CN116332882B - 一种恩格列净关键中间体的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种恩格列净关键中间体的合成工艺，以4‑溴‑2‑(溴甲基)‑1‑氯苯(化合物Ⅳ)为原料制备成格式试剂，(S)‑3‑羟基四氢呋喃与1,4‑二氟苯反应制得的醚类化合物(化合物Ⅳ)混合，通过活化C‑F键促进偶联反应的进行，得到产物化合物Ⅲ，格式试剂与化合物Ⅲ偶联反应，最终制得恩格列净关键中间体化合物Ⅵ。本发明的有益效果是：本发明的合成路线有效减少了反应所需步骤、提高了反应的选择性、减少了反应副产物的产生，且该路线所得产物收率高，得到的产物易分离，反应操作方便且反应污染性小，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的制备相关技术领域，具体为一种恩格列净关键中间体的合成工艺。
背景技术
恩格列净( empagliflozin)，又名艾帕列净、艾格列净、依帕列净，是勃林格殷格翰与礼来制药公司联合开发的选择性口服SGLT-2抑制药，它是一种能沟通过选择性抑制肾小球近端小管对滤过葡萄糖重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，直接降低血糖的药物，用于治疗II型糖尿病高血糖，近期临床研究结果表明疗效显著，具有很好的安全性和耐受性，2014年5月率先在欧洲上市，稍后于2014年8月和12月分别在美国和日本上市，并于2017年9月在中国上市。恩格列净的化学名称：(1S)-1 ,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，分子式：C23H27ClO7，分子量:450 .91，其化学结构式如下：
。
(3S)-3-[4-[(2-氯-5-碘（或溴）苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃是合成恩格列净药品的关键中间体，US7579449B2、US7713938B2、US7745414B2、WO2006120208A、US7776830B2、CN102574829A、CN102549005A等文献中记载了以2-氯-5-碘苯甲酸为起始原料，在氟苯和DMF催化作用下，与草酰氯反应生成2-氯-5-碘苯酰氯，然后与氟苯进行傅克反应生成(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮化合物1，然后与(S)-3-羟基四氢呋喃进行取代反应生成化合物2，最后羰基还原后得到(S)-3-[4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基]四氢呋喃化合物的合成方法。
该方法目前任然广泛应用于工业中上合成恩格列净的工艺中，但是反应步骤较多，傅克酰基化反应很容易产生氟邻位杂质，其最终得到的氟邻位取代的中间体杂质与产物的混合物，反应选择性较差，且产生在杂质与产物性质相近，分离困难，其中关键中间体化合物合成路线如下：
路线一
中国专利CN107311962A公开了一种(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃的合成方法，合成路线如下所示：1)以4-氟甲苯与(S)-3-羟基四氢呋喃为起始原料，无机碱作为催化剂进行反应得到(S)-3-对甲苯酚基四氢呋喃；2)所得产物在BPO(过氧化二苯甲酰)催化下，与NCS(N-氯代丁二酰亚胺)进行反应得到(S)-3-对氯甲苯酚基四氢呋喃；3)在催化剂路易斯酸作用下，(S)-3-对氯甲苯酚基四氢呋喃再与4-溴苯胺进行反应得到(S)-3-(4-(5-溴-2-氨基苄基)苯氧基)四氢呋喃；4)所得产物经重氮化反应后，再与氯化亚铜反应得到(S)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃。
该合成方法采用了简单易得的4-氟甲苯作为起始原料，合成路线较短，但是该合成路线的第1-2步反应及后处理步骤较为繁琐，有待进一步改善。(3S)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃合成工艺流程如下所示：
发明内容
针对现有技术中恩格列净关键中间体合成时，反应步骤较多，操作复杂、烷基化时反应时反应选择性不佳，副产物较多且分离困难等不足，本发明提供一种恩格列净的合成方法，以4-溴-2-(溴甲基)-1-氯苯（化合物Ⅳ）为原料制备成格式试剂，(S) 3 羟基四氢呋喃与1,4-二氟苯反应制得的醚类化合物（化合物Ⅳ）混合，通过活化C-F键促进偶联反应的进行，得到产物化合物Ⅲ，格式试剂与化合物Ⅲ偶联反应，最终制得恩格列净关键中间体化合物Ⅵ。
该方法应具备步骤少、选择性高、副产物少、产物高收率以及产物易分离、操作方便、适合大工业化生产等优点,本发明反应路线如下所示：
本发明提供的技术方案如下：
一种恩格列净关键中间体的合成工艺，包括以下步骤，
第一步，将反应物Ⅰ溶于有机溶剂中，向溶液中滴加化合物Ⅱ，搅拌混合，继续加入催化剂，搅拌混合，室温下反应2～3h，反应结束后，分离产物得到化合物Ⅲ；
第二步，氮气保护下，向四口烧瓶中加入镁屑，加入溶剂，加入溴乙烷引发反应，继续加热至65℃，同时缓慢滴加化合物Ⅳ溶液，保持反应温度65℃，滴加完毕后，继续加热1.5～2h，反应结束后冷却至室温，过滤，得到格氏试剂化合物Ⅴ；
第三步，化合物Ⅲ溶于有机溶剂中，向溶液中加入催化剂，加入有机碱试剂，将第二步反应所得格氏试剂化合物 V逐步滴加至所得溶液中，搅拌混合，65℃下回流反应2～3h，反应结束后分离产物，得到恩格列净关键中间体化合物Ⅵ。
进一步的，所述第一步反应、第二步反应以及第三步反应所用溶剂均为四氢呋喃。
进一步的，所述第一步反应所用催化剂为叔丁醇钾，所述叔丁醇钾为20％ wt于四氢呋喃中的溶液。
进一步的，所述第一步反应中反应物Ⅰ、化合物Ⅱ、催化剂用量的摩尔比为1:1.0～1.1：1.0～1.5，优选为1:1.05：1.2。
进一步的，所述第三步反应所用有机碱试剂为有机弱碱三乙胺，二异丙基乙胺中的一种，所述有机碱试剂用量为化合物Ⅴ的10～20mol%，优选为15mol%。
进一步的，所述第二步反应所用化合物Ⅳ溶液为浓度为1mol/L的四氢呋喃溶液。
进一步的，所述第三步反应所用催化剂为三氟化硼、NiCl2（dppe）（1,2-双（二苯基磷）乙烷）、NiCl2（dppp）（1，3-双（二苯基磷）丙烷）中的一种。
进一步的，所述第三步反应所用催化剂用量为化合物Ⅳ的3～8mol%，优选为5mol%。
进一步的，所述第三步反应化合物Ⅴ与化合物Ⅲ摩尔比为1:1～1.1，优选为1：1.05。
本发明的有益效果是：1.通过活化C-F键与格式试剂催化完成偶联反应减少了反应所需步骤、提高了反应的选择性、减少了反应副产物的产生；2.本发明反应路线所得产物收率高、产物易分离、操作方便、反应污染性小、适合大工业化生产等。
附图说明
图1为本发明的路线一反应流程示意图；
图2为本发明的路线二反应流程示意图；
图3为本发明的反应路线流程示意图；
图4为恩格列净化学结构示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例及附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
第一步，将11.4g（0.1mol）化合物Ⅰ溶于300ml有机溶剂四氢呋喃（THF）中，向所得溶液中缓慢加入加9.25g（0.105mol）化合物Ⅱ(S)-3-羟基四氢呋喃，搅拌混合，继续向溶液中加入催化剂0.12mol叔丁醇钾 (20％ wt于四氢呋喃中的溶液)，溶液混合均匀，室温下搅拌反应2～3h，反应结束后，加稀盐酸淬灭，中和溶液pH为中性，减压蒸馏脱去有机溶剂，加入100ml甲苯，搅拌、静置、分层，分离有机相，水相用50ml甲苯萃取2～3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发溶剂，产物用40ml甲苯重结晶，最终得到化合物Ⅲ，计重17.1g，收率93.8%，纯度98.5%。
第二步，在氮气保护下，向1000ml四口烧瓶中加入镁屑2.43g（0.10mol），加入150mlTHF试剂，向烧瓶中滴加10ml的1mol/L化合物Ⅲ的四氢呋喃溶液，加入引发剂0.3g溴乙烷，继续加热至65℃，缓慢滴加90ml1mol/L化合物Ⅳ的四氢呋喃溶液，保持反应温度65℃，滴加完毕后，继续加热回流1.5～2h，反应结束后冷却至室温，过滤，得到格式试剂化合物Ⅳ的四氢呋喃溶液。
第三步，将19.1g（0.105mol）化合物Ⅲ溶于250mlTHF中，向溶液中加入催化剂0.005mol三氟化硼，加入有机碱试剂0.015mol三乙胺，将第二步反应所得格式试剂逐步滴加至所得溶液中，搅拌混合，65℃下回流反应2～3h，反应结束后，稀盐酸中和至酸性，蒸发有机溶剂，加入100ml甲苯及100ml水，搅拌、静置、分层，分离有机相，水相用50ml甲苯萃取2～3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发溶剂，产物用50ml甲苯重结晶，得到恩格列净关键中间体化合物Ⅵ，计重32.9g，收率89.5%，纯度98.9%。
第一步，将11.4g（0.1mol）化合物Ⅰ溶于300ml有机溶剂四氢呋喃（THF）中，向所得溶液中缓慢加入加8.81g（0.10mol）化合物Ⅱ(S)-3-羟基四氢呋喃，搅拌混合，继续向溶液中加入催化剂0.12mol叔丁醇钾 (20％ wt于四氢呋喃中的溶液)，溶液混合均匀，室温下搅拌反应2～3h，反应结束后，加稀盐酸淬灭，中和溶液pH为中性，减压蒸馏脱去有机溶剂，加入100ml甲苯，搅拌、静置、分层，分离有机相，水相用50ml甲苯萃取2～3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发溶剂，产物用40ml甲苯重结晶，最终得到化合物Ⅲ，计重16.8g，收率92.2%，纯度98.3%。
第一步，将11.4g（0.1mol）化合物Ⅰ溶于300ml有机溶剂四氢呋喃（THF）中，向所得溶液中缓慢加入加9.69g（0.11mol）化合物Ⅱ(S)-3-羟基四氢呋喃，搅拌混合，继续向溶液中加入催化剂0.12mol叔丁醇钾 (20％ wt于四氢呋喃中的溶液)，溶液混合均匀，室温下搅拌反应2～3h，反应结束后，加稀盐酸淬灭，中和溶液pH为中性，减压蒸馏脱去有机溶剂，加入100ml甲苯，搅拌、静置、分层，分离有机相，水相用50ml甲苯萃取2～3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发溶剂，产物用40ml甲苯重结晶，最终得到化合物Ⅲ，计重17.2g，收率94.4%，纯度98.4%。
第一步，将11.4g（0.1mol）化合物Ⅰ溶于300ml有机溶剂四氢呋喃（THF）中，向所得溶液中缓慢加入加9.25g（0.105mol）化合物Ⅱ(S)-3-羟基四氢呋喃，搅拌混合，继续向溶液中加入催化剂0.10mol叔丁醇钾 (20％ wt于四氢呋喃中的溶液)，溶液混合均匀，室温下搅拌反应2～3h，反应结束后，加稀盐酸淬灭，中和溶液pH为中性，减压蒸馏脱去有机溶剂，加入100ml甲苯，搅拌、静置、分层，分离有机相，水相用50ml甲苯萃取2～3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发溶剂，产物用40ml甲苯重结晶，最终得到化合物Ⅲ，计重16.9g，收率92.7%，纯度98.8%。
第一步，将11.4g（0.1mol）化合物Ⅰ溶于300ml有机溶剂四氢呋喃（THF）中，向所得溶液中缓慢加入加9.25g（0.105mol）化合物Ⅱ(S)-3-羟基四氢呋喃，搅拌混合，继续向溶液中加入催化剂0.15mol叔丁醇钾 (20％ wt于四氢呋喃中的溶液)，溶液混合均匀，室温下搅拌反应2～3h，反应结束后，加稀盐酸淬灭，中和溶液pH为中性，减压蒸馏脱去有机溶剂，加入100ml甲苯，搅拌、静置、分层，分离有机相，水相用50ml甲苯萃取2～3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发溶剂，产物用40ml甲苯重结晶，最终得到化合物Ⅲ，计重17.2g，收率94.4%，纯度98.5%。
第三步，将19.1g（0.105mol）化合物Ⅲ溶于250mlTHF中，向溶液中加入催化剂0.003mol三氟化硼，加入有机碱试剂0.015mol三乙胺，将第二步反应所得格式试剂逐步滴加至所得溶液中，搅拌混合，65℃下回流反应2～3h，反应结束后，稀盐酸中和至酸性，蒸发有机溶剂，加入100ml甲苯及100ml水，搅拌、静置、分层，分离有机相，水相用50ml甲苯萃取2～3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发溶剂，产物用50ml甲苯重结晶，得到恩格列净关键中间体化合物Ⅵ，计重32.5g，收率88.4%，纯度98.0%。
第三步，将19.1g（0.105mol）化合物Ⅲ溶于250mlTHF中，向溶液中加入催化剂0.008mol三氟化硼，加入有机碱试剂0.015mol三乙胺，将第二步反应所得格式试剂逐步滴加至所得溶液中，搅拌混合，65℃下回流反应2～3h，反应结束后，稀盐酸中和至酸性，蒸发有机溶剂，加入100ml甲苯及100ml水，搅拌、静置、分层，分离有机相，水相用50ml甲苯萃取2～3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发溶剂，产物用50ml甲苯重结晶，得到恩格列净关键中间体化合物Ⅵ，计重32.6g，收率88.6%，纯度98.1%。
第三步，将19.1g（0.105mol）化合物Ⅲ溶于250mlTHF中，向溶液中加入催化剂0.005mol三氟化硼，加入有机碱试剂0.010mol三乙胺，将第二步反应所得格式试剂逐步滴加至所得溶液中，搅拌混合，65℃下回流反应2～3h，反应结束后，稀盐酸中和至酸性，蒸发有机溶剂，加入100ml甲苯及100ml水，搅拌、静置、分层，分离有机相，水相用50ml甲苯萃取2～3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发溶剂，产物用50ml甲苯重结晶，得到恩格列净关键中间体化合物Ⅵ，计重32.2g，收率87.5%，纯度98.2%。
第三步，将19.1g（0.105mol）化合物Ⅲ溶于250mlTHF中，向溶液中加入催化剂0.005mol三氟化硼，加入有机碱试剂0.020mol三乙胺，将第二步反应所得格式试剂逐步滴加至所得溶液中，搅拌混合，65℃下回流反应2～3h，反应结束后，稀盐酸中和至酸性，蒸发有机溶剂，加入100ml甲苯及100ml水，搅拌、静置、分层，分离有机相，水相用50ml甲苯萃取2～3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发溶剂，产物用50ml甲苯重结晶，得到恩格列净关键中间体化合物Ⅵ，计重32.6g，收率88.6%，纯度98.0%。
第三步，将18.2g（0.10mol）化合物Ⅲ溶于250mlTHF中，向溶液中加入催化剂0.005mol三氟化硼，加入有机碱试剂0.015mol三乙胺，将第二步反应所得格式试剂逐步滴加至所得溶液中，搅拌混合，65℃下回流反应2～3h，反应结束后，稀盐酸中和至酸性，蒸发有机溶剂，加入100ml甲苯及100ml水，搅拌、静置、分层，分离有机相，水相用50ml甲苯萃取2～3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发溶剂，产物用50ml甲苯重结晶，得到恩格列净关键中间体化合物Ⅵ，计重32.5g，收率88.4%，纯度98.2%。
第三步，将2.0g（0.11mol）化合物Ⅲ溶于250mlTHF中，向溶液中加入催化剂0.005mol三氟化硼，加入有机碱试剂0.015mol三乙胺，将第二步反应所得格式试剂逐步滴加至所得溶液中，搅拌混合，65℃下回流反应2～3h，反应结束后，稀盐酸中和至酸性，蒸发有机溶剂，加入100ml甲苯及100ml水，搅拌、静置、分层，分离有机相，水相用50ml甲苯萃取2～3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发溶剂，产物用50ml甲苯重结晶，得到恩格列净关键中间体化合物Ⅵ，计重32.7g，收率89.0%，纯度98.0%。
第三步，将19.1g（0.105mol）化合物Ⅲ溶于250mlTHF中，向溶液中加入催化剂0.005molNiCl2（dppe），加入有机碱试剂0.015mol三乙胺，将第二步反应所得格式试剂逐步滴加至所得溶液中，搅拌混合，65℃下回流反应2～3h，反应结束后，稀盐酸中和至酸性，蒸发有机溶剂，加入100ml甲苯及100ml水，搅拌、静置、分层，分离有机相，水相用50ml甲苯萃取2～3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发溶剂，产物用50ml甲苯重结晶，得到恩格列净关键中间体化合物Ⅵ，计重32.3g，收率87.8%，纯度98.9%。
对比文件实施例（CN102549005A）
实施例 1 ：氟化物 VIII.1 的合成 在 3 小时内于约 25 至 30℃之间的温度将草酰氯 (176kg ；1386mol ；1.14 当量 ) 加 至2-氯-5-碘苯甲酸(343kg ；1214mol)(化合物IX.1)、氟苯(858kg)和N，N-二甲基甲酰胺 (2kg) 的混合物中 ( 生成气体 )。添加完成后，在约 25 至 30℃的温度搅拌反应混合物另外 2 小时。在 40 和 45℃之间的温度蒸馏(p ＝ 200mbar) 除去溶剂 (291kg)。然后在 2 小时内于约 25 和 30℃之间的温度将反应溶液 (911kg) 加至氯化铝 AlCl3(181kg) 和氟苯 (192kg)中。在相同温度搅拌反应混合物约另外 1 小时。然后在约 2 小时内于 20 和 30℃之间的温度将反应混合物加至570kg 水中并再搅拌 1 小时。相分离后，将有机相 (1200kg) 分为两部分 ( 各 600kg)。在约 40 至 50℃的温度自第一部分有机相中蒸馏 (p ＝ 200mbar) 除去溶剂 (172kg)。然后加入 2- 丙醇 (640kg)。加热溶液至约 50℃，然后通过碳筒过滤 ( 透明滤液 )。过滤期间可更换碳筒，并在过滤后用氟苯 /2- 丙醇混合物 (1 ∶ 4 ；40kg) 清洗。在约40 至50℃的温度和 p ＝ 200mbar 下蒸馏除去溶剂 (721kg)。然后在约 40 至 50℃之间的温度加入 2- 丙醇 (240kg)。若经由 GC 确定氟苯的含量大于 1％，则再蒸馏出 140kg 溶剂并加入 2- 丙醇 (140kg)。然后在 1 小时内将溶液自 50℃冷却至 40℃，并加入晶种(50g)。在 2小时内进一步将溶液自约 40℃冷却至 20℃。在 1 小时内于 20℃加入水(450kg) 且于 20℃再搅拌悬浮液 1 小时后，过滤悬浮液。利用 2- 丙醇 / 水 (1 ∶ 1 ；800kg) 清洗滤饼。干燥产物直至获得＜ 0.06％ w/w 的水含量。对第二部分有机相进行相同处理。获得共 410kg(94％产率 ) 具有白色至灰白色结晶外观的产物。经由红外光谱鉴定产物。
实施例 2 ：酮 VII.1 的合成
在 3 小时内于 16 至 25℃的温度将叔丁醇钾 (20％ ) 于四氢呋喃 (388kg)中的溶液加至氟化物 VIII.1(208kg)、四氢呋喃 (407kg) 和 (S)-3- 羟基四氢呋喃(56kg) 的溶液中。添加完成后，在 20℃的温度搅拌混合物 60 分钟。然后经由 HPLC 分析测定转化。在 20 分钟内于 21℃的温度加入水 (355kg)( 水性终止 )。搅拌反应混合物30 分钟 ( 温度 ：20℃ )。关闭搅拌器且静置混合物达 60 分钟 ( 温度 ：20℃ )。分离相，并在 19 至 45℃的温度于减压下自有机相中蒸馏除去溶剂。在 40 至 46℃的温度将2- 丙醇 (703kg) 加至残留物中，且在41 至 50℃的温度于减压下蒸馏除去溶剂。在 47℃的温度将 2- 丙醇 (162kg) 加至残留物中并在 40 至 47℃的温度于减压下蒸馏除去溶剂。然后在 1 小时 55 分钟内将混合物冷却至0℃。离心收集产物，依次用 2- 丙醇(158kg) 然后用叔丁基甲基醚 (88kg) 的混合物清洗，且在 19 至 43℃减压干燥。获得227kg(91.8％ ) 无色固体的产物。经由红外光谱鉴定产物。
实施例 3 ：碘化物 V.1 的合成
在 1 小 时 30 分 钟 内 将 1，1，3，3- 四 甲 基 二 硅 氧 烷 (TMDS，82.5kg)加 至 酮VII.1(217.4kg)和氯化铝(AlCl3，81.5kg)于甲苯(366.8kg)的溶液中(温度 ：18至26℃)。添加完成后，在 24℃的温度再搅拌混合物 1 小时。然后经由 HPLC 分析测定转化。随后利用丙酮 (15.0kg) 处理反应混合物，在 27℃的温度搅拌 1 小时 5 分钟，并经由 GC 分析残留的 TMDS 含量。然后在 20 至 51℃的温度将水 (573kg) 和浓 HCl(34kg)的混合物加至反应混合物中 ( 水性终止 )。搅拌反应混合物 30 分钟 ( 温度 ：51℃ )。关闭搅拌器且静置该混合物达 20 分钟 ( 温度 ：52℃ )。分离相，并在 53 至 73℃的温度于减压下自有机相中蒸馏出溶剂。在 61 至 70℃的温度将甲苯 (52.8kg) 和乙醇(435.7kg) 加至残留物中。冷却反应混合物至 36℃并加入晶种 (0.25kg)。在此温度持续搅拌 35 分钟。然后冷却混合物至 0 至5℃，并再搅拌 30 分钟。离心收集产物，利用乙醇(157kg) 清洗，且在 15 至 37℃减压干燥。获得 181kg(82.6％ ) 无色固体的产物。经由HPLC 保留时间鉴定产物。
综上所述，本发明相比于现有技术，本发明技术方案收率更高，步骤更少，通过活化C-F键完成烷基化反应减少了反应所需步骤、提高了反应的选择性、减少了反应副产物的产生，反应产物收率高，反应原料成本低以及产物易分离、操作方便、反应污染性小、适合大工业化生产等优点
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (4)
1.一种恩格列净关键中间体的合成工艺，其特征在于包括以下步骤：
第一步，将反应物Ⅰ溶于有机溶剂中，向溶液中滴加化合物Ⅱ，搅拌混合，继续加入催化剂，搅拌混合，室温下反应2～3h，反应结束后，分离产物得到化合物Ⅲ；
第二步，氮气保护下，向四口烧瓶中加入镁屑，加入溶剂，加入溴乙烷引发反应，继续加热至65℃，同时缓慢滴加化合物Ⅳ溶液，保持反应温度65℃，滴加完毕后，继续加热1.5～2h，反应结束后冷却至室温，过滤，得到格氏试剂化合物Ⅴ；
第三步，化合物Ⅲ溶于有机溶剂中，向溶液中加入催化剂，加入有机碱试剂，将第二步反应所得格氏试剂化合物V逐步滴加至所得溶液中，搅拌混合，65℃下回流反应2～3h，反应结束后分离产物，得到恩格列净关键中间体化合物Ⅵ；
所述反应物Ⅰ结构式为：
所述化合物Ⅱ结构式为：
所述化合物Ⅲ结构式为：
所述化合物Ⅳ结构式为：
所述化合物V结构式为：
所述化合物Ⅵ结构式为：
所述第一步反应、第二步反应以及第三步反应所用溶剂均为四氢呋喃；
所述第一步反应所用催化剂为叔丁醇钾，所述叔丁醇钾为20％ wt于四氢呋喃中的溶液；
所述第三步反应所用有机碱试剂为有机弱碱三乙胺，二异丙基乙胺中的一种，所述有机碱试剂用量为化合物Ⅴ的10～20mol%；
所述第二步反应化合物Ⅳ溶液为浓度1mol/L四氢呋喃溶液；
所述第三步反应所用催化剂为三氟化硼、NiCl2（dppe）、NiCl2（dppp）中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种恩格列净关键中间体的合成工艺，其特征在于：所述第一步反应中反应物Ⅰ、化合物Ⅱ、催化剂用量的摩尔比为1:1.0～1.1：1.0～1.5。
3.根据权利要求1所述的一种恩格列净关键中间体的合成工艺，其特征在于：所述第三步反应所用催化剂用量为化合物Ⅳ的3～8mol%。
4.根据权利要求1所述的一种恩格列净关键中间体的合成工艺，其特征在于：所述第三步反应化合物V与化合物Ⅲ摩尔比为1:1～1.1。
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