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CN118436116A - 一种尼古丁及其衍生物、制备方法 - Google Patents

一种尼古丁及其衍生物、制备方法 Download PDF

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CN118436116A
CN118436116A CN202410497469.4A CN202410497469A CN118436116A CN 118436116 A CN118436116 A CN 118436116A CN 202410497469 A CN202410497469 A CN 202410497469A CN 118436116 A CN118436116 A CN 118436116A
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CN
China
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nicotine
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organic solvent
preparation
reacting
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CN202410497469.4A
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胡佳伟
王超
王华文
况利平
赵波洋
赵贯云
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Shenzhen Woody Vapes Technology Co Ltd
Original Assignee
Shenzhen Woody Vapes Technology Co Ltd
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Abstract

本申请属于尼古丁制备技术领域，涉及一种尼古丁及其衍生物、制备方法。所述方法包括：步骤S1、起始原料和溶于有机溶剂的N‑甲基吡咯烷酮，在碱性条件下发生酯缩合反应，然后减压浓缩除去所述有机溶剂，得到第一中间体；其中，所述起始原料选自烟酸甲酯或其吡啶环取代衍生物、或者烟酸乙酯或其吡啶环取代衍生物中的一种；步骤S2、所述第一中间体在酸性条件下加热，经过开环反应，得到第二中间体；步骤S3、所述第二中间体经过还原胺化闭环反应，再蒸馏纯化，得到尼古丁及其衍生物。本发明所得终产物取代位点确定，产率高，操作简单，适于工业生产。

Description

一种尼古丁及其衍生物、制备方法
技术领域
本申请涉及尼古丁制备技术领域，更具体地，涉及一种尼古丁及其衍生物、制备方法。
背景技术
尼古丁广泛存在于茄科植物中，是烟草中含氮生物碱的主要成分，在烟叶中含量3～4％，可作为天然杀虫剂，也可用于戒烟药；另外,经过临床研究证明，尼古丁有望成为治疗老年痴呆症、抑郁症等疾病的药物。
目前，尼古丁主要来自于废烟草提取，从烟草等植物中提取纯化的尼古丁通常含有很多对人体系统不健康，并且许多已经证明致癌的其它烟草化合物；同时从烟草等植物中提取纯化尼古丁还会受到原材料，气候，土地资源以及周期等多方面因素的影响。
然而，多年来对尼古丁及其衍生物合成的研究并没有理想的结果，至今仍没有实现工业生产和应用；如相关技术中,有的是以3-溴吡啶为原料来制备尼古丁,其合成路线如下所示:
但是上述技术是以3-溴吡啶为起始原料，而3-溴吡啶的价格昂贵，并需要超低温(-78℃)的条件，导致实验条件苛刻，不适合工业化生产，且其产物是消旋体尼古丁。
也有技术(Journa l of Organ i c Chemi stry,vo l.48,#25p.4899-4904)中以甲基锂为甲基源与尼古丁进行反应，可合成2-甲基尼古丁，合成路线如下所示：
但是上述技术的反应条件苛刻，且合成产物的甲基取代位置不固定，难以分离得到高纯度的2-甲基尼古丁，导致实际生产价值不高。
另一篇研究(Tetrahedron Letters,,vo l.22,#33p.3151-3154)中使用叔丁基过氧化氢为甲基源，同样可获得不同位点取代的甲基尼古丁，合成路线如下所示：
但是上述技术仍然存在着分离和选择性问题。
因此，为了提高合成尼古丁及其衍生物的产率和纯度，降低成本，并且能够工业化生产，开发一种尼古丁及其衍生物的制备方法是十分必要的。
发明内容
基于此，本申请实施例在于提供一种尼古丁及其衍生物、制备方法。
为了解决上述技术问题，本申请实施例提供一种尼古丁及其衍生物的制备方法，采用了如下所述的技术方案：
一种尼古丁及其衍生物的制备方法，所述方法包括：
步骤S1、起始原料和溶于有机溶剂的N-甲基吡咯烷酮，在碱性条件下发生酯缩合反应，然后减压浓缩除去所述有机溶剂，得到第一中间体；其中，所述起始原料选自烟酸甲酯或其吡啶环取代衍生物、或者烟酸乙酯或其吡啶环取代衍生物中的一种；
步骤S2、所述第一中间体在酸性条件下加热，经过开环反应，得到第二中间体；
步骤S3、所述第二中间体经过还原胺化闭环反应，再蒸馏纯化，得到尼古丁及其衍生物。
为了解决上述技术问题，本申请实施例还提供一种尼古丁及其衍生物，采用了如下所述的技术方案：
一种尼古丁及其衍生物，采用如上所述的尼古丁及其衍生物的制备方法制备得到。
与现有技术相比，本申请实施例主要有以下有益效果：以烟酸甲酯或其吡啶环取代衍生物、或者烟酸乙酯或其吡啶环取代衍生物作为起始原料，通过与以N-甲基吡咯烷酮的一系列反应改变3取代位的官能团结构，最终通过纯化可得到高纯度的尼古丁及其衍生物，同时有效监测控制反应过程，提高生产效率，降低成本；且本申请的终产物取代位点确定，有效避免了分离难和选择性差的问题；另外，本申请合成路径的副产物少、纯度高、产率高、条件可控、操作简单，适于工业放大生产，具有临床应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本申请的方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作一个简单介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1本申请的一种尼古丁及其衍生物的制备方法的一个实施例的流程图；
图2为本发明实施例1制备的2-甲基尼古丁的H-NMR图谱；
图3为本发明实施例1制备的2-甲基尼古丁的C-NMR图谱；
图4为本发明实施例1制备的2-甲基尼古丁的碳-氢相关二维图谱；
图5为本发明实施例2制备的6-甲基尼古丁的H-NMR图谱；
图6为本发明实施例2制备的6-甲基尼古丁的C-NMR图谱；
图7为本发明实施例2制备的6-甲基尼古丁的碳-氢相关二维图谱。
具体实施方式
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本申请技术领域的技术人员通常理解的含义相同；本文中在申请的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本申请；本申请的说明书和权利要求书及上述附图说明中的术语“包括”和“具有”以及它们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。本申请的说明书和权利要求书或上述附图中的术语“第一”、“第二”等是用于区别不同对象，而不是用于描述特定顺序。
在本文中提及“实施例”意味着，结合实施例描述的特定特征、结构或特性可以包含在本申请的至少一个实施例中。在说明书中的各个位置出现该短语并不一定均是指相同的实施例，也不是与其它实施例互斥的独立的或备选的实施例。本领域技术人员显式地和隐式地理解的是，本文所描述的实施例可以与其它实施例相结合。
为了使本技术领域的人员更好地理解本申请方案，下面将结合附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
本申请实施例提供一种尼古丁及其衍生物的制备方法，如图1所示，所述方法包括：
步骤S1、起始原料和溶于有机溶剂的N-甲基吡咯烷酮，在碱性条件下发生酯缩合反应，然后减压浓缩除去所述有机溶剂，得到第一中间体；其中，所述起始原料选自烟酸甲酯或其吡啶环取代衍生物、或者烟酸乙酯或其吡啶环取代衍生物中的一种；
步骤S2、所述第一中间体在酸性条件下加热，经过开环反应，得到第二中间体；
步骤S3、所述第二中间体经过还原胺化闭环反应，再蒸馏纯化，得到尼古丁及其衍生物。
本实施例中，所述起始原料选自烟酸甲酯或其吡啶环取代衍生物时，其结构式如式Ⅰ所示：
其中，R1选自氢、甲基或乙基，且R1在吡啶的2位、4位、5位或6位。
本实施例中，所述起始原料选自烟酸甲酯或其吡啶环取代衍生物时，所述方法的合成路程如下所示：
本实施例中，所述起始原料选自烟酸乙酯或其吡啶环取代衍生物时，其结构式如式Ⅱ所示：
其中，R2选自氢、甲基或乙基，且R2在吡啶的2位、4位、5位或6位。
本申请实施例提供的一种尼古丁及其衍生物的制备方法，以烟酸甲酯或其吡啶环取代衍生物、或者烟酸乙酯或其吡啶环取代衍生物作为起始原料，通过与以N-甲基吡咯烷酮的一系列反应改变3取代位的官能团结构，最终通过纯化可得到高纯度的尼古丁及其衍生物，同时有效监测控制反应过程，提高生产效率，降低成本；且本申请的终产物取代位点确定，有效避免了分离难和选择性差的问题；另外，本申请合成路径的副产物少、纯度高、产率高、条件可控、操作简单，适于工业放大生产，具有临床应用前景。
进一步地，所述步骤S1具体包括：先将所述N-甲基吡咯烷酮溶于所述有机溶剂中，在氮气气氛下降温至-10℃～5℃，加入碱反应15min～90min；再加入所述起始原料，升温至100℃～120℃回流，反应3h～6h，直至酯缩合反应终点；减压浓缩除去所述有机溶剂，得到所述第一中间体。
进一步地，所述N-甲基吡咯烷酮与所述起始原料的物质的量之比为(1.2～3):1。
在本实施例的一些可选实施方式中，所述N-甲基吡咯烷酮与所述起始原料的物质的量之比为1.2:1、1.5:1、1.8:1、2:1、2.2:1、2.5:1、2.8:1、3:1等中的任一个或任意两个之间的范围。
进一步地，所述起始原料与所述有机溶剂的质量-体积比为1g:(5～10)m l。
在本实施例的一些可选实施方式中，所述起始原料与所述有机溶剂的质量-体积比为1g:5m l、1g:6m l、1g:7m l、1g:8m l、1g:9m l、1g:10m l等中的任一个或任意两个之间的范围。
进一步地，所述N-甲基吡咯烷酮与所述碱的物质的量之比为1:(1～2)。
在本实施例的一些可选实施方式中，所述N-甲基吡咯烷酮与所述碱的物质的量之比为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2等中的任一个或任意两个之间的范围。
进一步地，所述有机溶剂选自甲苯、N,N二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环中的至少一种。
进一步地，所述碱选自60％的氢化钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠中的至少一种。
进一步地，所述步骤S2具体包括：将所述第一中间体加入稀盐酸至无气泡产生，再加入5～10倍体积的浓盐酸，加热至80℃～120℃回流，反应4～6h，直至所述第一中间体完全反应；然后降温至室温，加水和乙酸乙酯进行第一次萃取后，收集水相，将所述水相在冰浴条件下加入碱溶液调节pH至9～12；再用乙酸乙酯进行第二次萃取后，收集有机相并浓缩干燥，得到第二中间体。
本实施例中，可重复两次用乙酸乙酯进行第二次萃取，以提高有机相的萃取效率。
进一步地，所述稀盐酸的浓度为1mo l/L。
进一步地，所述浓盐酸的浓度为12mo l/L。
进一步地，所述碱溶液选自氢化钠溶液。
进一步地，所述碱溶液的浓度为2mo l/L。
进一步地，所述步骤S3具体包括：将所述第二中间体溶于四氢呋喃中，再加入冰醋酸，在25℃～30℃下反应1h～1.5h，闭环生成亚胺；然后降温至-5℃～0℃，分批加入还原剂，反应6h～8h后得到粗产物；再蒸馏纯化，得到所述尼古丁及其衍生物。
进一步地，所述还原剂选自硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠或氰基硼氢化钠中的一种。
进一步地，所述第二中间体和所述四氢呋喃的质量-体积比为1g:(5～10)m l。
在本实施例的一些可选实施方式中，所述第二中间体和所述四氢呋喃的质量-体积比为1g:5m l、1g:6m l、1g:7m l、1g:8m l、1g:9m l、1g:10m l等中的任一个或任意两个之间的范围。
进一步地，所述第二中间体和所述冰醋酸的物质的量比为1:(0.1～0.5)。
在本实施例的一些可选实施方式中，所述第二中间体和所述冰醋酸的物质的量比为1:0.1、1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5等中的任一个或任意两个之间的范围。
进一步地，所述第二中间体和所述还原剂的物质的量比为1:(1.1～1.5)。
在本实施例的一些可选实施方式中，所述第二中间体和所述还原剂的物质的量比为1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5等中的任一个或任意两个之间的范围。
以下结合具体的实施例子对上述方案做进一步说明，本发明的优选实施例详述如下：
实施例1：尼古丁衍生物(2-甲基尼古丁)的制备方法：
S1、将N-甲基吡咯烷酮(11.88g、120.0mmo l)溶于甲苯(120m l)中；在氮气氛围下降温至-5℃～5℃后，加入碱(NaH、7.2g、180.0mmo l)并反应30min；再加入起始原料(2-甲基烟酸甲酯、15.0g、100.0mmo l)，升温至110℃，并反应5h，通过TLC检测，确认2-甲基烟酸甲酯消耗完全，反应结束；降至室温，通过减压浓缩除去有机溶剂，得到第一中间体(24.6g、按100％收率折算)，无需纯化直接投下一步；
S2、将第一中间体加入少量稀盐酸(1mo l/L)至无气泡产生，再加入150m l浓盐酸(12mo l/L)，并加热至120℃回流，反应5h，通过TLC检测，确定第一中间体完全反应；然后降温至室温，加水和乙酸乙酯进行第一次萃取后，收集水相；将水相在冰浴条件下加入碱溶液(NaOH溶液、2mo l/L)调节pH至9～12；再用乙酸乙酯进行第二次萃取，收集有机相并浓缩干燥，得到第二中间体(16.8g、收率87.5％、纯度98.75％)；
S3、将第二中间体(16.8g，87.5mmo l)溶于四氢呋喃(150m l)中，再加入冰醋酸(0.95g，15.8mmo l)，在25℃～30℃下反应1～1.5h，闭环生成亚胺；然后降温至-5℃～0℃后，分批加入还原剂(硼氢化钠、3.52g、92.5mmo l)并升至室温反应6～8h，通过TLC检测，确认第二中间体完全反应，加入少量95％乙醇至无气泡产生，反应淬灭，减压浓缩除去四氢呋喃，向其中加入200m l水和200m l乙酸乙酯，萃取分层，有机相用水(100m l)洗涤一次，再用100m l饱和氯化钠水溶液洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物；再进一步蒸馏纯化，得到目标产物：淡黄色透明液体2-甲基尼古丁(12.9g、总收率73.3％、纯度99.79％)。
图2为本发明实施例1制备的2-甲基尼古丁的H-NMR图谱。
图3为本发明实施例1制备的2-甲基尼古丁的C-NMR图谱。
图4为本发明实施例1制备的2-甲基尼古丁的碳-氢相关二维图谱。
2-甲基尼古丁的核磁H谱数据如下：1H-NMR(400MHz,CDC l 3)δ8.33(d,J＝4.0Hz,1H),δ7.55(d,J＝4.0Hz,1H),δ7.06(d,J＝8.0Hz,1H),δ3.21-3.16(m,1H),δ3.02-2.98(m,1H),δ
2.63-2.58(m,1H),δ2.47(s,3H),δ2.27-2.21(m,1H),δ2.10(s,3H),δ
1.95-1.84(m,1H),δ1.80-1.62(m,2H)。
实施例2：尼古丁衍生物(6-甲基尼古丁)的制备方法：
S1、将N-甲基吡咯烷酮(11.88g、120.0mmo l)溶于甲苯(100m l)中；在氮气氛围下降温至-5℃～5℃后，加入碱(叔丁醇钾、24.2g、216.0mmo l)并反应30min；再加入起始原料(6-甲基烟酸甲酯、15.0g、100.0mmo l)，升温至120℃，并反应5h，通过TLC检测，确认6-甲基烟酸甲酯消耗完全，反应结束；降至室温，通过减压浓缩除去有机溶剂，得到第一中间体(30.6g、按100％收率折算)，无需纯化直接投下一步；
S2、将第一中间体加入少量稀盐酸(1mo l/L)至无气泡产生，再加入200m l浓盐酸(12mo l/L)，并加热至120℃回流，反应5h，通过TLC检测，确定第一中间体完全反应；然后降温至室温，加水和乙酸乙酯进行第一次萃取后，收集水相；将水相在冰浴条件下加入碱溶液(NaOH溶液、2mo l/L)调节pH至9～12；再用乙酸乙酯进行第二次萃取，收集有机相并浓缩干燥，得到第二中间体(17.5g、收率91.1％、纯度97.55％)；
S3、将第二中间体(17.5g、91.1mmo l)溶于四氢呋喃(150ml)中，再加入冰醋酸(0.95g，15.8mmo l)，在25℃～30℃下反应1～1.5h，闭环生成亚胺；然后降温至-5℃～0℃后，分批加入还原剂(硼氢化钠、3.52g、92.5mmo l)并升至室温反应6～8h，通过TLC检测，确认第二中间体完全反应，加入少量95％乙醇至无气泡产生，反应淬灭，减压浓缩除去四氢呋喃，向其中加入200m l水和200ml乙酸乙酯，萃取分层，有机相用水(100ml)洗涤一次，再用100m l饱和氯化钠水溶液洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物；再进一步蒸馏纯化，得到目标产物：6-甲基尼古丁(14.1g、总收率80.1％、纯度98.67％)。
图5为本发明实施例2制备的6-甲基尼古丁的H-NMR图谱。
图6为本发明实施例2制备的6-甲基尼古丁的C-NMR图谱。
图7为本发明实施例2制备的6-甲基尼古丁的碳-氢相关二维图谱。
6-甲基尼古丁的核磁H谱数据如下：1HNMR(400MHz,CDC l3)δ8.40(d,1H),δ7.60(dd,1H),δ7.13(d,1H),δ3.23(ddd,1H),δ3.05(dd,1H),δ2.54(s,3H),δ2.29(td,1H),δ2.23–2.10(m,4H),δ1.96(ddddd,1H),δ1.87–1.66(m,2H)。
实施例3：尼古丁的制备方法：
S1、将(N-甲基吡咯烷酮、11.88g、120.0mmo l)溶于DMF(100m l)中；在氮气氛围下降温至-5℃～5℃后，加入碱(NaH、7.2g、180.0mmo l)并反应30min；再加入起始原料(烟酸甲酯、13.6g、100.0mmo l)，升温至110℃，并反应5h，通过TLC检测，确认烟酸甲酯消耗完全，反应结束；降至室温，通过减压浓缩除去有机溶剂，得到第一中间体(20.4g、按100％收率折算)，无需纯化直接投下一步；
S2、将第一中间体加入少量稀盐酸(1mo l/L)至无气泡产生，再加入150m l浓盐酸(12mo l/L)，并加热至120℃回流，反应5h，通过TLC检测，确定第一中间体完全反应；然后降温至室温，加水和乙酸乙酯进行第一次萃取后，收集水相；将水相在冰浴条件下加入碱溶液(NaOH溶液、2mo l/L)调节pH至9～12；再用乙酸乙酯进行第二次萃取，收集有机相并浓缩干燥，得到第二中间体(14.7g、收率76.6％、纯度97.74％)；
S3、将第二中间体(14.7g，76.6mmo l)溶于四氢呋喃(120m l)中，再加入冰醋酸(0.95g，15.8mmo l)，在25℃～30℃下反应1～1.5h，闭环生成亚胺；然后降温至-5℃～0℃后，分批加入还原剂(硼氢化钠、3.52g、92.5mmo l)并升至室温反应6～8h，通过TLC检测，确认第二中间体完全反应，加入少量95％乙醇至无气泡产生，反应淬灭，减压浓缩除去四氢呋喃，向其中加入200m l水和200m l乙酸乙酯，萃取分层，有机相用水(100m l)洗涤一次，再用100m l饱和氯化钠水溶液洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物；再进一步蒸馏纯化，得到目标产物：尼古丁(10.9g、总收率67.2％、纯度98.39％)。
实施例4：尼古丁衍生物(2-乙基尼古丁)的制备方法：
S1、将N-甲基吡咯烷酮(11.88g、120.0mmo l)溶于甲苯(100m l)中；在氮气氛围下降温至-5℃～5℃后，加入碱(叔丁醇钾、20.2g、180.0mmo l)并反应30min；再加入第二原料(2-乙基烟酸甲酯、16.4g、100.0mmo l)，升温至120℃，并反应5h，通过TLC检测，确认2-乙基烟酸甲酯消耗完全，反应结束；降至室温，通过减压浓缩除去有机溶剂，得到第一中间体(28.6g、按100％收率折算)，无需纯化直接投下一步；
S2、将第一中间体加入少量稀盐酸(1mo l/L)至无气泡产生，再加入200m l浓盐酸(12mo l/L)，并加热至120℃回流，反应5h，通过TLC检测，确定第一中间体完全反应；然后降温至室温，加水和乙酸乙酯进行第一次萃取后，收集水相；将水相在冰浴条件下加入碱溶液(NaOH溶液、2mo l/L)调节pH至9～12；再用乙酸乙酯进行第二次萃取，收集有机相并浓缩干燥，得到第二中间体(16.6g、收率86.5％、纯度98.57％)；
S3、将第二中间体(16.6g，86.5mmo l)溶于四氢呋喃(150m l)中，再加入冰醋酸(0.95g，15.8mmo l)，在25℃～30℃下反应1～1.5h，闭环生成亚胺；然后降温至-5℃～0℃后，分批加入还原剂(三乙酰基硼氢化钠、19.6g、92.5mmo l)并升至室温反应6～8h，通过TLC检测，确认第二中间体完全反应，加入少量95％乙醇至无气泡产生，反应淬灭，减压浓缩除去四氢呋喃，向其中加入200m l水和200m l乙酸乙酯，萃取分层，有机相用水(100m l)洗涤一次，再用100m l饱和氯化钠水溶液洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物；再进一步蒸馏纯化，得到目标产物：2-乙基尼古丁(12.6g、总收率66.2％、纯度99.17％)。
通过上述实施例可知，本申请提供的一种尼古丁及其衍生物的制备方法，以烟酸甲酯或其吡啶环取代衍生物、或者烟酸乙酯或其吡啶环取代衍生物作为起始原料，通过与以N-甲基吡咯烷酮的一系列反应改变3取代位的官能团结构，最终通过纯化可得到高纯度的尼古丁及其衍生物，同时有效监测控制反应过程，提高生产效率，降低成本；且本申请的终产物取代位点确定，有效避免了分离难和选择性差的问题；另外，本申请合成路径的副产物少、纯度高、产率高、条件可控、操作简单，适于工业放大生产，具有临床应用前景。
本申请实施例还提供一种尼古丁及其衍生物，采用如上所述的尼古丁及其衍生物的制备方法制备得到。
本申请实施例提供的尼古丁及其衍生物，采用尼古丁及其衍生物的制备方法制备得到，具体地以烟酸甲酯或其吡啶环取代衍生物、或者烟酸乙酯或其吡啶环取代衍生物作为起始原料，通过与以N-甲基吡咯烷酮的一系列反应改变3取代位的官能团结构，最终通过纯化可得到高纯度的尼古丁及其衍生物，同时有效监测控制反应过程，提高生产效率，降低成本；且本申请的终产物取代位点确定，有效避免了分离难和选择性差的问题；另外，本申请合成路径的副产物少、纯度高、产率高、条件可控、操作简单，适于工业放大生产，具有临床应用前景。
显然，以上所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例，附图中给出了本申请的较佳实施例，但并不限制本申请的专利范围。本申请可以以许多不同的形式来实现，相反地，提供这些实施例的目的是使对本申请的公开内容的理解更加透彻全面。尽管参照前述实施例对本申请进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来而言，其依然可以对前述各具体实施方式所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等效替换。凡是利用本申请说明书及附图内容所做的等效结构，直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理在本申请专利保护范围之内。

Claims (10)

1.一种尼古丁及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
步骤S1、起始原料和溶于有机溶剂的N-甲基吡咯烷酮，在碱性条件下发生酯缩合反应，然后减压浓缩除去所述有机溶剂，得到第一中间体；其中，所述起始原料选自烟酸甲酯或其吡啶环取代衍生物、或者烟酸乙酯或其吡啶环取代衍生物中的一种；
步骤S2、所述第一中间体在酸性条件下加热，经过开环反应，得到第二中间体；
步骤S3、所述第二中间体经过还原胺化闭环反应，再蒸馏纯化，得到尼古丁及其衍生物。
2.根据权利要求1所述的尼古丁及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤S1具体包括：
先将N-甲基吡咯烷酮溶于所述有机溶剂中，在氮气气氛下降温至-10℃～5℃，加入碱反应15min～90min；再加入所述起始原料，升温至100℃～120℃回流，反应3h～6h，直至酯缩合反应终点；减压浓缩除去所述有机溶剂，得到所述第一中间体。
3.根据权利要求1所述的尼古丁及其衍生物的制备方法，其特征在于，
所述N-甲基吡咯烷酮与所述起始原料的物质的量之比为(1.2～3):1；和/或
所述起始原料与所述有机溶剂的质量-体积比为1g:(5～10)ml。
4.根据权利要求2或3所述的尼古丁及其衍生物的制备方法，其特征在于，
所述N-甲基吡咯烷酮与所述碱的物质的量之比为1:(1～2)；和/或
所述有机溶剂选自甲苯、N,N二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环中的至少一种；和/或
所述碱选自60％的氢化钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的尼古丁及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤S2具体包括：
将所述第一中间体加入稀盐酸至无气泡产生，再加入5～10倍体积的浓盐酸，加热至80℃～120℃回流，反应4～6h，直至所述第一中间体完全反应；然后降温至室温，加水和乙酸乙酯进行第一次萃取后，收集水相，将所述水相在冰浴条件下加入碱溶液调节pH至9～12；再用乙酸乙酯进行第二次萃取后，收集有机相并浓缩干燥，得到第二中间体。
6.根据权利要求5所述的尼古丁及其衍生物的制备方法，其特征在于，
所述稀盐酸的浓度为1mol/L；和/或
所述浓盐酸的浓度为12mol/L；和/或
所述碱溶液选自氢化钠溶液；和/或
所述碱溶液的浓度为2mol/L。
7.根据权利要求1所述的尼古丁及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤S3具体包括：
将所述第二中间体溶于四氢呋喃中，再加入冰醋酸，在25℃～30℃下反应1h～1.5h，闭环生成亚胺；然后降温至-5℃～0℃，分批加入还原剂，反应6h～8h后得到粗产物；再蒸馏纯化，得到所述尼古丁及其衍生物。
8.根据权利要求7所述的尼古丁及其衍生物的制备方法，其特征在于，
所述还原剂选自硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠或氰基硼氢化钠中的一种。
9.根据权利要求7所述的尼古丁及其衍生物的制备方法，其特征在于，
所述第二中间体和所述四氢呋喃的质量-体积比为1g:(5～10)ml；和/或
所述第二中间体和所述冰醋酸的物质的量比为1:(0.1～0.5)；和/或
所述第二中间体和所述还原剂的物质的量比为1:(1.1～1.5)。
10.一种尼古丁及其衍生物，其特征在于，采用如权利要求1至9任一项所述的尼古丁及其衍生物的制备方法制备得到。
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