93Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.01(d，J＝7.93Hz，1H)，5.25-4.32(m，6H)，2.70-2.39(m，2H)，2.14-1.64(m，2H)，0.95-0.68(m，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C24H23FN4O6(MH+)：483.2，实测为：483.0。
实施例9. 3-(2-(6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸
<方案9>
使用化合物1-1作为起始原料，依次使用方法C/D′/E/F获得目标化合物9(23毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.51(s，1H)，8.89-8.67(m，1H)，7.94-7.73(m，2H)，7.65-7.50(m，1H)，5.36-4.23(m，6H)，2.90-2.34(m，2H)，2.10-1.67(m，2H)，0.94-0.71(m，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C17H19BrFN2O5(MH+)：429.0，实测为：429.0。
实施例10. 5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(2-(三氟甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸
<方案10>
使用化合物1-1和2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪作为起始原料，依次使用方法B′/C/D/E/F获得目标化合物10(31毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.58(s，1H)，8.92-8.66(m，1H)，7.79(s，1H)，7.64-7.14(m，3H)，5.39-3.67(m，12H)，2.97-2.24(m，2H)，2.14-1.62(m，2H)，1.05-0.60(m，3H).
MS(ESI，LR)计算为C24H26F4N5O5(MH+)：540.2，实测为：540.1。
实施例11. 5-氟-3-(2-(6-(萘-1-基氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸
<方案11>
使用化合物1-1和1-萘胺作为起始原料，依次使用方法B′/C/D/E/F获得目标化合物11(18毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.18(s，1H)，8.55-8.41(m，1H)，8.19(d，J＝8.77Hz，1H)，8.12(d，J＝8.39Hz，1H)，7.92(d，J＝8.01Hz，1H)，7.61(d，J＝8.01Hz，1H)，7.56-7.39(m，4H)，7.35(d，J＝7.25Hz，1H)，7.28(d，J＝7.63Hz，1H)，7.14(s，1H)，4.77-4.17(m，6H)，2.70-2.25(m，2H)，1.95-1.58(m，2H)，0.79(t，J＝7.25Hz，3H).
MS(ESI，LR)计算为C27H27FN3O5(MH+)：492.2，实测为：492.1。
实施例12. 5-氟-3-(2-(6-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸
<方案12>
使用化合物1-1和2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)硼酸作为起始原料，依次使用方法B/C/D/E/F获得目标化合物12(32毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 7.99-7.72(m，4H)，7.67-7.48(m，3H)，5.34-4.23(m，6H)，3.34(s，3H)，2.91-2.40(m，2H)，2.15-1.68(m，2H)，0.96-0.75(m，3H).
MS(ESI，LR)计算为C24H25F2N2O7S(MH+)：523.1，实测为：523.1。
实施例13. 5-氟-3-(2-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸
<方案13>
使用化合物1-1和(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸作为起始原料，依次使用方法B/C/D/E/F获得目标化合物13(31毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.53(s，1H)，8.54(s，1H)，8.10(d，J＝8.85Hz，1H)，7.95-7.80(m，2H)，7.74-7.50(m，2H)，6.93(d，J＝8.54Hz，1H)，5.35-4.22(m，6H)，3.90(s，3H)，2.91-2.37(m，2H)，2.14-1.67(m，2H)，0.94--0.73(m，3H).
MS(ESI，LR)计算为C23H25FN3O6(MH+)：458.2，实测为：458.1。
实施例14. 5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸
<方案14>
使用化合物1-1和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸作为起始原料，依次使用方法B/C/D/E/F获得目标化合物14(28毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.93(s，1H)，8.18-7.37(m，8H)，5.33-4.30(m，6H)，2.78-2.23(m，2H)，2.25-1.62(m，2H)，1.00-0.66(m，3H).
MS(ESI，LR)计算为C24H23F4N2O5(MH+)：495.1，实测为：495.1。
实施例15. 3-(2-(6-(3，6-二二氢-2H-吡喃-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸
<方案15>
使用化合物1-1和2-(3，6-二氢-2H-吡喃_4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷作为起始原料，依次使用方法B/C/D/E/F获得目标化合物15(18毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 7.79-7.69(m，1H)，7.67-7.50(m，3H)，6.86(s，1H)，4.87-3.78(m，6H)，3.75-3.54(m，2H)，3.49-3.27(m，2H)，1.85-1.61(m，2H)，1.62-1.44(m，2H)，1.41-1.28(m，2H)，0.97-0.73(m，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C22H26FN2O6(MH+)：433.2，实测为：433.1。
实施例16. 3-(2-(6-苯并Ib]噻吩-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸
<方案16>
使用化合物1-1和苯并[b]噻吩-3-基硼酸作为起始原料，依次使用方法B/C/D/E/F获得目标化合物16(23毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.55(s，1H)，8.17-8.07(m，1H)，8.01-7.73(m，6H)，7.53-7.41(m，2H)，5.37-4.41(m，6H)，2.94-2.36(m，2H)，2.16-1.61(m，2H)，1.00-0.75(m，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C25H24FN2O5S(MH+)：483.1，实测为：483.1。
实施例17. 4-(2-(1-((1-羧基-4-氟-3-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丁-2-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)苯甲酸
<方案17>
使用化合物1-1和(4-(叔丁氧基羰基)苯基)硼酸作为起始原料，依次使用方法B/C/D/E/F获得目标化合物17(18毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.97(s，2H)，8.24-7.58(m，8H)，5.03-4.26(m，6H)，2.91-2.34(m，2H)，2.19-1.63(m，2H)，1.08-0.69(m，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C24H24FN2O7(MH+)：471.1，实测为：471.1。
实施例18. 3-(2-(6-(4-乙酰苯基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸
<方案18>
使用化合物1-1和(4-乙酰苯基)硼酸作为起始原料，依次使用方法B/C/D/E/F获得目标化合物18(29毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 8.19-7.31(m，8H)，5.33-4.13(m，6H)，2.62(s，3H)，2.84-2.18(m，2H)，2.12-1.33(m，2H)，0.95-0.68(m，3H).
MS(ESI，LR)计算为C25H26FN2O6(MH+)：469.2，实测为：469.1。
实施例19. 3-(2-(6-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸
<方案19>
使用化合物1-1和3-(哌嗪-1-基)苯并[b]异噻唑作为起始原料，依次使用方法B″/C/D/E/F获得目标化合物19(22毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d8.20-8.03(m，2H)，7.66-7.42(m，4H)，7.41-7.30(m，1H)，7.28-7.20(m，1H)，5.31-4.10(m，6H)，3.62(s，4H)，3.44(s，4H)，2.87-2.34(m，2H)，2.14-1.67(m，2H)，0.96-0.73(m，3H).
MS(ESI，LR)计算为C28H31FN5O5S(MH+)：568.2，实测为：568.2。
实施例20. 5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸
<方案20>
使用化合物1-1和6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸作为起始原料，依次使用方法B/C/D/E/F获得目标化合物20(31毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.89(s，1H)，9.18(s，1H)，8.83(s，1H)，8.47(d，J＝6.10Hz，1H)，8.18-8.06(m，2H)，8.01(d，J＝8.01Hz，1H)，7.80(d，J＝7.63Hz，1H)，5.40-4.40(m，6H)，2.85-2.39(m，2H)，2.16-1.72(m，2H)，0.98-0.77(m，3H).
MS(ESI，LR)计算为C23H22F4N3O5(MH+)：496.1，实测为：496.1。
实施例21.(3-(2-(6-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸
<方案21>
使用化合物1-1和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺作为起始原料，依次使用方法B/C/D/E/F获得目标化合物21(17毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.57(s，1H)，8.87-8.69(m，1H)，8.64(s，2H)，7.98-7.76(m，2H)，7.67(d，J＝7.93Hz，1H)，6.82(s，2H)，5.35-4.20(m，6H)，2.95-2.37(m，2H)，2.14-1.68(m，2H)，0.98-0.71(m，3H).
MS(ESI，LR)计算为C21H23FN5O5(MH+)：444.2，实测为：444.1。
实施例22. 3-(2-(6-(苯并呋喃-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸
<方案22>
使用化合物1-1和苯并呋喃-3-基硼酸作为起始原料，依次使用方法B/C/D/E/F获得目标化合物22(24毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.50(s，1H)，8.87-8.73(m，1H)，8.50(s，1H)，8.06-7.79(m，2H)，7.93(d，J＝6.71Hz，1H)，7.80-7.73(m，1H)，7.69(d，J＝7.32Hz，1H)，7.46-7.35(m，2H)，5.33-4.25(m，6H)，2.92-2.36(m，2H)，2.11-1.70(m，2H)，0.96-0.74(m，3H).
MS(ESI，LR)计算为C25H24FN2O6(MH+)：467.2，实测为：467.1。
实施例23. 3-(2-(6-(2-氨基吡啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸
<方案23>
使用化合物1-1和(2-氨基吡啶_4-基)硼酸作为起始原料，依次使用方法B/C/D/E/F获得目标化合物23(4毫克)。
MS(ESI，LR)计算为C22H24FN4O5(MH+)：443.2，实测为：443.0。
实施例24. 5-氟-3-(2-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸
<方案24>
使用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和6-溴异吲哚啉-1-酮作为起始原料，依次使用方法B/A/C/D′/E/F获得目标化合物24(28毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.76(s，1H)，8.27(d，J＝4.58Hz，1H)，7.96(d，J＝4.58Hz，1H)，7.91-7.72(m，2H)，7.68-7.47(m，2H)，5.39-4.22(m，6H)，3.87(s，3H)，2.91-2.39(m，2H)，2.15-1.69(m，2H)，1.02-0.74(m，3H).
MS(ESI，LR)计算为C21H24FN4O5(MH+)：431.2，实测为：431.2。
实施例25. 5-氟-3-(2-(6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸
<方案25>
使用1-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和6-溴异吲哚啉-1-酮作为起始原料，依次使用方法B/A/C/D′/E/F获得目标化合物25(21毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 8.87-8.68(m，1H)，8.03(t，J＝8.01Hz，2H)，7.75(d，J＝2.29Hz，1H)，7.65-7.47(m，1H)，6.87-6.68(m，1H)，5.28-4.27(m，6H)，3.89(s，3H)，2.77-2.25(m，2H)，2.17-1.62(m，2H)，1.00-0.58(m，3H).
MS(ESI，LR)计算为C21H24FN4O5(MH+)：431.2，实测为：431.2。
实施例26. 3-(2-(6-(苯并呋喃-5-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸
<方案26>
使用苯并呋喃-5-基硼酸和6-溴异吲哚啉-1-酮作为起始原料，依次使用方法B/A/C/D′/E/F获得目标化合物26(19毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 8.82-8.63(m，1H).8.11-7.85(m，4H)，7.77-7.54(m，3H)，7.01(s，1H)，5.28-4.23(m，6H)，2.76-2.25(m，2H)，2.13-1.63(m，2H)，0.95-0.62(m，3H).
MS(ESI，LR)计算为C25H22FN2O6(MH+)：467.2，实测为：467.1。
实施例27. 3-(2-(6-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二烷-6-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸
<方案27>
使用(2，3-二氢苯并[b][1，4]二烷-6-基)硼酸和6-溴异吲哚-1-酮作为起始原料，依次使用方法B/A/C/D′/E/F获得目标化合物27(21毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 8.79-8.63(m，1H)，7.82(t，J＝9.16Hz，2H)，7.68-7.55(m，1H)，7.22-7.12(m，2H)，6.95(d，J＝8.01Hz，1H)，5.27-4.32(m，6H)，4.28(s，4H)，2.77-2.29(m，2H)，2.16-1.62(m，2H)，0.93-0.62(m，3H).
MS(ESI，LR)计算为C25H26FN2O7(MH+)：485.2，实测为：485.2。
实施例28. 5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(噻吩-3-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸
<方案28>
使用噻吩-3-基硼酸和6-溴异吲哚啉-1-酮作为起始原料，依次使用方法B/A/C/D′/E/F获得目标化合物28(27毫克)。
1H NMR(400MHz，MeOD)d 8.20-7.34(m，7H)，5.26-4.22(m，6H)，2.95-2.35(m，2H)，2.31-1.75(m，2H)，1.11-0.73(m，3H).
MS(ESI，LR)计算为C21H22FN2O5S(MH+)：433.1，实测为：433.1。
实施例29. 5-氟-3-(2-(6-(异喹啉-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸
<方案29>
使用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异喹啉和6-溴异吲哚啉-1-酮作为起始原料，依次使用方法B/A/C/D′/E/F获得目标化合物29(31毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.90(s，1H)，9.35(s，1H)，8.45(s，lH)，8.21(d，J＝7.63Hz，1H)，7.86-7.68(m，5H)，7.63-7.47(m，2H)，5.32-4.21(m，6H)，2.90-2.36(m，2H)，2.14-1.71(m，2H)，0.99-0.73(m，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C26H25FN3O5(MH+)：478.2，实测为：478.2。
实施例30. 5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(喹啉-6-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸
<方案30>
使用喹啉-6-基硼酸和6-溴异吲哚啉-1-酮作为起始原料，依次使用方法B/A/C/D′/E/F获得目标化合物30(29毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.92(s，1H)，8.99-8.89(m，1H)，8.55-8.39(m，2H)，8.26-8.08(m，4H)，7.89-7.74(m，1H)，7.72-7.51(m，2H)，5.39-4.36(m，6H)，2.95-2.39(m，2H)，2.20-1.68(m，2H)，1.00-0.76(m，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C26H25FN3O5(MH+)：478.2，实测为：478.1。
实施例31. 5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(喹啉-4-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸
<方案31>
使用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉和6-溴异吲哚啉-1-酮作为起始原料，依次使用方法B/A/C/D′/E/F获得目标化合物31(27毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.99(s，1H)，8.98(s，1H)，8.13(d，J＝7.32Hz，1H)，7.93-7.75(m，4H)，7.68-7.48(m，4H)，5.36-4.51(m，6H)，2.89-2.38(m，2H)，2.18-1.78(m，2H)，1.03-0.76(m，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C26H25FN3O5(MH+)：478.2，实测为：477.5。
实施例32. 3-(2-(6-(苯并[d]噻唑-5-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸
<方案32>
使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷2-基)苯并[d]噻唑和6-溴异吲哚啉-1-酮作为起始原料，依次使用方法B/A/C/D′/E/F获得目标化合物32(24毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 9.46(s，1H)，8.61-8.38(m，2H)，8.28(d，J＝8.24Hz，1H)，8.09-8.00(m，2H)，7.87(d，J＝8.24Hz，1H)，7.75(d，J＝7.93Hz，1H)，5.54-4.24(m，6H)，2.18-1.66(m，2H)，0.97-0.76(m，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C24H23FN3O5S(MH+)：484.1，实测为：483.4。
实施例33. 5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸
<方案33>
使用3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶和6-溴异吲哚啉-1-酮作为起始原料，依次使用方法B/A/C/D′/E/F获得目标化合物33(20毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.94(s，1H)，8.76(d，J＝7.02Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.05-7.89(m，3H)，7.70(d，J＝7.63Hz，1H)，7.37(t，J＝7.02Hz，1H)，6.98(t，J＝6.41Hz，1H)，5.35-4.28(m，6H)，2.93-2.41(m，2H)，2.16-1.66(m，2H)，1.00-0.75(m，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C24H24FN4O5(MH+)：467.2，实测为：467.1。
实施例34. 5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(喹啉-5-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸
<方案34>
使用喹啉-5-基硼酸和6-溴异吲哚啉-1-酮作为起始原料，依次使用方法B/A/C/D′/E/F获得目标化合物34(31毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.98(s，1H)，8.95(d，J＝3.66Hz，1H)，8.18(d，J＝8.24Hz，1H)，8.10(d，J＝8.54Hz，1H)，7.91-7.71(m，4H)，7.62(d，J＝7.02Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.39，3.66Hz，1H)，5.32-4.52(m，6H)，2.91-2.41(m，2H)，2.18-1.72(m，2H)，1.00-0.78(m，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C26H25FN3O5(MH+)：478.2，实测为：478.2。
实施例35. 5-氟-3-(2-(6-(异喹啉-8-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸
<方案35>
使用异喹啉-8-基硼酸和6-溴异吲哚啉-1-酮作为起始原料，依次使用方法B/A/C/D′/E/F获得目标化合物35(19毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 9.14(s，1H)，8.59-8.46(m，1H)，8.05(d，J＝7.63Hz，1H)，7.96-7.72(m，6H)，7.66(d，J＝7.63Hz，1H)，5.35-4.47(m，6H)，2.85-2.38(m，2H)，2.16-1.75(m，2H)，0.98-0.75(m，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C26H25FN3O5(MH+)：478.2，实测为：478.2。
实施例36. 5-氟-3-(2-(6-(异喹啉-5-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸
<方案36>
使用异喹啉-5-基硼酸和6-溴异吲哚啉-1-酮作为起始原料，依次使用方法B/A/C/D′/E/F获得目标化合物36(23毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d9.42(s，1H)，8.50(d，J＝5.80Hz，1H)，8.24-8.18(m，1H)，7.84-7.73(m，6H)，7.65(d，J＝4.88Hz，1H)，5.34-4.50(m，6H)，2.84-2.30(m，2H)，2.17-1.78(m，2H)，0.96-0.80(m，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C26H25FN3O5(MH+)：478.2，实测为：478.1。
实施例37. 5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(喹啉-3-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸
<方案37>
使用喹啉-3-基硼酸和6-溴异吲哚啉-1-酮作为起始原料，依次使用方法B/A/C/D′/E/F获得目标化合物37(25毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.60(s，1H)，9.32(s，1H)，8.78(s，1H)，8.35-7.97(m，4H)，7.95-7.49(m，4H)，5.40-4.28(m，6H)，2.94-2.31(m，2H)，2.19-1.69(m，2H)，1.00-0.61(m，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C26H25FN3O5(MH+)：478.2，实测为：478.2。
实施例38. 5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异吲哚啉-2-基)乙酰氨基)戊酸
<方案38>
使用2-溴乙酸甲酯和6-溴异吲哚啉-1-酮作为起始原料，依次使用方法A/B/C/D/E/F获得目标化合物38(23毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.23(s，1H)，10.72(s，2H)，8.41(s，1H)，7.98-7.77(m，2H)，7.66(s，1H)，7.37-7.14(m，2H)，7.1：1-6.94(m，1H)，5.48-3.94(m，7H)，3.59-2.69(m，2H).
MS(ESI，LR)计算为C22H20FN4O6(MH+)：455.1，实测为：455.1。
实施例39. 3-(2-(6-(苯并呋喃-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸
<方案39>
使用化合物38-1和苯并呋喃-3-基硼酸作为起始原料，依次使用方法B/C′/D/E/F获得目标化合物39(33毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.93(s，1H)，8.52(s，1H)，8.12-7.85(m，3H)，7.83-7.50(m，4H)，7.49-7.31(m，2H)，5.45-3.93(m，3H)，4.59(s，2H)，4.32(s，2H)，2.95-2.25(m，2H)。
MS(ESI，LR)计算为C23H20FN2O6(MH+)：439.1，实测为：439.1。
实施例40. 3-(2-(6-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酰氨基)-5-氟-4-氧代戊酸
<方案40>
使用6-溴异吲哚啉-1-酮和苯并噻吩-3-基硼酸作为起始原料，依次使用方法B/A/C′/D/E/F获得目标化合物40(30毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.52(s，1H)，8.15-8.02(m，1H)，8.00-7.70(m，3H)，7.68-7.38(m，5H)，5.41-5.06(m，1H)，4.80-4.16(m，6H)，2.97-2.38(m，2H)。
MS(ESI，LR)计算为C23H20FN2O5S(MH+)：455.1，实测为：455.1。
实施例41. 3-(2-(6-(苯并呋喃-5-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸
<方案41>
使用6-溴异吲哚啉-1-酮和苯并呋喃-5-基硼酸作为起始原料，依次使用方法B/A/C′/D/E/F获得目标化合物41(29毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.91(s，1H)，8.05(d，J＝2.14 Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.98-7.93(m，2H)，7.77-7.51(m，4H)，7.06-7.00(m，1H)，5.41-3.96(m，7H)，2.98-2.41(m，2H)。
MS(ESI，LR)计算为C23H20FN2O6(MH+)：439.1，实测为：439.1。
实施例42. 3-((S)-2-(6-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二烷-6-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸
<方案42>
步骤42-1：使用5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(400毫克，1.75毫摩尔)和(2，3-二氢苯并[b][1，4]二烷-6-基)硼酸(330毫克，1.83毫摩尔)作为起始原料，使用方法B获得目标化合物42-1(444毫克，89％)。
步骤42-2(方法G)：将化合物42-1(450毫克，1.58毫摩尔)溶解在氯仿(60毫升)中后，加入N-溴琥珀酰亚胺和(NBS，333.55毫克，1.87毫摩尔)AIBN(25毫克，0.16毫摩尔)并在回流下搅拌24小时。反应完成后，用盐水(50毫升)洗涤反应溶液，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩，用柱色谱法分离，得到目标化合物42-2(345毫克，60％)。
步骤42-3(方法H)：将化合物42-2(345毫克，0.95毫摩尔)溶解在乙腈(40毫升)中，然后加入L-缬氨酸叔丁酯(172.8毫克，0.997毫摩尔)和DIPEA(147.3毫克，1.14毫摩尔)并在回流下搅拌12小时。反应完成后，减压蒸馏浓缩溶剂，用盐水(50毫升)和乙酸乙酯(40毫升×2)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。将浓缩物溶解在二氯甲烷(10毫升)中，加入三氟乙酸(3毫升)，混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，浓缩混合物，用盐水(30毫升)稀释，并用乙酸乙酯(40毫升×2)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，然后使用柱色谱分离，得到目标化合物42-3(199毫克，57％)。
步骤42-4/42-5：使用化合物42-3(150毫克，0.408毫摩尔)，依次使用方法D′/E/F获得目标化合物42(44毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.45(s，1H)，9.05-8.91(m，1H)，7.90-7.76(m，2H)，7.70-7.59(m，1H)，7.25-7.12(m，2H)，6.95(dd，J＝8.09，2.14Hz，1H)，5.34-4.34(m，6H)，4.28(s，4H)，2.90-2.46(m，2H)，2.35-2.17(m，1H)，1.00-0.69(m，6H)。
MS(ESI，LR)计算为C26H28FN2O7(MH+)：499.2，实测为：499.1。
实施例43. 5-氟-3-((S)-3-甲基-2-(1-氧代-6-(吡咯烷-1-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸
<方案43>
使用5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯和吡咯烷作为起始原料，依次使用方法B′/G/H/D′/E/F获得目标化合物43(66毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 8.96(s，1H)，7.92-7.29(m，1H)，7.23-6.69(m，2H)，5.57-4.24(m，6H)，4.10-3.11(m，4H)，3.05-2.45(m，3H)，2.42-1.85(m，4H)，1.54-0.64(m，6H)。
MS(ESI，LR)计算为C22H29FN3O5(MH+)：434.2，实测为：434.1。
实施例44. 3-((S)-2-(6-(苯并呋喃-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸
<方案44>
使用5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯和苯并呋喃-3-基硼酸作为起始原料，依次使用方法B/G/H/D′/E/F获得目标化合物44(71毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 9.06-8.84(m，1H)，8.50(s，1H)，8.12-7.89(m，3H)，7.84-7.65(m，2H)，7.52-7.34(m，2H)，5.37-4.44(m，6H)，2.86-2.46(m，2H)，2.39-2.16(m，1H)，1.13-0.67(m，6H)。
MS(ESI，LR)计算为C26H26FN2O6(MH+)：481.2，实测为：481.1。
实施例45. 5-氟-3-((S)-3-甲基-2-(1-氧代-6-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)_4_氧代戊酸
<方案45>
使用5-溴-2-甲基苯甲酸酯和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮作为起始原料，依次使用方法B/G/H/D′/E/F获得目标化合物45(54毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.43(s，1H)，10.72(d，J＝9.46Hz，2H)，9.05-8.91(m，1H)，7.79-7.76(m，2H)，7.70-7.61(m，1H)，7.28(d，J＝7.93Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.01(d，J＝7.93Hz，1H)，5.32-4.21(m，6H)，2.92-2.44(m，2H)，2.35-2.16(m，1H)，1.06-0.70(m，6H)。
MS(ESI，LR)计算为C25H26FN4O6(MH+)：497.2，实测为：497.1。
实施例46. 5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(吡咯烷-1-基)异吲哚啉-2-基)丙酰胺基)戊酸
<方案46>
使用化合物43-2和叔丁基L-丙氨酸1盐酸盐作为起始原料，依次使用方法H/D′/E/F获得目标化合物46(24毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.81(s，1H)，7.36(d，J＝8.01Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.39，2.29Hz，1H)，6.75-6.67(m，1H)，5.41-4.12(m，6H)，3.57-2.94(m，4H)，2.81-2.27(m，2H)，1.98(s，4H)，1.47(d，J＝7.63Hz，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C20H25FN3O5(MH+)：406.2，实测为：406.1。
实施例47. 5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异吲哚啉-2-基)丙酰胺基)戊酸
<方案47>
使用化合物45-2和叔丁基L-丙氨酸1盐酸盐作为起始原料，依次使用方法H/D′/E/F获得目标化合物47(31毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.91(s，lH)，10.72(s，2H)，7.90-7.76(m，3H)，7.66(dd，J＝7.63，3.81Hz，1H)，7.29(d，J＝8.39Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.01(dd，J＝8.01，4.20Hz，1H)，5.39-4.18(m，6H)，2.85-2.27(m，2H)，1.57-1.47(m，3H).
MS(ESI，LR)计算为C23H22FN4O6(MH+)：469.1，实测为：469.1。
实施例48. 3-(2-(6-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二烷-6-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸
<方案48>
使用化合物42-2和叔丁基L-丙氨酸1盐酸盐作为起始原料，依次使用方法H/D′/E/F获得目标化合物48(19毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 7.91-7.74(m，2H)，7.64(d，J＝7.63Hz，1H)，7.25-7.12(m，2H)，6.95(d，J＝8.01Hz，1H)，4.99-3.94(m，6H)，4.28(s，4H)，2.63-2.22(m，2H)，1.51(d，J＝7.63Hz，3H).
MS(ESI，LR)计算为C24H24FN2O7(MH+)：471.1，实测为：471.1。
实施例49. 3-(2-(6-(苯并呋喃-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸
<方案49>
使用化合物44-2和叔丁基L-丙氨酸1盐酸盐作为起始原料，依次使用方法H/D′/E/F获得目标化合物49(29毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 8.52(s，1H)，8.07-7.50(m，6H)，7.47-7.29(m，2H)，5.41-4.23(m，6H)，2.96-2.17(m，2H)，1.54(d，J＝7.25Hz，3H).
MS(ESI，LR)计算为C24H22FN2O6(MH+)：453.1，实测为：453.1。
实施例50.(S)-3-((S)-2-(6-(苯并呋喃-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)戊酸
<方案50>
步骤50-1：将5-溴-2-甲基苯甲酸酯(25克，109.14毫摩尔)溶解在氯仿(100毫升)中，然后加入NBS和(19.424克，109.14毫摩尔)过氧化二苯甲酰(1.322克，5.46毫摩尔)，并在75℃下搅拌1小时用水(100毫升)洗涤反应溶液，用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩，得到目标化合物50-1。该浓缩物无需进一步纯化即可用于下一步反应。
步骤50-2：将化合物50-1溶解在乙腈(300毫升)中，然后加入[(1S)-1-叔丁氧基羰基丙基]氯化铵(21.287克，108.78毫摩尔)和DIPEA(56.84毫升，326.33毫摩尔)，并将反应在回流下搅拌5小时。反应完成后，用乙酸乙酯(500毫升)稀释反应溶液，然后依次用水(300毫升)、氯化铵饱和水溶液(300毫升)和盐水(300毫升)洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用柱色谱分离，得到目标化合物50-2(25.1克，65％，分两步)。
MS(ESI，LR)计算为C16H20BrNO3Na(MNa+)：376.1，实测为：376.1。
步骤50-3：使用化合物50-2和苯并呋喃-2-基硼酸作为起始原料，使用方法B获得目标化合物50-3。
MS(ESI，LR)计算为C24H25NO4Na(MNa+)：414.2，实测为：414.2。
步骤50-4(方法I)：将化合物50-3(0.456克，1.17毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(20毫升)中，然后加入氯化氢溶液(4N HCl在1，4-二氧六环中的溶液，20毫升)并在室温下搅拌8小时。反应完成后，浓缩溶剂，加入乙醚(20毫升)和乙酸乙酯(20毫升)，过滤所得固体并干燥，得到目标化合物50-4(0.365克，84％)。
MS(ESI，LR)计算为C20H17NO4Na(MNa+)：358.1，实测为：358.1。
步骤50-5：使用已知方法合成化合物50-5(WO2008/068615A1)。
MS(ESI，LR)计算为C18H16F4NO4(MH+)：386.1，实测为：386.1。
步骤50-6(方法D’)：使用化合物50-4和化合物50-5，使用方法D’获得目标化合物50-6。
MS(ESI，LR)计算为C38H31F4N2O7(MH+)：703.2，实测为：703.2.
步骤50-7(方法J)：将化合物50-6(0.499克，0.71毫摩尔)溶解在四氢呋喃(7毫升)中，加入乙酸(0.7毫升)和10％钯/碳(0.053克，0.05毫摩尔)，并将混合物在氢气存在下搅拌12小时。反应完成后，通过硅藻土过滤器过滤钯，浓缩滤液并通过HPLC分离，得到目标化合物50(0.328毫克，75.5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.50(s，1H)，8.88(dd，J＝11.7，7.5Hz，1H)，8.54(d，J＝1.9Hz，1H)，8.08-8.01(m，2H)，8.00-7.93(m，1H)，7.79(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.77-7.71(m，1H)，7.65-7.51(m，1H)，7.45(dtd，J＝15.9，7.3，1.4Hz，2H)，5.36-5.16(m，2H)，4.88-4.81(m，1H)，4.81-4.65(m，2H)，4.59(dd，J＝17.9，3.0Hz，1H)，4.07(q，J＝7.1Hz，1H)，2.82(ddd，J＝16.9，5.9，1.7Hz，1H)，2.69-2.59(m，1H)，2.03(s，2H)，1.93-1.80(m，1H)，1.22(t，J＝7.1Hz，1H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C31H25F4N2O7(MH+)：613.2，实测为：613.2。
实施例51.(S)-3-((S)-2-(6-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二烷-6-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)戊酸
<方案51>
使用化合物50-2作为起始原料，依次使用方法B/I/D’/J获得目标化合物51。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.51(s，1H)，8.85(dd，J＝11.2，7.5Hz，1H)，7.91-7.82(m，2H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66-7.52(m，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，5.27(d，J＝4.1Hz，2H)，4.81(dd，J＝9.7，5.7Hz，1H)，4.74_4.62(m，2H)，4.53(d，J＝17.7Hz，1H)，4.33(s，4H)，4.07(q，J＝7.1Hz，1H)，2.80(dd，J＝16.9，6.0Hz，1H)，2.62(dd，J＝16.9，7.0Hz，1H)，2.03(s，2H)，1.84(dq，J＝9.5，7.2Hz，1H)，1.21(t，J＝7.1Hz，1H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C31H27H4N2O8(MH+)：631.17，实测为：631.2。
实施例52.(S)-4-氧代-3-(S)-2-(1-氧代-6-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)戊酸
<方案52>
使用化合物50-2和(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸作为起始原料，依次使用方法B/I/D′/J获得目标化合物52。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.48(s，1H)，10.73(d，J＝7.7Hz，2H)，8.84(d，J＝7.4Hz，1H)，7.89-7.80(m，2H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(ddd，J＝11.0，7.3，3.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.21(d，J＝1.8Hz，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，5.25(d，J＝4.2Hz，2H)，4.79(dd，J＝9.6，5.7Hz，1H)，4.73-4.60(m，2H)，4.51(d，J＝17.6Hz，1H)，4.03(q，J＝7.1Hz，1H)，2.78(dd，J＝16.9，5.9Hz，1H)，2.60(dd，J＝16.9，7.0Hz，1H)，2.00-1.92(m，2H)，1.87-1.77(m，1H)，1.18(t，J＝7.1Hz，1H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C30H25F4N4O7(MH+)：629.2，实测为：629.2。
实施例53.(S)-4-氧代-3-((S)-2-(1-氧代-6-(吡咯烷-1-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)戊酸
<方案53>
使用化合物50-2和吡咯烷作为起始原料，依次使用方法B’/I/D’/J获得目标化合物53。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.47(s，1H)，7.33(dd，J＝15.5，8.3Hz，1H)，7.15-7.04(m，1H)，7.04-6.91(m，1H)，6.72(s，1H)，4.95(s，1H)，4.68(d，J＝17.7Hz，2H)，4.41(dd，J＝17.3，11.7Hz，1H)，4.12(q，J＝7.2Hz，1H)，3.39(q，J＝5.5Hz，4H)，2.84-2.69(m，1H)，2.09(h，J＝4.5Hz，6H)，1.96-1.83(m，1H)，1.26(t，J＝7.1Hz，1H)，0.96(td，J＝7.4，3.7Hz，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C27H28F4N3O6(MH+)：566.2，实测为：566.2。
实施例54.(R)-3-((S)-2-(6-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二烷-6-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)戊酸
<方案54>
步骤54-1：使用已知方法(WO2008/068615A1)合成化合物54-1。
MS(ESI，LR)计算为C18H16F4NO4(MH+)：386.1，实测为：386.1。
步骤54-2：使用化合物51-2和化合物54-1作为起始原料，依次使用方法D’/J获得目标化合物54。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.51(s，1H)，8.85(dd，J＝11.2，7.5Hz，1H)，7.92-7.82(m，2H)，7.68(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.58(dddd，J＝18.1，10.8，8.9，5.3Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.1，1.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.1Hz，1H)，5.35-5.14(m，2H)，4.80(ddd，J＝12.4，9.6，5.9Hz，1H)，4.76-4.63(m，2H)，4.54(dd，J＝17.8，3.1Hz，1H)，4.33(s，4H)，4.07(q，J＝7.1Hz，1H)，2.81(ddd，J＝16.9，5.9，2.2Hz，1H)，2.63(dt，J＝16.8，7.1Hz，1H)，2.03(s，2H)，1.84(s，1H)，1.22(t，J＝7.1Hz，1H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H).
MS(ESI，LR)计算为C31H27H4N2O8(MH+)：631.2，实测为：631.2。
实施例55. 3-((S)-2-(6-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二烷-6-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸
<方案55>
使用化合物51-2和1-4，依次使用方法D’/E/F获得目标化合物55。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝12.51(s，1H)，8.78(dd，J＝10.8，7.3Hz，1H)，7.92-7.76(m，2H)，7.69-7.60(m，1H)，7.20(dd，J＝8.1，2.OHz，2H)，7.02-6.90(m，1H)，5.32-5.05(m，1H)，4.88-4.56(m，3H)，4.55-4.49(m，1H)，4.49-4.34(m，1H)，4.29(s，4H)，2.91-2.67(m，1H)，2.58(ddd，J＝16.9，7.3，5.9Hz，1H)，1.96(d，J＝17.8Hz，1H)，1.81(dp，J＝15.0，7.1Hz，1H)，0.94-0.75(m，3H).
MS(ESI，LR)计算为C30H25F4N4O7(MH+)：485.2，实测为：485.2。
实施例56. 5-氟-4-氧代-3-((S)-2-(1-氧代-6-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸
<方案56>
使用化合物52-2和1-4，依次使用方法D’/E/F获得目标化合物56。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝12.51(s，1H)，10.72(d，J＝7.3Hz，2H)，8.96-8.31(m，1H)，7.85(d，J＝11.4Hz，2H)，7.67(dd，J＝8.3，3.9Hz，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H)，5.36-5.06(m，1H)，4.91-4.57(m，3H)，4.51(d，J＝17.8Hz，2H)，2.78(d，J＝17.1Hz，1H)，2.65-2.55(m，1H)，1.89(d，J＝62.7Hz，2H)，0.87(qt，J＝9.1，6.4Hz，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C30H25F4N4O7(MH+)：483.2，实测为：483.2。
实施例57. 3-((S)-2-(5-(苯并呋喃-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸
<方案57>
步骤57-1：将4-溴-2-甲基苯甲酸酯(10克，43.65毫摩尔)溶解在氯仿(50毫升)中，然后加入NBS(7.77克，43.65毫摩尔)和过氧化二苯甲酰(0.528克，2.18毫摩尔)，并将反应在75℃下搅拌1小时。用水(100毫升)洗涤反应溶液，用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩，得到目标化合物50-1。该浓缩物无需进一步纯化即可用于下一步反应。
步骤57-2：将化合物57-1溶解在乙腈(150毫升)中，加入[(1S)-1-叔丁氧基羧丙基]氯化铵(8.541克，43.65毫摩尔)和DIPEA(22.81毫升，130.95毫摩尔)，并将反应在回流下搅拌5小时。反应完成后，用乙酸乙酯(300毫升)稀释反应溶液，然后依次用水(100毫升)、氯化铵饱和水溶液(300毫升)和盐水(300毫升)洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用柱色谱分离，得到目标化合物50-2(10.4克，67％，分2步)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)＝7.74-7.73(m，1H)，7.64-7.61(m，2H)，4.99(m，1H)，4.61-4.36(m，2H)，2.16-1.84(m，2H)，1.49(s，9H)，0.97-0.94(m，3H)。
步骤57-3：使用化合物57-2和苯并呋喃-3-基硼酸作为起始原料，使用方法B获得目标化合物57-3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)＝7.99-9.94(m，1H)，7.89-7.84(m，2H)，7.77-7.75(m，2H)，7.60-7.58(m，1H)，7.49-7.35(m，2H)，5.05-5.00(m，1H)，4.74-4.43(m，2H)，2.23-1.87(m，2H)，1.48(s，9H)，1.01-0.97(m，3H)
步骤57-4(方法I)：通过使化合物57-3用方法I反应，获得目标化合物57-4。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝8.08-8.07(m，1H)，8.01-7.99(m，1H)，7.92-7.90(m，1H)，7.81-7.66(m，5H)，4.78-4.68(m，1H)，4.62-4.48(m，2H)，2.13-1.82(m，2H)，0.92-0.85(m，3H)。
步骤57-5(方法D’)：使用化合物57-4和化合物1-4，使用方法D’获得目标化合物57-5。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)＝7.95-7.51(m，7H)，6.8(s，1H)，6.66-6.60(m，1H)，4.87-4.05(m，9H)，3.36-3.08(m，6H)，2.75-2.65(m，1H)，2.52-2.45(m，1H)，2.23-2.08(m，1H)，1.27-0.93(m，6H).
步骤57-6(方法E)：通过使化合物57-5用方法E反应，获得目标化合物57-6。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝8.41-7.51(m，7H)，7.05(s，1H)，4.86-4.25(m，6H)，3.34-3.23(m，6H)，2.63-2.45(m，2H)，2.03-1.71(m，2H)，0.84-0.82(m，3H).
步骤57-7(方法F)：通过使化合物57-6用方法F反应，获得目标化合物57。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝8.87-8.73(m，1H)，8.50(s，1H)，8.06-7.93(m，2H)，7.83-7.75(m，1H)，7.80-7.73(m，1H)，7.46-7.35(m，2H)，5.33-4.25(m，6H)，2.92-2.36(m，2H)，2.11-1.70(m，2H)，0.96-0.74(m，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C25H24FN2O6(MH+)：467.2，实测为：467.1。
实施例58. 3-((S)-2-(5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二烷-6-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸
<方案58>
使用化合物57-2和(2，3-二氢苯并[b][1，4]二烷-6-基)硼酸，依次使用方法B/I/D’/E/F获得目标化合物58。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝8.85-8.66(m，1H)，7.83-7.82(m，1H)，7.71(s，2H)，7.23-7.20(m，2H)，6.99-6.97(m，1H)，5.27-4.32(m，6H)，4.28(s，4H)，2.77-2.29(m，2H)，2.16-1.62(m，2H)，0.93-0.62(m，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C25H26FN2O7(MH+)：485.4实测为：485。
实施例59. 3-((S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸
<方案59>
使用化合物57-2和苯并噻吩-3-基硼酸，依次使用方法B/I/D′/E/F获得目标化合物59。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝8.79-8.72(m，1H)，8.13-8.10(m，1H)，7.97-7.96(m，2H)，7.86-7.75(m，2H)，7.71-7.68(m，1H)，7.48-7.46(m，2H)，5.37-4.41(m，6H)，2.54-2.46(m，2H)，2.16-1.61(m，2H)，1.00-0.75(m，3H).
MS(ESI，LR)计算为C25H24FN2O5S(MH+)：483.1，实测为：483.1。
实施例60. 3-((S)-2-(5-(苯并呋喃-5-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸
<方案60>
使用化合物57-2和苯并噻吩-3-基硼酸，依次使用方法B/I/D′/E/F获得目标化合物60。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝8.80-8.72(m，1H)，8.11-7.85(m.3H)，7.77-7.54(m，4H)，7.04(s，1H)，5.28-4.23(m，6H)，2.66-2.59(m，2H)，2.03-1.71(m，2H)，0.87-0.82(m，3H).
MS(ESI，LR)计算为C25H23FN2O6(MH+)：467.2，实测为：467.1。
实施例61. 5-氟-3-((S)-2-(5-(萘-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸
<方案61>
使用化合物57-2和萘-1-硼酸，依次使用方法B/I/D′/E/F获得目标化合物61。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝8.75-8.69(m，1H)，8.09(m，2H)，7.91-7.77(m，2H)，7.64-7.43(m，6H)，5.28-4.39(m，6H)，2.74-2.42(m，2H)，2.21-1.70(m，2H)，0.85-0.70(m，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C27H26FN2O5(MH+)：477.2，实测为：477.2。
实施例62. 5-氟-4-氧代-3-((S)-2-(1-氧代-5-(2-(三氟甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸
<方案62>
使用化合物57-2和2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪，依次使用方法B′/I/D′/E/F获得目标化合物62。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝8.67-8.59(m，1H)，7.80(s，1H)，7.57-7.45(m，1H)，7.23-7.18(m，2H)，5.39-3.67(m，12H)，2.14-1.62(m，2H)，1.05-0.60(m，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C24H26F4N5O5(MH+)：540.2，实测为：540.1。
实施例63. 3-((S)-2-(5-(4)-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸
<方案63>
使用化合物57-2和3-(哌嗪-1-基)苯并[d]异噻唑，依次使用方法B′/I/D′/E/F获得目标化合物63。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝8.72-8.64(m，1H)，8.20-8.03(m，2H)，7.66-7.42(m，3H)，7.20-7.15(m，2H)，5.31_4.10(m，6H)，3.62(s，4H)，3.44(s，4H)，2.57-2.44(m，2H)，1.94-1.67(m，2H)，0.83-0.73(m，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C28H31FN5O5S(MH+)：568.2，实测为：568.2。
实施例64. 5-氟-4-氧代-3-((S)-2-(1-氧代-5-(吡咯烷-1-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸
<方案64>
使用化合物57-2和吡咯烷，依次使用方法B′/I/D′/E/F获得目标化合物64。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝7.47-7.41(m，1H)，6.64-6.59(m，2H)，5.13-4.18(m，6H)，3.29(s，4H)，2.56-2.50(m，2H)，2.05-1.65(m，6H)，0.821-0.74(m，3H)。
MS(ESI，LR)计算为C21H27FN3O5(MH+)：420.2，实测为：420.2。
实验实施例1.胱天蛋白酶-1抑制活性的评估
为了确定实施例中制备的本发明化合物的胱天蛋白酶-1抑制活性，使用附着有荧光染料的底物来测量胱天蛋白酶-1活性。连接到底物上的荧光染料通过胱天蛋白酶从底物上释放出来并显示荧光。
将化合物溶解在DMSO中，并储存在-20℃下。酶促反应在包含50mM HEPES(pH8.0)、50mM KCl、200mM NaCl、10mM DTT、0.1％CHAPS(w/v)的缓冲液中进行。使用浓度为50μM的荧光底物N-乙酰基-Tyr-Val-Ala-Asp-7-氨基_4-三氟甲基香豆素(Ac-YVAD-AFC)(Sigma)和1单位重组人胱天蛋白酶-1(Enzo life science)在不同浓度的化合物存在下测量酶失活。使用CLARIOstar Plus光谱仪(BMG Labtech)在400/505nm(Ex/Em)波段测量反应速率与时间的函数关系。化合物的抑制速率常数kobservance(kobs)由下面的等式1得到，并通过浓度对kobs的线性回归分析表示为kobs/[I]。如果kobs/[I]为20或大于20，则表示为A，如果为10或大于10但小于20，则表示为B，如果为1或大于1但小于10，则表示为C，如果小于1，则表示为D。
<等式1>
kobs＝-ln(1-At/Amax)/t
在上式中，At表示时间t(分钟)时的酶反应速率，Anax表示最大反应速率。
结果，如表1所示，证实了每个化合物的胱天蛋白酶-1抑制活性，从而证实了本发明的化合物是胱天蛋白酶-1直接抑制剂。
实验实施例2.人单核细胞THP-1中促炎性白细胞介素-1β抑制活性的测定
胱天蛋白酶-1被称为IL-1β转化酶(ICE)。活化的胱天蛋白酶-1参与IL-1β前体的裂解，产生成熟形式，然后分泌诱导炎症。因此，测试了示例性实施例1中鉴定的化合物，以确定它们的胱天蛋白酶-1抑制活性是否影响IL-1β的产生。
THP-1(ATCC)细胞在37℃、5％CO2条件下在包含10％胎牛血清(FBS，Gibco)和抗生素(100U/ml青霉素、0.1mg/ml链霉素，Cytiva)的RPMI 1640(Hyclone)生长培养基中培养。将培养的THP-1细胞接种在24孔板(Celvest)中的生长培养基中至3×105细胞/孔的浓度，然后用1μM佛波醇12-肉豆蔻酸13-乙酸酯(PMA)(Sigma)处理24小时以诱导分化。分化的THP-1在无血清RPMI 1640培养基中用10μg/ml脂多糖(LPS，来自大肠杆菌0111:B4(InvivoGen))预处理24小时以诱导炎症反应。去除LPS后，使用相同的培养基将化合物在100nM的浓度下预处理1小时，然后加入5mM ATP(InvivoGen)并在培养箱中孵育24小时。收集经处理的培养基并离心，使用酶联免疫试剂盒(ELISA试剂盒，R&D系统)对IL-1β进行定量，使用CLARIOstar Plus光谱仪在450nm处测量吸光度。如果抑制活性为50％或高于50％，则表示为a；如果抑制活性为30％或高于30％但小于50％，则表示为b；如果抑制活性为10％或高于10％但小于30％，则表示为c；如果抑制活性小于10％，则表示为d。
如表1所示，用本发明的化合物治疗导致IL-1β降低。因此，我们证实了本发明化合物通过减少IL-1β来抑制炎症的潜力。特别是，由于细胞内胱天蛋白酶-1参与IL-1β的成熟，我们证实了与上述实验实施例1中鉴定的胱天蛋白酶-1抑制活性的相关性。
实验实施例3.测量人T淋巴细胞Jurkat中的凋亡抑制活性
细胞凋亡是一种程序性细胞死亡，是在维持细胞稳态中起着重要作用的基因调控途径。它通常是通过细胞凋亡受体的外源性途径或线粒体的内源性途径诱导的。胱天蛋白酶-8和胱天蛋白酶-9被称为起始因子，分别被外源性和内源性因子激活，并通过激活下游的执行因子胱天蛋白酶-3来介导细胞死亡。形态学上，细胞凋亡的特征是细胞皱缩、DNA片段化和细胞内ATP减少。
为了评价本发明化合物对细胞凋亡的作用，用抗FAS抗体CH-11(Merck)处理Jurkat(ATCC)细胞以通过Fas(CD95)受体诱导细胞凋亡，其通过细胞内ATP的量来评估。
Jurkat细胞在37℃、5％CO2条件下在包含10％FBS和抗生素(100U/ml青霉素、0.1mg/ml链霉素)的RPMI 1640生长培养基中培养。将培养的细胞接种在96孔板(SPL)中的生长培养基中，浓度为8×104细胞/孔，用浓度为50nM的化合物预处理1小时，然后在培养箱中用1μg/ml抗FAS抗体处理24小时。24小时后，使用ATP lite发光分析试剂盒(PerkinElmer)测量ATP，并使用CLARIOstar Plus光谱仪在580nm下测量发光。如果抑制活性为30％或高于30％，则表示为a’，如果为20％或高于20％但小于30％，则表示为b’，如果为10％或高于10％但小于20％，则表示为c’，如果小于10％，则表示为d’。
如表1所示，用化合物治疗减少了细胞凋亡，从而证实了本发明的化合物对细胞凋亡是有效的。
【表1】
本发明的上述描述仅用于说明目的，对于本发明所属领域的技术人员来说，很容易看出，可以对本文公开的发明进行不同的替换和修改，而不会偏离本发明的精神或本发明的基本特征。因此，应该理解，上面描述的实施方案仅用于说明本发明的目的，并不打算以任何方式限制本发明的范围。例如，以单一形式描述的每个组件也可以以分布式方式实现，并且类似地，描述为分布式的组成部分也可以以组合形式实施。
本发明的范围由所附专利权利要求书表示。权利要求书的含义和范围以及由其等同方案衍生的所有修改或变化都被认为属于本发明的范围。

Claims (12)

1.一种由下式I表示的异吲哚啉酮衍生物、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中：
<式I>
R1是卤素或经1个至5个卤素取代的芳氧基，
R2是氢或C1-6直链或带支链的烷基链，
R3是卤素或Q，Q是未经取代或是经1个至3个独立的Ra取代的，
Q是芳基、氨基芳基、杂芳基或非芳族杂环，并且Q任选与具有0个至3个杂原子的饱和或不饱和5元至7元环稠合，
Ra是C1-6直链或带支链的烷基链、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基、CO2Rb、CORb、CONHRb、CON(Rb)2、NHRb、N(Rb)2、NHCORb、S(O)2Rb或稠合至具有0个至3个杂原子的饱和或不饱和5元至7元环的杂芳基，
Rb是氢或C1-6直链或带支链的烷基链。
2.根据权利要求1所述的异吲哚啉酮衍生物化合物、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于R1是F或经1个至5个F取代的苯氧基。
3.根据权利要求1所述的异吲哚啉酮衍生物化合物、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于R2是氢、甲基、乙基或直链或带支链的链丙基。
4.根据权利要求1所述的异吲哚啉酮衍生物化合物、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于R3是Br或Q，Q是苯基、吡啶基、四氢吡啶基、吡唑基、嘧啶基、二氢吡喃基、噻吩基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基萘基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、二氢苯并二烷基、氧代-二氢苯并咪唑基、苯并噻吩基、吡唑并吡啶基或二氢咪唑并吡嗪基。
5.根据权利要求1所述的异吲哚啉酮衍生物化合物、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于Ra是甲基、甲氧基、F、三氟甲基、羧基、乙酰基、氨基、甲磺酰基或苯并异噻唑基。
6.根据权利要求1所述的异吲哚啉酮衍生物化合物、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于由式I表示的异吲哚啉酮衍生物化合物选自：
[1]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-苯基异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，
[2]5-氟-3-(2-(6-(萘-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸，
[3]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(吡咯烷-1-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，
[4]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(吡啶-3-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，
[5]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(1H-吡唑-4-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，
[6]5-氟-3-(2-(6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸，
[7]5-氟-3-(2-(6-(1-(甲磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基-4-氧代戊酸，
[8]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，
[9]3-(2-(6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[10]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，
[11]5-氟-3-(2-(6-(萘-1-基氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸，
[12]5-氟-3-(2-(6-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸，[13]5-氟-3-(2-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸，
[14]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，
[15]3-(2-(6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-戊酸，
[16]3-(2-(6-苯并[b]噻吩-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[17]4-(2-(1-((1-羧基-4-氟-3-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丁-2-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)戊酸，
[18]3-(2-(6-(4-乙酰苯基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基-5-氟-4-氧代戊酸，
[19]3-(2-(6-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[20]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，[21](3-(2-(6-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[22]3-(2-(6-(苯并呋喃-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[23]3-(2-(6-(2-氨基吡啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[24]5-氟-3-(2-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸，
[25]5-氟-3-(2-(6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸，
[26]3-(2-(6-苯并呋喃-5-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[27]3-(2-(6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二烷-6-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[28]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(噻吩-3-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，
[29]5-氟-3-(2-(6-(异喹啉-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸，
[30]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(喹啉-6-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，
[31]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(喹啉-4-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，
[32]3-(2-(6-(苯并[d]噻唑-5-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[33]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，[34]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(喹啉-5-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，
[35]5-氟-3-(2-(6-(异喹啉-8-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸，
[36]5-氟-3-(2-(6-(异喹啉-5-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸，
[37]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(喹啉-3-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，
[38]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异吲哚啉-2-基)乙酰氨基)戊酸，
[39]3-(2-(6-(苯并呋喃-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[40]3-(2-(6-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酰氨基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[41]3-(2-(6-(苯并呋喃-5-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[42]3-((S)-2-(6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二烷-6-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[43]5-氟-3-((S)-3-甲基-2-(1-氧代-6-(吡咯烷-1-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)4-氧代戊酸，[44]3-((S)-2-(6-(苯并呋喃-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[45]5-氟-3-((S)-3-甲基-2-(1-氧代-6-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸，
[46]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(吡咯烷-1-基)异吲哚啉-2-基)丙酰胺基)戊酸，
[47]5-氟-4-氧代-3-(2-(1-氧代-6-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异吲哚啉-2-基)丙酰胺基)戊酸，
[48]3-(2-(6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二烷-6-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺基-5-氟-4-氧代戊酸，
[49]3-(2-(6-(苯并呋喃-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[50](S)-3-((S)-2-(6-(苯并呋喃-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基-4-氧代-5-(2,3,5,6-四氟苯氧基)戊酸，
[51](S)-3-((S)-2-(6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二烷-6-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代-5-(2,3,5,6-四氟苯氧基)戊酸，
[52](S)-4-氧代-3-((S)-2-(1-氧代-6-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-(2,3,5,6-四氟苯氧基)戊酸，
[53](S)-4-氧代-3-((S)-2-(1-氧代-6-(吡咯烷-1-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-(2,3,5,6-四氟苯氧基)戊酸，
[54](R)-3-((S)-2-(6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二烷-6-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代-5-(2,3,5,6-四氟苯氧基)戊酸，
[55]3-((S)-2-(6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二烷-6-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[56]5-氟-4-氧代-3-((S)-2-(1-氧代-6-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，
[57]3-((S)-2-(5-(苯并呋喃-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[58]3-((S)-2-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二烷-6-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[59]3-((S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[60]3-((S)-2-(5-(苯并呋喃-5-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，
[61]5-氟-3-((S)-2-(5-(萘-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-4-氧代戊酸，
[62]5-氟-4-氧代-3-((S)-2-(1-氧代-5-(2-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸，
[63]3-((S)-2-(5-(4)-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸，和
[64]5-氟-4-氧代-3-((S)-2-(1-氧代-5-(吡咯烷-1-基)异吲哚啉-2-基)丁酰胺基)戊酸。
7.一种用于预防或治疗胱天蛋白酶相关疾病的药物组合物，其包含根据权利要求1至6中任一项所述的衍生物化合物、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述胱天蛋白酶相关疾病为骨关节炎或疼痛。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，预防或治疗胱天蛋白酶相关疾病是通过减少IL-1β或减少细胞凋亡来进行的。
10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至6中任一项所述的异吲哚啉酮衍生物化合物、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的添加剂。
11.一种制备由下式I表示的异吲哚啉酮衍生物化合物的方法，其包括：
通过使下式I-1的化合物与R3-B(OH)2、R3-H和下式I-c的化合物之一反应来制备式I-2的化合物；
水解下式I-2的化合物以制备下式I-3的化合物；
通过使下式I-3的化合物与下式I-4的化合物反应来制备下式I-5的化合物；
水解下式I-5的化合物以制备下式I-6的化合物；和
酸化下式I-6的化合物；
<式I-1>
<式I-c>
<式I-2>
<式I-3>
<式I-4>
<式I-5>
<式I-6>
在上式中，R1、R2和R3与权利要求1的式I中定义的相同。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于式I-1的化合物是通过下式I-a的化合物与下式I-b的化合物反应获得的：
<式I-a>
<式I-b>
在上式中，R2的定义与权利要求1中式I的定义相同。
CN202380016236.1A 2022-01-04 2023-01-03 作为胱天蛋白酶抑制剂的新型异吲哚啉酮衍生物化合物 Pending CN118510754A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20220000659 2022-01-04
KR10-2022-0000659 2022-01-04
PCT/KR2023/000101 WO2023132606A1 (ko) 2022-01-04 2023-01-03 캐스파제 저해제로서의 신규한 이소인돌리논 유도체 화합물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN118510754A true CN118510754A (zh) 2024-08-16

Family

ID=87073921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202380016236.1A Pending CN118510754A (zh) 2022-01-04 2023-01-03 作为胱天蛋白酶抑制剂的新型异吲哚啉酮衍生物化合物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20250109135A1 (zh)
EP (1) EP4461726A1 (zh)
JP (1) JP2024546192A (zh)
KR (1) KR102670554B1 (zh)
CN (1) CN118510754A (zh)
AU (1) AU2023204968A1 (zh)
CA (1) CA3241989A1 (zh)
IL (1) IL313948A (zh)
MX (1) MX2024008059A (zh)
WO (1) WO2023132606A1 (zh)

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR026748A1 (es) 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
US7410956B2 (en) * 2002-02-11 2008-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitor prodrugs
EP1499898A2 (en) * 2002-04-19 2005-01-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Regulation of tnf-alpha
JP2004220999A (ja) 2003-01-17 2004-08-05 Mitsubishi Electric Corp 密閉型開閉装置
KR100678734B1 (ko) 2004-08-06 2007-02-02 비오이 하이디스 테크놀로지 주식회사 어레이 기판 불량 검출 장치
KR100774999B1 (ko) * 2005-02-26 2007-11-09 주식회사 엘지생명과학 이소옥사졸린 유도체 및 그의 제조 방법
US8093853B2 (en) 2005-07-08 2012-01-10 Tohoku Seiki Industries, Ltd. Device-positioning pedestal and handler having the device-positioning pedestal
CA2616337A1 (en) 2005-07-28 2007-02-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitor prodrugs
MX2009006055A (es) 2006-12-06 2009-06-16 Pfizer Formas cristalinas del acido (3s)-3-[n-(n'-(2-terc-butilfenil)oxam il)alaninil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoi co.
ES2842399T3 (es) * 2009-12-22 2021-07-14 Vertex Pharma Inhibidores isoindolinona de fosfatidilinositol 3-quinasa
GB201517216D0 (en) * 2015-09-29 2015-11-11 Cancer Res Technology Ltd And Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP4461726A1 (en) 2024-11-13
JP2024546192A (ja) 2024-12-17
US20250109135A1 (en) 2025-04-03
KR102670554B1 (ko) 2024-05-30
MX2024008059A (es) 2024-07-10
KR20230106073A (ko) 2023-07-12
IL313948A (en) 2024-08-01
WO2023132606A1 (ko) 2023-07-13
AU2023204968A1 (en) 2024-07-04
CA3241989A1 (en) 2023-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7807659B2 (en) Caspase inhibitors and uses thereof
CA2409743C (en) Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors
CN106518845B (zh) 犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、药物组合物及其使用方法
EA007468B1 (ru) Пиримидиновые соединения, относящиеся к a-селективным антагонистам, их синтез и применение
JP2014525443A (ja) キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼインヒビター、医薬組成物、およびこれらの使用方法
WO2017114509A1 (zh) 醛基类化合物及其制法和用途
JP2005519907A (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬として有用なヒドロキシナフチリジノンカルボキサミド類
JP2011522865A (ja) Ｉａ心不全および癌の治療に有用なプロテインキナーゼｄ阻害剤としての２，４’−ビピリジニル化合物
US20210347773A1 (en) Activator of trek (twik related k+ channels) channels
TW201332988A (zh) 雜芳基化合物及其用途
WO2008054454A2 (en) Nitrogen-containing heterocycle derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof as antiviral agents
CN105722840B (zh) 作为PI3K、mTOR抑制剂的稠合喹啉化合物
JP6226889B2 (ja) 新規抗マラリア薬
WO2004063202A1 (ja) 縮合フラン化合物
AU2017223706A1 (en) Combination therapies for treatment of spinal muscular atrophy
CN116438174A (zh) 化合物及其作为mif抑制剂的用途
CN115353508B (zh) 5-吡啶-1h-吲唑类化合物、药物组合物和应用
JP2014518281A (ja) 電位依存性ナトリウムチャネル遮断薬
EP2040690A1 (en) Inhibitors of cxcr2
AU759604B2 (en) Inhibitor for 20-hete-yielding enzyme
KR102670554B1 (ko) 캐스파제 저해제로서의 신규한 이소인돌리논 유도체 화합물
JP2024512753A (ja) 新規なジアルコキシナフト［２，３－ｃ］フラン－１（３Ｈ）－オン誘導体およびこれを含む呼吸器疾患またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の予防または治療用の薬学的組成物
JP5893155B2 (ja) Ｃｒｔｈ２受容体拮抗薬としての窒素含有縮合環式化合物
JP2022553284A (ja) Ｔｒｅｋ（ｔｗｉｋ関連ｋ＋チャネル）チャネル機能の阻害剤
KR101220328B1 (ko) 벤조사이오펜 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40110666

Country of ref document: HK