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CN116514723A - 一种5,6-2氯-1-乙基-1h-苯并咪唑-2酮(dcebio)的合成方法 - Google Patents

一种5,6-2氯-1-乙基-1h-苯并咪唑-2酮(dcebio)的合成方法 Download PDF

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CN116514723A
CN116514723A CN202310285507.5A CN202310285507A CN116514723A CN 116514723 A CN116514723 A CN 116514723A CN 202310285507 A CN202310285507 A CN 202310285507A CN 116514723 A CN116514723 A CN 116514723A
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China
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ethyl
dcebio
chloro
solvent
benzimidazol
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CN202310285507.5A
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卫俊杰
华佳骏
周勇
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Shanghai Mclean Biochemical Technology Co ltd
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Shanghai Mclean Biochemical Technology Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种5,6‑2氯‑1‑乙基‑1H‑苯并咪唑‑2酮(DCEBIO)的合成方法。采用工业上廉价易得的1,2‑二氯‑4‑氟‑5‑硝基苯为原料，乙胺，CDI，锌粉，甲醇，乙醇，乙腈，冰醋酸为等常规试剂为辅料，通过3步反应合成粗品；再以重结晶的方式将产品提纯。最终反应的总收率为69％，合成产品HPLC纯度为99.8％。

Description

一种5,6-2氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2酮(DCEBIO)的合成方法
技术领域
本发明涉及5,6-2氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2酮(DCEBIO)的实用合成方法，属于有机医药中间体开发应用的合成技术领域。
背景技术
DCEBIO(化合物名称：5,6-2氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2酮)是1-EBIO的衍生物，是T84结肠细胞分泌Cl-的非常强的激活剂，它不仅可用于研究在多种生理功能中钾离子通道的作用，并且在生物医药领域有着广阔的应用前景。例如，DCEBIO通过激活hIK1K+通道和激活心尖Cl-传导来刺激Cl-的分泌，可应用于与Cl-分泌相关的科研或医疗领域。DCEBIO可以激活IKCa通道、mitROS、蛋白激酶B(Akt)、mTOR等途径增加肌肉质量，在治疗肌肉萎缩性疾病方面具有一定潜力。
国内外文献目前没有该化合物的工业化合成路径的报道。
发明内容
医药中间体的工业化合成需要解决的技术问题包括：(1)反应的起始原料相对易于获取，成本可控；(2)反应条件温和，尽量做到绿色环保，副产物易于处理；(3)反应产物的提纯简单；(4)合成工艺路径适合工艺放大。
为解决现有技术存在的问题，本发明提供一种5,6-2氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2酮(DCEBIO)的合成方法，包括如下步骤：
S1：起始原料为1,2-二氯-4-氟-5-硝基苯，加入乙胺水溶液以及乙醇在室温下充分搅拌；
S2：将S1中反应析出的黄色固体过滤；弃置液相滤液，将固相滤饼干燥后得到纯净的中间体1；
S3：将中间体1溶于溶剂1中，向其中加入还原剂，反应液用冰浴冷却至0～10℃，随后往里滴加醋酸或加入氯化铵，添加完成后撤去冰浴，在室温下搅拌2小时以上；过滤除去不溶的白色固相物，将滤液浓缩，后用二氯甲烷进行萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后再浓缩得到中间体2；
或：将中间体1溶于溶剂1中，体系用氮气置换，向其中加入还原剂，体系再用氮气置换；随后将体系内的气体置换成氢气；反应在氢气体系下搅拌2小时，过滤除去反应用的还原剂，将滤液浓缩，粗产品用柱层析纯化，得到纯净的中间体2。
S4：将中间体2溶于溶剂2中，向其中加入关环试剂，反应在80℃下搅拌3小时以上；
S5：将溶剂2蒸干，后用乙酸乙酯萃取，有机相分别用饱和碳酸氢钠、1.0N稀盐酸洗涤、无水硫酸钠干燥后再浓缩，获得粗品；粗品经重结晶，得到纯净产物。
优选地，步骤S1中，所述乙胺水溶液的浓度为70％w/w，1,2-二氯-4-氟-5-硝基苯与70％的乙胺水溶液的用量比为0.5～0.8g/mL。
优选地，步骤S1中，所述充分搅拌是采用转速不低于每分钟1000转的搅拌器，搅拌1小时以上。
优选地，步骤S2中，所述的干燥指的是真空干燥，且干燥温度不高于60℃，干燥压强不高于-0.1兆帕(MPa)。
优选地，步骤S2中，所述的中间体1的结构式为：
优选地，步骤S3中，所述的还原剂为锌粉-醋酸体系、锌粉-氯化铵体系、铁粉-醋酸体系、以及钯碳(5％)-H2体系中的任一种.
优选地，步骤S3中，所述的溶剂1为甲醇和乙酸乙酯中的任一种。
更优选地，步骤S3中，所述的还原剂为锌粉-醋酸体系，所述的溶剂1为甲醇。
优选地，步骤S3中，所述的中间体1与溶剂的用量比为0.05～0.2g/mL.
优选地，步骤S3中，所述的中间体2的结构式为：
优选地，步骤S4中，所述的关环试剂为N,N'-羰基二咪唑(CDI)，三乙胺和三光气组合中的任一种。
优选地，步骤S4中，所述的溶剂2为乙腈和丙酮中的任一种。
更优选地，步骤S4中，所述的关环试剂为N,N'-羰基二咪唑(CDI)，所述的溶剂2为乙腈。
优选地，步骤S4中，所述的中间体2与关环试剂的用量摩尔比为1:1.1～1:1.5。
优选地，步骤S5中，所述的纯净产物的结构式为：
同时，所述的纯净产物的HPLC纯度达99.8％。
综上，本发明的一个优选的反应方程式如下：
本发明具备以下有益效果：
1.所采用的原料以及辅料都是工业中常见易得的化合物，易于获取且成本低廉；
2.工艺各环节的反应条件温和，后处理简单，转化率高，环保且安全，便于工艺生产以及放大。
3.提纯工艺简单。可以通过重结晶工艺完成提纯，得到HPLC纯度较高的最终产物。
综上，本发明解决了现有技术的问题，采用价廉且易得的1,2-二氯-4-氟-5-硝基苯为原料，乙胺，CDI，锌粉，甲醇，乙醇，乙腈，冰醋酸为等常规试剂为辅料，通过3步反应合成粗品。再以重结晶的方式将产品提纯。反应总收率为69％，HPLC纯度为99.8％。实现了很好的技术效果。
附图说明
图1为中间体1的核磁氢谱图
图2为中间体2的核磁氢谱图
图3为5,6-2氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2酮(DCEBIO)的核磁氢谱图
图4为5,6-2氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2酮(DCEBIO)的LC-MS图
具体实施方式
以下通过实施例对本发明内容进行更详细和更完整的描述。下面所描述的实例并非本专利全部的实施方式，仅提供部分实施例用于说明本发明的发明内容。基于本发明的实施例，本领域的其他技术人员在没有付出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明专利所保护的范围。
实施例1
一种合成5,6-2氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2酮(DCEBIO)的方法，其步骤如下：
S1：取清洁的反应容器，加入无水乙醇240毫升(mL)，精确称量24克(即114毫摩尔)1,2-二氯-4-氟-5-硝基苯充分溶于无水乙醇中，随后称量70％w/w的乙胺水溶液36mL，加入反应容器。采用转速不低于每分钟1000转的搅拌器，在室温下搅拌1小时，期间有黄色固体析出。(注：本发明实施例所述室温是指20℃-30℃温度范围。下同)
S2：停止搅拌，过滤后弃置滤液，得到的黄色滤饼用乙醇淋洗。将淋洗后的滤饼置于真空干燥箱，干燥温度不高于60℃，干燥压强不高于-0.1兆帕(MPa)，减压真空干燥5小时，得到纯净的中间体1。称重为25.0克，测得纯度为98％，计算其收率为93％。
HPLC(UV 214):98％purity；1H NMR(DMSO-d6):δ8.22(s,1H),8.15(s,1H),7.33(s,1H),3.44–3.36(m,2H),1.20(t,3H)。参见附图1。
S3：另取清洁的反应容器，加入140毫升甲醇，取14克(59.8毫摩尔)中间体1溶于甲醇中，随后精确称量18.2克(280毫摩尔)锌粉，加入反应容器。用冰浴将反应容器的温度冷却至0～10℃，随后往里滴加14毫升(245毫摩尔)冰醋酸。滴加完成后撤去冰浴。在室温下搅拌使之完成反应，反应时长2小时。过滤除去白色固相物，搜集滤液,滤液用旋转蒸发仪浓缩，温度不高于50℃，压强大约-0.1兆帕(MPa)。剩余物用200毫升二氯甲烷以及200毫升饱和碳酸氢钠溶液萃取，二氯甲烷相再用100mL1.0N稀盐酸洗涤。取二氯甲烷相，倒入约10g无水硫酸钠并用玻璃棒搅拌至溶液澄清透明，过滤掉固体，随后使用旋转蒸发仪浓缩，温度不高于50℃，压强大约-0.1兆帕(MPa)得到中间体2。称重为11.9克，测得纯度为93％，计算其收率为98.4％。
LC-MS(UV214):205，207(M+H)+,93％purity；1H NMR(400MHz,dmso)δ6.64(s,1H),6.40(s,1H),5.01(s,2H),4.84(t,1H),3.05–2.95(m,2H),1.18(t,3H)(见图2)。
S4：另取清洁的反应容器，加入120毫升乙腈，精确称量11.5克(56毫摩尔)中间体2溶于乙腈中，一次性加入11克(67.9毫摩尔)N,N'-羰基二咪唑(CDI)；升温至80℃±10℃，搅拌3小时。
S5：旋蒸法除去乙腈，温度不高于50℃，压强大约-0.1兆帕(MPa)，用250毫升乙酸乙酯进行萃取；萃取后的有机相依次用100毫升饱和碳酸氢钠溶液，再用100毫升1.0N稀盐酸洗涤。稀盐酸洗涤有机相是为了除去有机相里残留的碱性物质，浓度不超过2.0N，太高浓度的盐酸会破环产物降低收率。取有机相，倒入约12克无水硫酸钠并用玻璃棒搅拌至溶液澄清透明，过滤后弃置固相，将滤液使用旋转蒸发仪浓缩，温度不高于50℃，压强大约-0.1兆帕(MPa)，得到固态的粗品。向粗品中加入50毫升乙腈，随后加入0.5克活性炭，加热至60℃回流1小时，趁热过滤。将滤液静置12小时，自然降温让晶体充分析出。过滤后弃置滤液，将滤饼减压真空干燥，得到最终产物。最终产物称重为9.6克，测得纯度为99.96％，计算其收率为74％(计算得出S1～S5的反应总收率为69％)。
LC-MS(UV214):231.1(M+H)+,99.96％purity；HPLC(UV 214):99.88％purity；1HNMR(DMSO-d6)δ11.22(s,1H),7.47(s,1H),7.15(s,1H),3.77-3.82(m,2H),1.14(t,3H)。参见附图3。
实施例2～5
实施例2～5的操作步骤同实施例1，不同的是选用不同的还原剂和溶剂等，具体信息和数据如表1所示。
特别地，实施例2的步骤S3为：精确称量1.0克中间体1(4.27毫摩尔)溶于10毫升甲醇中，体系用氮气置换，加入100毫克钯碳(5％)，体系再用氮气置换。随后将体系内的气体用氢气气源置换成氢气。反应在氢气体系下搅拌2小时。TLC监测原料转化完全。直接取反应液用LC-MS监测，大部分产物为脱掉-Cl原子的副产物，柱层析法无法完全分离产物和杂质，故反应失败。
特别地，实施例3的步骤S3为：精确称量1.0克中间体1(4.27毫摩尔)溶于10毫升乙酸乙酯中，体系用氮气置换，加入100毫克钯碳(5％)，体系再用氮气置换。随后将体系内的气体用氢气气源置换成氢气。反应在氢气体系下搅拌2小时。TLC监测原料转化完全。过滤除去反应用的钯碳，将滤液浓缩，温度不高于50℃，压强大约-0.1兆帕(MPa)。粗产品用柱层析纯化，得到纯净的产物820毫克(95％yield)。
表1合成中间体2时的实验条件及收率数据表
注：反应时长为S3反应时长
实施例6～8
实施例6～8的步骤同实施例1，不同的是选用的关环试剂和反应温度等，具体信息和数据如表2所示。
特别地，实施例6的步骤S4为：精确称量1.0克中间体2(4.9毫摩尔)，溶于10毫升丙酮中，冰浴搅拌并加入0.99克三乙胺(9.8毫摩尔)，反应体系用氮气置换。随后往反应中缓慢滴加浓度为0.49摩尔/升的三光气丙酮溶液5毫升(三光气总含量2.45毫摩尔，0.73克)，滴注时间控制在15分钟左右。滴加完再在冰浴下反应6小时。TLC监测原料转化完全。向反应中加入饱和碳酸氢钠毫升，淬灭反应。溶剂用旋转蒸发仪去除，温度不高于50℃，压强大约-0.1兆帕(MPa)。剩余物用100毫升二氯甲烷以及100毫升去离子水萃取。取二氯甲烷相，倒入约5克无水硫酸钠并用玻璃棒搅拌至溶液澄清透明，过滤掉固体，随后用柱层析纯化，得到产物0.64克(57％yield)。
特别地，实施例7的步骤S4为：精确称量1.0克中间体2(4.9毫摩尔)，溶于10毫升丙酮中，冰浴搅拌并加入0.99克三乙胺(9.8毫摩尔)，反应体系用氮气置换。随后往反应中缓慢滴加浓度为0.49摩尔/升的三光气丙酮溶液5毫升(三光气总含量2.45毫摩尔，0.73克)，滴注时间控制在15分钟左右。滴加完升温至50℃，反应时长3小时。TLC监测原料转化完全。向反应中加入5毫升饱和碳酸氢钠，淬灭反应。溶剂用旋转蒸发仪去除，温度不高于50℃，压强大约-0.1兆帕(MPa)。剩余物用100毫升二氯甲烷以及100毫升去离子水萃取。取二氯甲烷相，倒入约5克无水硫酸钠并用玻璃棒搅拌至溶液澄清透明，过滤掉固体，随后用柱层析纯化，得到产物0.56克(51％yield)。
表2不同的关环试剂和反应温度以及最终产物收率数据表
实施例 关环试剂 溶剂 反应时长 反应温度 反应收率
1 CDI 乙腈 3小时 80℃ 74％
6 三乙胺，三光气 丙酮 6小时 0℃ 57％
7 三乙胺，三光气 丙酮 3小时 50℃ 51％
8 CDI 乙腈 16小时 30℃ N/A
综上，采用本发明提供的技术方案，能够实现采用工业上廉价易得的1,2-二氯-4-氟-5-硝基苯为原料，乙胺，CDI，锌粉，甲醇，乙醇，乙腈，冰醋酸为等常规试剂为辅料，通过3步反应合成粗品，再以重结晶的方式将产品提纯，最终实现了较高的总收率和HPLC纯度，具备很好的有益效果。
最后需要说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本专利进行了详细的说明，对本领域的技术人员来说，其依然可以对前述实施例记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (13)

1.一种5,6-2氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2酮(DCEBIO)的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：起始原料为1,2-二氯-4-氟-5-硝基苯，加入乙胺水溶液以及乙醇在室温下充分搅拌；
S2：将S1中反应析出的黄色固体过滤；弃置液相滤液，将固相滤饼干燥后得到纯净的中间体1；
S3：将中间体1溶于溶剂1中，向其中加入还原剂，反应液用冰浴冷却至0～10℃，随后往里滴加醋酸或加入氯化铵，添加完成后撤去冰浴，在室温下搅拌2小时以上；过滤除去不溶的白色固相物，将滤液浓缩，后用二氯甲烷进行萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后再浓缩得到中间体2；
或：将中间体1溶于溶剂1中，体系用氮气置换，向其中加入还原剂，体系再用氮气置换；随后将体系内的气体置换成氢气；反应在氢气体系下搅拌2小时，过滤除去反应用的还原剂，将滤液浓缩，粗产品用柱层析纯化，得到纯净的中间体2；
S4：将中间体2溶于溶剂2中，向其中加入关环试剂，反应在80℃下搅拌3小时以上；
S5：将溶剂2蒸干，后用乙酸乙酯萃取，有机相分别用饱和碳酸氢钠、1.0N稀盐酸洗涤、无水硫酸钠干燥后再浓缩，获得粗品；粗品经重结晶，得到纯净产物。
2.如权利要求1所述的一种5,6-2氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2酮(DCEBIO)的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述乙胺水溶液的浓度为70％w/w，所述的1,2-二氯-4-氟-5-硝基苯与70％的乙胺水溶液的用量比为0.5～0.8g/mL。
3.如权利要求1所述的一种5,6-2氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2酮(DCEBIO)的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述的充分搅拌是指采用转速不低于每分钟1000转的搅拌器，搅拌1小时以上。
4.如权利要求1所述的一种5,6-2氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2酮(DCEBIO)的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述的干燥是指真空干燥，且干燥温度不高于60℃，干燥压强不高于-0.1兆帕(MPa)。
5.如权利要求1所述的一种5,6-2氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2酮(DCEBIO)的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述的中间体1的结构式为：
6.如权利要求1所述的一种5,6-2氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2酮(DCEBIO)的合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述的还原剂为锌粉-醋酸体系、锌粉-氯化铵体系、铁粉-醋酸体系、以及钯碳(5％)-H2体系中的任一种；所述的溶剂1为甲醇和乙酸乙酯中的任一种。
7.如权利要求1所述的一种5,6-2氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2酮(DCEBIO)的合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述的还原剂为锌粉-醋酸体系，所述的溶剂1为甲醇。
8.如权利要求1所述的一种5,6-2氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2酮(DCEBIO)的合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述的中间体1与溶剂的用量比为0.05～0.2g/mL。
9.如权利要求1所述的一种5,6-2氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2酮(DCEBIO)的合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述的中间体2的结构式为：
10.如权利要求1所述的一种5,6-2氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2酮(DCEBIO)的合成方法，其特征在于，步骤S4中，所述的关环试剂为N,N'-羰基二咪唑(CDI)，三乙胺和三光气组合中的任一种；所述的溶剂2为乙腈和丙酮中的任一种。
11.如权利要求1所述的一种5,6-2氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2酮(DCEBIO)的合成方法，其特征在于，步骤S4中，所述的关环试剂为N,N'-羰基二咪唑(CDI)，所述的溶剂2为乙腈。
12.如权利要求1所述的一种5,6-2氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2酮(DCEBIO)的合成方法，其特征在于，步骤S4中，所述的中间体2与关环试剂的用量摩尔比为1:1.1～1:1.5。
13.如权利要求1所述的一种5,6-2氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2酮(DCEBIO)的合成方法，其特征在于，步骤S5中，所述的纯净产物的结构式为：
同时，所述的纯净产物的HPLC纯度达99.8％。
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