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CN116438174A - 化合物及其作为mif抑制剂的用途 - Google Patents

化合物及其作为mif抑制剂的用途 Download PDF

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CN116438174A
CN116438174A CN202080102295.7A CN202080102295A CN116438174A CN 116438174 A CN116438174 A CN 116438174A CN 202080102295 A CN202080102295 A CN 202080102295A CN 116438174 A CN116438174 A CN 116438174A
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CN
China
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oxadiazol
thiophen
methoxy
methyl
benzamide
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CN202080102295.7A
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范国煌
方建朝
杨鸿裕
王建飞
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Nanjing Aimeifei Biomedical Technology Co ltd
Original Assignee
Nanjing Aimeifei Biomedical Technology Co ltd
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Abstract

本发明提供可用作巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)抑制剂的式I化合物；制备本发明化合物的方法；包含本发明化合物的药物组合物；以及通过给予本发明化合物治疗由MIF介导的疾病的用途及方法。

Description

化合物及其作为MIF抑制剂的用途
发明背景
技术领域
本发明涉及新颖化合物；制备本发明化合物的方法；包含本发明化合物的药物组合物；以及通过给予本发明化合物治疗由巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)介导的疾病的用途及方法。具体来说，本发明化合物可以用作MIF抑制剂。
背景技术
巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)最初被确定为从活性T细胞释放以抑制巨噬细胞的随机运动的细胞因子。它由上皮细胞、内皮细胞、淋巴细胞、单核细胞及巨噬细胞分泌，表明它在先天性及获得性免疫中起作用。在人类中，MIF基因位于染色体22q11.2上，编码一种由115个氨基酸组成的进化上保守的蛋白质。MIF蛋白的单体形式的分子量为12.5kD。当MIF蛋白被激活时，MIF形成由三个相同亚基组成的三聚体，每个单体含有两个反平行的α-螺旋，这些螺旋堆积在一个四链β-折叠上。MIF表现出趋化因子样功能，并被鉴定为CD74的配体，可与CXCR2及CXCR4形成复合物。MIF与这些受体的结合增强了单核细胞募集及白细胞趋化性。炎症级联依赖于CXCR2及CD74的激活，表明MIF通过功能性CXCR2/CD74复合物起作用。
MIF具有多种生物学作用，最重要的是炎症及免疫。MIF反调节糖皮质激素的作用，糖皮质激素是在细胞应激期间由肾上腺产生的天然类固醇激素，具有抗炎作用。MIF可能会刺激与炎症有关的其他细胞因子的表达。炎症是生物体生存所必需的，但当它被错误调节时，它可能会导致肿瘤发生。MIF在先天免疫及适应性免疫中都发挥作用，并由单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、B细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞及嗜碱性粒细胞组成型表达。它促进T细胞响应于外来因子的刺激及增殖，并通过增加TLR4的表达作为对感染反应的调节剂。活化的T细胞释放MIF以抑制糖皮质激素介导的白细胞介素-2及干扰素-γ的产生。因为在感染及炎症期间循环糖皮质激素水平会增加，因此MIF会发挥其免疫抑制作用，从而实现初级免疫反应并减少对类固醇治疗的需求。据报道，MIF还具有酶活性，可将D-多巴色素转化为5,6-二羟基-2-吲哚甲酸(DHICA)。尽管将DHICA鉴定为真正的生物MIF底物阐明了这种作用机制，但MIF酶活性的作用尚不完全清楚。
MIF是一种多能及多效性细胞因子，在多种人类恶性肿瘤诸如胶质母细胞瘤、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌及黑色素瘤中表达。在多项研究中，MIF已被证明会导致许多不同形式的癌症。首先，MIF是p53信号传导通路的调节剂，可以与p53发生物理相互作用。MIF抑制p53的活性，从而导致正常细胞周期的失调。因为MIF在功能上使p53失活，因此不会发生细胞周期停滞及细胞凋亡。其次，MIF参与磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)/Akt通路，该通路在肿瘤的发展中起关键作用。此通路的激活使关键细胞阻止细胞凋亡。先前的研究表明，MIF及CD74启动Akt激活，当MIF过表达时，它会导致关键细胞通过PI3K/Akt通路在细胞周期中前进。第三，MIF在血管生成中起作用。当MIF高度表达时，血管内皮生长因子(VEGF)、缺氧诱导因子1(HIF-1)及其他血管生成因子负责新血管的产生。第四，MIF通过降低E-钙粘素(E-cadherin)的表达及增加N-钙粘素(N-cadherin)的表达导致肿瘤细胞的转移。E-钙粘素表达的降低也会促进上皮间充质转化(EMT)，并可能导致继发性肿瘤的形成。EMT是调节上皮细胞获得间充质细胞特征的过程，进而导致侵袭及转移。
除了肿瘤学领域之外，MIF还是一种多效性炎性细胞因子，在先天性及适应性免疫中具有上游调节作用，并且涉及包括多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)及全身性红斑狼疮(SLE)的自身免疫性疾病的发病机制。MIF在MS、RA及SLE患者及动物模型的血清中显著上调。MIF抑制已被证明可以改善自身免疫性疾病的离体及体内特征。
MIF在癌症发展及自身免疫性疾病中的重要作用表明，MIF的靶向抑制是治疗癌症、自身免疫性疾病及其他炎性疾病的潜在治疗方法。靶向MIF的最重要策略之一是开发针对MIF的小分子抑制剂，且已证明具有良好的临床前功效。
发明内容
本发明提供用作MIF抑制剂的新颖化合物。
在一个方面，本发明提供式I化合物：
Figure BDA0004010468350000021
其中
A1是5或6元碳环或杂环，
其中A1任选地被0、1、2或3个独立地选自OH、卤素或C1-6烷基的取代基取代；
A2选自
Figure BDA0004010468350000022
n1是0或1，
当n1是0时，R1及R2不存在，当n1是1时，R1及R2中的每一个独立地选自H、C1-6烷基，或R1及R2与其所键结的碳原子一起形成C3-6环烷基；
m1是0或1，m2是0、1或2，
当m1是0，m2是1时，Y是C；当m1是0，m2是2时，Y是S；当m1是1时，Y不存在，并且m2是0；
R3是H、亚甲基或C1-6烷基；
n2是0或1；
A3是5或6元碳环或杂环，
其中A3任选地被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、
Figure BDA0004010468350000031
Figure BDA0004010468350000032
其中
Figure BDA0004010468350000033
C1-6烷氧基可以任选地被0、1、2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、OH、CH3、OCH3、COOH、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2，
其中n3是0、1、2、3或4，
其中X是CH2、NH或O；
当n2是0，R3是亚甲基，并且所述A3任选地被C1-6烷基取代时，所述R3及所述C1-6烷基与其所连接的原子一起形成6至8元杂环；
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或组合。
在一些实施方案中，A3任选地被0、1或2个独立地选自以下的取代基取代：
Figure BDA0004010468350000041
OH、亚甲基、F、Cl、Br、-CH3、-OMe、-OEt、OBn、-OCF3、
Figure BDA0004010468350000042
Figure BDA0004010468350000043
在一些实施方案中，A2是
Figure BDA0004010468350000044
在一个实施方案中，n1是1；
A1是苯基或独立地选自
Figure BDA0004010468350000051
其中A1任选地被0或1个选自以下的取代基取代：OH、F、Cl或甲基。
在一优选实施方案中，m1是0，m2是1，Y是C。
在一更优选实施方案中，n2是0；
A3选自苯基、吡啶基、环己基、吡咯烷基或哌啶基。
在一最优选实施方案中，A3选自吡啶基、环己基、吡咯烷基或哌啶基；
其中A3任选地被0、1、2个独立地选自以下的取代基取代：OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或
Figure BDA0004010468350000052
在这种情况下，C1-6烷基可以是-CH3，并且C1-6烷氧基可以是-OMe。
在一替代性最优选实施方案中，A3是苯基，其中A3任选地被0、1、2个独立地选自以下的取代基取代：
OH、亚甲基、F、Cl、Br、-CH3、-OMe、-OEt、OBn、-OCF3、
Figure BDA0004010468350000053
Figure BDA0004010468350000054
Figure BDA0004010468350000061
在另一优选实施方案中，m1是0，m2是2，Y是S；
n2是0；
A3选自苯基、吡啶基、环己基、吡咯烷基或哌啶基。
在一更优选实施方案中，A3选自吡啶基、环己基、吡咯烷基或哌啶基；
其中A3任选地被0、1、2个独立地选自以下的取代基取代：OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或
Figure BDA0004010468350000062
在这种情况下，C1-6烷基可以是-CH3，并且C1-6烷氧基可以是-OMe。
在另一实施方案中，n1是0；
A1是苯基或独立地选自
Figure BDA0004010468350000063
其中A1任选地被0或1个选自以下的取代基取代：OH、F、Cl或甲基。
在一优选实施方案中，m1是0，m2是1，Y是C。
在一更优选实施方案中，n2是0；
A3选自苯基、吡啶基、环己基、吡咯烷基或哌啶基。
在一最优选实施方案中，A3选自吡啶基、环己基、吡咯烷基或哌啶基；
其中A3任选地被0、1、2个独立地选自以下的取代基取代：OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或
Figure BDA0004010468350000064
在这种情况下，C1-6烷基可以是-CH3，并且C1-6烷氧基可以是-OMe。
在一替代性优选实施方案中，m1是0，m2是2，Y是S，
n2是0；
A3选自苯基、吡啶基、环己基、吡咯烷基或哌啶基。
在一更优选实施方案中，A3选自吡啶基、环己基、吡咯烷基或哌啶基；
其中A3任选地被0、1、2个独立地选自以下的取代基取代：OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或
Figure BDA0004010468350000065
在这种情况下，C1-6烷基可以是-CH3，并且C1-6烷氧基可以是-OMe。
在又另一实施方案中，n1是0或1；m1是1，Y不存在，并且m2是0。
在一优选实施方案中，n2是0，
A1是苯基或独立地选自
Figure BDA0004010468350000071
其中A1任选地被0或1个选自以下的取代基取代：OH、F、Cl或甲基。
在一更优选实施方案中，
A3选自苯基、吡啶基、环己基、吡咯烷基或哌啶基。
在又另一实施方案中，
A1是苯基或独立地选自
Figure BDA0004010468350000072
其中A1任选地被0或1个选自以下的取代基取代：OH、F、Cl或甲基；
n1是0或1；
m1是0，m2是1，Y是C；
n2是0；
R3是亚甲基；A3是C1-6烷基取代的苯基；所述亚甲基及所述C1-6烷基与其所连接的原子一起形成6至8元杂环。
在一优选实施方案中，其中
n1是1；R3是亚甲基；A3是甲基取代的苯基；并且
Figure BDA0004010468350000073
是
Figure BDA0004010468350000074
其任选地被0、1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、
Figure BDA0004010468350000075
在又另一实施方案中，所述化合物选自
Figure BDA0004010468350000076
Figure BDA0004010468350000081
Figure BDA0004010468350000091
Figure BDA0004010468350000101
Figure BDA0004010468350000111
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在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含上述式I化合物，或其药学上可接受的盐；及药学上可接受的载体或赋形剂。
在又另一方面，本发明提供一种上述式I化合物或药物组合物的用途，其用于治疗由MIF介导的疾病。
优选地，所述由MIF介导的疾病是
选自胶质母细胞瘤、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、黑色素瘤的肿瘤；
诸如慢性阻塞性肺病(COPD)及肺炎的炎性疾病；
选自类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)及系统性红斑狼疮(SLE)的自身免疫性疾病。
在又另一方面，本发明提供一种上述式I化合物或药物组合物的用途，其用于制备用于治疗由MIF介导的疾病的药物。
优选地，所述由MIF介导的疾病是
选自胶质母细胞瘤、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、黑色素瘤的肿瘤；
诸如慢性阻塞性肺病(COPD)及肺炎的炎性疾病；
选自类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)及系统性红斑狼疮(SLE)的自身免疫性疾病。
在又另一方面，本发明提供一种在有需要的受试者中治疗由MIF介导的疾病的方法，其包括给予所述受试者治疗有效量的上述式I化合物，或其药学上可接受的盐。
优选地，所述由MIF介导的疾病是
选自胶质母细胞瘤、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、黑色素瘤的肿瘤；
诸如慢性阻塞性肺病(COPD)及肺炎的炎性疾病；
选自类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)及系统性红斑狼疮(SLE)的自身免疫性疾病。
优选地，所述受试者是人类。
在又另一方面，本发明提供一种在有需要的受试者中抑制MIF表达、产生及/或分泌的方法，所述方法包括给予所述受试者药学有效量的上述式I化合物，或其药学上可接受的盐。
优选地，所述受试者是人类。
在又另一方面，本发明提供一种在有需要的受试者中抑制MIF互变异构酶催化活性的方法，所述方法包括给予所述受试者药学有效量的上述式I化合物，或其药学上可接受的盐。
优选地，所述受试者是人类。
在又另一方面，本发明提供一种抑制细胞中MIF表达、产生及/或分泌的方法，其包括使所述细胞与药学有效量的上述式I化合物，或其药学上可接受的盐接触。
在又另一方面，本发明提供一种抑制细胞中MIF互变异构酶催化活性的方法，其包括使所述细胞与药学有效量的上述式I化合物，或其药学上可接受的盐接触。
具体实施方式
定义
在本发明中，以下定义是适用的：
术语“MIF抑制剂”包括本发明中描述的MIF抑制剂的任何及所有可能的异构体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物及前药。
在本发明中，冠词“一(a/an)”用于指代冠词的一个或多于一个(即，至少一个)语法对象。例如，“一要素”是指一个要素或多于一个要素。
除非另有说明，否则本发明中使用术语“及/或”表示“及”或“或”。
本发明中使用的术语“碳环”是指3-10元芳族或非芳族环状碳链。非芳族碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基等。芳族碳环的实例包括苯、萘、蒽、菲等。
本发明中使用的术语“杂环”是指含有3-10个原子的环烃，其中至少一个原子是O、N或S，其中单环杂环可含有最多两个双键。杂环的实例包括但不限于氮丙啶、环氧乙烷、环硫乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、四氢吡喃、噻烷、咪唑烷、噁唑烷、噻唑烷、二噁戊烷、二硫杂环戊烷、哌嗪、噁嗪、二噻烷及二噁烷。
术语“C1-6烷基”，单独或与其他基团组合，是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基及新戊基。
术语“C3-6环烷基”是指含有3-6个碳原子的环烃。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基及环己基。应当理解，环烷基上的任何可取代的氢可以被卤素、C1-C3烷基、羟基、烷氧基及氰基取代。
术语“C1-6烷氧基”，单独或与其他基团组合，是指基团R'-O-，其中R'是C1-6烷基。C1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基及己氧基。
术语“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴或碘。优选的“卤素”基团是氟、氯或溴。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情况及不发生的情况。
“取代的”基团包括单价取代基与被取代基团的单个原子结合(例如形成支链)的实施方案，并且还包括取代基可以是与被取代基团的两个相邻原子结合的双价桥连基团，从而在被取代基团上形成稠环的实施方案。
在本发明中将给定基团(部分)描述为连接至第二基团并且连接位点不明确的情况下，给定基团可以在给定基团的任何可用位点连接至第二基团的任何可用位点。例如，“C1-6烷基取代的苯基”，在连接位点不明确时，可以使C1-6烷基的任何可用位点连接至苯基的任何可用位点。在这点上，“可用位点”是基团的氢可以被取代基置换的基团位点。
“药学上可接受的盐”是指保留游离碱的生物学效力及性质并且通过与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸及磷酸，或有机酸诸如磺酸、羧酸、有机磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苯甲酸、水杨酸、乳酸、酒石酸(例如(+)或(-)-酒石酸或其混合物)、氨基酸(例如(+)或(-)-氨基酸或其混合物)等反应获得的那些盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人及低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应等，并与合理的收益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐，该文献通过引用并入本文。
本发明中使用的术语“载体”包括载体、赋形剂及稀释剂，是指参与将药剂从一个器官或身体的一部分运载或运输到另一个器官或身体的一部分的材料、组合物或赋形剂，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
术语“有效量”是指在其被给予或使用的情况下足以实现期望的效果或结果的本发明化合物的量。视情况而定，术语有效量可以包括药学有效量或治疗有效量或与其同义。有效量可以通过本领域技术人员已知的方法确定。
给定式的化合物(例如式I化合物)旨在包括本发明化合物以及此类化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的酯、异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素、水合物、多晶型物及前药。另外，本发明化合物可以具有一个或多个不对称中心，并且可以作为外消旋混合物或作为单独的对映异构体或非对映异构体产生。给定式的任何给定化合物中存在的立体异构体的数量取决于存在的不对称中心的数量(可能有2n个立体异构体，其中n是不对称中心的数量)。单独的立体异构体可以通过在合成的一些适当阶段拆分中间体的外消旋或非外消旋混合物或通过常规方法拆分化合物来获得。
单独的立体异构体(包括单独的对映异构体及非对映异构体)以及立体异构体的外消旋及非外消旋混合物都包含在本发明的范围内，除非另有具体说明，否则所有这些都旨在由本说明书的结构来描述。
“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。异构体包括立体异构体、对映异构体及非对映异构体。
“立体异构体”是仅在原子在空间中的排列方式不同的异构体。
“对映异构体”是一对立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。在适当的情况下，术语“(±)”用于表示外消旋混合物。
“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但彼此不是镜像的立体异构体。
一些化合物以互变异构体形式存在。互变异构体彼此处于平衡状态。例如，含酰胺的化合物可以与亚胺酸互变异构体平衡存在。无论显示哪种互变异构体，也无论互变异构体之间的平衡性质如何，本领域普通技术人员都理解这些化合物包括酰胺及亚胺酸互变异构体。因此，含酰胺的化合物应理解为包括其亚胺酸互变异构体。同样，含亚胺酸的化合物应理解为包括其酰胺互变异构体。
术语“多晶型物”是指结晶化合物的不同晶体结构。不同的多晶型物可能是由于晶体堆积的差异(堆积多态性)或同一分子的不同构象异构体之间堆积的差异(构象多态性)造成的。
术语“溶剂化物”是指通过组合本发明化合物与溶剂形成的复合物。
术语“水合物”是指通过组合本发明化合物与水形成的复合物。
术语“前药”是指包括在体内可以从分子的其余部分转化及/或可以从分子的其余部分分离以提供活性药物的化学基团的本发明化合物、其药学上可接受的盐或其生物活性代谢物。
“受试者”是哺乳动物，例如人类、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物，诸如猴子、黑猩猩、狒狒或恒河猴，并且术语“受试者”及“患者”在本发明中可互换使用。
术语“抑制(inhibition/inhibit/inhibiting)”表示生物活性或过程的基线活性的显著降低。
除非另有说明，否则术语“疾病”在本发明中用于表示术语病症、病况或病痛，并且可与这些术语互换使用。
本发明中使用的术语“肿瘤”是指组织的异常生长。肿瘤可以是良性的或恶性的。通常，恶性肿瘤被称为癌症。癌症与良性肿瘤的不同之处在于恶性细胞侵入其他组织的能力，通过侵入直接生长至邻近组织或通过转移(即通过血液或淋巴系统运输)植入远处部位。
本发明中使用的术语“自身免疫性疾病”是指由身体对患者体内(自身免疫)正常存在的物质及组织的不适当免疫反应引起的疾病。自身免疫性疾病的症状范围从疲劳及轻度皮疹到罕见的严重警告信号，如癫痫发作。自身免疫性疾病优选选自类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、结节病、银屑病、克罗恩病(Crohn's disease)、系统性红斑狼疮(SLE)及1型糖尿病，自身免疫性疾病更优选选自类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)及系统性红斑狼疮(SLE)。
本发明中使用的术语“炎性疾病”是指由炎症导致、由炎症引起或导致炎症的疾病。术语“炎性疾病”还可以指失调的炎性反应，其引起巨噬细胞、粒细胞及/或T淋巴细胞的过度反应，导致异常组织损伤及/或细胞死亡。炎性疾病可以是急性或慢性炎性病况，并且可以由感染或非感染性原因引起。炎性疾病优选是慢性阻塞性肺病(COPD)、肺炎。
术语“治疗”，关于受试者，是指改善受试者疾病的至少一种症状。治疗可以是治愈、改善或至少部分地缓解疾病。
本发明中使用的术语“给予/给药(administer/administering/administration)”是指将化合物或化合物的药学上可接受的盐或组合物直接给予受试者，或给予受试者化合物的前药衍生物或类似物或化合物的药学上可接受的盐或组合物，其可以在受试者体内形成等量的活性化合物。
药物组合物及给药
本发明还包括用于治疗由MIF介导的疾病，或用于抑制MIF表达、产生及/或分泌，或用于抑制MIF互变异构酶催化活性，或这些活性中的超过一种的药物组合物。组合物可以适合内部使用并且包含有效量的本发明化合物作为MIF抑制剂及药学上可接受的载体。MIF抑制剂特别有用，因为它们表现出非常低的全身毒性或没有全身毒性。
MIF抑制剂可以各自以足以在受试者中治疗或预防但不限于心血管及脑血管疾病、自身免疫性疾病及炎性病症、纤维化疾病、代谢病症及肿瘤或预防其发展的量给予。
MIF抑制剂的给药可以通过治疗剂的任何给药方式来完成。这些模式包括全身或局部给药，诸如口服、鼻腔、肠胃外(静脉内)、肌肉内、鞘内、玻璃体内、透皮、皮下、阴道、口腔、直肠、局部给药模式或作为药物洗脱支架。
取决于预期的给药方式，组合物可以是固体、半固体或液体剂型，诸如注射剂、片剂、栓剂、丸剂、缓释胶囊、酏剂、酊剂、乳剂、糖浆剂、粉剂、液体、悬浮剂等，有时以单位剂量并与常规制药实践一致。同样，它们也可以以静脉内(推注及输注)、腹膜内、鞘内、玻璃体内注射、皮下或肌肉内形式给予，所有这些都使用制药领域技术人员熟知的形式。
说明性的药物组合物是片剂及明胶胶囊，其包含MIF抑制剂及药学上可接受的载体，诸如：a)稀释剂，例如纯化水、甘油三酯油诸如氢化或部分氢化植物油或其混合物、玉米油、橄榄油、葵花油、红花油、鱼油诸如EPA或DHA或其酯或甘油三酯或其混合物、Ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖及/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠及/或聚乙二醇；对于片剂还包含c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖诸如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然及合成树胶诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、蜡及/或聚乙烯吡咯烷酮(必要时)；d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；e)吸收剂、着色剂、调味剂及甜味剂；f)乳化剂或分散剂，诸如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、维生素E TGPS或其他可接受的乳化剂；及/或g)增强化合物吸收的试剂，诸如环糊精、羟丙基-环糊精、PEG400、PEG200。
液体，特别是可注射的组合物可以例如通过溶解、分散等制备。例如，MIF抑制剂溶解于药学上可接受的溶剂诸如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等中或与所述药学上可接受的溶剂混合，从而形成可注射的等渗溶液或悬浮液。诸如白蛋白、乳糜微粒或血清蛋白的蛋白质可以用于溶解MIF抑制剂。
MIF抑制剂也可以配制成栓剂，其可以由脂肪乳剂或悬浮剂制备；使用聚亚烷基二醇诸如丙二醇作为载体。
在其他实施方案中，本发明中描述的药物制剂包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固溶体、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、粉剂、速释制剂、控释制剂、速溶制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及混合速释及控释制剂。
MIF抑制剂也可以以脂质体递送系统的形式给予，诸如小单层囊泡、大单层囊泡及多层囊泡。脂质体可以由多种磷脂形成，包括胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。在一些实施方案中，如美国专利第5,262,564号中所述，脂质组分膜与药物水溶液水合以形成包裹药物的脂质层。
MIF抑制剂也可以通过使用单克隆抗体作为MIF抑制剂偶联的单独载体来递送。MIF抑制剂还可以与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，MIF抑制剂可以与一类可用于实现药物控释的生物可降解聚合物偶联，所述聚合物例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。在一个实施方案中，MIF抑制剂不与聚合物，例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯共价结合。
肠胃外注射给药通常用于皮下、肌肉内或静脉内注射及输注。注射剂可以以常规形式制备，可以是液体溶液或悬浮液，也可以是适合在注射前溶解在液体中的固体形式。
组合物可以分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备，本药物组合物按重量或体积计可以含有约0.1％至约80％、约5％至约60％、或约1％至约20％的MIF抑制剂。
使用MIF抑制剂的给药方案根据多种因素进行选择，包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别、种族、饮食及医疗状况；待治疗病况的严重程度；给药途径；患者的肾或肝功能；以及使用的特定MIF抑制剂。本领域普通技术的医师或兽医可以容易地确定及开出预防、对抗或阻止病况进展所需的药物的有效量。
本发明的有效剂量，当用于指定的效果时，每单位剂量可以给予约0.1mg至约5000mg活性成分。在一个实施方案中，组合物呈可刻痕的片剂形式。MIF抑制剂的适当剂量可以如Goodman,L.S.；Gilman,A.The Pharmacological Basis of Therapeutics,第5版；MacMillan:New York,1975,第201-226页中所阐述来确定。
MIF抑制剂可以以单次日剂量给予，或总日剂量可以以每天2、3或4次的分剂量给予。此外，MIF抑制剂可以通过局部使用合适的鼻内媒剂以鼻内形式给予，或通过透皮途径，使用本领域普通技术人员熟知的那些形式的透皮皮肤贴剂给予。为了以透皮递送系统的形式给予，剂量给药在整个给药方案中可以是连续的而不是间断的。其他说明性的局部制剂包括霜剂、软膏剂、洗剂、气雾剂喷雾剂及凝胶剂，其中MIF抑制剂的浓度范围是约0.1％至约15％w/w或w/v。
化合物及其组合物的用途
上述作为MIF抑制剂的化合物及组合物可以用于治疗或预防MIF相关的疾病。这些疾病包括但不限于自身免疫性疾病、肿瘤或慢性或急性炎性疾病。此类疾病或病况的实例包括：
ο风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎)、脊柱关节病(包括但不限于强直性脊柱炎、反应性关节炎、赖特综合征(Reiter's syndrome))、晶体关节病(包括但不限于痛风、假痛风、焦磷酸钙沉积病)、莱姆病(Lyme disease)、风湿性多肌痛；
ο结缔组织疾病(包括但不限于系统性红斑狼疮、系统性硬化症、多发性肌炎、皮肌炎、斯耶格伦氏综合征(
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syndrome))；
ο血管炎(包括但不限于结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿(Wegener'sgranulomatosis)、查格-施特劳斯综合征(Churg-Strauss syndrome))；
ο炎性疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、肺炎、外伤或缺血的后果；
ο结节病；
ο血管疾病，包括动脉粥样硬化性血管疾病及梗塞、动脉粥样硬化及血管闭塞性疾病(包括但不限于动脉粥样硬化、缺血性心脏病、心肌梗塞、中风、外周血管疾病)及血管支架再狭窄；
ο自身免疫性疾病(包括但不限于糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、系统性红斑狼疮(SLE))；
ο肺病(包括但不限于弥漫性间质性肺病、尘肺、纤维化肺泡炎、哮喘、支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征)；
ο原发性或转移性肿瘤(包括但不限于胶质母细胞瘤、前列腺癌、结肠癌、淋巴瘤、肺癌、胃癌、膀胱癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、乳癌、胃癌、白血病、宫颈癌及转移癌)；
ο肾病，包括肾小球肾炎、间质性肾炎；
ο下丘脑-垂体-肾上腺轴病症；
ο神经系统病症，包括多发性硬化症、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)；
ο以改变的血管生成(例如糖尿病视网膜病变、类风湿性关节炎、癌症)、子宫内膜功能(月经、着床、子宫内膜异位症)为特征的疾病；
ο感染性病症的并发症，包括内毒素(脓毒性)休克、外毒素(脓毒性)休克、感染性(真正脓毒性)休克、疟疾并发症、其他感染并发症、盆腔炎；
ο移植排斥、移植物抗宿主病；
ο过敏性疾病，包括过敏、特应性疾病、过敏性鼻炎；
ο骨骼疾病(例如骨质疏松症、佩吉特病(Paget's disease))；
ο皮肤病，包括银屑病、特应性皮炎、UV(B)诱导的真皮细胞活化(例如晒伤、皮肤癌)；
ο疼痛、睾丸功能障碍及伤口愈合；
ο胃肠道疾病，包括炎性肠病(包括但不限于溃疡性结肠炎、克罗恩病)、消化性溃疡、胃炎、食管炎、肝病(包括但不限于肝硬化、肝炎)。
组合疗法
本发明化合物可以与治疗剂及方法的以下非限制性实例组合给予，以可以包括但不限于任何下述者的任何组合，用于治疗及预防这些MIF相关的疾病：糖皮质激素、非甾体抗炎药(NSAID)、环氧合酶(COX)-2抑制剂、licofelone(ML3000)、改善疾病的抗风湿药(DMARD)、甲氨蝶呤、氯喹、羟氯喹、环磷酰胺(Cytoxan)、肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂、西罗莫司、依维莫司(雷帕霉素)、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂、嘌呤从头合成抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶抑制剂(丙二腈酰胺)、前列腺素PGE2抑制剂、P2X7受体抑制剂、蛋白酶激活受体2(PAR-2)抑制剂、激活补体抑制剂、补体C3/C5转化酶抑制剂、活性转化酶抑制剂、补体C5aR拮抗剂、EP4激动剂、前列腺素-I2类似物、柳氮磺胺吡啶(SASP)、5-氨基水杨酸(5-ASA)、免疫调节剂药物、钙调神经磷酸酶抑制剂、白细胞介素10(AG011)、胎盘衍生细胞(PDA001)、粘膜地址素细胞粘附分子(MAdCAM)抑制剂(PF-00547659)、GLP-2激动剂、抗CD3、CCR9抑制剂、来那度胺(Relimid)、重组人白细胞介素-11、CXCR2拮抗剂、胰高血糖素样肽-2(GLP-2)类似物(替度鲁肽(Teduglutide))、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)(Increlex)、合成脒腙塞马莫德(CPSI-2364)、细胞内粘附分子-1(ICAM-1)抑制剂(alicaforsen)、干细胞疗法、活化蛋白C(aPC)、维生素D类似物、类视色素、光疗、甲氨蝶呤、环孢素、阿维A、CCR6抑制剂、CCL20抑制剂、脱氧精胍菌素、烷基化脱氧核糖核酸(DNA)剂、肿瘤坏死因子(TNF)-α抑制剂、TNF-α转化酶抑制剂、Janus激酶(JAK)1、2及/或3抑制剂、脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂、半胱天冬酶抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、蛋白激酶C(pkc)抑制剂、p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂、半胱天冬酶抑制剂、NF-κB调节剂、B细胞抑制剂、羟氯喹、B淋巴细胞刺激剂(BLyS)抑制剂、膜结合及可溶性B细胞激活因子抑制剂、拮抗BLyS及APRIL(增殖诱导配体)细胞因子与B细胞结合以防止B细胞成熟及自身抗体产生的抑制剂、抗CD 19、CD20抑制剂、CD22抑制剂、T细胞抑制剂、干扰素抑制剂、toll样受体抑制剂、普拉睾酮、雌激素受体拮抗剂(氟维司群)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)-Ig、含v-set域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1；B7-H4)激动剂(AMP-110)、白细胞介素-1受体拮抗剂(AMG 108，阿那白滞素[KINERET])、白细胞介素-1β拮抗剂、可溶性IL-1受体、白细胞介素-2R拮抗剂，白细胞介素-6受体拮抗剂、卡泊三醇/倍他米松(Taclonex)、富马酸酯(Panaclar/BG-12)、白细胞介素-15抑制剂、白细胞介素-17抑制剂(AIN457)、DHODH抑制剂(Vidofludimus)、白细胞介素-18抑制剂、T辅助(Th)17细胞抑制剂、白细胞介素12/白细胞介素23抑制剂、白细胞介素-22抑制剂、白细胞介素-23抑制剂、白细胞介素-12抑制剂、α干扰素、β干扰素[干扰素β-1a(Avonex，Rebif)、干扰素β-1b(Betaseron/Betaferon)、醋酸格拉替雷(Copaxone)、选择性粘附分子抑制剂、整合素拮抗剂(那他珠单抗[Tysabri]、维多珠单抗)、1-磷酸鞘氨醇受体(S1P-R)激动剂、富马酸酯衍生物免疫调节剂、拉喹莫德、抗LFA-1、MBP-8298、克拉屈滨、Novantrone、异噁烷醇(isoxanol)二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)及酪氨酸激酶抑制剂、Revimmune(环磷酰胺)、Fampridine SR(4-氨基吡啶)、Panaclar(富马酸二甲酯)、MBP8298(地罗考肽(dirucotide)，部分人髓鞘碱性蛋白的合成肽版本)、Campath(阿仑单抗)、抗CD52、嘌呤类似物、芬戈莫德(1-磷酸鞘氨醇受体激动剂)、特立氟胺、嘧啶从头合成抑制剂、来氟米特的活性代谢物、维替泊芬光动力疗法[PDT]、抗血管生成因子、CCR3抑制剂、抗CD48、β2-激动剂、白三烯调节剂、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、选择性磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂、靶向IgE的抑制剂(奥马珠单抗)、Th2细胞因子抑制剂、大环内酯类、酮内酯、腺苷A2B拮抗剂、κB激酶2抑制剂、类前列腺素及F2-异前列腺素拮抗剂、一氧化氮供体、诱导型一氧化氮合成酶抑制剂、toll样受体调节剂、氯卡色林、芬特明、托吡酯、安非他酮、纳曲酮、抗胸腺细胞球蛋白、丝氨酸蛋白酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂、胰岛素、1型糖尿病抗原特异性耐受诱导剂、大麻素受体1(CB1)拮抗剂、长效胰高血糖素样肽1(GLP1)类似物、二肽基肽酶4(DPP4)抑制剂、血管活性肠肽-垂体腺苷酸环化酶激活多肽受体2(VPAC2)激动剂、葡萄糖激酶激活剂、胰高血糖素受体拮抗剂、胞质磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂、双水杨酯(salsalate)、IκB激酶-β(IKKβ)-抑制剂、核因子κB抑制剂、白细胞介素-1(IL-1)受体拮抗剂、IL-1β特异性抗体、sirtuin 1(SIRT1)激活剂、选择性过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)调节剂(SPPARM)、11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11βHSD1)抑制剂、PPARγ配体、噻唑烷二酮类、格列酮类、华法林、香豆素、pradaxa、抗血栓药、他汀类、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)抑制剂、依折麦布、非诺贝特、烟酸、氨氯地平、血管细胞粘附分子(VCAM)拮抗剂、血栓烷A2拮抗剂、前列腺素D2受体1拮抗剂、G蛋白偶联受体(GPCR)调节剂、大麻素受体1(也称为CNR1)CB1受体拮抗剂(利莫那班)、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂(JTT-705)、趋化因子(C-C基序)受体2(CCR2)拮抗剂、磷脂酶A2抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂、RNA聚合酶抑制剂、白三烯合成抑制剂、α7烟碱受体(α7nAChR)激动剂、多奈哌齐、加兰他敏、利斯的明、美金刚、α-分泌酶裂解刺激剂、γ-分泌酶活性抑制剂、抗氧化治疗、雌激素、NO合成酶抑制剂、抗β-淀粉样蛋白(Aβ)(巴皮纽阻单抗)、阿比特龙、ActRIIA信号抑制剂(ACE-011)、阿霉素、阿地白介素[Proleukin]、阿仑单抗、阿利维A酸、烷化剂及微管抑制剂、别嘌呤醇、变构Akt抑制剂(Akti)[MK-2206]、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑(Arimidex)、抑制VEGF受体(VEGFR)1、2及3、成纤维细胞生长因子受体及血小板衍生生长因子受体的三重血管激酶抑制剂(BIBF 1120)、血管生成素1/2中和肽体(AMG 386)、蒽环霉素(氨柔比星)、抗原特异性癌症免疫治疗药物(ASCI)、抗代谢药物(雷替曲塞)、Apaziquone(EOquin)、阿瑞匹坦、芳香酶抑制剂、三氧化二砷、天冬酰胺酶、间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂(克唑替尼，AP26113)、氮杂胞苷(Vidaza)、BCG Live、Bcl-2家族抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、苯达莫司汀、贝沙罗汀胶囊、贝沙罗汀凝胶、博来霉素、BRAF信号抑制剂、白消安静脉注射、白消安口服、卡巴他赛(Jevtana)、卡司酮、卡培他滨(Xeloda)、卡铂、卡莫司汀、卡莫司汀伴Polifeprosan 20植入物、半胱天冬酶抑制剂、抗CD23、抗CD30、抗CD32、抗CD33、抗CD40、苯丁酸氮芥、顺铂、c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂(ARQ197)、氯法拉滨(Clolar)、CS1抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抑制剂、环磷酰胺、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂质体、达卡巴嗪、更生霉素、放线菌素D、阿法达贝泊汀(Aranesp)、柔红霉素脂质体、柔红霉素、道诺霉素、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、地西他滨(Dacogen)、δ样4配体(DLL4)抑制剂(OMP-21M18)、Denileukin、diftitox、右雷佐生、多西他赛(Taxotere)、多柔比星、多柔比星脂质体、丙酸屈他雄酮、DR5激动剂(LBY135)、Elliott's B溶液、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、EGFR抑制剂-蛋白-酪氨酸激酶抑制剂、双EGFR/HER2受体酪氨酸激酶抑制剂、依沙芦星、内皮素-B受体激动剂、表柔比星、依泊汀α及β、磷酸依托泊苷、依托泊苷(VP-16)、依西美坦、法呢基转移酶抑制剂(FTI)、芬太尼、氟尿苷(动脉内)、氟达拉滨、氟尿嘧啶(5-FU)、氟维司群(Faslodex)、G2检查点抑制剂(CBP501)、GA101、吉西他滨(Gemzar)、吉妥珠单抗奥佐米星、促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂、醋酸戈舍瑞林、粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)(Sargramostim)、热休克蛋白90(Hsp90)抑制剂、刺猬通路抑制剂(RG3616)、泛HER抑制剂(PF-00299804)、赫赛汀、HPV疫苗、人类死亡受体5激动剂、羟基脲、替伊莫单抗(Zevalin)、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼(Gleevec/Glivec)、免疫调节药物(IMiD)、1型胰岛素样生长因子受体(IGF-1R)抑制剂、胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)及胰岛素受体(IR)的双重激酶抑制剂(OSI-906)、白细胞介素-2、易普利姆玛、伊立替康、Istodax(罗米地辛)、拉帕替尼(Tykerb)、来普利宁、亚叶酸、左旋咪唑、左旋亚叶酸、LOddC、洛莫司汀(CCNU)、亮丙瑞林、黄体化激素释放激素(LHRH)激动剂及拮抗剂、硫坎酮、MAGE-A3抑制剂、MAPK/ERK激酶1/2抑制剂(AZD6244)、氮芥(meclorethamine/nitrogen mustard)、醋酸甲地孕酮、美法仑(L-PAM)、巯嘌呤(6-MP)、美司钠、MET抑制剂(XL184)、甲氨蝶呤、甲氧沙林、米哚妥林(PKC412)、米法莫肽(Mepact)、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂、MEK抑制剂、微管抑制剂、微管稳定剂(帕妥匹隆[EP0906])、多激酶抑制剂、多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(TKI258)、苯丙酸诺龙、耐昔妥珠单抗(Necitumumab)、Neulasta、NK-1受体抑制剂、诺非妥莫单抗(Nofetumomab)、那可丁(Noscapine)(CB3304)、昂丹司琼、奥普瑞白介素(Oprelvekin)、奥沙利铂(Eloxatin)、PI3K抑制剂、双重PI3K/mTOR抑制剂(BEZ235)、紫杉醇(Abraxane)、帕米膦酸盐、血小板衍生生长因子受体α(PDGFR-α)抑制剂(IMC-3G3)、培加酶、培门冬酶、Pegfilgrastim、喷司他丁、帕妥珠单抗、哌泊溴烷、普卡霉素、保罗样激酶1(Plk-1)抑制剂、光神霉素、聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP1)抑制剂、卟吩姆钠、整合素avβ3及avβ5抑制剂(西仑吉肽[EMD121974])、培美曲塞(Alimta)、普拉曲沙注射液(Folotyn)、普乐沙福、双重促凋亡受体(PARA)DR4及DR5激动剂、丙卡巴肼、蛋白-酪氨酸激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、奎纳克林、raf及VEGFR抑制剂、核因子-κB配体(RANKL)抑制剂的受体激活剂、拉布立酶、多靶点受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂、罗米地辛(Istodax)、西奥骨化醇(CB1089)、聚乙二醇-SN38偶联物(EZN-2208)、沙铂、双重Src及Bcr-Abl激酶抑制剂、链脲佐菌素、他布维定(LDT)、滑石、他莫昔芬(Nolvadex)、T-DM1、替莫唑胺、替尼泊苷(VM-26)、睾内酯、治疗性疫苗(BiovaxID)、IRX-2、Rindopepimut(CDX-110)、sipuleucel-T[Provenge]、TVA免疫疗法、Stimuvax[BLP25脂质体疫苗])、生长抑素类似物、紫杉烷(Ortataxel)、他斯索兰、沙利度胺[Thalomid]、硫鸟嘌呤(6-TG)、噻替派、拓扑异构酶I及II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂(吉马替康[LBQ707]、伊立替康)、拓扑替康(Hycamtin)、托瑞米芬、曲贝替丁(Yondelis)、曲妥珠单抗、维甲酸(ATRA)、托西莫单抗(Bexxar)、TRPM8激动剂(D-3263)、尿嘧啶氮芥、重组尿酸氧化酶(Elitek)、戊柔比星、伐托他滨(monoval LDC)、血管内皮生长因子受体1、2及3("VEGFR1-3")/血小板衍生生长因子受体("PDGFR")/干细胞因子受体("c-kit")的拮抗剂(莫特塞尼)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)/表皮生长因子受体(EGFR)/转染过程中重排(RET)酪氨酸激酶抑制剂(凡德他尼)、血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂(西地尼布、雷莫芦单抗)、VEGFR/EGFR/HER-2抑制剂(AEE788)、长春碱、长春瑞滨、Wnt信号抑制剂(OMP-18R5)、唑来膦酸盐、唑来膦酸及其组合等。
通用合成
根据本发明的化合物的典型实施方案可以使用下面描述的通用反应方案合成。鉴于本文的描述将显而易见的是，可以通过用具有相似结构的其他物质替代起始物质以产生相应不同的产物来改变通用方案。合成的描述随后提供了起始物质如何变化以提供相应产物的许多实例。起始物质通常从商业来源获得或使用公开的方法合成。本发明化合物可以从商业起始物质开始并利用本领域技术人员已知的通用合成技术及程序来制备。下面概述了适合制备此类化合物的反应方案。在下面详述的具体实施例中可以找到进一步的示例。
本发明公开的化合物可以具有手性中心，例如手性碳原子。因此，此类化合物包括所有立体异构体的外消旋混合物，包括对映异构体、非对映异构体及阻转异构体。另外，本发明公开的化合物包括在任何或所有不对称手性原子处富集或拆分的旋光异构体。换言之，从描述中显而易见的手性中心作为手性异构体或外消旋混合物提供。外消旋及非对映体混合物，以及基本上不含其对映体或非对映体配偶体的分离或合成的单个旋光异构体，都在本发明的范围内。外消旋混合物可以通过众所周知的技术分离成其各自的、基本上光学纯的异构体，诸如分离与光学活性助剂(例如酸或碱)形成的非对映体盐，然后转化回光学活性物质。所需的旋光异构体也可以通过立体特异性反应合成，从所需起始物质的适当立体异构体开始。
方案1
Figure BDA0004010468350000281
在方案1中，氨基-噁二唑I-2由单步程序制备。在一些实施方案中，A1是苯基或杂环。胺与羧酸I-3缩合得到I-4。在一些实施方案中，在适当的条件(诸如时间及温度)下，使用合适的碱及烷基卤化物将酰胺转化为N-甲基酰胺。A1及R3与本发明中描述的相同，并且R5及/或Z可以与本发明中关于A3(即在这种情况下的苯基)上的取代基描述的相同。
方案2
Figure BDA0004010468350000282
在方案2中，甲基氨基-噁二唑II-4由两步程序制备。使中间物II-3分子内环化，然后去除叔丁氧羰基保护基，得到甲胺II-4。胺与羧酸II-5缩合得到II-6。在一些实施方案中，在适当的条件(诸如时间及温度)下，使用合适的碱(诸如NaH)及烷基卤化物(诸如R3I)将II-6转化为II-7。A1、R1、R2及R3与本发明中描述的相同，并且Z可以与本发明中关于A3(即在这种情况下的苯基)上的取代基描述的相同。
方案3
Figure BDA0004010468350000291
在方案3中，Z是A3(即在这种情况下的苯基)上的取代基，并且可以在后期使用此方法引入。在一些实施方案中，Z与氮原子连接。在这种情况下，胺Z-NH2与III-1a之间的钯催化反应得到产物。在一些实施方案中，Z与碳原子连接，硼酸Z-B(OH)2与III-1a之间的钯催化反应得到烯烃。使用氢气还原烯烃以提供产物。或者，可以通过有机锌试剂作为偶联搭配物来实现相同的转化以提供产物。在一些实施方案中，Z与氧原子连接，III-1b用烷基卤化物(诸如Z-卤)烷基化得到产物。在一些实施方案中，Z与连接基团诸如CH2单元连接。连接基团通过胺(诸如哌啶，W＝CH2)与III-1c的还原胺化制备，得到产物。A1、n1、R1及R2与本发明中描述的相同，并且Z可以与本发明中关于A3(即在这种情况下的苯基)上的取代基描述的相同。
方案4
Figure BDA0004010468350000292
在一些使用哒嗪的实施方案中，IV-1与酰氯IV-2缩合，然后获得的IV-3进行钯催化反应得到产物IV-4。A1与本发明中描述的相同，并且Z可以与本发明中关于A3(即在这种情况下的苯基)上的取代基描述的相同。
方案5
Figure BDA0004010468350000301
在使用环酰胺的一些实施方案中，相应的氯甲基噁二唑V-3通过两步程序，以V-1及V-2为起始物质，然后进行分子内环化而制备。R5最初在V-4上。V-4与V-3偶联得到产物V- 5。A1与本发明中描述的相同，并且R5可以与本发明中关于A3(即在这种情况下的苯基)上的取代基描述的相同。
实施例
根据以下实施例可以更好地理解本发明。然而，本领域技术人员容易理解，实施例中所描述的内容仅用于说明本发明，并不用于限制权利要求中详细描述的本发明。
除非另有说明，否则本发明的化合物可以从商业起始物质开始并利用本领域技术人员已知的通用合成技术及程序来制备。色谱耗材及设备可以从诸如以下的公司购买：AnaLogix,Inc,Burlington,WI；Analytical Sales and Services,Inc.,Pompton Plains,NJ；Teledyne Isco,Lincoln,NE；VWR International,Bridgeport,NJ；及RaininInstrument Company,Woburn,MA。化学品及试剂可以从诸如以下的公司购买：Aldrich,Argonaut Technologies,VWR and Lancaster,Invitrogen,Sigma,Promega,Solarbio,Cisbio,Signalchem,MCE。消耗品可以从诸如以下的公司购买：Corning,Labcyte,Greiner,Nunc。仪器可以从诸如以下的公司购买：Labcyte,PerkinElmer,Eppendorf,ThermoFisher。
实施例1
Figure BDA0004010468350000302
2-氯-N-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺
在10℃下向5-(2-呋喃基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(90mg，0.6mmol)及DMAP(7mg，0.06mmol)于吡啶(5.0mL)中的溶液中添加2-氯-4-甲氧基苯甲酰氯(369mg，1.8mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌过夜。将混合物倾入冰水(6mL)中，随后用DCM(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(6mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(DCM/EtOAc＝10至1:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(11mg，产率：6％)。LC-MS(ESI):m/z 320.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.35(s,1H),8.06(s,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(d,J＝3.6Hz,1H),7.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.03(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),3.85(s,3H)。
实施例2
Figure BDA0004010468350000311
2,4-二甲氧基-N-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺
按照实施例1的相同程序，使用5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺(186mg，1.16mmol)作为胺，得到呈白色固体状的标题化合物(45mg，产率：12％)。LC-MS(ESI):m/z 326.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.13(s,1H),7.98-7.96(m,2H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.63-7.61(m,3H),6.73-6.69(m,2H),3.93(s,3H),3.87(s,3H)。
实施例3
Figure BDA0004010468350000312
(S)-1-苯甲基-N-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺
在0℃下向5-(2-呋喃基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(0.31g，2.0mmol)于THF(30.0mL)中的溶液中添加NaH(0.29g，7.2mmol)。搅拌混合物15分钟。在0℃下添加(S)-1-苯甲基吡咯烷-3-碳酰氯(0.8g，3.1mmol)于THF(20mL)中的溶液。将反应混合物在25℃下搅拌6小时。将混合物倾入冰水(20mL)中，随后用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，分两批得到呈白色固体状的标题化合物(142mg，98.9％纯度及178mg，86.6％纯度，总产率：47％)。LC-MS(ESI):m/z 339.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.03(s,1H),7.32-7.22(m,7H),6.78(dd,J＝1.6,3.2Hz,1H),3.59(s,2H),3.35(m,1H),2.83(t,J＝8.4Hz,1H),2.62-2.59(m,3H),2.05-1.99(m,2H)。
实施例4
Figure BDA0004010468350000313
N-(5-(4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺
a)2-(4-(苯甲氧基)苯甲酰基)肼-1-硫代甲酰胺
在15℃下向4-苯甲氧基苯甲酰氯(1.0g，4.05mmol)于THF(20mL)中的溶液中逐份添加硫代氨基脲(554mg，6.07mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时。添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)，并通过过滤收集所得沉淀物。将固体用热H2O(50℃，100mL)洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(1.1g，产率：90％)。LC-MS(ESI):m/z 302.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.25(br s,1H),9.30(br s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,3H),7.60(br s,1H),7.47-7.32(m,5H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),5.19(s,2H)。
b)5-(4-(苯甲氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺
在室温下向2-(4-(苯甲氧基)苯甲酰基)肼-1-硫代甲酰胺(1.1g，3.65mmol)于i-PrOH(9mL)中的溶液中添加KI(182mg，1.1mmol)于H2O(2mL)中的溶液。将溶液冷却至5℃，并添加NaOH水溶液(5M，1.1mL)。在5-10℃下向所得混合物中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基海因(783mg，2.74mmol)于乙腈(11mL)中的溶液。将反应混合物在10℃下搅拌1小时。将反应物用NaHSO3水溶液(0.25mL)淬灭。添加EtOAc(30mL)至浆液，并通过过滤收集沉淀物。将固体用EtOAc(20mL)洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(0.6g，产率：60％)。LC-MS(ESI):m/z 367.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.76-7.72(m,2H),7.46-7.35(m,5H),7.17-7.15(m,4H),5.18(s,2H)。
c)N-(5-(4-(苯甲氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺
在10℃下向5-(4-(苯甲氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(300mg，1.12mmol)于吡啶(8mL)中的溶液中逐滴添加2,4-二甲氧基苯甲酰氯(269mg，1.34mmol)于DCM(10mL)中的溶液。在室温搅拌反应混合物3小时。添加2,4-二甲氧基苯甲酰氯(100mg，0.50mmol)于DCM(3mL)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物倾入冰水(8mL)中，随后用DCM(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(6mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc/DCM＝3:1:1至0:1:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(141mg，产率：29％)。LC-MS(ESI):m/z 432.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.03(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.50-7.40(m,5H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),6.72-6.71(m,2H),5.22(s,2H),3.93(s,3H),3.87(s,3H)。
d)N-(5-(4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺
向N-(5-(4-(苯甲氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺(70mg，0.16mmol)于EtOH(150mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，10mg)。将混合物在氢气球压力下在室温下搅拌12小时。滤出催化剂，并在减压下浓缩滤液，得到呈灰色固体状的标题化合物(32mg,58％)。LC-MS(ESI):m/z 340.1[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.98(s,1H),10.33(s,1H),7.80-7.76(m,3H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),6.72-6.68(m,2H),3.93(s,3H),3.86(s,3H)。
实施例5
Figure BDA0004010468350000331
2,4-二甲氧基-N-(5-(噻吩-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺
a)噻吩-3-碳酰肼
将噻吩-3-甲酸甲酯(0.5g，3.52mmol，1eq)及水合肼(1.85g，35.17mmol，1.80mL，10eq)于乙醇(7mL)中的混合物加热至79℃后持续16小时。将混合物冷却至室温，并在真空中浓缩，得到呈红色固体状的标题化合物(0.46g，产率：82％)，其用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z 143.2[M+H]+。
b)5-(噻吩-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺
在25℃下向噻吩-3-碳酰肼(0.46g，2.91mmol)及K2CO3(804mg，5.82mmol)于H2O(20mL)中的混合物中逐滴添加含BrCN(0.4mL，2eq)的CH3CN(1.2mL)。将混合物在25℃下搅拌16小时。过滤混合物。将固体用水(5mL)洗涤，并在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(0.41g，产率：80％)，其用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z 168.1[M+H]+。
c)2,4-二甲氧基-N-(5-(噻吩-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺
向5-(噻吩-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(106mg，0.6mmol)、2,4-二甲氧基苯甲酸(0.1g，0.6mmol)及TEA(0.3mL，2.20mmol)于EtOAc(2mL)中的混合物中添加T3P(1.3mL，2.20mmol，50％于EA中，v/v)，并将混合物加热至80℃后持续16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物在25℃下与CH3CN(1mL)一起湿磨30分钟，过滤，并用干燥烘箱干燥(30分钟)，得到呈白色固体状的标题化合物(25mg，产率：13％)。LC-MS(ESI):m/z 332.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.02(s,1H),8.30(dd,J＝2.9,1.2Hz,1H),7.83(dd,J＝5.0,2.9Hz,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.61(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),6.66-6.77(m,2H),3.94(s,3H),3.87(s,3H),3.83(s,1H),3.81(s,1H)。
以下化合物按照实施例5中描述的程序合成。
Figure BDA0004010468350000332
Figure BDA0004010468350000341
实施例6
Figure BDA0004010468350000342
N-(6-(呋喃-2-基)哒嗪-3-基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺
a)N-(6-氯哒嗪-3-基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺
在室温下向6-氯哒嗪-3-胺(350mg，2.7mmol)于吡啶(10mL)中的溶液中逐滴添加2,4-二甲氧基苯甲酰氯(813mg，4.05mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物倾入冰水(10mL)中，随后用DCM(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝3:1至1:1)纯化残余物，得到标题化合物(261mg，产率：32％)。
b)N-(6-(呋喃-2-基)哒嗪-3-基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺
在氮气氛下向N-(6-氯哒嗪-3-基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺(401mg，1.37mmol)及呋喃-2-基硼酸(183mg，1.64mmol)于DMF/H2O(3:2，10mL)中的混合物中添加Na2CO3(173mg，1.64mmol)及Pd(PPh3)4(31mg，0.3mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。添加水(10mL)，并将所得混合物用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc/DCM＝2:1:0.5)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(95mg，产率：21％)。LC-MS(ESI):m/z 326.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.85(s,1H),8.55(d,J＝9.2Hz,1H),8.08(d,J＝9.6Hz,1H),7.98-7.95(m,2H),7.27(d,J＝3.2Hz,1H),6.80-6.74(m,3H),4.07(s,3H),3.88(s,3H)。
实施例7
Figure BDA0004010468350000351
4-(苯甲氧基)-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺
a)4-(苯甲氧基)-2-羟基苯甲酸甲酯
在5℃下向2,4-二羟基苯甲酸甲酯(2.0g，11.9mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加K2CO3(4.94g，35.7mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，并在5℃下逐滴添加BnBr(2.43g，14.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用盐水(50mL×3)洗涤，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝100:1至10:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.3g，产率：74％)。
b)4-(苯甲氧基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
在0℃下向4-(苯甲氧基)-2-羟基苯甲酸甲酯(2.3g，8.9mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％于矿物油中，535mg，13.8mmol)，并将混合物在0℃下搅拌10分钟。在0℃下逐滴添加碘甲烷(3.16g，22.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应物用冰水(50mL)淬灭，得到固体。通过过滤收集固体，用水洗涤固体并在真空下干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(2.4g，产率：97％)。
c)4-(苯甲氧基)-2-甲氧基苯甲酸
在0℃下向4-(苯甲氧基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(2.4g，8.8mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加无水NaOH(4M，7mL，22mmol)。将反应混合物回流4小时。蒸发THF，并用稀HCl水溶液将混合物的pH调节至3～4。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用0.6NHCl水溶液(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到呈白色固体状的标题化合物(2.2g，产率：96％)。
d)2-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯甲酰氯
在0℃下在N2下向2-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯甲酸(491mg，1.9mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加DMF(2mL)及草酰氯(4.0g，38mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。蒸发溶剂，提供标题化合物，未经进一步纯化即用于下一步骤。
e)4-(苯甲氧基)-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺
在0℃下在N2下向5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(200mg，1.19mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加NaH(191mg，4.76mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，在0℃下添加4-(苯甲氧基)-2-甲氧基苯甲酰氯(509mg，1.89mmol)至混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水(15mL)淬灭，并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(24mg，产率：15％)。LCMS(ESI):m/z 406.0[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.93(d,J＝6.8Hz,1H),7.77-7.74(m,2H),7.50-7.28(m,6H),6.82-6.76(m,2H),5.23(s,2H),3.91(s,3H)。
实施例8
Figure BDA0004010468350000361
4-羟基-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺
a)2-羟基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯甲酸甲酯
在5℃下向2,4-二羟基苯甲酸甲酯(10.0g，59.5mmol)于DMF(150mL)中的溶液中添加K2CO3(9.0g，65.5mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，并在5℃下逐滴添加PMBCl(9.32g，59.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用盐水(25mL×3)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝100:1至10:1)纯化残余物，得到呈灰色固体状的标题化合物(3.12g，产率：16％)。LCMS(ESI-MS):m/z 289.1[M+H]+。
b)2-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯甲酸甲酯
在0℃下向2-羟基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯甲酸甲酯(3.0g，10.40mmol)于无水DMF(40mL)中的溶液中逐份添加NaH(625mg，15.6mmol)，并在0℃下搅拌混合物10分钟。在0℃下逐滴添加碘甲烷(3.7g，26mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应物用冰水(50mL)淬灭，并通过过滤收集所得固体。将固体用水洗涤，并在真空下干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(2.6g，产率：86％)。LCMS(ESI-MS):m/z 303.1[M+H]+。
c)2-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯甲酸
在0℃下向2-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯甲酸甲酯(2.6g，8.6mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加无水NaOH(4M，2mL，34.4mmol)。将反应混合物回流4小时。蒸发溶剂，并用稀HCl水溶液将混合物的pH调节至5～6。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用0.6N HCl水溶液(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到呈白色固体状的标题化合物(1.6g，产率：65％)。LCMS(ESI-MS):m/z 289.1[M+H]+。
d)2-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯甲酰氯
在0℃下在N2下向2-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯甲酸(200mg，1.03mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加DMF(2μL)及草酰氯(1.7g，13.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。蒸发溶剂，提供标题化合物，未经进一步纯化即用于下一步骤。
e)2-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)苯甲酰胺
在0℃下在N2下向5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(116mg，0.69mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，110mg，2.76mmol)。在室温搅拌反应混合物30分钟，在0℃下添加2-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯甲酰氯(211mg，0.69mmol)至混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(60mg，产率：20％)。LCMS(ESI-MS):m/z 438.1[M+H]+。
f)4-羟基-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺
在室温下向2-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺(60mg，0.14mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2mL)。在室温搅拌反应混合物1小时。在减压下蒸发DCM，得到呈白色固体状的标题化合物(18mg，产率：42％)。LCMS(ESI-MS):m/z 318.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.89(s,1H),10.41(s,1H),7.94-7.92(m,1H),7.77-7.69(m,2H),7.31-7.26(m,1H),6.58-6.49(m,2H),3.89(s,3H)。
实施例9
Figure BDA0004010468350000381
4-(2-羟基乙氧基)-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺
a)4-(2-(苯甲氧基)乙氧基)-2-羟基苯甲酸甲酯
在5℃下向2,4-二羟基苯甲酸甲酯(5.0g，30mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加K2CO3(4.3g，30mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，并在5℃下逐滴添加((2-溴乙氧基)甲基)苯(6.4g，30mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释，然后用盐水(200mL×3)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝100:1至10:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.16g，产率：24％)。
b)4-(2-(苯甲氧基)乙氧基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
在室温下向4-(2-(苯甲氧基)乙氧基)-2-羟基苯甲酸甲酯(1.8g，5.7mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd/C(5％，180mg，0.57mmol)。将反应混合物在氢气球压力下在室温下搅拌12小时。过滤反应混合物并收集滤液。蒸发滤液中的溶剂，并得到呈白色固体状的标题化合物(900mg，产率：70％)，未经进一步纯化即用于下一步骤。
c)4-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
在0℃下向4-(2-(苯甲氧基)乙氧基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(900mg，3.96mmol)于无水THF(30mL)中的溶液中添加咪唑(320mg，4.7mmol)。添加TBSCl(661mg，4.38mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。将反应物用水(10mL)淬灭，并用EA(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(680mg，产率：50％)。LCMS(ESI-MS):m/z 327.1[M+H]+。
d)4-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-2-甲氧基苯甲酸
在0℃下向4-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(680mg，2mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加无水NaOH(4M，2mL，8mmol)。将反应混合物回流4小时。蒸发溶剂，并用稀HCl水溶液将混合物的pH调节至5～6。用乙酸乙酯(10mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用0.6N HCl水溶液(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到呈白色固体状的标题化合物(450mg，产率：66％)，未经进一步纯化即用于下一步骤。
e)4-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-2-甲氧基苯甲酰氯
在0℃下在N2下向4-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-2-甲氧基苯甲酸(350mg，1.07mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DMF(2mL)及草酰氯(2.73g，21.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。在减压下蒸发溶剂，提供标题化合物，未经进一步纯化即用于下一步骤。
f)4-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1, 3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺
在0℃下在N2下向5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(112mg，0.68mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，70mg，2.72mmol)。在室温搅拌反应混合物30分钟，在0℃下添加4-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-2-甲氧基苯甲酰氯(370mg，1.07mmol)至混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水(5mL)淬灭，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(20mg，产率：17％)。
g)4-(2-羟基乙氧基)-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰 胺
在室温下向4-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺(20mg，0.04mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(2mL)持续12小时。将反应物过滤，并在减压下蒸发滤液中的溶剂，得到呈白色固体状的标题化合物(7mg，产率：46％)。LCMS(ESI-MS):m/z 360.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.06(s,1H),7.95(s,1H),7.78-7.75(m,2H),7.31-7.29(m,1H),6.72-6.69(m,2H),4.92(t,J＝5.6Hz,1H),4.12(t,J＝4.8Hz,2H),3.93(s,3H),3.77-3.74(m,2H)。
实施例10
Figure BDA0004010468350000401
4-(2-(苯甲氧基)乙氧基)-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯 甲酰胺
a)4-(2-(苯甲氧基)乙氧基)-2-羟基苯甲酸甲酯
在5℃下向2,4-二羟基苯甲酸甲酯(5.0g，30mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加K2CO3(4.3g，3mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，并在5℃下逐滴添加((2-溴乙氧基)甲基)苯(6.4g，30mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释，然后用盐水(200mL×3)洗涤，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝100:1至10:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.16g，产率：24％)。
b)4-(2-(苯甲氧基)乙氧基)-2-甲氧基苯甲酸
在0℃下向4-(2-(苯甲氧基)乙氧基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(2.16g，7.1mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加无水NaOH(5mL，1.14g，28.5mmol)。将反应混合物回流4小时。在减压下蒸发THF，用稀HCl将混合物的pH调节至5～6。用EA(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用HCl水溶液(0.6N，100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到呈白色固体状的标题化合物(1.8g，产率：63％)。LCMS(ESI-MS):m/z 303.1[M+H]+。
c)4-(2-(苯甲氧基)乙氧基)-2-甲氧基苯甲酰氯
在0℃下在N2下向4-(2-(苯甲氧基)乙氧基)-2-甲氧基苯甲酸(300mg，1.03mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加DMF(2mL)及(COCl)2(2.5g，20.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。蒸发DCM，提供标题化合物，未经进一步纯化即用于下一步骤。
d)4-(2-(苯甲氧基)乙氧基)-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲酰胺
在0℃下在N2下向5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(534mg，1.67mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，166mg，4.16mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，并在0℃下添加4-(2-(苯甲氧基)乙氧基)-2-甲氧基苯甲酰氯(280mg，1.67mmol)至混合物中。添加之后，将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水(10mL)淬灭，用EA(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(40mg，产率：5％)。LCMS(ESI-MS):m/z 452.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.08(s,1H),7.93(d,J＝4.5Hz,1H),7.78-7.75(m,2H),7.37-7.27(m,6H),6.74-6.68(m,2H),4.58(s,2H),4.45-4.39(m,2H),3.92(s,3H),3.82-3.76(m,2H)。
实施例11
Figure BDA0004010468350000411
2-(3-甲氧基-4-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)乙 酸
a)2-甲氧基-4-(2-氧代乙氧基)-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰 胺
向4-(2,3-二羟基丙氧基)-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺(47mg，0.12mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加NaIO4(34mg，0.16mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(60mg，100％)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
b)2-(3-甲氧基-4-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基甲酰基)苯氧基) 乙酸
向2-甲氧基-4-(2-氧代乙氧基)-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺(60mg，0.17mmol)于丙酮(2mL)中的溶液中添加NaClO2(104mg，0.92mmol)及NaH2PO4(61mg，0.50mmol)。将混合物在室温搅拌12小时。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(4mg，产率：6％)。LCMS(ESI-MS):m/z 376.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.10(s,br,1H),11.40(s,1H),7.93(d,J＝8Hz,1H),7.60(d,J＝8Hz,1H),7.20(d,J＝8Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(s,1H),6.70-.6.64(m,1H),4.80(s,2H),3.91(s,3H)。
实施例12
Figure BDA0004010468350000421
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲酰胺
向2-甲氧基-4-(2-氧代乙氧基)-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺(50mg，0.14mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加二甲胺(0.4mL，0.70mmol)及乙酸(0.1mL)。使混合物在室温反应1小时。添加NaBH(OAc)3(45mg，0.21mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(4mg，产率：7％)。LCMS(ESI-MS):m/z 388.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.85-7.79(m,2H),7.28(t,J＝4.8Hz,1H),6.83-6.81(m,2H),4.51(t,J＝4.4Hz,1H),4.10(s,3H),3.68(t,J＝4.4Hz,2H),3.05(s,6H)。
实施例13
Figure BDA0004010468350000422
2-(3-甲氧基-4-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-2- 甲基丙酸
a)2-(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
在25℃下向4-羟基-2-甲氧基苯甲醛(0.04mL，0.3mmol)及2-溴-2-甲基丙酸乙酯(0.14mL，0.99mmol)于DMF(1mL)中的悬浮液中添加Cs2CO3(321.22mg，0.99mmol)。将反应物在50℃下搅拌16小时。将混合物用H2O(5mL)稀释，并用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，并过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物用DCM(1mL)溶解，并用NaOH(1M，1mL×3)洗涤，将合并的有机层分离，并在真空中去除溶剂，得到呈黄色油状的标题化合物(50mg,51％)。LC-MS(ESI):m/z 267.0[M+H]+。
b)4-((1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)-2-甲氧基苯甲酸
在25℃下向2-(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(50mg，0.17mmol)于t-BuOH(1.50mL)中的溶液中添加含NaClO2(141mg，1.6mmol)及NaH2PO4(120mg，1.1mmol)的H2O(0.67mL)。将混合物在25℃下搅拌16小时。混合物是黄色溶液。将混合物用H2O(5mL)稀释，并用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(35mg，产率：66％)。LC-MS(ESI):m/z 238.2[M+H]+。
c)2-(3-甲氧基-4-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)- 2-甲基丙酸乙酯
在25℃下向4-((1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)-2-甲氧基苯甲酸(35mg，0.11mmol)、5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(28mg，0.17mmol)及TEA(60mL，0.45mmol)于乙酸乙酯(1mL)中的悬浮液中添加T3P(266mL，0.45mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物用H2O(1mL)稀释，并用乙酸乙酯(2mL×3)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，并过滤，在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(65mg，产率：68％)。LC-MS(ESI):m/z 432.2[M+H]+。
d)2-(3-甲氧基-4-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)- 2-甲基丙酸
在25℃下向2-(3-甲氧基-4-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(65mg，0.075mmol)于THF(0.5mL)及H2O(0.5mL)中的溶液中添加LiOH(7.33μL，0.26mmol)。将混合物在50℃下搅拌16小时。在真空中去除溶剂。将残余物用H2O(3mL)溶解，并使用1N HCl水溶液将混合物的pH调节至4。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：38％-58％，10min)纯化混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(5mg，产率：16％)。LC-MS(ESI):m/z404.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(br s,1H),7.94(d,J＝4.0Hz,1H),7.76(d,J＝2.7Hz,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.29(dd,J＝3.8,4.9Hz,1H),6.61(d,J＝2.1Hz,1H),6.48(dd,J＝2.2,8.7Hz,1H),3.87(s,3H),1.59(s,6H)。
实施例14
Figure BDA0004010468350000431
4-((2H-四唑-5-基)甲氧基)-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲酰胺
a)4-(氰基甲氧基)-2-羟基苯甲酸甲酯
在0℃下向2,4-二羟基苯甲酸甲酯(5.0g，30mmol)及K2CO3(4.32g，31mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加2-溴乙腈(3.57g，30mmol)。将混合物在氮气气氛下在25℃下搅拌12小时。过滤混合物，并在真空中浓缩溶剂。通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0004010468350000432
80g
Figure BDA0004010468350000441
硅胶快速柱，洗脱剂：0～50％乙酸乙酯/石油醚梯度，在30mL/min下)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.6g，产率：26％)。LC-MS(ESI):m/z 207.9[M+H]+。
b)4-(氰基甲氧基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
在0℃下向4-(氰基甲氧基)-2-羟基苯甲酸甲酯(1.0g，4.8mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，0.25g，6.3mmol)。将溶液在25℃下搅拌0.5小时，并在0℃下逐滴添加碘甲烷(0.89g，6.3mmol)。将反应物在N2下在25℃下搅拌12小时。添加水(60mL)，并用EtOAc(60mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(1.05g，98％)。LC-MS(ESI):m/z 222.1[M+H]+。
c)4-((2H-四唑-5-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
在0℃下向4-(氰基甲氧基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0g，4.5mmol)及叠氮基三甲基硅烷(1.0g，9.0mmol)于甲苯(20mL)中的溶液中添加二丁基氧化锡(dibutylstannanone)(225mg，0.90mmol)。将混合物在N2下在120℃下搅拌12小时。将混合物浓缩至约3mL，添加PE(12mL)及MTBE(3mL)，并在25℃下搅拌3小时，得到白色悬浮液。过滤固体，得到呈白色固体状的标题化合物(1.0g，84％)。LC-MS(ESI):m/z 264.9[M+H]+。
d)4-((2H-四唑-5-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲酸
向4-((2H-四唑-5-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(100mg，0.38mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加1M无水LiOH(0.8mL，0.8mmol)。将反应物在N2下在50℃下搅拌12小时。浓缩混合物，并用1M HCl水溶液将残余物的pH调节至3～4，得到固体。过滤固体，得到呈白色固体状的标题化合物(70mg，73.9％)。LC-MS(ESI):m/z 251.1[M+H]+。
e)4-((2H-四唑-5-基)甲氧基)-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)苯甲酰胺
在0℃下向4-((2H-四唑-5-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲酸(50mg，0.20mmol)、5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(67mg，0.40mmol)及TEA(0.11mL，0.8mmol)于乙酸乙酯(5mL)中的溶液中添加T3P(50％于EA中，1.0mL，1.6mmol)。将混合物在N2下在80℃下搅拌12小时。添加水(20mL)，并用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(柱：Boston Uni C18 40*150*5um；流动相：水(0.225％FA)-ACN；B％：18％-58％，10min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(6mg，产率：7.5％)。LC-MS(ESI):m/z 400.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99-7.91(m,1H),7.76(d,J＝3.5Hz,1H),7.38(d,J＝3.1Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),7.17(d,J＝9.0Hz,1H),5.45(s,2H),3.85(s,3H)。
实施例15
Figure BDA0004010468350000451
2-甲氧基-4-((2-((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-2H-四唑-5- 基)甲氧基)-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0004010468350000452
2-甲氧基-4-((1-((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-1H-四唑-5- 基)甲氧基)-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺
向4-((2H-四唑-5-基)甲氧基)-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺(20mg，0.05mmol)及4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(5μL，0.045mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中添加K2CO3(8mg，0.06mmol)及KI(5mg，0.03mmol)。使混合物在N2下在50℃下搅拌1.5小时。添加第二份含4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(5μL，0.045mmol)的乙腈(1mL)，并再使反应物在50℃下搅拌1.5小时。添加第三份含4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(5μL，0.045mmol)的乙腈(1mL)，并使反应物在50℃下搅拌16小时。将混合物用乙腈(10mL)稀释，并过滤。在N2下去除溶剂。通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18 150*30mm*7um；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：38％-58％，10min)纯化残余物，得到呈两种异构体的产物，为两个级分。异构体1(HPLC：RT＝3.97min，4mg，产率：15％)，LC-MS(ESI):m/z 512.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝5.1Hz,1H),7.73(br d,J＝3.1Hz,1H),7.40(d,J＝2.6Hz,1H),7.33-7.23(m,2H),7.21-7.13(m,1H),5.80(s,2H),5.57(s,2H),3.84(s,3H),2.18(s,3H)；及异构体2(HPLC：RT＝4.08min，3mg，产率12％)，呈白色固体状，LC-MS(ESI):m/z 512.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(br d,J＝4.9Hz,1H),7.73(br s,1H),7.34(br s,1H),7.31-7.20(m,2H),7.17-7.11(m,1H),6.03(s,2H),5.41(s,2H),3.83(s,3H),2.27(s,3H)。
实施例16
Figure BDA0004010468350000461
4-(3-氰基丙基)-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺
a)5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺
在25℃下向噻吩-2-碳酰肼(10.5g，66.5mmol)于H2O(500mL)中的混合物中逐滴添加含BrCN(9.78mL，133mmol)的乙腈(20mL)。将混合物在25℃下搅拌16小时。过滤混合物，并用水洗涤白色固体，得到呈黄色固体状的标题化合物(4.8g，产率：30％)。LC-MS(ESI):m/z168.0[M+H]+。
b)4-溴-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺
在25℃下向5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(500mg，2.84mmol)、4-溴-2-甲氧基苯甲酸(984mg，4.26mmol)及三甲胺(1.58mL，11.4mmol)于乙酸乙酯(20mL)中的悬浮液中添加T3P(3.38mL，11.4mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物用H2O(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(3mL)洗涤，并收集固体，得到呈黄色固体状的标题化合物(730mg，产率：64％)。LC-MS(ESI):m/z 380.0[M+H]+。
c)4-(3-氰基丙基)-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺
在25℃下在N2下向4-溴-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺(200mg，0.5mmol)及(3-氰基丙基)溴化锌(II)(1mL，于THF中的0.5M溶液，1.05mmol)于THF(4mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)4(30mg，0.03mmol)。将混合物在微波中在100℃下搅拌30分钟。用二氧化硅过滤混合物，并在真空中去除溶剂。通过制备型HPLC(柱：PhenomenexGemini-NX 150*30mm*5um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：30％-70％，10min)纯化残余物，得到固体。将固体用乙酸乙酯(3mL)洗涤，并收集固体，得到呈白色固体状的标题化合物(21mg，产率：11％)。LC-MS(ESI):m/z 369.0[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.40(br s,1H),7.93(d,J＝4.9Hz,1H),7.74(d,J＝3.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(t,J＝4.3Hz,1H),7.08(s,1H),6.95(br d,J＝8.3Hz,1H),3.90(s,3H),2.74(br t,J＝7.7Hz,2H),2.54(br s,2H),1.84-1.99(m,2H)。
实施例17
Figure BDA0004010468350000471
4-(3-(2H-四唑-5-基)丙基)-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯甲酰胺
在25℃下向4-(3-氰基丙基)-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺(200mg，0.2mmol)及Bu2SnO(7.21mL，43mmol)于甲苯(2mL)中的溶液中添加TMSN3(50mg，0.4mmol)。将混合物在120℃下搅拌16小时。将混合物在真空中去除溶剂，并用DMSO(2mL)溶解，并通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：30％-70％，10min)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(4.6mg,5.1％)。LC-MS(ESI):m/z 412.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.93(d,J＝5.0Hz,1H),7.75(d,J＝3.3Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.34(m,1H),7.07(s,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),3.90(s,3H),2.90(br,t,J＝7.5Hz,2H),2.64-2.76(m,2H),2.01-2.12(m,2H)。
实施例18
Figure BDA0004010468350000472
顺-4-(3-甲氧基-4-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)环 己烷-1-甲酸
Figure BDA0004010468350000473
反-4-(3-甲氧基-4-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)环 己烷-1-甲酸
a)4'-(乙氧基羰基)-3-甲氧基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-甲酸
在25℃下在N2下向4-溴-2-甲氧基苯甲酸(300mg，1.3mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯(437mg，1.56mmol)及K2CO3(0.40mL，3.9mmol)于二噁烷(13mL)及H2O(1.3mL)中的悬浮液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(530mg，0.65mmol)。将化合物在105℃下搅拌16小时。过滤混合物，并用乙酸乙酯(5mL×2)洗涤滤饼。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取滤液，并将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物用乙酸乙酯(3mL)洗涤，并通过过滤得到固体，得到呈棕色固体状的标题化合物(200mg，产率：38％)。LC-MS(ESI):m/z 305.2[M+H]+。
b)4-(4-(乙氧基羰基)环己基)-2-甲氧基苯甲酸
在25℃下向4'-(乙氧基羰基)-3-甲氧基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-甲酸(20mg，0.05mmol)于DCM(3mL)中的悬浮液中添加三乙基硅烷(74mL，0.46mmol)、三氟乙酸(17mL，0.23mmol)及Pd(OAc)2(15mg，0.07mmol)，并在25℃下搅拌16小时。过滤混合物，并用DCM(2mL)洗涤。在真空中去除溶剂，得到呈黄色油状的标题化合物(26mg，产率：92％)。LC-MS(ESI):m/z 307.2[M+H]+。
c)4-(3-甲氧基-4-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)环 己烷-1-甲酸乙酯
在25℃下向5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(20mg，0.12mmol)、4-(4-(乙氧基羰基)环己基)-2-甲氧基苯甲酸(55mg，0.14mmol)及三乙胺(66mL，0.5mmol)于乙酸乙酯(1mL)中的悬浮液中添加T3P(285mL，0.5mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物用H2O(3mL)稀释，并用乙酸乙酯(3mL×3)萃取混合物，将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(80mg，产率：88％)。LC-MS(ESI):m/z456.2[M+H]+。
d)4-(3-甲氧基-4-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)环 己烷-1-甲酸
在25℃下向4-(3-甲氧基-4-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)环己烷-1-甲酸乙酯(80mg，0.11mmol)于THF(0.5mL)及H2O(0.5mL)中的溶液中添加LiOH(1mg，0.367mmol)。将混合物在50℃下搅拌16小时。在真空中去除溶剂，并将残余物用H2O(3mL)溶解。通过添加1N HCl水溶液将混合物的pH调节至4～5，并通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：0％-40％，10min)纯化混合物，得到呈白色固体状的标题化合物，为一对分离的位置异构体：呈白色固体状的异构体1(HPLC：RT＝4.06min，5.8mg，产率：11％)：LC-MS(ESI):m/z 428.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.84(br s,1H),7.70(br s,1H),7.62(s,1H),7.26(t,J＝4.4Hz,1H),6.95(s,2H),3.87(s,3H),2.10-2.10(m,1H),2.07(br s,1H),1.91(s,1H),1.63-1.42(m,6H),1.27(s,2H)；及异构体2(HPLC：RT＝4.16min，5mg，产率：10％)：LC-MS(ESI):m/z 428.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(s,1H),7.71(s,1H),7.64(s,1H),7.26(d,J＝5.0Hz,1H),6.94(s,2H),3.90(br s,3H),2.15(br s,2H),1.79-1.63(m,6H),1.27(br s,2H)。
实施例19
Figure BDA0004010468350000491
3'-甲氧基-4'-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基甲酰基)-2,3,4,5-四 氢-[1,1'-联苯]-4-甲酸
在25℃下向3'-甲氧基-4'-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基甲酰基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯]-4-甲酸乙酯(20mg，0.04mmol)于H2O(0.25mL)及THF(0.25mL)中的溶液中添加LiOH(5.18mg，0.12mmol)，将混合物在50℃下搅拌16小时。在真空中蒸发溶剂，并将残余物用H2O(3mL)溶解。将混合物的pH调节至pH＝4，并通过制备型HPLC(柱：Diamonsil C18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：38％-78％，10min)纯化混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.2mg，产率：21％)。LC-MS(ESI):m/z 426.0[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.94(d,J＝3.9Hz,1H),7.76(d,J＝2.6Hz,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.27-7.33(m,1H),7.12-7.19(m,2H),6.33-6.43(m,1H),3.94(s,3H),2.56-2.65(m,1H),2.46(br s,2H),2.36-2.42(m,1H),2.11(br d,J＝12.0Hz,1H),1.73(br s,1H)。
实施例20
Figure BDA0004010468350000492
(3-甲氧基-4-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)脯氨酸
在N2下向4-溴-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺(20mg，0.053mmol)及脯氨酸(0.02mL，0.16mmol)于DMSO(0.5mL)中的悬浮液中添加CuI(1mg，0.005mmol)及Cs2CO3(34mg，0.1mmol)。将混合物在120℃下搅拌16小时。将混合物用H2O(2mL)稀释，并用EtOAc(3mL×3)萃取，并将合并的有机层经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18 150*30mm*7um；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：35％-55％，10min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.6mg，产率：16％)。LC-MS(ESI):m/z 415.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(br s,3H),8.02-7.79(m,1H),7.79-7.59(m,2H),7.28(br s,1H),6.43-5.93(m,2H),3.93(br s,3H),3.75(br s,1H),2.21-1.86(m,6H)。
实施例21
Figure BDA0004010468350000501
1-(3-甲氧基-4-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)哌啶- 3-甲酸
在25℃下在N2下向4-溴-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺(80mg，0.21mmol)、哌啶-3-甲酸甲酯(45mg，0.32mmol)及Cs2CO3(206mg，0.63mmol)于叔戊醇(2.5mL)中的溶液中添加RuPhos-Pd-G3(176mg，0.21mmol)。将混合物在120℃下搅拌16小时。在真空中去除溶剂，并通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：26％-66％，10min)纯化残余物，得到呈灰色固体状的标题化合物(6mg，产率：6％)。LC-MS(ESI):m/z 429.0[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.94(d,J＝5.0Hz,1H),7.68-7.82(m,2H),7.30(t,J＝4.3Hz,1H),6.65(br d,J＝8.5Hz,1H),6.56(s,1H),3.96(s,3H),3.91(br d,J＝12.4Hz,1H),3.75(br d,J＝14.0Hz,1H),3.00-3.24(m,3H),1.94(br s,1H),1.49-1.78ppm(m,3H)。
实施例22
Figure BDA0004010468350000502
2-((3-甲氧基-4-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)氨 基)-2-甲基丙酸
在N2下向4-溴-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺(80mg，0.210mmol)及2-氨基-2-甲基丙酸(0.04mL，0.421mmol)于DMSO(2mL)中的悬浮液中添加CuI(1.00mg，0.021mmol)、吡咯烷-2-甲酸(1.2mg，0.042mmol)及Cs2CO3(137.11mg，0.421mmol)，并在110℃下搅拌16小时。混合物是黄色溶液。过滤混合物，并用DMSO(1mL)洗涤，并通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18 150*30mm*7um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：23％-63％，10min)纯化滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(19mg，产率：21％)。LC-MS(ESI):m/z 403.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(br s,1H),7.93(d,J＝5.1Hz,1H),7.77(d,J＝3.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,1H),7.29(t,J＝4.5Hz,1H),6.28-6.14(m,2H),3.86(s,3H),1.48(s,6H)。
实施例23
Figure BDA0004010468350000511
4-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4- 噁二唑-2-基)苯甲酰胺
在25℃下在N2下向4-溴-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺(65mg，0.17mmol)、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷4-甲基苯磺酸酯TSOH盐(70mg，0.26mmol)及Cs2CO3(392mg，1.2mmol)于叔戊醇(2mL)中的溶液中添加RuPhos-Pd-G3(144mg，0.17mmol)。将混合物在120℃下搅拌16小时。在真空中去除溶剂，并通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 100*30mm*3um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN；B％：41％-81％，10min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(17mg，产率：24％)。LC-MS(ESI):m/z399.0[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.65(d,J＝5.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.45(d,J＝3.6Hz,1H),7.13-7.20(m,1H),6.12-6.36(m,2H),4.71(br d,J＝6.3Hz,2H),3.73(s,3H),3.57(br d,J＝11.4Hz,2H),3.44(br,s,2H),3.07-3.17(m,1H),2.08(s,1H),1.93(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例24
Figure BDA0004010468350000512
2-甲氧基-4-吗啉基-N-(5-(噻唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺
a)2-甲氧基-4-吗啉基苯甲酸甲酯
在25℃下在N2下制备4-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯(10g，54mmol)于吗啉(38mL，434mmol)及NMP(30mL)中的溶液。将混合物在145℃下搅拌16小时。将混合物冷冻干燥以去除溶剂，得到残余物。通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0004010468350000513
120g
Figure BDA0004010468350000514
硅胶快速柱，洗脱剂：0～30％乙酸乙酯/石油醚梯度＝1:2)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.5g，产率：18％)。LC-MS(ESI):m/z 252.0[M+H]+。
b)2-甲氧基-4-吗啉基苯甲酸
在25℃下向2-甲氧基-4-吗啉基苯甲酸甲酯(3.0g，8.5mmol)于THF(40mL)及H2O(40mL)混合溶剂中的溶液中以一份的方式添加LiOH·H2O(12.59mg，0.3mmol)。将反应混合物加热至40℃后持续16小时。去除溶剂，并用1N HCl将残余物酸化至pH＝2。形成固体并通过过滤收集固体。将固体用H2O(10mL×3)洗涤，并在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(1.2g，产率：52％)。LC-MS(ESI):m/z 238.1[M+H]+。
c)2-甲氧基-4-吗啉基-N-(5-(噻唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺
在25℃下向2-甲氧基-4-吗啉基苯甲酸(300mg，1.3mmol)及5-(噻唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(319mg，1.9mmol)于EtOAc(2mL)中的悬浮液中添加T3P(1.50mL，5.1mmol)及TEA(0.70mL，5.1mmol)。在80℃下加热反应混合物16小时。将混合物用H2O(10mL)稀释，并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物与DMSO(4mL)一起湿磨，过滤，并用H2O(5mL×3)洗涤，得到粗产物。将粗产物用MTBE(5mL)洗涤，得到呈黄色固体状的标题化合物(110mg，产率：20％)。LC-MS(ESI):m/z 388.1[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.87(s,1H),9.40(s,1H),8.56(s,1H),7.73(d,J＝8.9Hz,1H),6.67(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),6.59(s,1H),3.96(s,3H),3.69-3.80(m,4H),3.35-3.38(m,4H)。
实施例25
Figure BDA0004010468350000521
2-甲氧基-4-吗啉基-N-(5-(噻唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯磺酰胺
在0℃下以一份的方式向5-(噻唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(50mg，0.3mmol)于THF(3mL)中的悬浮液中添加NaH(36mg，0.9mmol，60％纯度，于矿物油中)，然后将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。以一份的方式添加2,4-二甲氧基苯磺酰氯(120mg，0.5mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌16小时。在0℃下添加H2O(1mL)至反应混合物以淬灭反应物，然后在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Daisogel SP ODS RPS 150*25mm*5um；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：18％-58％，11min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(56mg，产率：51％)。LC-MS(ESI):m/z 369.0[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.38(s,1H),8.48(s,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),6.60-6.70(m,2H),3.83(s,3H),3.75(s,3H)。
实施例26
Figure BDA0004010468350000531
2-甲氧基-N-甲基-4-吗啉基-N-(5-(噻唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺
a)2,4-二甲氧基-N-(5-(噻唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺
在25℃下以一份的方式向5-(噻唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(100mg，0.60mmol)于EtOAc(0.6mL)中的悬浮液中添加2,4-二甲氧基苯甲酸(162.48mg，0.90mmol)及TEA(0.33mL，2.38mmol)，并搅拌10分钟，然后添加T3P(1.51g，2.38mmol，1.41mL，50％纯度)，然后将反应混合物加热至80℃，并在80℃下搅拌16小时，反应混合物为棕色溶液。将反应混合物冷却至25℃，添加水(2mL)至反应混合物，并用EtOAc(1mL×2)萃取。将合并的有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。通过制备型HPLC(柱：Daisogel SP ODS RPS 150*25mm*5um；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：28％-68％，30min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(0.1g，产率：51％)。LC-MS(ESI):m/z 333.1[M+H]+。
b)2,4-二甲氧基-N-甲基-N-(5-(噻唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺
在25℃下以一份的方式向2,4-二甲氧基-N-(5-(噻唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺(10mg，0.030mmol)于DMF(0.3mL)中的溶液中添加K2CO3(16.59mg，0.120mmol)，并搅拌10分钟，然后添加CH3I(3.75μL，0.060mmol)，将反应混合物加热至55℃，并在55℃下搅拌30分钟。过滤反应混合物，并通过制备型HPLC(柱：YMC-Triart Prep C18 150*40mm*7um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN；B％：25％-65％，11min)纯化滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(1.5mg，产率：14％)。LC-MS(ESI):m/z 347.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.92(s,1H),8.03(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.35(s,1H),3.87(s,3H),3.66(s,3H),3.59ppm(s,3H)。
实施例27
Figure BDA0004010468350000532
2-甲氧基-4-吗啉基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺
在25℃下向2-甲氧基-4-吗啉基苯甲酸(40mg，0.17mmol)及5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(42mg，0.25mmol)于乙酸乙酯(0.4mL)中的悬浮液中添加T3P(75mL，0.25mmol)及TEA(35mL，0.25mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物用H2O(3mL)稀释，并用乙酸乙酯(3mL×3)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：26％-66％，10min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(17mg，产率：25％)。LC-MS(ESI):m/z 387.0[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.79(br s,1H),7.92(br d,J＝4.8Hz,1H),7.71-7.82(m,2H),7.29(t,J＝4.3Hz,1H),6.66(br d,J＝8.5Hz,1H),6.57(s,1H),3.95(s,3H),3.73(br d,J＝4.5Hz,4H),3.55-3.57(m,4H)。
实施例28
Figure BDA0004010468350000541
2,4-二甲氧基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺
a)(2-氧代-2-(2-(噻吩-2-羰基)肼基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在25℃下向噻吩-2-甲酸(0.50g，3.90mmol)及(2-氧代-2-(2-(噻吩-2-羰基)肼基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.96g，5.07mmol)于DMF(40mL)中的悬浮液中添加HATU(1.93g，5.07mmol)及DIEA(1.94mL，11.7mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌16小时。在真空下去除混合物中的溶剂，得到呈黄色油状的标题化合物(2.7g，81％)，其未经纯化即用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z 244.1[M+H]+。
b)((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-氧代-2-(2-(噻吩-2-羰基)肼基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.7g，3.16mmol)及PPh3(2.48g，9.47mmol)于乙腈(50mL)中的溶液中添加三乙胺(1.31mL，9.47mmol)，并在25℃下搅拌20分钟。在混合物中添加四氯化碳(0.92mL，9.47mmol)，并在25℃下搅拌16小时。在真空中去除溶剂。通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0004010468350000542
40g
Figure BDA0004010468350000543
硅胶快速柱，洗脱剂：0～50％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(800mg，81％)。LC-MS(ESI):m/z 282.1[M+H]+。
c)(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲胺TFA盐
在25℃下向((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.48mmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中逐滴添加TFA(1.5mL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。在真空中在N2下去除溶剂，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(130mg，0.47mmol，94％)。LC-MS(ESI):m/z 182.2[M+H]+。
d)2,4-二甲氧基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺
在25℃下向(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲胺TFA盐(65mg，0.25mmol)及2,4-二甲氧基苯甲酸(68.61mg，0.38mmol)于EtOAc(2mL)中的悬浮液中添加T3P(0.6mL，1.0mmol)及TEA(0.3mL，2.0mmol)。将混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物用H2O(3mL)稀释，并用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：26％-66％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(17.8mg,21％)。LC-MS(ESI):m/z 346.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.77(t,J＝5.7Hz,1H),7.93(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.78(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.28(dd,J＝4.9,3.8Hz,1H),6.58-6.73(m,2H),4.76(d,J＝5.6Hz,2H),3.94(s,3H),3.83(s,3H)。
以下化合物按照实施例28中描述的程序合成。
Figure BDA0004010468350000551
Figure BDA0004010468350000561
Figure BDA0004010468350000571
实施例29
Figure BDA0004010468350000572
2-甲氧基-4-吗啉基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺
a)(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲胺HBF4盐
在0℃下向((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.16mmol)于TFE(0.5mL)中的溶液中逐滴添加HBF4(0.02mL，0.16mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟。将混合物在0℃下用H2O(2mL)溶解，并冷冻干燥，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(43mg，产率：73％)。LC-MS(ESI):m/z 182.2[M+H]+。
b)2-甲氧基-4-吗啉基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺
在25℃下向2-甲氧基-4-吗啉基苯甲酸(19mg，0.083mmol)及(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲胺(45mg，0.12mmol)于乙酸乙酯(0.5mL)中的悬浮液中添加T3P(0.2mL，0.33mmol)及TEA(0.1mL，0.66mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物用H2O(2mL)稀释，并用乙酸乙酯(3mL×3)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，并过滤，并在真空中浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18 150*30mm*7um；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：23％-63％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(4.7mg，产率：14％)。LC-MS(ESI):m/z 401.0[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.69(t,J＝5.4Hz,1H),7.94(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),7.71-7.85(m,2H),7.28(dd,J＝4.9,3.8Hz,1H),6.47-6.73(m,2H),4.75(d,J＝5.6Hz,2H),3.95(s,3H),3.70-3.81(m,4H),3.22-3.30ppm(m,4H)。
实施例30
Figure BDA0004010468350000581
2-甲氧基-N-甲基-4-吗啉基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯 甲酰胺
在0℃下在N2下向2-甲氧基-4-吗啉基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺(100mg，0.25mmol)于THF(1.5mL)中的溶液中添加NaH(60％，15.0mg，0.38mmol)，并搅拌0.5小时。在0℃下在N2下添加碘甲烷(78mL，1.25mmol)至混合物。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物用H2O(5mL)稀释，并用EtOAc(5mL×3)萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩滤液。通过制备型HPLC(柱：YMC Triart C18 150×25mm×5um；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：35％-55％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(14.1mg，13.6％)。LC-MS(ESI):m/z 415.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝4.8Hz,1H),7.86-7.73(m,1H),7.35-7.24(m,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.56(d,J＝11.5Hz,2H),4.94(s,1H),4.64(s,1H),3.81-3.64(m,7H),3.19(d,J＝3.5Hz,4H),3.09-2.86(m,3H)。
以下化合物按照实施例30中描述的程序合成。
Figure BDA0004010468350000582
实施例31
Figure BDA0004010468350000591
2-甲氧基-3-吗啉基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺
a)2-甲氧基-3-吗啉基苯甲酸甲酯
将3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.10g，4.49mmol)、吗啉(0.79mL，8.98mmol)、Pd2(dba)3(411mg，0.45mmol)、Cs2CO3(4.39g，13.5mmol)、BINAP(559mg，0.898mmol)及甲苯(30mL)的混合物用氩气脱气3次，并加热至100℃后持续6小时。将混合物与水(100mL)混合，并用EA(50mL×2)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤。在减压下浓缩滤液。使用硅胶柱色谱法(PE/EA＝100/1-4/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(303mg，产率：26.9％)。LC-MS(ESI):m/z 252.1[M+H]+。
b)2-甲氧基-3-吗啉基苯甲酸
向2-甲氧基-3-吗啉基苯甲酸甲酯(331mg，1.32mmol)于MeOH(15mL)及H2O(15mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(442mg，10.6mmol)，并将所得混合物加热至80℃后持续2小时。在减压下浓缩混合物，去除大部分MeOH，并用HCl水溶液(1.0M)将所得混合物调节至pH 1～2。在真空中过滤所得悬浮液。将残余物用(EA/PE＝1/10，44mL)成浆液，得到呈白色固体状的标题化合物(89mg，产率：29％)。LC-MS(ESI):m/z 238.2[M+H]+。
c)2-甲氧基-3-吗啉基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺
向2-甲氧基-3-吗啉基苯甲酸(52mg，0.22mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲胺(20mg，0.11mmol)、DIEA(0.06mL，0.39mmol)及HATU(44mg，0.12mmol)。在室温搅拌反应混合物30分钟。将所得混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤。在减压下浓缩滤液。通过制备型HPLC(方法：Waters 2767/2545/2489/Qda，Waters XbridgeC18 10um OBD 19*150mm，流动相A：含0.1％ NH4HCO3的水，流动相B：CH3CN，流速：20mL/min，柱温：室温)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(15mg，产率：34％)。LC-MS(ESI):m/z 401.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(t,J＝5.4Hz,1H),7.94(d,J＝4.8Hz,1H),7.79(d,J＝3.0Hz,1H),7.27–7.32(m,1H),7.25(d,J＝5.8Hz,1H),7.08–7.17(m,2H),4.76(d,J＝5.6Hz,2H),3.86(s,3H),3.77(s,4H),3.00–3.07(m,4H)。
实施例32
Figure BDA0004010468350000601
4-(2,6-二甲基吗啉基)-2-甲氧基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲 基)苯甲酰胺
a)4-(2,6-二甲基吗啉基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
将4-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯(500mg，2.715mmol)、2,6-二甲基吗啉(0.50mL，4.07mmol)及K2CO3(563mg，4.07mmol)于DMSO(10mL)中的悬浮液在120℃下加热16小时。将所得混合物用水(40mL)稀释，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物经硅胶色谱(PE/EA＝20/1-5/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(115mg，15％产率)。LC-MS(ESI):m/z 280.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62(d,J＝8.8Hz,1H),6.55(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.51(s,1H),2.42–2.31(m,2H),1.17(d,J＝6.2Hz,6H)。
b)4-(2,6-二甲基吗啉基)-2-甲氧基苯甲酸
将4-(2,6-二甲基吗啉基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(115mg，0.412mmol)、LiOH.H2O(34.6mg，0.823mmol)、THF(5.0mL)及水(2.5mL)的混合物在70℃下加热8小时。将所得混合物用稀HCl(1.0M)调节至pH 5～6，并用EtOAc(10mL×3)萃取。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空中过滤。在减压下浓缩滤液，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(100mg，产率：91％)。LC-MS(ESI):m/z 266.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J＝8.7Hz,1H),6.60(d,J＝9.0Hz,1H),6.57(s,1H),3.88(s,3H),3.83(d,J＝12.1Hz,3H),3.71(d,J＝6.7Hz,3H),2.42(t,J＝11.3Hz,2H),1.23(d,J＝6.1Hz,5H)。
c)4-(2,6-二甲基吗啉基)-2-甲氧基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 甲基)苯甲酰胺
将4-(2,6-二甲基吗啉基)-2-甲氧基苯甲酸(100mg，0.377mmol)、DIEA(72.9mg，0.565mmol)及HATU(172mg，0.452mmol)于DMF(3.0mL)中的混合物在室温搅拌30分钟，随后添加(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲胺TFA盐(68.3mg，0.377mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌1小时。将所得混合物用水(15mL)稀释，并用EA(30mL×3)萃取。将有机层合并，用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物经硅胶色谱(PE/EA＝10/1至1/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(138mg，产率：85％产率)。LC-MS(ESI):m/z 429.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝5.5Hz,1H),7.93(d,J＝4.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.31–7.25(m,1H),6.61(d,J＝8.9Hz,1H),6.56(s,1H),4.75(d,J＝5.5Hz,2H),3.95(s,3H),3.78(d,J＝11.9Hz,2H),3.66(s,2H),2.36(t,J＝11.3Hz,2H),1.17(d,J＝6.1Hz,6H)。
实施例33
Figure BDA0004010468350000611
2-甲氧基-4-(哌啶-1-基)-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲 酰胺
a)4-溴-2-甲氧基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺
在25℃下向4-溴-2-甲氧基苯甲酸(92.0mg，0.40mmol)及(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲胺(100mg，0.331mmol)于吡啶(2mL)中的悬浮液中添加EDC·HCl(95.2mg，0.50mmol)及DMAP(4.0mg，0.033mmol)，并将反应混合物在50℃下搅拌2小时。在真空中浓缩混合物。用乙腈(3mL)及H2O(0.5mL)使残余物成浆液，得到呈白色固体状的标题化合物(80mg，0.18mmol，55.4％)。LC-MS(ESI):m/z 394.0[M+H]+。
b)2-甲氧基-4-(哌啶-1-基)-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯 甲酰胺
在25℃下在N2下向4-溴-2-甲氧基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺(50mg，0.12mmol)、哌啶(10mL，0.1mmol)、Cs2CO3(65.4mg，0.20mmol)于叔戊醇(5mL)中的溶液中添加RuPhos-Pd-G3(42.0mg，0.05mmol)。将混合物在120℃下搅拌16小时。将混合物用H2O(5mL)稀释，并用EtOAc(5mL×3)萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩滤液。通过制备型HPLC(柱：YMC Triart C18 150×25mm×5um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：43％-63％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(9mg，21％)。LC-MS(ESI):m/z 399.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝5.0Hz,1H),7.81-7.70(m,2H),7.32-7.22(m,1H),6.93(s,1H),6.61-6.46(m,2H),4.75(s,2H),3.94(s,3H),3.30(s,4H),1.59(s,6H)。
以下化合物按照实施例33中描述的程序合成。
实施例34
Figure BDA0004010468350000622
2-甲氧基-4-吗啉基-N-((5-(噻唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺
a)(2-氧代-2-(2-(噻唑-5-羰基)肼基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在25℃下向噻唑-5-碳酰肼(0.2g，1.4mmol)于THF(5.6mL)及DMF(1.4mL)中的悬浮液中添加HOBt(0.09g，0.698mmol)、EDC(0.35g，1.816mmol)及(叔丁氧羰基)甘氨酸(0.88g，4.396mmol)，并搅拌16小时。将混合物用1N NaOH(18mL)稀释，并用DCM(15mL×3)萃取。对水层进行真空冷冻脱水，得到呈黄色固体状的标题化合物(4g，95％)。LC-MS(ESI):m/z 301.1[M+H]+。
b)((5-(噻唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-氧代-2-(2-(噻唑-5-羰基)肼基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.3g，1.1mmol)及PPh3(0.86g，3.3mmol)于乙腈(6mL)中的溶液中添加TEA(0.5mL，3.3mmol)。在25℃下搅拌反应物20分钟。在混合物中添加CCl4(0.3mL，3.3mmol)，并在25℃下搅拌16小时。在真空中去除溶剂。将残余物用H2O(5mL)稀释，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的各层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩滤液。通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0004010468350000632
40g
Figure BDA0004010468350000633
硅胶快速柱，洗脱剂：0～30％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(0.6g，97％)。LC-MS(ESI):m/z 283.1[M+H]+。
c)((5-(噻唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯HBF4盐
在0℃下向((5-(噻唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g，1.1mmol)于TFE(6mL)中的溶液中逐滴添加HBF4(0.14mL，1.06mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将白色悬浮混合物在0℃下用H2O(5mL)溶解，并冷冻干燥。用DCM(1mL)使固体成浆液，得到呈黄色固体状的标题化合物(47mg，17％)。LC-MS(ESI):m/z 183.1[M+H]+。
d)2-甲氧基-4-吗啉基-N-((5-(噻唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺
在25℃下向((5-(噻唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯HBF4盐(57.12mg，0.217mmol)及2-甲氧基-4-吗啉基苯甲酸(47mg，0.181mmol)于吡啶(1mL)中的悬浮液中添加EDC·HCl(52mg，0.27mmol)及DMAP(2.21mg，0.018mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2小时。混合物是黄色溶液。将混合物在真空中去除溶剂。通过制备型HPLC(柱：YMCTriart C18 150*25mm*5mm；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：25％-45％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(36mg，49％)。LC-MS(ESI):m/z 402.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),8.69(t,J＝5.5Hz,1H),8.56(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),6.69-6.51(m,2H),4.77(d,J＝5.5Hz,2H),3.95(s,3H),3.78-3.70(m,4H),3.29-3.25(m,4H)。
以下化合物按照实施例34中描述的程序合成。
Figure BDA0004010468350000631
Figure BDA0004010468350000641
实施例35
Figure BDA0004010468350000642
N-((5-(5-氯噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-2-甲氧基-4-吗啉基苯甲酰 胺
a)((5-(5-氯噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.18mmol)于DMF(0.8mL)中的混合物中添加NCS(36mg，0.3mmol)。将混合物在20℃下在N2下搅拌16小时。将混合物用1M NaOH(3mL)稀释，并用EtOAc(3mL×3)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(56mg，产率：99％)。LC-MS(ESI):m/z 316.1[M+H]+。
b)(5-(5-氯噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲胺HBF 4 盐
在0℃下向((5-(5-氯噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(87mg，0.28mmol)于TFE(1mL)中的溶液中逐滴添加HBF4(37μL，0.28mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。混合物是白色悬浮液。将混合物在0℃下用H2O(2mL)溶解，并冷冻干燥，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(60mg，产率：91％)。LC-MS(ESI):m/z 216.0[M+H]+。
c)N-((5-(5-氯噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-2-甲氧基-4-吗啉基苯甲 酰胺
在25℃下向2-甲氧基-4-吗啉基苯甲酸(79mg，0.3mmol)及(5-(5-氯噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲胺(60mg，0.3mmol)于吡啶(1.2mL)中的悬浮液中添加EDC·HCl(72mg，0.38mmol)及DMAP(3mg，0.03mmol)，并将反应混合物在50℃下搅拌2小时。在真空中去除溶剂。使残余物在MeCN(3mL)及DMSO(1mL)中成浆液。通过过滤收集固体，得到呈白色固体状的标题化合物(47mg，产率：41％)。LC-MS(ESI):m/z 435.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(t,J＝5.6Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝4.0Hz,1H),7.34(d,J＝4.0Hz,1H),6.65-6.50(m,2H),4.80-4.65(m,2H),3.94(s,3H),3.77-3.70(m,4H),3.30-3.25(m,4H),1.99(s,1H)。
实施例36
Figure BDA0004010468350000651
2-甲氧基-4-吗啉基-N-(2-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)苯甲 酰胺
a)(2-甲基-1-氧代-1-(2-(噻吩-2-羰基)肼基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向噻吩-2-碳酰肼(0.5g，3.5mmol)于THF(14mL)及DMF(4mL)中的悬浮液中添加HOBt(0.24g，1.8mmol)、EDC(0.84g，4.4mmol)及2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙酸(0.88g，4.4mmol)。搅拌反应物16小时。将混合物用1M NaOH(18mL)稀释，并用DCM(15mL×3)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中去除溶剂，得到呈黄色油状的标题化合物(1.1g,48％)。LC-MS(ESI):m/z 328.1[M+H]+。
b)(2-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-甲基-1-氧代-1-(2-(噻吩-2-羰基)肼基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，0.76mmol)及PPh3(600mg，2.3mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加三乙胺(318μL，2.3mmol)。在25℃下搅拌反应物20分钟。在混合物中添加CCl4(221μL，2.3mmol)，并在25℃下搅拌16小时。在真空中去除溶剂，并通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0004010468350000652
40g
Figure BDA0004010468350000653
硅胶快速柱，洗脱剂：0～50％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(100mg，35％)。LC-MS(ESI):m/z 310.0[M+H]+。
c)2-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-胺
在0℃下向(2-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.32mmol)于TFE(1mL)中的溶液中逐滴添加HBF4(44μL，0.33mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物用H2O(2mL)溶解，并冷冻干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(90mg，93％)。LC-MS(ESI):m/z 210.0[M+H]+。
d)2-甲氧基-4-吗啉基-N-(2-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)苯 甲酰胺
在室温下向2-甲氧基-4-吗啉基苯甲酸(63mg，0.241mmol)及2-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-胺(60mg，0.20mmol)于吡啶(1.2mL)中的悬浮液中添加EDC·HCl(58mg，0.30mmol)及DMAP(2.5mg，0.02mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2小时。在真空中去除溶剂。使残余物在乙腈(3mL)及DMSO(1mL)中成浆液，通过过滤收集固体，得到呈白色固体状的标题化合物(18mg，产率：20％)。LC-MS(ESI):m/z 429.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),7.91(dd,J＝1.1,5.0Hz,1H),7.72(dd,J＝1.1,3.6Hz,1H),7.63(d,J＝9.4Hz,1H),7.25(dd,J＝3.8,4.9Hz,1H),6.62-6.55(m,2H),3.99(s,3H),3.77-3.71(m,4H),3.28-3.24(m,4H),1.76(s,6H)。
以下化合物按照实施例36中描述的程序合成。
Figure BDA0004010468350000661
实施例37
Figure BDA0004010468350000671
2-甲氧基-N-甲基-4-吗啉基-N-(2-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2- 基)苯甲酰胺
在0℃下在N2下向2-甲氧基-4-吗啉基-N-(2-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)苯甲酰胺(400mg，0.14mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，8.40mg，0.21mmol)，并搅拌0.5小时。在0℃下在N2下在混合物中添加碘甲烷(44μL，0.7mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物用H2O(1mL)稀释，并用乙酸乙酯(1mL×3)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(柱：YMCTriart C18 150*25mm*5mm；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：35％-55％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(4.74mg,6.6％)。LC-MS(ESI):m/z443.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(br s,1H),7.92(dd,J＝1.2,5.1Hz,1H),7.73(dd,J＝1.2,3.7Hz,1H),7.29(dd,J＝3.7,5.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.64-6.44(m,2H),3.83(s,3H),3.77-3.68(m,4H),3.26-3.11(m,4H),2.92(s,3H),1.72(s,6H)。
实施例38
Figure BDA0004010468350000672
2-甲氧基-4-(2-吗啉基乙氧基)-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基) 苯甲酰胺
a)4-羟基-2-甲氧基苯甲酸
在0℃下向4-羟基-2-甲氧基苯甲醛(4.9g，32.2mmol)于DMSO(100mL)及水(75mL)中的溶液中添加NaH2PO4(394mg，161.025mmol)、NaClO2(11.7g，129mmol)。然后在室温搅拌反应混合物3小时。将混合物与水(400mL)混合，然后用NaHCO3粉末调节至pH 8～9。整体用EA(300mL)洗涤。用HCl水溶液(1.0M)将水相调节至3～4，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤。在减压下浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(5.39g，产率：97.1％)。LC-MS(ESI):m/z 168.8[M+H]+。
b)4-羟基-2-甲氧基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺
向4-羟基-2-甲氧基苯甲酸(1.00g，5.95mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加BOP(3.95g，8.92mmol)、DIEA(3.94mL，23.8mmol)及(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲胺(1.82g，6.54mmol)，并将反应物在室温搅拌1.5小时。将反应混合物用水(20mL)稀释。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取混合物。将有机相合并，用盐水(30mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤。在减压下浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.8g，产率：63.9％产率)。LC-MS(ESI):m/z 332.0[M+H]+。
c)2-甲氧基-4-(2-吗啉基乙氧基)-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲 基)苯甲酰胺
向4-羟基-2-甲氧基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺(200mg，0.42mmol)于乙腈(3.0mL)中的溶液中添加4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(70.8mg，0.381mmol)、K2CO3(175mg，1.27mmol)及KI(7.0mg，0.042mmol)。并将所得混合物加热至90℃后持续2小时。通过制备型HPLC(方法：Waters 2767/2545/2489，Inertsil ODS-3 10um 20*250nm，流动相A：含0.1％ FA的水，流动相B：CH3CN，流速：20mL/min，柱温：RT)纯化反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(13mg，产率：6.3％)。LC-MS(ESI):m/z 445.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(t,J＝5.5Hz,1H),7.93(d,J＝4.3Hz,1H),7.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(d,J＝2.8Hz,1H),7.26–7.30(m,1H),6.63–6.70(m,2H),4.75(d,J＝5.5Hz,2H),4.17(t,J＝5.6Hz,2H),3.94(s,3H),3.55–3.61(m,4H),2.70(t,J＝5.6Hz,2H),2.45–2.49(m,4H)。
以下化合物按照实施例38中描述的程序合成。
Figure BDA0004010468350000681
Figure BDA0004010468350000691
实施例39
Figure BDA0004010468350000692
2-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
a)N'-(2-氯乙酰基)噻吩-2-碳酰肼
向噻吩-2-碳酰肼(5.00g，35mmol)、NaHCO3(8.86g，106mmol)、H2O(40mL)及THF(60mL)中的混合物中逐滴添加2-氯乙酰氯(4.20mL，52.8mmol)于THF(10mL)中的溶液。并且在室温下搅拌所得混合物1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水(10mL)洗涤。将有机层分离，在减压下浓缩，得到标题化合物(2.10g，产率：27％)。LC-MS(ESI):m/z219.0[M+H]+。
b)2-(氯甲基)-5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑
将N'-(2-氯乙酰基)噻吩-2-碳酰肼(1.00g，4.57mmol)及POCl3(8.50mL，91.5mmol)的混合物加热至100℃后持续2小时。然后在减压下浓缩反应混合物。将残余物与DCM(10mL)及饱和NaHCO3水溶液(20mL)混合。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，并过滤。在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(700mg，产率：76％)。LC-MS(ESI):m/z 201.0[M+H]+。
c)2-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
在0℃下向2-(氯甲基)-5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑(250mg，1.25mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加NaH(74.8mg，1.87mmol，60％于油中)，并将所得混合物在此温度下搅拌30分钟，添加3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(250mg，1.25mmol)。将反应混合物加热至室温并搅拌1小时。将所得混合物与EA(100mL)及盐水(100mL)混合。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，并在真空中过滤。在减压下浓缩滤液。通过制备型HPLC(系统：Waters 2767/2545/2489/Qda，柱名：Inertsil ODS-3 10um 20*250nm，流动相A：含0.1％ FA的水，流动相B：CH3CN，波长：254nm/214nm，流速：20mL/min，柱温：RT)纯化残余物，得到标题化合物(43.1mg，产率：11％)。LC-MS(ESI):m/z 312.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝4.9Hz,1H),7.77–7.85(m,2H),7.54–7.64(m,2H),7.17–7.36(m,1H),5.02(s,2H),3.75(t,J＝6.5Hz,2H),3.07(t,J＝6.4Hz,2H)。
实施例40
Figure BDA0004010468350000701
6-溴-2-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)- 酮
在0℃下向2-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(676mg，2.99mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加NaH(178mg，4.49mmol，60％于油中)，并将反应物在0℃下搅拌30分钟，添加6-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(600mg，3.0mmol)。将所得混合物升温至室温并搅拌1小时。用乙酸乙酯(20mL)及盐水(20mL)稀释反应混合物。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，并过滤。在减压下浓缩滤液，得到粗产物(400mg)。通过制备型HPLC(方法：Waters 2767/2545/2489/Qda，柱名：Inertsil ODS-310um 20*250nm，流动相A：含0.1％ FA的水，流动相B：CH3CN，流速：20mL/min，柱温：室温)纯化粗产物(100mg)，得到呈白色固体状的标题化合物(25mg，产率：6.5％)。LC-MS(ESI):m/z392.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝4.9Hz,1H),7.77-7.85(m,2H),7.54–7.64(m,2H),7.17–7.36(m,1H),5.02(s,2H),3.75(t,J＝6.5Hz,2H),3.07(t,J＝6.4Hz,2H)。
实施例41
Figure BDA0004010468350000702
6-吗啉基-2-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-1 (2H)-酮
将6-溴-2-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(300mg，0.77mmol)、吗啉(0.14mL，1.54mmol)、Cs2CO3(749mg，2.30mmol)、BINAP(47.9mg，0.08mmol)、Pd2(dba)3(70.3mg，0.080mmol)及甲苯(10mL)的混合物用氩气脱气3次，然后加热至115℃后持续36小时。过滤所得混合物，并在真空下浓缩滤液。通过制备型HPLC(系统：Waters 2767/2545/2489/Qda，Waters Xbridge C18 10um OBD 19*150mm，流动相A：含0.1％ NH4OH的水，流动相B：CH3CN，流速：20mL/min，柱温：室温)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(17.0mg，产率：5.6％)。LC-MS(ESI):m/z 397.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝4.5Hz,1H),7.79(d,J＝2.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.24–7.32(m,1H),6.90(d,J＝7.2Hz,1H),6.80(s,1H),4.97(s,1H),3.61–3.80(m,6H),3.24(s,2H),2.97(s,1H)。
实施例42
Figure BDA0004010468350000711
N-(2-甲氧基-4-吗啉基苯基)-5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺
a)4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)吗啉
向4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(8.00g，47mmol)于乙腈(100mL)中的溶液中添加吗啉(4.07g，467mmol)及碳酸钾(7mg,51mmol)，并将反应物在75℃下搅拌3小时。在减压下浓缩反应物。将残余物与水(30mL)混合，过滤悬浮液。将滤饼收集，用水(30mL)洗涤，在真空中干燥，得到标题化合物(10.0g，产率：90％)。LC-MS(ESI):m/z 239.1[M+H]+。
b)2-甲氧基-4-吗啉基苯胺
向4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)吗啉(3.00g，12.6mmol)于乙酸乙酯(30mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，500mg)，并用N2使反应混合物脱气3次。将反应混合物在室温下在H2气球压力下搅拌3小时。过滤所得混合物，并在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(2.30g，产率：88％)。LC-MS(ESI):m/z 209.0[M+H]+。
c)2-氧代-2-(2-(噻吩-2-羰基)肼基)乙酸甲酯
向噻吩-2-碳酰肼(3.00g，21.1mmol)、NaHCO3(5.32g，63.3mmol)、H2O(15mL)及THF(15mL)中的混合物中逐滴添加2-氯-2-氧代乙酸甲酯(3.9mg，32mmol)于THF(2.0mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩所得混合物，去除大部分THF。用EA(20mL×3)萃取残余物。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(5.30g，100％产率)。LC-MS(ESI):m/z 229.1[M+H]+。
d)5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸甲酯
向2-氧代-2-(2-(噻吩-2-羰基)肼基)乙酸甲酯(1.4g，6.13mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TEA(2.56mL，18.4mmol)及甲苯磺酰氯(1.40g，7.36mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物。使用硅胶柱色谱法，用含乙酸乙酯的石油醚(PE/EA＝1/10至1/1)洗脱来纯化残余物，得到标题化合物(650mg，产率：50％)。LC-MS(ESI):m/z 221.0[M+H]+。
e)N-(2-甲氧基-4-吗啉基苯基)-5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺
向5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸甲酯(130mg，0.62mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加2-甲氧基-4-吗啉基苯胺(772mg，3.71mmol)及TEA(0.86mL，6.18mmol)，并将反应物在65℃下搅拌5小时。在减压下浓缩反应混合物。将残余物与乙醇(10mL)混合，并在真空中过滤。在真空中干燥滤饼，得到标题化合物(27mg，产率：11％)。LC-MS(ESI):m/z387.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.05(d,J＝4.8Hz,1H),7.97(d,J＝2.9Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.44–7.27(m,1H),6.70(s,1H),6.55(d,J＝8.5Hz,1H),3.87(s,3H),3.75(s,4H),3.15(s,4H)。
实施例43
Figure BDA0004010468350000721
2-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑- 2-基)甲基)苯甲酰胺
a)3-((3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(5.0g，20mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(1.87g，2.04mmol)、BINAP(1.27g，2.04mmol)、3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.18g，22.44mmol)及Cs2CO3(20g，61mmol)，并将反应物在105℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(200mL)及盐水(200mL)稀释。将有机层分离并在真空中浓缩。使用硅胶柱色谱法，用含乙酸乙酯的石油醚(EA/PE＝1/100至1/2)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(7.0g，产率：93％)。LC-MS(ESI):m/z 351.5[M+H]+。
b)2-甲氧基-4-(吡咯烷-3-基氨基)苯甲酸甲酯盐酸盐
将3-((3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(7.0g，20mmol)于HCl(4M于二噁烷中，10mL)溶液中的混合物在室温下搅拌18小时。将混合物在50℃下在真空中浓缩，并干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.3g，产率：92.5％)。LC-MS(ESI):m/z 251.1[M-HCl+H]+。
c)2-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苯甲酸甲酯
向2-甲氧基-4-(吡咯烷-3-基氨基)苯甲酸甲酯盐酸盐(1.0g，3.49mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加甲醛(0.21g，6.97mmol，30％于水中)及氰基硼氢化钠(0.26g，4.18mmol)，并将反应物在室温搅拌2小时。将反应物在真空中浓缩，并使用硅胶柱色谱法，用含甲醇的二氯甲烷(MeOH/DCM＝0/1至1/15,v/v)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(430mg，产率：46.8％)。LC-MS(ESI):m/z 264.9[M+H]+。
d)2-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苯甲酸
将2-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(600.00mg，1.63mmol)、LiOH(684mg，16.28mmol)、MeOH(20mL)、H2O(10mL)的混合物加热至70℃，并在此温度下搅拌混合物18小时。将反应物冷却至室温。将混合物的pH调至6～7。在真空中浓缩混合物，得到残余物。添加EtOH(50mL)，并将混合物在室温下搅拌20分钟并过滤。在真空中浓缩滤液，得到呈白色泡沫状的标题化合物(400mg，产率：88％)。LC-MS(ESI):m/z 250.9[M+H]+。
e)2-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二 唑-2-基)甲基)苯甲酰胺
向2-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苯甲酸(400mg，1.60mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加DIEA(524mg，4.06mmol)及BOP(539mg，1.22mmol)，并将反应物在室温搅拌5分钟。以一份的方式添加含(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲胺TFA盐(300mg，1.02mmol)的DMF(20mL)。将反应物在室温搅拌30分钟。将混合物通过硅胶柱色谱法，用含甲醇的DCM(MeOH/DCM＝0/1至1/10，v/v)洗脱来纯化，通过制备型HPLC(基础方法)进一步纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(0.16g，产率：38％)。LC-MS(ESI):m/z 414.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(t,J＝5.6Hz,1H),7.93(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.77(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),6.50(d,J＝6.9Hz,1H),6.21(d,J＝8.5Hz,2H),4.73(d,J＝5.6Hz,2H),3.96(s,1H),3.88(s,3H),2.73(dd,J＝9.2,6.7Hz,1H),2.58(dd,J＝13.8,8.2Hz,1H),2.37(dt,J＝9.7,6.0Hz,2H),2.29–2.19(m,4H),1.59(d,J＝6.5Hz,1H)。
实施例44
Figure BDA0004010468350000741
2-甲氧基-4-((2-(甲基氨基)乙基)氨基)-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)甲基)苯甲酰胺a)(2-((3-甲氧基-4-(((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨 基甲酰基)苯基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向4-溴-2-甲氧基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺(300mg，0.761mmol)于二噁烷(6mL)中的溶液中添加(2-氨基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(199mg，1.1mmol)、Pd2(dba)3(69.68mg，0.076mmol)、BINAP(47.38mg，0.076mmol)及Cs2CO3(991mg，3.04mmol)，用N2使混合物脱气三次。将反应物在105℃下搅拌18小时。过滤反应物，用水(15mL)稀释滤液，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取混合物。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。使用硅胶柱色谱法，用含乙酸乙酯的石油醚(PE:EA＝4:1至1:4)洗脱来纯化残余物，得到标题化合物(200mg，产率：27％)。LC-MS(ESI):m/z 488.2[M+H]+。
b)2-甲氧基-4-((2-(甲基氨基)乙基)氨基)-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑- 2-基)甲基)苯甲酰胺
向(2-((3-甲氧基-4-(((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.41mmol)于二氯甲烷(8mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将反应物在室温搅拌2小时。在真空中浓缩反应物。用制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(17mg，产率：21％)。LC-MS(ESI):m/z 388.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝5.4Hz,1H),8.01–7.87(m,1H),7.77(d,J＝2.6Hz,1H),7.67(d,J＝9.2Hz,1H),7.27(dd,J＝4.9,3.8Hz,1H),6.25(t,J＝6.1Hz,3H),4.73(d,J＝5.7Hz,2H),3.88(s,3H),3.16(dd,J＝11.8,6.0Hz,3H),2.68(t,J＝6.2Hz,2H),2.31(s,3H)。
以下化合物按照实施例44中描述的程序合成。
Figure BDA0004010468350000742
Figure BDA0004010468350000751
实施例45
Figure BDA0004010468350000752
2-甲氧基-4-(2-(甲基氨基)乙氧基)-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 甲基)苯甲酰胺
a)甲磺酸2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙酯
在0℃下向(2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，5.7mmol)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加三乙胺(693mg，6.8mmol)以及甲磺酰氯(719mg，6.3mmol)于DCM(2mL)中的溶液，并将反应物升温至室温。使反应物在此温度下搅拌1.5小时。用水(10mL)洗涤反应物，并分离有机层。在真空中浓缩有机层。使用硅胶柱色谱法，用含乙酸乙酯的石油醚(PE:EA＝10:1至1:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.16g，产率：80％)。
b)(2-(3-甲氧基-4-(((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨基甲酰基) 苯氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向甲磺酸2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙酯(458mg，1.81mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加4-羟基-2-甲氧基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺(300mg，0.91mmol)及Cs2CO3(589mg，1.81mmol)，并将反应物在90℃下搅拌5小时。用水(20mL)稀释反应物，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取混合物，将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。使用硅胶柱色谱法，用含乙酸乙酯的石油醚(PE:EA＝10:1至1:4)洗脱来纯化残余物，得到标题化合物(53mg，产率：6.0％)。LC-MS(ESI):m/z489.0[M+H]+。
c)2-甲氧基-4-(2-(甲基氨基)乙氧基)-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)甲基)苯甲酰胺
向(2-(3-甲氧基-4-(((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(53mg，0.11mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1mL)，并将反应物在室温搅拌1小时。在真空中浓缩反应物。用制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(9.94mg，产率：24％)。LC-MS(ESI):m/z 389.1[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(t,J＝5.5Hz,1H),7.93(d,J＝4.9Hz,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(d,J＝3.3Hz,1H),7.32–7.18(m,1H),6.74–6.57(m,2H),4.75(d,J＝5.6Hz,2H),4.10(t,J＝5.5Hz,2H),3.93(s,3H),3.32–3.28(m,1H),2.87(t,J＝5.3Hz,2H),2.35(s,3H)。
以下化合物按照实施例45中描述的程序合成。
Figure BDA0004010468350000761
实施例46
Figure BDA0004010468350000762
2-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑- 2-基)甲基)苯甲酰胺
向2-甲氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺(240mg，0.6mmol)于甲醇(10m)中的溶液中添加乙酸(22mg，0.12mmol)、甲醛(126mg，4.20mmol)及2-甲基吡啶硼烷(641mg，6.0mmol)，并将反应物在80℃下搅拌2小时。在真空中浓缩反应物。使用硅胶柱色谱法，用含甲醇的DCM(MeOH:DCM＝1:100至1:10，v/v)洗脱来纯化残余物，得到粗产物。将粗产物用制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(2.18mg，产率：0.8％)。LC-MS(ESI):m/z 415.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(t,J＝5.4Hz,1H),7.93(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.81(s,1H),7.77(dd,J＝3.7,1.1Hz,2H),7.28(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),6.60(m,2H),4.97(s,1H),4.75(d,J＝5.6Hz,2H),3.92(s,3H),2.86-2.73(m,1H),2.72-2.60(m,2H),2.41 -2.31(m,2H),2.27(s,3H),1.76(d,J＝7.1Hz,1H)。
实施例47
Figure BDA0004010468350000771
4-(2-羟基丙-2-基)-2-甲氧基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基) 苯甲酰胺
a)4-(2-羟基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲酸
将4-溴-2-甲氧基苯甲酸(400mg，1.73mmol)于THF(5mL)中的溶液冷却至-65℃，添加n-BuLi(3.3mL，0.48mmol，1.6M)。将反应物在此温度下搅拌30分钟。向混合物中逐滴添加丙酮(0.19mL，2.5mmol)，将混合物缓慢温至0℃并搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯(5mL)及饱和NH4Cl水溶液(5mL)稀释。将有机层分离，用盐水(5mL)洗涤，过滤并在真空中浓缩。使用硅胶柱色谱法，用含甲醇的二氯甲烷(MeOH:DCM＝0:1至1:7)洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(50mg，产率：14％)。LC-MS(ESI):m/z 211.0[M+H]+。
b)4-(2-羟基丙-2-基)-2-甲氧基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲 基)苯甲酰胺
向4-(2-羟基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲酸(50mg，0.24mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加BOP(210mg，0.48mmol)、DIEA(0.12mL，0.71mmol)及[5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲胺(43mg，0.24mmol)。将反应物在室温搅拌1.5小时。通过制备型HPLC(Waters 2767/2545/2489，Waters Xbridge C18 10um OBD 19*250mm，流动相A：含0.1％NH4HCO3的水，流动相B：CH3CN，20mL/min，RT)纯化反应物，得到呈白色固体状的标题化合物(7mg，产率：7.6％)。LC-MS(ESI):m/z 374.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(t,J＝5.7Hz,1H),7.94(d,J＝4.0Hz,1H),7.76(t,J＝6.1Hz,2H),7.27(dd,J＝9.5,4.6Hz,2H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),5.18(s,1H),4.77(d,J＝5.6Hz,2H),3.93(s,3H),1.44(s,6H)。
实施例48
Figure BDA0004010468350000781
4-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲氧基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲 基)苯甲酰胺
a)4-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
在-70℃下添加LDA(8.3mL，0.2mmol，2M于THF中)至1,3-二甲基-1,3-二嗪-2-酮(7.8mL，64mmol)于THF(30mL)中的溶液中，随后添加2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(2.91g，16mmol)。将反应物在-70℃下搅拌2小时，并添加丙酮(1.78mL，24.224mmol)。将反应物升温至0℃，并在所述温度下搅拌1小时。将混合物用盐水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。使用硅胶柱色谱法，用含乙酸乙酯的石油醚(PE/EA＝1/0至1.5/1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(900mg，产率：19.2％)。LC-MS(ESI):m/z 238.8[M+H]+。
b)4-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲氧基苯甲酸
向4-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.7g，7.13mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加H2O(20mL)及LiOH.H2O(3.00g，71mmol)。将反应物在60℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，并用HCl水溶液(1.0M)调节pH至7～8。在真空中去除有机溶剂，并添加水(20mL)。将混合物用盐酸(5mL)酸化，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.4g，产率：72％)。LC-MS(ESI):m/z 225.1[M+H]+。
c)4-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲氧基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 甲基)苯甲酰胺
向(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲胺TFA盐(2.19g，5.563mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加DIEA(2.51mL，15.171mmol)、BOP(2.68g，6.068mmol)及4-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲氧基苯甲酸(1.4g，5.057mmol)。将反应物在室温搅拌1小时。将反应物用乙酸乙酯(30mL)及盐水(50mL)稀释。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。使用硅胶柱色谱法，用含乙酸乙酯的石油醚(PE:EA＝1:0～1/2)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.0g，2.59mmol，产率：51％)。LC-MS(ESI):m/z 388.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(t,J＝5.6Hz,1H),7.93(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),7.78(dd,J＝3.7,1.2Hz,1H),7.73(d,J＝7.9Hz,1H),7.28(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),7.02(s,1H),6.90(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),4.77(d,J＝5.7Hz,2H),4.39(s,1H),3.91(s,3H),2.70(s,2H),1.09(s,6H)。
实施例49
Figure BDA0004010468350000791
2-甲氧基-4-(哌啶-1-基甲基)-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基) 苯甲酰胺
a)4-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸
将4-溴-2-甲氧基苯甲酸(4.0g，17mmol)于THF(50mL)中的溶液冷却至-65℃，添加正丁基锂(15.2mL，0.16mmol，2.5M于THF中)。将反应物在此温度下搅拌30分钟。向此混合物中逐滴添加DMF(1.62mL，21mmol)，然后将整个混合物缓慢温至0℃，并搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液(50mL)及盐水(50mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。使用硅胶柱色谱法，用含甲醇的二氯甲烷(MeOH:DCM＝0:1至1:20)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.3g，产率：55％)。LC-MS(ESI):m/z 179.1[M-H]-。
b)4-甲酰基-2-甲氧基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺
向4-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸(300mg，1.249mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加BOP(828mg，1.9mmol)、DIEA(0.62mL，3.7mmol)及(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲胺TFA盐(347.19mg，1.249mmol)。将反应物在室温搅拌2小时。将反应物用乙酸乙酯(20mL)及盐水(40mL)稀释。将有机层分离，用盐水(40mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。使用硅胶柱色谱法，用含甲醇的二氯甲烷(MeOH/DCM＝0/1至1/20)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(120mg，产率：26％)。LC-MS(ESI):m/z 344.1[M+H]+。
c)2-甲氧基-4-(哌啶-1-基甲基)-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲 基)苯甲酰胺
向4-甲酰基-2-甲氧基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺(50mg，0.15mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加哌啶(0.2mL，2.02mmol)及乙酸(0.01mL，0.175mmol)，并将反应物在室温搅拌1小时。向此混合物中添加氰基硼氢化钠(18mg，0.291mmol)，并将反应物在所述温度下搅拌2小时。反应完成之后，通过制备型HPLC(Waters2767/2545/2489，Waters Xbridge C18 10um OBD 19*250mm，流动相A：含0.1％NH4OH的水，流动相B：CH3CN，流速：20mL/min，柱温：RT)纯化混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(18mg，产率：30％)。LC-MS(ESI):m/z 413.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(t,J＝5.7Hz,1H),7.94(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),7.79–7.75(m,2H),7.28(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),7.08(s,1H),6.99(d,J＝7.3Hz,1H),4.77(d,J＝5.7Hz,2H),3.91(s,3H),3.46(s,2H),2.33(s,4H),1.53–1.47(m,4H),1.39(s,2H)。
以下化合物按照实施例49中描述的程序合成。
Figure BDA0004010468350000801
生物分析及数据
如上所述，式I化合物是MIF抑制剂，可用于治疗由MIF介导的疾病。可以通过任何适合用于测定候选化合物作为MIF抑制剂活性的分析方法来测定化合物的生物活性。
MIF酶分析
使用pHPP作为底物的互变异构酶分析
此分析是通过在无细胞系统中测定MIF催化pHPP的酮-烯醇互变异构体转化的初始速率来测定MIF互变异构酶活性。这是通过对硼酸盐与反应产物(烯醇pHPP)之间的复合物进行分光光度法定量来实现的。通过将烯醇pHPP转化为其酮形式来制备底物，为此，将甲醇中的0.5M pHPP用pH 6.0的50mM醋酸钠缓冲液稀释10倍，然后将悬浮液在室温下避光振荡24小时，最后在4℃下保存不超过1周，建议在使用前进行5分钟超声波振荡处理。
分析在小容量黑色底透96或384孔聚苯乙烯板(Greiner Bio-One)中进行。首先，将2μL含有6nM MIF的D-PBS酶溶液(含0.025％w/v BSA及300μM CHAPS)分配至样品及阴性对照孔中，带金属细管盒的分液器Multidrop Combi(Thermo Fisher Scientific)预先用硅化剂Sigmacote处理。然后，将2μL不含MIF的相同缓冲液分配至阳性对照孔中。通过向所有孔中添加以下物质启动反应：2μL底物溶液，含有3mM酮pHPP于200mM硼酸中、25mM磷酸钠、0.025％w/v BSA及300μM CHAPS，pH 6.0。将板放入Allegra 25R离心机(Beckman Coulter,Inc.,Brea,CA)在室温以1000rpm离心2分钟去除气泡。然后，用EnVision对板进行读数。酶及底物的终浓度分别为3nM及1.5mM。计算每个孔的初始速率作为吸光度进展曲线的斜率。
在上述MIF互变异构酶分析或类似分析中测试所有示例化合物(实施例1-85)。下面提到的数据代表多个测试结果的平均pIC50值。可以理解的是，根据进行测试的人员所使用的特定条件及程序，下面所示的数据可能会有合理的变化。
分析数据
测量化合物对MIF的抑制作用的分析结果pIC50数据列于下表1中。
表1.化合物对MIF酶的体外抑制
Figure BDA0004010468350000811
Figure BDA0004010468350000821
细胞增殖分析
该分析使用细胞计数试剂盒-8(CCK-8)检测化合物抑制细胞增殖的能力，所述试剂盒通过灵敏的比色分析来确定细胞增殖及细胞毒性分析中的细胞活力。高水溶性的四唑鎓盐WST-8被细胞中的脱氢酶活性还原，产生黄色甲臜染料，可溶于组织培养基中。细胞中脱氢酶活性产生的甲臜染料量与活细胞数量成正比。
基于制造商(Dojindo Molecular Technologies Inc.,Rockville,MD,USA)的说明进行分析。为了开始分析，将BV2细胞以2×106个细胞/孔的密度接种至96孔板中，并用待测化合物处理，所述待测化合物最高最终分析浓度为33.3μM，用分析培养基按1:3进行稀释产生10个点的浓度响应，持续48小时。孵育后，将CCK-8溶液(10μl)添加至细胞培养板的每个孔中，将细胞培养板在37℃的孵育箱中孵育3小时。使用酶标仪(Bio-Rad Laboratories,Richmond,CA,USA)在450nm波长独立记录吸光度3次。
在BV2细胞增殖中测试所选实施例。下面提到的数据代表多个测试结果的平均pIC50值。可以理解的是，根据进行测试的人员所使用的特定条件及程序，下面所示的数据可能会有合理的变化。
测量化合物对MIF抑制作用的分析结果pIC50数据列于下表2中。
表2.化合物对BV2及U251细胞增殖的抑制
Figure BDA0004010468350000831
Figure BDA0004010468350000841

Claims (34)

1.一种式I化合物，
Figure FDA0004010468340000011
其中
A1是5或6元碳环或杂环，
其中A1任选地被0、1、2或3个独立地选自OH、卤素或C1-6烷基的取代基取代；
A2选自
Figure FDA0004010468340000012
n1是0或1，
当n1是0时，R1及R2不存在，当n1是1时，R1及R2中的每一个独立地选自H、C1-6烷基，或R1及R2与其所键结的碳原子一起形成C3-6环烷基；
m1是0或1，m2是0、1或2，
当m1是0，m2是1时，Y是C；当m1是0，m2是2时，Y是S；当m1是1时，Y不存在，并且m2是0；
R3是H、亚甲基或C1-6烷基；
n2是0或1；
A3是5或6元碳环或杂环，
其中A3任选地被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、
Figure FDA0004010468340000013
Figure FDA0004010468340000014
Figure FDA0004010468340000021
其中
Figure FDA0004010468340000022
C1-6烷氧基可以任选地被0、1、2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、OH、CH3、OCH3、COOH、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2，其中n3是0、1、2、3或4，
其中X是CH2、NH或O；
当n2是0，R3是亚甲基，并且所述A3任选地被C1-6烷基取代时，所述R3及所述C1-6烷基与其所连接的原子一起形成6至8元杂环；
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或组合。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A2是
Figure FDA0004010468340000023
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中n1是1；
A1是苯基或独立地选自
Figure FDA0004010468340000024
其中A1任选地被0或1个选自以下的取代基取代：OH、F、Cl或甲基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中m1是0，m2是1，Y是C。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中n2是0；
A3选自苯基、吡啶基、环己基、吡咯烷基或哌啶基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中A3选自吡啶基、环己基、吡咯烷基或哌啶基；
其中A3任选地被0、1、2个独立地选自以下的取代基取代：OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或
Figure FDA0004010468340000025
7.根据权利要求3所述的化合物，其中m1是0，m2是2，Y是S；
n2是0；
A3选自苯基、吡啶基、环己基、吡咯烷基或哌啶基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中A3选自吡啶基、环己基、吡咯烷基或哌啶基；
其中A3任选地被0、1、2个独立地选自以下的取代基取代：OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或
Figure FDA0004010468340000031
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中n1是0；
A1是苯基或独立地选自
Figure FDA0004010468340000032
其中A1任选地被0或1个选自以下的取代基取代：OH、F、Cl或甲基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中m1是0，m2是1，Y是C。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中n2是0；
A3选自苯基、吡啶基、环己基、吡咯烷基或哌啶基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中A3选自吡啶基、环己基、吡咯烷基或哌啶基；
其中A3任选地被0、1、2个独立地选自以下的取代基取代：OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或
Figure FDA0004010468340000033
13.根据权利要求9所述的化合物，其中m1是0，m2是2，Y是S，
n2是0；
A3选自苯基、吡啶基、环己基、吡咯烷基或哌啶基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中A3选自吡啶基、环己基、吡咯烷基或哌啶基；
其中A3任选地被0、1、2个独立地选自以下的取代基取代：OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或
Figure FDA0004010468340000034
15.根据权利要求1或2所述的化合物，其中n1是0或1；m1是1，Y不存在，并且m2是0。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中n2是0，
A1是苯基或独立地选自
Figure FDA0004010468340000035
其中A1任选地被0或1个选自以下的取代基取代：OH、F、Cl或甲基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中
A3选自苯基、吡啶基、环己基、吡咯烷基或哌啶基。
18.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
A1是苯基或独立地选自
Figure FDA0004010468340000041
其中A1任选地被0或1个选自以下的取代基取代：OH、F、Cl或甲基；
n1是0或1；
m1是0，m2是1，Y是C；
n2是0；
R3是亚甲基；A3是C1-6烷基取代的苯基；所述亚甲基及所述C1-6烷基与其所连接的原子一起形成6至8元杂环。
19.根据权利要求14所述的化合物，其中
n1是1；R3是亚甲基；A3是甲基取代的苯基；并且
Figure FDA0004010468340000042
是
Figure FDA0004010468340000043
其任选地被0、1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、
Figure FDA0004010468340000044
20.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物选自
2-氯-N-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
2,4-二甲氧基-N-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺；
(S)-1-苯甲基-N-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(5-(4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺；
2,4-二甲氧基-N-(5-(噻吩-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺；
2,4-二甲氧基-N-(5-(噻唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺；
2,4-二甲氧基-N-(5-(3-甲基噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺；
N-(5-(3-氟噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺；
2,4-二甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺；
2-乙氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺；
2-氟-4-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯；
2-苯基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺；
N-(6-(呋喃-2-基)哒嗪-3-基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺；
4-(苯甲氧基)-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺；
4-羟基-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(2-羟基乙氧基)-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(2-(苯甲氧基)乙氧基)-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺；
2-(3-甲氧基-4-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)乙酸；
4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺；
2-(3-甲氧基-4-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
4-((2H-四唑-5-基)甲氧基)-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-4-((2-((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)甲氧基)-
N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-4-((1-((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-1H-四唑-5-基)甲氧基)-
N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(3-氰基丙基)-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(3-(2H-四唑-5-基)丙基)-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺；
顺-4-(3-甲氧基-4-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)环己烷-1-甲酸；
反-4-(3-甲氧基-4-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)环己烷-1-甲酸；
3'-甲氧基-4'-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基甲酰基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯]-4-甲酸；
(3-甲氧基-4-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)脯氨酸；
1-(3-甲氧基-4-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)哌啶-3-甲酸；
2-((3-甲氧基-4-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸；
4-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-2-甲氧基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-4-吗啉基-N-(5-(噻唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-4-吗啉基-N-(5-(噻唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯磺酰胺；
2-甲氧基-N-甲基-4-吗啉基-N-(5-(噻唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-4-吗啉基-N-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺；
2,4-二甲氧基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
2-甲基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
2-羟基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
2-氯-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
2,6-二氟-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
2,6-二甲氧基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)异烟酰胺；
2-甲氧基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)烟酰胺；
N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)环己烷甲酰胺；
1-甲基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
2-甲氧基-4-吗啉基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-N-甲基-4-吗啉基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
N-乙基-2-甲氧基-4-吗啉基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-3-吗啉基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
4-(2,6-二甲基吗啉基)-2-甲氧基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-4-(哌啶-1-基)-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
4-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-2-甲氧基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-4-吗啉基-N-((5-(噻唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
N-((5-(异噻唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-2-甲氧基-4-吗啉基苯甲酰胺；
2-甲氧基-4-吗啉基-N-((5-(噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-4-吗啉基-N-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
N-((5-(5-氯噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-2-甲氧基-4-吗啉基苯甲酰胺；
2-甲氧基-4-吗啉基-N-(2-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-4-吗啉基-N-(1-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-4-吗啉基-N-(1-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-N-甲基-4-吗啉基-N-(2-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-4-(2-吗啉基乙氧基)-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
4-(2-羟基乙氧基)-2-甲氧基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
2-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
6-溴-2-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
6-吗啉基-2-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
N-(2-甲氧基-4-吗啉基苯基)-5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；
2-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-4-((2-(甲基氨基)乙基)氨基)-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((2-羟基乙基)氨基)-2-甲氧基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-4-(2-(甲基氨基)乙氧基)-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
4-(2-羟基丙-2-基)-2-甲氧基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
4-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲氧基-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-4-(哌啶-1-基甲基)-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-4-(吗啉基甲基)-N-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺。
21.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐；及药学上可接受的载体或赋形剂。
22.一种根据权利要求1至20中任一项所述的化合物的用途，其用于治疗由巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)介导的疾病。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述由MIF介导的疾病是
选自胶质母细胞瘤、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、黑色素瘤的肿瘤；
选自慢性阻塞性肺病(COPD)、肺炎的炎性疾病；
选自类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、系统性红斑狼疮(SLE)的自身免疫性疾病。
24.一种根据权利要求1至20中任一项所述的化合物的用途，其用于制备用于治疗由MIF介导的疾病的药物。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述由MIF介导的疾病是
选自胶质母细胞瘤、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、黑色素瘤的肿瘤；
选自慢性阻塞性肺病(COPD)、肺炎的炎性疾病；
选自类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、系统性红斑狼疮(SLE)的自身免疫性疾病。
26.一种在有需要的受试者中治疗由MIF介导的疾病的方法，其包括给予所述受试者治疗有效量的根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述由MIF介导的疾病是
选自胶质母细胞瘤、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、黑色素瘤的肿瘤；
选自慢性阻塞性肺病(COPD)、肺炎的炎性疾病；
选自类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、系统性红斑狼疮(SLE)的自身免疫性疾病。
28.根据权利要求26或27所述的方法，其中所述受试者是人类。
29.一种在有需要的受试者中抑制MIF表达、产生及/或分泌的方法，所述方法包括给予所述受试者药学有效量的根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述受试者是人类。
31.一种在有需要的受试者中抑制MIF互变异构酶催化活性的方法，所述方法包括给予所述受试者药学有效量的根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述受试者是人类。
33.一种抑制细胞中MIF表达、产生及/或分泌的方法，其包括使所述细胞与药学有效量的根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐接触。
34.一种抑制细胞中MIF互变异构酶催化活性的方法，其包括使所述细胞与药学有效量的根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐接触。
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