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CN116209437B - 经口腔黏膜递送的丁苯酞组合物及其用途 - Google Patents

经口腔黏膜递送的丁苯酞组合物及其用途 Download PDF

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CN116209437B CN202180062137.8A CN202180062137A CN116209437B CN 116209437 B CN116209437 B CN 116209437B CN 202180062137 A CN202180062137 A CN 202180062137A CN 116209437 B CN116209437 B CN 116209437B
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Abstract

涉及一种经口腔黏膜递送的丁苯酞组合物及其用途。所述组合物包含丁苯酞100重量份，第一表面活性剂50～1000重量份，水溶性聚合物0.2～300重量份。所述组合物可显著改善丁苯酞在口腔唾液中的溶解稳定性，增加丁苯酞的口腔黏膜吸收。提供的经口腔黏膜递送的丁苯酞组合物，可用于预防或治疗因缺血缺氧导致的组织病理损伤或神经细胞损伤类疾病。

Description

经口腔黏膜递送的丁苯酞组合物及其用途
技术领域
本公开涉及一种经口腔黏膜递送的药物组合物及其用途，具体而言，本公开涉及一种经口腔黏膜递送的丁苯酞组合物及其用途。
背景技术
丁苯酞(3-n-butylphthalide，又名芹菜甲素)，及其两种对映异构体(右旋丁苯酞和左旋丁苯酞)，都是淡黄色澄明油状液体，挥发性强，口腔内有特殊的刺激性气味，并有辛辣感，在水中不溶。
石药恩必普公司的专利CN1100097A、CN1623542A公开了已上市恩必普软胶囊剂的组成，其以植物油增溶丁苯酞，提高了药物溶解度。然而，口服丁苯酞，肝首过效应显著(70％以上被代谢消除)，生物利用度低，需高剂量多次给药(200mg(2粒软胶囊)，TID)，患者依从性差。
专利CN1394880A进一步公开了已上市恩必普注射液的组成，其使用环糊精改善了丁苯酞的水溶性，然而，大量环糊精的使用，存在肾毒性等风险，且急性期近14天的的注射给药，患者依从性较差，应用上受到一定限制，不适于院外发病和急性后期患者的常规用药。
另外，已有多种其他的使用丁苯酞增溶手段获得的组合物被公开：如乳剂增溶的丁苯酞注射液或口服制剂(CN100367951、CN100361656)、以表面活性剂和环糊精协同增溶的丁苯酞口服片剂(CN200710062273)等，然而，以上组合物皆无法避免所述口服途径的首过效应和注射途径的临床顺应性和安全性问题。
因此，为满足临床用药的需求，有必要进一步优化现有技术。
口腔粘膜给药，吸收快，无肝首过效应，可显著提高非注射给药途径下的吸收和生物利用度，且院外给药方便，避免了注射途径的顺应性问题。因此，口腔黏膜递送途径可改善现有上市制剂的临床用药缺陷，是一种较为理想的给药途径。
经检索，目前已有经口腔黏膜递送的丁苯酞组合物(CN103169676A)被公开，然而已公开的丁苯酞舌下组合物技术，仍存在较大缺陷，其以半固体的月桂酸聚乙二醇甘油酯为基质制备的固体分散体片，在舌下唾液中溶解缓慢(＞10分钟)，且易于析出药物(增溶不稳定)，导致吸收和生物利用度有限。而且，已公开组合物中丁苯酞和月桂酸聚乙二醇甘油酯混合后，再经乳糖、硅胶吸附和固化的效果不佳(仍有析出丁苯酞的现象)，药物组合物以半固体状压片，对连续化生产的工艺要求较高，实际生产和存储的难度较大。
另外，其他专利公开的舌下组合物形式，多为普通固体片剂的给药形式，如专利CN201810797624.9和CN201780048512.7等公开的依达拉奉舌下组合物，选择了舌下片剂常规的辅料，如甘露醇、共聚维酮或羟丙甲纤维素等，这些辅料与依达拉奉等组合压片，用于舌下递送；然而，该类常规辅料，并不适应于液体丁苯酞原料的混合与固化，无法实现丁苯酞的连续化生产，也无法提高丁苯酞的吸收。
因此，有必要进一步改进现有丁苯酞舌下组合物的技术方案，研发更优的新型丁苯酞组合物，以改善丁苯酞的增溶稳定性，进而提高丁苯酞经口腔黏膜的吸收和生物利用度，增加患者的服药顺应性和用药安全性。
发明内容
本公开的发明人在口腔黏膜促吸收机制研究中，发现丁苯酞在一些特殊结构的表面活性剂中溶出度良好，且进一步与水溶性聚合物组合，可显著改善丁苯酞在人工唾液中良好的稳定性，改善体外溶解渗透性，增加丁苯酞的口腔黏膜吸收。在此基础上，发明人完成了本发明。
本公开的一个目的是提供一种经口腔黏膜递送的丁苯酞组合物。
本公开的另一个目的是提供所述丁苯酞组合物在制备用于预防或治疗因缺血缺氧导致的组织性病理损伤或神经细胞损伤类疾病的药物中的用途。
根据本公开的一个方面，提供了一种经口腔黏膜递送的丁苯酞组合物，其包含：丁苯酞100重量份，第一表面活性剂50～1000重量份，水溶性聚合物0.2～300重量份。
根据本公开的另一个方面，其提供了所述丁苯酞组合物在制备用于预防或治疗因缺血缺氧导致的组织病理性损伤或神经细胞损伤类疾病的药物中的用途。
有益效果
根据本公开的丁苯酞组合物，通过包含所述的表面活性剂和水溶性聚合物，可显著提高丁苯酞在唾液中的稀释稳定性，防止丁苯酞的快速析出，增加药物的溶出渗透率，与CN103169676A已公开的固体片剂比较，3h的累积渗透率提高了近60％以上；相对于市售的口服软胶囊剂和普通舌下固体片剂，显著提高了丁苯酞的吸收和生物利用度，其绝对生物利用度(相对于市售滴注制剂)可达55％以上，从而在较低剂量下，即以非注射给药方式，实现对缺血性脑卒中、血管性痴呆、肌脊萎缩症(渐冻症)、心绞痛、心肌梗死的防治，提高服药顺应性。
附图说明
图1为根据本公开一个实施方式的处方1的丁苯酞组合物与对比处方1～4组合物和市售恩必普软胶囊的药-时曲线比较图(犬)。
图2为按照现有公开技术制备的对比处方5和按照本公开处方8、处方10和处方11制备的丁苯酞组合物的溶出-渗透曲线图。
图3为市售滴注制剂、按照现有公开技术制备的对比处方5和按照本公开处方8、处方10、处方11、处方18制备的丁苯酞组合物的药-时曲线比较图(犬)。
具体实施方式
为使本领域具有普通知识的人员可了解本发明的特点及效果，以下谨就说明书及申请专利范围中提及的术语及用语进行一般性的说明及定义。除非另有指明，否则文中使用的所有技术及科学上的字词，皆具有本领域技术人员对于本发明所了解的通常意义，当有冲突情形时，应以本说明书的定义为准。
在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其他任何类似用语均属于开放性连接词(open-endedtransitional phrase)，其意欲涵盖非排他性的包括物。举例而言，含有复数要素的一组合物或制品并不仅限于本文所列出的这些要素而已，而是还可包括未明确列出但却是该组合物或制品通常固有的其他要素。除此之外，除非有相反的明确说明，否则用语“或”是指涵盖性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一种情况均满足条件“A或B”：A为真(或存在)且B为伪(或不存在)、A为伪(或不存在)且B为真(或存在)、A和B均为真(或存在)。此外，在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”的解读应视为已具体公开并同时涵盖“由…所组成”及“实质上由…所组成”等封闭式或半封闭式连接词。
在本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征或条件仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值，特别是整数数值。举例而言，“1至8”的范围描述应视为已经具体公开如1至7、2至8、2至6、3至6、4至8、3至8等等所有次级范围，特别是由所有整数数值所界定的次级范围，且应视为已经具体公开范围内如1、2、3、4、5、6、7、8等个别数值。除非另有指明，否则前述解释方法适用于本发明全文的所有内容，不论范围广泛与否。
若数量或其他数值或参数是以范围、较佳范围或一系列上限与下限表示，则其应理解成是本文已特定公开了由任一对该范围的上限或较佳值与该范围的下限或较佳值构成的所有范围，不论这些范围是否有分别公开。此外，本文中若提到数值的范围时，除非另有说明，否则该范围应包括其端点以及范围内的所有整数与分数。
在本文中，在可实现发明目的的前提下，数值应理解成具有该数值有效位数的精确度。举例来说，数字40.0则应理解成涵盖从39.50至40.49的范围。
在本文中，对于使用马库什群组(Markush group)或选项式用语以描述本发明特征或实例的情形，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或任何个别要素亦可用于描述本发明。举例而言，若X描述成“选自于由X1、X2及X3所组成的群组”，亦表示已经完全描述出X为X1的主张与X为X1及/或X2的主张。再者，对于使用马库什群组或选项式用语以描述本发明的特征或实例的情况，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或个别要素的任何组合亦可用于描述本发明。据此，举例而言，若X描述成“选自于由X1、X2及X3所组成的群组”，且Y描述成“选自于由Y1、Y2及Y3所组成的群组”，则表示已经完全描述出X为X1或X2或X3而Y为Y1或Y2或Y3的主张。
以下具体实施方式本质上仅是例示性，且并不欲限制本发明及其用途。此外，本文并不受前述现有技术或发明内容或以下具体实施方式或实施例中所描述的任何理论的限制。
由于口腔黏膜药物吸收面积小，且受到唾液冲洗严重，经舌下黏膜给药的组合物，需满足低剂量、溶出及吸收快的特点，否则将被唾液冲洗损失，导致吸收差，生物利用低。油脂类成分(脂肪酸甘油酯)，虽可有效增溶难溶性化合物，但油脂在口腔内难以被消化和吸收(不同于胃肠道，口腔内无消化油脂的脂肪酶等)，故溶解于油脂的药物，无法快速释放和吸收，CN103169676A已经证实山嵛酸甘油酯、硬脂酸甘油酯等油脂增溶的丁苯酞，溶出速率慢，并不适合舌下组合物的应用。
对于难溶性药物丁苯酞，维持其唾液中药物的快速释放和增溶稳定，是实现其舌下有效吸收的必要条件。基于脂肪酸的两亲性表面活性剂(如聚乙二醇化的脂肪酸甘油酯，具有亲水和亲油的双重性质)，被认为是难溶性药物口腔内促吸收的较佳手段。然而，发明人研究发现，单独使用基于C12以下的中、短链脂肪酸的两亲性表面活性剂(如月桂酸聚乙二醇甘油酯，Gelucire 44/14)增溶的丁苯酞，在唾液稀释后，会立即析出沉淀，不利于药物的快速吸收；而单独使用等量的基于C14以上的，特别是C18的长链脂肪酸的两亲性表面活性剂，能够较大程度上改善丁苯酞在唾液中的稳定性，维持丁苯酞近1h的溶解稳定(无显著沉淀)，这有助于增加药物经口腔黏膜的快速吸收。进一步地，发明人还发现，在基于C14以上的，特别是C18的长链脂肪酸的两亲性表面活性剂增溶后的丁苯酞组合物中，加入一定量的聚合物，不仅可调节组合物在唾液中的分散速率，同时可协同表面活性剂，进一步改善组合物中丁苯酞的溶解稳定性，进一步提高增溶后丁苯酞的口腔黏膜吸收，增加药物的生物利用度。
根据本公开的一个实施方式，其提供了一种经口腔黏膜递送的丁苯酞组合物，其中，所述组合物包含：
丁苯酞100重量份；
第一表面活性剂50～1000重量份，优选100～500重量份；
水溶性聚合物0.2～300重量份，优选0.3～200重量份。
所述第一表面活性剂能够提高丁苯酞经口腔黏膜的吸收利用率。基于100重量份的丁苯酞，第一表面活性剂的用量为50～1000重量份，优选100～500重量份，例如120、150、180、200、250、300、350、400、450重量份等。如果第一表面活性剂的用量过少，例如低于50重量份，则药物在唾液中的稳定性变差，析出沉淀速率变快；而如果用量过大，例如大于1000重量份，则组合物体积较大，不利于口腔黏膜如舌下黏膜递送，难以实现药物的短时吸收。
所述第一表面活性剂是指含有长链脂肪醇或脂肪酸的两亲性表面活性剂(或称为长链脂肪醇或脂肪酸两亲性表面活性剂或者基于长链脂肪醇或脂肪酸的两亲性表面活性剂或者基于长链脂肪醇或脂肪酸的酯类表面活性剂)，例如，可以选自基于长链脂肪酸聚氧乙烯(或称聚乙二醇)酯的表面活性剂、基于长链脂肪酸聚氧乙烯(或称聚乙二醇)甘油酯的表面活性剂、基于长链脂肪酸磷酸甘油酯的表面活性剂、基于长链脂肪酸蔗糖酯的表面活性剂、基于长链脂肪酸聚山梨醇酯中的一种或多种，但不限于此。所述长链指的是碳原子数为14以上的直链或支链碳链，也即是说，所述长链脂肪酸或脂肪醇是指碳链的碳原子数为14以上的直链或支链的脂肪酸或脂肪醇，例如C14～C22，包括但不限于C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21等的脂肪醇或脂肪酸。特别地，所述表面活性剂是基于C18脂肪酸或脂肪醇的两亲性表面活性剂。
更特别地，所述第一表面活性剂可以选自聚乙二醇油酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、聚乙二醇山梨醇油酸酯(例如Atlas G系列表面活性剂)、聚乙二醇失水山梨醇单硬脂酸/油酸酯(例如Accosperse系列表面活性剂)、聚乙二醇-7-硬脂酸酯、聚乙二醇-75-硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(Kolliphor RH40)、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油(Cremphor RH60)、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(Kolliphor HS15)、聚氧乙烯35蓖麻油(Kolliphor EL/ELPKolliphor EL)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(Tween80)中的一种或多种，但不限于此。
所述水溶性聚合物能够在丁苯酞组合物中起到溶解稳定的协同作用，其可与第一表面活性剂协同提高活性成分的稀释稳定性，改善经口腔黏膜给药后药物的溶解溶出，进而提高活性成分的有效利用率，在较低剂量下，即可达药效所需血药浓度，从而提高患者的依从性。
在实施方式中，所述水溶性聚合物可以选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP，也称为聚维酮)、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(也称为共聚维酮)、聚乙烯醇、卡波姆、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、壳聚糖、羧甲基纤维素、黄原胶、泊洛沙姆(Poloxamer)、明胶、果胶、海藻酸钠和聚乙二醇中的一种或多种，更优选选自PVPVA64，Poloxamer 407和黄原胶中的一种或多种。
基于100重量份的丁苯酞，水溶性聚合物的用量可以为0.2～300重量份，优选0.3～200重量份，例如0.5、1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100重量份等。如果水溶性聚合物的用量过少，例如低于0.2重量份，则聚合物的协同作用减弱，不利于组合物协同稳定性作用的发挥；而如果用量过大，例如大于300重量份，则需较大量的赋形剂溶解或分散该聚合物，导致组合物的体积较大，不利于组合物的口腔递送。
根据本公开的一个实施方式，所述丁苯酞组合物可进一步包含第二表面活性剂，所述第二表面活性剂可以选自基于中链脂肪酸或脂肪醇的表面活性剂、基于中链烷基的离子型表面活性剂、基于短链脂肪酸或脂肪醇的表面活性剂中的一种或多种。其中，基于100重量份的丁苯酞，第二表面活性剂的用量可以为0～200重量份，优选0～100重量份，例如0、10、20、30、40、50、60、70、80、90重量份等。
在丁苯酞组合物包含第二表面活性剂的情况下，优选地，基于100重量份的丁苯酞，第一和第二表面活性剂两者的总量可以为50～1000重量份，优选100～500重量份，例如100、125、150、180、200、250、300、350、400、450重量份等。此外，第一和第二表面活性剂的重量比可以为1:0.01～5，优选为1:0.01～1，例如1:0.1，1:0.2，1:0.3，1:0.4，1:0.5等。在上述重量比范围内，第二表面活性剂可以同样起到丁苯酞增溶作用，同时不会影响第一表面活性剂的丁苯酞增溶作用效果。
所述中链指的是碳原子数为8～12的直链或支链碳链，所述短链指的是碳原子数为2～7的直链或支链碳链。所述的中链脂肪酸或脂肪醇，是指C8～C12的脂肪酸或脂肪醇。所述基于中链脂肪酸或脂肪醇的表面活性剂，指的是含有中链脂肪醇或脂肪酸的两亲性表面活性剂(或称为中链脂肪醇或脂肪酸两亲性表面活性剂或者基于中链脂肪醇或脂肪酸酯的表面活性剂或者基于中链脂肪醇或脂肪酸的表面活性剂)，例如，可以选自十二烷酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或多种，但不限于此。十二烷酸例如为月桂酸，但不限于此。所述基于中链烷基的离子型表面活性剂是指含有C8～C12烷基的离子型表面活性剂，例如可以为十二烷基硫酸钠等，但不限于此。所述短链脂肪酸或脂肪醇是指C2～C7的脂肪酸或脂肪醇。所述基于短链脂肪酸或脂肪醇的表面活性剂，指的是含有短链脂肪醇或脂肪酸的两亲性表面活性剂(或称为短链脂肪醇或脂肪酸两亲性类表面活性剂或者基于短链脂肪醇或脂肪酸酯的表面活性剂或者基于短链脂肪醇或脂肪酸的表面活性剂)，例如，可以选自乙酸异丁酸蔗糖酯等中的一种或多种，但不限于此。
根据本公开的一个实施方式，所述组合物可以进一步包含赋形剂。基于100重量份的丁苯酞，赋形剂的用量可以为0～1000重量份，优选为200～800重量份，但是不限于此。
所述赋形剂可以是本领域中适用于经口腔黏膜给药的药剂的任何赋形剂，例如，其可以是选自稀释剂、抗氧剂、防腐剂、矫味剂、吸附剂、润滑剂等中的一种或多种，但不限于此。本领域技术人员可以根据需要选择适合的赋形剂，并确定适当的用量以用于本公开的丁苯酞组合物中。
所述稀释剂的用量没有特别限制，可以为口腔黏膜递药制剂中的常规用量。例如，基于100重量份的丁苯酞，稀释剂的用量可以为0～1000重量份，优选为150～800重量份，但是不限于此。
所述稀释剂可以选自小分子溶剂和油脂中的一种或多种。所述小分子溶剂或油脂可以使所述组合物形成均匀分散的、流动性或粘度不同的液体制剂或半固体制剂，以便于患者使用。所述小分子溶剂可以选自乙醇、丙二醇、甘油、异丙醇、聚乙二醇、苯甲醇、二乙二醇乙醚、乙酸乙酯、水、丙二醇二乙酯、丙二酸二乙酯、苯甲酸苄酯、氮甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、聚乙二醇单甲醚、二乙醇胺、二甲基亚砜中的一种或多种，基于100重量份的丁苯酞，小分子溶剂的用量可以为0～1000重量份，优选为50～1000重量份，但是不限于此。所述油脂可以选自大豆油、玉米油、亚油酸甘油酯、薄荷油、亚油酸乙酯、花生油、棉籽油、芝麻油、鱼油、杏仁油、桃仁油、葵花籽油、红花油、橄榄油、椰子油、棕榈油、可可豆油、茶油、蓖麻油、芝麻油、中链脂肪酸甘油酯中的一种或多种。基于100重量份的丁苯酞，油脂用量可以为0～500重量份，但是不限于此。通过添加所述稀释剂，可调节组合物成适宜口腔黏膜递药的液体或半固体形式的效果。研究发现，所述的液体和半固体组合物，相较于已公开的丁苯酞舌下片剂，显著提高了丁苯酞的溶解溶出和渗透吸收。
所述抗氧剂和防腐剂，可提高组合物长期放置过程中的稳定性和临床安全性，以防止长期久置过程中的氧化或腐败。所述抗氧剂可以选自生育酚、乙酸生育酚、维生素E、焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸、亚硫酸氢钠、抗坏血酸、硫代甘油、抗坏血酸棕榈酸酯、BHT、BHA中的一种或多种，但是不限于此。所述防腐剂可以为选自苯扎溴铵、苯甲酸及其钠盐、苯甲酸苄酯、山梨酸及其钾盐、对羟基苯甲酸酯类(尼泊金酯)的一种或多种，但是不限于此。
所述抗氧剂和防腐剂的用量没有特别限制，可以为口腔黏膜递药制剂中的常规用量。例如，基于100重量份的丁苯酞，抗氧剂和防腐剂的用量可以为0～100重量份，优选为0～50重量份，但是不限于此。
所述组合物中的矫味剂是具有口感矫正作用的添加剂，主要目的是掩盖丁苯酞的特殊气味和辛辣口味。对于矫味剂没有特别限制，只要其可以应用于药物中即可，本领域技术人员可以根据需要进行选择，例如，可以选自甜味剂、凉味剂、香精和香油中的一种或几种，但是不限于此。矫味剂可以掩盖刺激性气味或者产生特殊香气，并减小丁苯酞的辛辣刺激感，从而可以提高患者的依从性。所述矫味剂可以是选自糖精钠、甜菊苷、阿斯巴甜、钮甜、甜蜜素、安赛蜜、罗汉果糖苷、木糖醇、甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、三氯蔗糖、蜂蜜、薄荷油、薄荷醇、麝香草酚、桉叶油素、姜黄素、WS-5、WS-23、苹果香精、柠檬香精、香兰素、茶味香精、草莓香精、菠萝香精、山楂香精、葡萄糖基甜菊糖苷、小花茉莉净油、柠檬油、甜橙油、冬香草油、甜橙汁油、玫瑰净油、葡萄柚油、红圆柚油、冰片、酪蛋白酸钠、丙氨酸、柠檬酸、醋酸、苹果酸、柠檬酸三钠中的一种或多种。
所述矫味剂的用量没有特别限制，可以为口腔黏膜递药制剂中的常规用量。例如，基于100重量份的丁苯酞，矫味剂的用量可以为0～200重量份，优选为0～150重量份，但是不限于此。
在本公开中，所述丁苯酞选自消旋丁苯酞、左旋丁苯酞、右旋丁苯酞中的一种，优选为左旋丁苯酞或消旋丁苯酞。
本公开所述组合物可定量装入软胶囊或可定量递送药物的装置(如定量喷雾或滴剂装置)后，经颊粘膜或舌下黏膜给药，适合工业化生产。所述组合物可以选自舌下滴剂(或溶液剂)、舌下凝胶剂、口腔喷雾/气雾剂、口腔凝胶剂或软胶囊等剂型形式。
所述丁苯酞组合物的单次给药剂量为3～50mg，优选4～40mg，更优选5～30mg。每天给药次数为1～8次，优选2～6次。
根据本公开，使用水溶性聚合物和第一表面活性剂的丁苯酞组合物，显著提高了丁苯酞的体外溶出-渗透率，经犬口腔黏膜等给药实验证明，可显著提高非注射给药途径的吸收，增加丁苯酞经口腔黏膜的生物利用度。因此，相对于已公开的其他组合物，本公开中所述的丁苯酞组合物，可以在较低递送剂量下达到丁苯酞的起效血药浓度，降低肝脏副反应。
根据本公开的一个实施方式，其中，所述丁苯酞组合物在人工唾液中3h的累积体外溶出渗透率达到60％以上。
根据本公开的一个实施方式，其中，所述丁苯酞组合物经口腔黏膜递送后，绝对生物利用度可提高至55％以上，优选可达65％以上，更优选可达80％以上。
所述的丁苯酞组合物，相较于等剂量市售丁苯酞软胶囊制剂(软胶囊(100mg/粒))，经口腔黏膜给药后的Cmax和AUC0-4h，皆提高2倍以上，部分提高3倍以上，最多可提高4倍以上。
所述的丁苯酞组合物，相对于等剂量的市售丁苯酞氯化钠注射液(注射液(25mg/100ml))，绝对生物利用度可达55％以上，更多可达65％以上，最多可达80％以上。
所述的丁苯酞组合物，相对于等剂量下的已公开的舌下片剂组合物(CN103169676A实施例1组合物)，Cmax和AUC0-4h皆可提高10％，部分提高20％，最多可提高30％。
本公开的另一方面涉及上述根据本公开的丁苯酞组合物在制备用于预防或治疗因缺血缺氧导致的组织病理性损伤或神经细胞损伤类疾病的药物中的用途。
其中，所述疾病选自缺血性脑卒中及其后遗症、血管性痴呆、肌脊萎缩症、心绞痛、心肌梗死中的一种或多种。
根据本公开的经口腔黏膜递送的丁苯酞组合物可以根据需要使用本领域中的常规方法制备而没有特别限制。在一个实施方式中，制备方法包含如下步骤：
a)稀释剂溶解表面活性剂、丁苯酞等，得到混合物A；
b)稀释剂溶解聚合物、矫味剂等，得到混合物B；以及
c)搅拌情况下，将b)中所得的混合物A加入至a)中所得的混合物B中，进一步搅拌溶解混合，以得到液体或半固体形式的丁苯酞组合物。
实施例
以下结合实施例、对比实施例、实验实施例和说明书附图、附表阐述本发明，以下说明仅仅是对本发明要求保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术发明方案的任何限制，不应对本发明的权利保护范围构成限制。
在实施例中，丁苯酞来自济南诚汇双达，表面活性剂、聚合物、矫味剂、赋形剂等，购自巴斯夫、嘉法狮、创乐香精(上海)、南京威尔等。
人工唾液的配制方法：
乳酸3.0g，尿素0.2g，氯化钠4.5g，氯化钾0.3g，硫酸钠0.3g，氯化铵0.4g，超纯水定容至1000ml，1mol/l氢氧化钠调节pH至6.8；
6％吐温80的乙醇-PBS溶液的配制方法：
氯化钠8.0g、氯化钾0.2g、十二水合磷酸二氢钠3.63g、磷酸二氢钾0.24g、加入纯水700ml，盐酸调节pH至7.0，加入200ml乙醇，最后加纯水，定容至1000ml。
人工唾液稀释状况的考察方法如下：
取30mg当量制剂，置于2ml透明玻璃瓶内，加入1ml人工唾液，300rpm下涡旋混合1min后，静置，目测观察有无沉淀产生。
犬舌下吸收的考察方法如下：
体重10kg左右的Beagle犬，随机分组，给药前禁食12h，自由饮水。
市售口服软胶囊(恩必普软胶囊(100mg/粒))，按照100mg/犬的量口服，给药前和给药后的15min、30min、1h、1.5h、2h、4h取血，置于经肝素处理的取血管中，4000rpm离心10min，分离血浆并分析检测。
受试制剂舌下给药，给药后3min内不可饮水，且将犬口合并，以防其吐舌导致药物流失，给药3min后给每只犬张口。给药前和给药后的5min、10min、15min、30min、45min、1h、1.5h、2h、4h取血，置于经肝素处理的取血管中，4000rpm离心10min，分离血浆并分析检测。
血药浓度峰值Cmax由药-时曲线上的最高血药浓度得到。
AUC0-4h指的是0h～4h的药-时曲线下的面积，以Excel通过梯形法计算获得。
绝对生物利用度F是相同剂量下的受试制剂与市售丁苯酞氯化钠注射液AUC0-4h的百分比。
体外渗透性考察方法如下：
取各处方组合物的药液，置于适当大小的透析袋中，加入1ml人工唾液稀释分散，密封后，置于37℃下预热的含有6％吐温80的乙醇-PBS溶液中，于恒温摇床(37℃，100rpm/min)中孵育，分别于30min、1h、1.5h、2h、3h取样1ml(同时补充等体积等温度的空白溶液)。样品溶液于8000rpm离心10min，取上清液，作为供试品溶液，检测溶出并渗透至PBS溶液中的游离药物含量，以评估药物的溶出-渗透效率。
实施例1：含有第一表面活性剂Kolliphor EL和聚合物PVPVA64的丁苯酞组合物
表1
称取处方量的丙二醇、Kolliphor EL、苹果香精和丁苯酞，搅拌溶解，加入以处方量水溶解的PVPVA64和其他矫味剂，继续搅拌(200rpm，60min)溶解，获得澄清透明溶液，具有特殊香气。
取相当于30mg丁苯酞的制剂溶液以1ml人工唾液稀释观察稳定性。处方1的组分、用量以及用人工唾液稀释后的观察结果，列于上表1中。
对比实施例1：不含第一表面活性剂或聚合物的丁苯酞组合物
表2
称取处方量的稀释剂、苹果香精、表面活性剂和丁苯酞等，搅拌混合溶解，再加入处方量水溶解的聚合物和其他矫味剂，继续搅拌，直至溶液澄清透明，无油状液体可见。
取相当于30mg丁苯酞的制剂溶液以1ml人工唾液稀释观察稳定性。对比处方1～对比处方4的组分、用量以及用人工唾液稀释后的观察结果，列于上表2中。
由表1和2中的人工唾液稀释状况结果可见，含C18表面活性剂Kolliphor EL和聚合物PVPVA64的处方1的稳定性，较不含表面活性剂和聚合物的对比处方1、不含聚合物的组合物对比处方2、包含短(醋酸异丁酸蔗糖酯)或中链(如C12的月桂酸聚乙二醇甘油酯)表面活性剂和聚合物的对比处方3和对比处方4，皆显著提高。可见，本公开的水溶性聚合物和第一表面活性剂的组合，能显著改善丁苯酞在唾液中的溶解稳定性。
实验实施例1：
用以上制备的实施例1中的处方1、对比处方1-对比处方4，按30mg/只犬剂量进行犬的舌下给药，考察表面活性剂和聚合物对丁苯酞吸收情况的影响，结果见图1和下表3。
表3：含有表面活性剂Kolliphor EL和聚合物PVPVA64的丁苯酞组合物的药动学参数
Cmax指的是最高血药浓度，AUC0-4h指的是0～4小时内血药浓度-时间的曲线下面积
结果显示，含C18表面活性剂Kolliphor EL和聚合物PVPVA64的处方1的AUC0-4h和Cmax，较不含表面活性剂和聚合物的对比处方1、不含聚合物的组合物对比处方2、包含短或中链表面活性剂和聚合物的对比处方3和对比处方4，皆显著高。可见，本公开所述的水溶性聚合物和第一表面活性剂的组合，可提高丁苯酞舌下黏膜的吸收。
实施例2含有不同量第一表面活性剂的丁苯酞组合物
表4
处方2～处方6，称取处方量的稀释剂、矫味剂、熔融后的表面活性剂、聚合物、丁苯酞等，搅拌混合溶解，直至溶液澄清透明。
取相当于30mg丁苯酞的制剂溶液以1ml人工唾液稀释观察稳定性。处方2～处方6的组成、含量以及用人工唾液稀释后的观察结果，列于上表4中。
结果显示，处方2～处方6的组合物，遇人工唾液后皆稳定，3h内无明显沉淀产生。
实施例3不同聚合物种类和用量下的丁苯酞组合物
表5
处方7～处方9，依次称取处方量稀释剂、聚合物、矫味剂、表面活性剂和丁苯酞，搅拌混合溶解，直至溶液澄清透明，无油状液体可见。
处方10～处方12，丙二醇溶解丁苯酞、表面活性剂和苹果香精后后，加入以水溶解的处方量聚合物和其他矫味剂，搅拌混合、溶解，脱气，制备成均匀透明的凝胶状产品。
取相当于30mg丁苯酞的制剂溶液以1ml人工唾液稀释观察稳定性。处方7～处方12的组分、含量以及用人工唾液稀释后的观察结果列于上表5中。
结果显示，处方7～处方12的组合物，遇人工唾液后皆稳定，3h内未析要出沉淀。
实施例4同时含有第一和第二表面活性剂的丁苯酞组合物
表6
处方13～处方17，称取处方量的稀释剂、矫味剂、聚合物、表面活性剂和丁苯酞等，搅拌混合溶解，直至溶液澄清透明。
取相当于30mg丁苯酞的制剂溶液以1ml人工唾液稀释观察稳定性。处方13～处方17的组分以及用人工唾液稀释后观察结果，列于上表6中。
结果显示，处方13～处方17的组合物，遇人工唾液后皆稳定，3h内未析出沉淀。
实施例5不同矫味剂种类和用量的丁苯酞组合物
表7
处方18～处方22，称取处方量的稀释剂、矫味剂、聚合物、表面活性剂和丁苯酞等，搅拌混合溶解，直至溶液澄清透明。
取相当于30mg丁苯酞的制剂溶液以1ml人工唾液稀释观察稳定性。处方18～处方22的组分以及用人工唾液稀释后的观察结果，列于上表7中。
结果显示，处方18～处方22的组合物，遇人工唾液后皆稳定，3h内未析出沉淀。对比实施例2：
根据专利CN103169676A公开的实施例1的处方和工艺，制备以Gelucire 44/14为基质的单位剂量为30mg的丁苯酞含片——对比处方5组合物，各组分组成参见下表8：
表8
制备方法：将CN103169676A公开的实施例1的处方量的丁苯酞、月桂酸聚乙二醇甘油酯、乳糖加入双螺杆挤出机中，挤出机的区段温度设定30℃-60℃-60℃-60℃-45℃，主机螺杆转速及加料机转速均设为25rpm。
按照以上表7处方和工艺制备的组合物在室温下，冷却，固化效果不佳，在4℃冷却12h后，轻压成半固体条形片，以得到对比处方5的组合物。
实验实施例2
将对比处方5与处方8溶液剂、处方10和处方11的凝胶剂，取相当于30mg丁苯酞的制剂按照上述体外渗透性考察方法进行体外的溶出渗透性研究，其结果参见下表9和图2。
表9不同类组合物的体外溶出——渗透结果
时间(h) 处方8(％) 处方10(％) 处方11(％) 对比处方5(％)
0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
0.50 25.91 14.36 16.36 1.48
1.00 49.88 28.03 31.03 3.69
1.50 65.88 40.37 42.37 4.29
2.00 77.18 48.26 52.26 5.48
3.00 87.09 58.51 62.51 7.64
从表9可以看出，根据本公开的处方8、10、11，与现有技术已经公开的对比处方5片剂相比较，溶出和促渗透速率显著提高，3h渗透量提高7倍以上。
实验实施例3
将对比处方5的组合物与处方8的溶液剂、处方10、处方11和处方18的凝胶剂，和市售滴注制剂(恩必普注射液)25mg剂量(25mg规格，滴注60min)，进行犬的舌下吸收对比研究，其结果参见下表10和图3。
表10
结果显示，对比处方5组合物置于犬舌下后，溶解溶出缓慢(完全溶解约10min以上)。而根据本公开，使用聚合物和长链脂肪酸酯类表面活性剂增溶的处方8、处方10、处方11和处方18组合物的绝对生物利用度，相对于CN103169676A公开的对比处方5，提高至少25.5％，处方8和处方18甚至提高1倍以上。
以上实施例本质上仅为辅助说明，且并不欲用以限制申请目标的实施例或这些实施例的应用或用途。在本文中，用语“例示性”代表“作为一个实例、范例或说明”。本文中任一种例示性的实施形态并不必然可解读为相对于其他实施形态而言为优选或较有利者。
此外，尽管已于前述实施方式中提出至少一例示性实施例或比较例，但应了解本发明仍可存在大量的变化。同样应了解的是，本文所述的实施例并不欲用以通过任何方式限制所请求的申请目标的范围、用途或组态。相反的，前述实施方式将可提供本领域具有普通知识人员一种简便的指引以实施所述的一种或多种实施例。再者，可对要素的功能与排列进行各种变化而不脱离申请专利范围所界定的范围，且申请专利范围包含已知的均等物及在本专利申请案提出申请时的所有可预见均等物。

Claims (43)

1.一种经口腔黏膜递送的丁苯酞组合物，包含：
丁苯酞100重量份；
第一表面活性剂50~1000重量份；和
水溶性聚合物0.2~300重量份；
所述组合物的剂型选自舌下滴剂、口腔喷雾剂、口腔气雾剂或口腔凝胶剂；
所述第一表面活性剂是含有长链脂肪醇或脂肪酸的两亲性表面活性剂，所述长链是指碳原子数为C16~C22的直链或支链碳链；
所述第一表面活性剂选自长链脂肪酸聚氧乙烯酯、长链脂肪酸聚氧乙烯甘油酯、长链脂肪酸磷酸甘油酯、长链脂肪酸蔗糖酯、长链脂肪酸聚山梨醇酯中的一种或多种；
所述水溶性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、卡波姆、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、黄原胶、泊洛沙姆、明胶、果胶、海藻酸钠和聚乙二醇中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的丁苯酞组合物，其中，所述第一表面活性剂为100~500重量份。
3.根据权利要求1所述的丁苯酞组合物，其中，所述水溶性聚合物为0.3~200重量份。
4.根据权利要求1所述的丁苯酞组合物，其中，所述第一表面活性剂是含有C18脂肪酸或脂肪醇的两亲性表面活性剂。
5.根据权利要求4所述的丁苯酞组合物，其中，所述第一表面活性剂选自聚乙二醇油酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、聚乙二醇山梨醇油酸酯、聚乙二醇失水山梨醇单硬脂酸/油酸酯、聚乙二醇-7-硬脂酸酯、聚乙二醇-75-硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯20失水山梨醇单油酸酯中的一种或多种。
6. 根据权利要求1所述的丁苯酞组合物，其中，所述水溶性聚合物选自PVP VA64、Poloxamer 407和黄原胶中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的丁苯酞组合物，其中，所述丁苯酞组合物进一步包含第二表面活性剂，所述第二表面活性剂选自基于中链脂肪酸或脂肪醇的表面活性剂、基于中链烷基的离子型表面活性剂、基于短链脂肪酸或脂肪醇的表面活性剂中的一种或多种；所述中链是指碳原子数为8~12的直链或支链碳链，所述短链是指碳原子数为2~7的直链或支链碳链。
8.根据权利要求7所述的丁苯酞组合物，其中，基于100重量份的丁苯酞，所述第二表面活性剂的用量为0至200重量份。
9.根据权利要求8所述的丁苯酞组合物，其中，基于100重量份的丁苯酞，所述第二表面活性剂的用量为0至100重量份。
10.根据权利要求8所述的丁苯酞组合物，其中，基于100重量份的丁苯酞，所述第一表面活性剂和第二表面活性剂两者的总量为50~1000重量份。
11.根据权利要求10所述的丁苯酞组合物，其中，基于100重量份的丁苯酞，所述第一表面活性剂和第二表面活性剂两者的总量为100~500重量份。
12. 根据权利要求10所述的丁苯酞组合物，其中，所述第一表面活性剂和第二表面活性剂的重量比为1 : 0.01~5。
13. 根据权利要求12所述的丁苯酞组合物，其中，所述第一表面活性剂和第二表面活性剂的重量比为1 : 0.01~1。
14.根据权利要求7所述的丁苯酞组合物，其中，所述基于中链脂肪酸或脂肪醇的表面活性剂是指含有中链脂肪醇或脂肪酸的两亲性表面活性剂；及/或，
所述基于中链烷基的离子型表面活性剂是含有中链烷基的药用离子型表面活性剂；及/或，
所述基于短链脂肪酸或脂肪醇的表面活性剂是含有短链脂肪醇或脂肪酸的两亲性表面活性剂。
15.根据权利要求14所述的丁苯酞组合物，其中，所述基于中链脂肪酸或脂肪醇的表面活性剂选自十二烷酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或多种；及/或，
所述基于中链烷基的离子型表面活性剂为十二烷基硫酸钠；及/或，
所述基于短链脂肪酸或脂肪醇的表面活性剂为乙酸异丁酸蔗糖酯。
16.根据权利要求1所述的丁苯酞组合物，其中，所述丁苯酞组合物进一步包含赋形剂；其中，基于100重量份的丁苯酞，赋形剂的用量为0~1000重量份。
17.根据权利要求16所述的丁苯酞组合物，其中，所述赋形剂的用量为200~800重量份。
18.根据权利要求16所述的丁苯酞组合物，其中，所述赋形剂为选自稀释剂、抗氧剂、防腐剂、矫味剂中的一种或多种。
19.根据权利要求18所述的丁苯酞组合物，其中，所述稀释剂为选自小分子溶剂和油脂中的一种或多种，所述油脂为选自大豆油、玉米油、亚油酸甘油酯、薄荷油、亚油酸乙酯、花生油、棉籽油、芝麻油、鱼油、杏仁油、桃仁油、葵花籽油、红花油、橄榄油、椰子油、棕榈油、可可豆油、茶油、蓖麻油、中链脂肪酸甘油酯中的一种或多种。
20.根据权利要求19所述的丁苯酞组合物，其中，基于100重量份的丁苯酞，所述稀释剂的用量为0~1000重量份。
21.根据权利要求20所述的丁苯酞组合物，其中，基于100重量份的丁苯酞，所述稀释剂的用量为150~800重量份。
22.根据权利要求19所述的丁苯酞组合物，其中，所述小分子溶剂为选自乙醇、丙二醇、甘油、异丙醇、聚乙二醇、苯甲醇、二乙二醇乙醚、乙酸乙酯、水、丙二醇二乙酯、丙二酸二乙酯、二乙醇胺、苯甲酸苄酯、氮甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、聚乙二醇单甲醚、二甲基亚砜中的一种或多种。
23.根据权利要求22所述的丁苯酞组合物，其中，基于100重量份的丁苯酞，所述小分子溶剂的用量为0~1000重量份。
24.根据权利要求23所述的丁苯酞组合物，其中，基于100重量份的丁苯酞，所述小分子溶剂的用量为50~1000重量份。
25.根据权利要求24所述的丁苯酞组合物，其中，基于100重量份的丁苯酞，所述油脂的用量为0~500重量份。
26.根据权利要求18所述的丁苯酞组合物，其中，所述抗氧剂为选自生育酚、乙酸生育酚、维生素E、焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸、硫代甘油、抗坏血酸棕榈酸酯、BHT、BHA中的一种或多种。
27.根据权利要求18所述的丁苯酞组合物，其中，所述防腐剂为选自苯扎溴铵、醋酸氯己定、苯甲酸及其钠盐、苯甲酸苄酯、山梨酸及其钾盐、对羟基苯甲酸酯类的一种或多种。
28.根据权利要求18所述的丁苯酞组合物，其中，所述赋形剂为抗氧剂和防腐剂，其中，基于100重量份的丁苯酞，抗氧剂和防腐剂的用量为0~100重量份。
29.根据权利要求28所述的丁苯酞组合物，其中，抗氧剂和防腐剂的用量为0~50重量份。
30.根据权利要求18所述的丁苯酞组合物，其中，所述矫味剂为选自甜味剂、凉味剂、香精中的一种或几种。
31.根据权利要求30所述的丁苯酞组合物，其中，所述矫味剂选自糖精钠、甜菊苷、阿斯巴甜、钮甜、甜蜜素、安赛蜜、罗汉果糖苷、木糖醇、甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、三氯蔗糖、蜂蜜、薄荷油、薄荷醇、麝香草酚、桉叶油素、WS-5、WS-23、苹果香精、香兰素、柠檬香精、茶味香精、草莓香精、菠萝香精、山楂香精、葡萄糖基甜菊糖苷、小花茉莉净油、柠檬油、甜橙油、冬香草油、甜橙汁油、玫瑰净油、葡萄柚油、红圆柚油、冰片、酪蛋白酸钠、丙氨酸、柠檬酸、醋酸、苹果酸、柠檬酸三钠中的一种或多种。
32.根据权利要求30所述的丁苯酞组合物，其中，基于100重量份的丁苯酞，所述矫味剂的用量为0~200重量份。
33.根据权利要求32所述的丁苯酞组合物，其中，基于100重量份的丁苯酞，所述矫味剂的用量为0~150重量份。
34.根据权利要求1所述的丁苯酞组合物，其中，所述丁苯酞选自消旋丁苯酞、左旋丁苯酞、右旋丁苯酞中的一种。
35.根据权利要求34所述的丁苯酞组合物，其中，所述丁苯酞为左旋丁苯酞或消旋丁苯酞。
36.根据权利要求1-35任一项所述的丁苯酞组合物，其中，所述丁苯酞组合物的单次给药剂量为3~50mg，每日给药次数为1~8次。
37.根据权利要求36所述的丁苯酞组合物，其中，所述丁苯酞组合物的单次给药剂量为4~40mg，每日给药次数为2~6次。
38. 根据权利要求37所述的丁苯酞组合物，其中，所述丁苯酞组合物的单次给药剂量为5~30mg。
39.根据权利要求1~35中任一项所述的丁苯酞组合物，其中，所述丁苯酞组合物在人工唾液中3h的累积溶出渗透率达到60%以上；和/或
所述丁苯酞组合物经口腔黏膜递送后，绝对生物利用度达55%以上。
40.根据权利要求39所述的丁苯酞组合物，其中，所述丁苯酞组合物经口腔黏膜递送后，绝对生物利用度达65%以上。
41.根据权利要求40所述的丁苯酞组合物，其中，所述丁苯酞组合物经口腔黏膜递送后，绝对生物利用度达80%以上。
42.权利要求1-35中任一项所述的丁苯酞组合物在制备用于预防或治疗因缺血缺氧导致的组织病理性损伤或神经细胞损伤类疾病的药物中的用途。
43.根据权利要求42所述的用途，其中，所述疾病选自缺血性脑卒中、血管性痴呆、肌脊萎缩症、心绞痛、心肌梗死。
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