[go: up one dir, main page]

CN118766830A - 用于经口腔黏膜递送的药物组合物、药物制剂及其应用 - Google Patents

用于经口腔黏膜递送的药物组合物、药物制剂及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN118766830A
CN118766830A CN202310359049.5A CN202310359049A CN118766830A CN 118766830 A CN118766830 A CN 118766830A CN 202310359049 A CN202310359049 A CN 202310359049A CN 118766830 A CN118766830 A CN 118766830A
Authority
CN
China
Prior art keywords
oil
butylphthalide
pharmaceutical composition
parts
fatty acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN202310359049.5A
Other languages
English (en)
Inventor
甘勇
朱全垒
郭仕艳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Original Assignee
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Materia Medica of CAS filed Critical Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority to CN202310359049.5A priority Critical patent/CN118766830A/zh
Priority to PCT/CN2024/085728 priority patent/WO2024208243A1/zh
Publication of CN118766830A publication Critical patent/CN118766830A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本申请涉及一种用于经口腔黏膜递送的药物组合物、药物制剂及其应用。所述用于经口腔黏膜递送的药物组合物，以重量份计，包括如下组分：药物活性成分5份～40份，以及功能性油基质5份～90份；其中，所述药物活性成分包括丁苯酞和丁苯酞衍生物中的一种或多种；所述功能性油基质包括脂肪酸酯中的一种或多种。上述用于经口腔黏膜递送的药物组合物，通过采用脂肪酸链的脂肪酸酯作为功能性油基质，能够明显地降低含丁苯酞和/或其衍生物的药物活性成分对口腔黏膜尤其对舌下黏膜的强刺激所致的疼痛，并可掩盖药物活性成分原本浓重的不良气味，使此类药物活性成分适用于口腔黏膜递送，提高用药的适口性，增加用药者的顺应性。

Description

用于经口腔黏膜递送的药物组合物、药物制剂及其应用
技术领域
本申请涉及药物技术领域，特别是涉及一种用于经口腔黏膜递送的药物组合物、药物制剂及其应用。
背景技术
口腔黏膜给药，尤其舌下或颊黏膜给药后，具有吸收快、无肝首过效应的优点，可显著提高非注射给药途径下的吸收和生物利用度，且在院外给药方便，避免了注射途径给药的顺应性问题。因此，口腔黏膜的递送途径，可改善部分制剂如注射剂、口服制剂临床用药过程中的缺陷，是一种较为理想的给药途径。
然而，一些药物活性成分，尤其是具有挥发性的活性成分，如丁苯酞等，具有强烈的口腔黏膜刺激或不良口感，此类药物经口腔黏膜给药时，首先需要解决的即是含服期的适口性问题。
目前公开的丁苯酞组合物，仍主要围绕口服途径、注射途径等给药。另外有方法提供一种丁苯酞舌下给药的组合物，以表面活性剂Gelucire 44增溶的组合物，经本团队志愿者尝试，辛辣刺激和不良气味显著，且苦味重，适口性极差。同时，还有方法尝试改善丁苯酞组合物的口感，并开发以特定脂肪酸链长的表面活性剂增溶的丁苯酞组合物，一定程度降低了丁苯酞对口腔黏膜的强烈刺激和特殊气味，但含服过程中，仍具有一定的黏膜灼痛感，或轻微的苦味和难闻的“芹菜”气味，对辛辣刺激敏感的患者，含服顺应性不佳。
发明内容
基于此，本申请提供一种适口性好，有利于长期用药的用于经口腔黏膜递送的药物组合物、药物制剂及其应用。
本申请的第一方面，提供一种用于经口腔黏膜递送的药物组合物，其特征在于，以重量份计，包括如下组分：
药物活性成分 5份～40份，以及
功能性油基质 5份～90份；
根据所述药物组合物的总重量计，水分含量占比≤3％，可选地，水分含量占比≤2％，进一步可选地，水分含量占比≤1％；
所述药物活性成分包括丁苯酞和丁苯酞衍生物中的一种或多种；
所述功能性油基质包括脂肪酸酯中的一种或多种。
在其中一个实施例中，所述脂肪酸酯中脂肪酸链的碳原子数≥6。
在其中一个实施例中，所述脂肪酸酯中脂肪酸链的碳原子数为6～30。
在其中一个实施例中，所述功能性油基质选自大豆油、玉米油、花生油、芝麻油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、薄荷油、中链脂肪酸酯及其衍生物、聚乙二醇脂肪酸甘油酯、结构化油脂、八角茴香油、茶油、丁香罗勒油、广藿香油、紫苏叶油、丁香油、单亚油酸甘油酯、油酸单甘油酯、二油酸甘油酯、亚油酸乙酯、油酸乙酯、棕榈酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸维生素C酯和棕榈酸异丙酯中的一种或多种；
可选地，所述功能性油基质选自椰子油、大豆油、蓖麻油、薄荷油、橄榄油和中链脂肪酸酯及其衍生物中的一种或多种。
在其中一个实施例中，所述丁苯酞选自消旋丁苯酞、左旋丁苯酞和右旋丁苯酞中的一种或多种；
所述丁苯酞衍生物选自丁苯酞前药；可选地，所述丁苯酞衍生物选自2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐；
所述药物活性成分包括丁苯酞及其相关治疗领域的其他药物的组合；可选地，所述相关治疗领域的其他药物选自冰片、右莰醇和依达拉奉中的一种或多种的组合。
在其中一个实施例中，所述的用于经口腔黏膜递送的药物组合物以重量份计，包括如下组分：
药物活性成分 5份～25份，以及
功能性油基质 5份～90份。
在其中一个实施例中，用于经口腔黏膜递送的药物组合物还包括0份～20份的表面活性剂；
可选地，所述表面活性剂包括聚乙二醇油酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、聚乙二醇山梨醇油酸酯、聚乙二醇失水山梨醇单硬脂酸/油酸酯、聚乙二醇-7-硬脂酸酯、聚乙二醇-75-硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯中的一种或多种。
在其中一个实施例中，所述的用于经口腔黏膜递送的药物组合物还包括0份～72份的稀释剂；
可选地，所述稀释剂包括乙醇、丙二醇、甘油、异丙醇、聚乙二醇、苯甲醇、二乙二醇乙醚、乙酸乙酯、丙二醇二乙酯、丙二酸二乙酯、二乙醇胺、苯甲酸苄酯、氮甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、聚乙二醇单甲醚和二甲基亚砜中的一种或多种。
在其中一个实施例中，所述的用于经口腔黏膜递送的药物组合物还包括0份～6份的矫味剂；
可选地，所述矫味剂包括甜味剂、凉味剂、香精和香油中的一种或多种；
进一步可选地，所述矫味剂包括糖精钠、甜菊苷、阿斯巴甜、钮甜、甜蜜素、安赛蜜、罗汉果糖苷、木糖醇、甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、三氯蔗糖、蜂蜜、薄荷油、薄荷醇、麝香草酚、桉油、WS-5、WS-23、苹果香精、香兰素、柠檬香精、茶味香精、草莓香精、菠萝香精、山楂香精、葡萄糖基甜菊糖苷、茉莉净油、柠檬油、甜橙油、冬香草油、甜橙汁油、玫瑰净油、葡萄柚油、红圆柚油、冰片、酪蛋白酸钠、丙氨酸、柠檬酸、醋酸、苹果酸和柠檬酸三钠中的一种或多种。
在其中一个实施例中，所述的用于经口腔黏膜递送的药物组合物还包括0份～1份的抗氧剂和/或0份～1份的防腐剂；
可选地，所述抗氧剂包括生育酚、乙酸生育酚、维生素E、焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸、硫代甘油、抗坏血酸棕榈酸酯、二丁基羟基甲苯和丁基羟基茴香醚中的一种或多种；
可选地，所述防腐剂包括苯扎溴铵、苯甲酸及其钠盐、苯甲酸苄酯、山梨酸及其钾盐和对羟基苯甲酸酯类(举例如，尼泊金酯)中的一种或多种。
本申请的第二方面，提供一种药物制剂，包括第一方面所述的用于经口腔黏膜递送的药物组合物，所述药物制剂的剂型为舌下滴剂、舌下喷雾剂、口腔喷雾剂、颊粘膜喷雾剂、颊粘膜气雾剂、舌下气雾剂或口腔气雾剂。
上述用于经口腔黏膜递送的药物组合物，通过采用脂肪酸链的脂肪酸酯作为功能性油基质，能够明显地降低含丁苯酞和/或其衍生物的药物活性成分对口腔黏膜尤其对舌下黏膜的强刺激所致的疼痛，并可掩盖药物活性成分原本浓重的不良气味，使此类药物活性成分适用于口腔黏膜递送，提高用药的适口性，增加用药者的顺应性。
进一步地，上述用于经口腔黏膜递送的药物组合物还具有较高的生物利用度。
附图说明
图1为对比例、实施例和市售制剂于犬口腔给药后的药-时曲线。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本申请的用于经口腔黏膜递送的药物组合物、药物制剂及其应用作进一步详细的说明。本申请可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本申请公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本申请的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本申请的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本申请。
本文中，“一种或多种”指所列项目的任一种、任两种或任两种以上。
本申请中，“第一方面”、“第二方面”、“第三方面”等仅用于描述目的，不能理解为指示或暗示相对重要性或数量，也不能理解为隐含指明所指示的技术特征的重要性或数量。而且“第一”、“第二”、“第三”等仅起到非穷举式的列举描述目的，应当理解并不构成对数量的封闭式限定。
本申请中，涉及到数值区间，如无特别说明，上述数值区间内视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
本申请中涉及的百分比含量，如无特别说明，对于固液混合和固相-固相混合均指质量百分比，对于液相-液相混合指体积百分比。
本申请中涉及的百分比浓度，如无特别说明，均指终浓度。所述终浓度，指添加成分在添加该成分后的体系中的占比。
本申请中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内进行处理。所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。
在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其他任何类似用语均属于开放性连接词(open-ended transitional phrase)，其意欲涵盖非排他性的包括物。举例而言，含有复数要素的一组合物或制品并不仅限于本文所列出的这些要素而已，而是还可包括未明确列出但却是该组合物或制品通常固有的其他要素。除此之外，除非有相反的明确说明，否则用语“或”是指涵盖性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一种情况均满足条件“A或B”：A为真(或存在)且B为伪(或不存在)、A为伪(或不存在)且B为真(或存在)、A和B均为真(或存在)。此外，在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”的解读应视为已具体公开并同时涵盖“由…所组成”及“实质上由…所组成”等封闭式或半封闭式连接词。
在本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征或条件仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值，特别是整数数值。举例而言，“6～30”的范围描述应视为已经具体公开如6至10、6至15、6至20、6至25、6至30等等所有次级范围，特别是由所有整数数值所界定的次级范围，且应视为已经具体公开范围内如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30等个别数值。除非另有指明，否则前述解释方法适用于本申请全文的所有内容，不论范围广泛与否。
若数量或其他数值或参数是以范围、较佳范围或一系列上限与下限表示，则其应理解成是本文已特定公开了由任一对该范围的上限或较佳值与该范围的下限或较佳值构成的所有范围，不论这些范围是否有分别公开。此外，本文中若提到数值的范围时，除非另有说明，否则该范围应包括其端点以及范围内的所有整数与分数。
在本文中，在可实现发明目的的前提下，数值应理解成具有该数值有效位数的精确度。举例来说，数字40.0则应理解成涵盖从39.50至40.49的范围。
在本文中，对于使用马库什群组(Markush group)或选项式用语以描述本发明特征或实例的情形，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或任何个别要素亦可用于描述本发明。举例而言，若X描述成“选自于由X1、X2及X3所组成的群组”，亦表示已经完全描述出X为X1的主张与X为X1及/或X2的主张。再者，对于使用马库什群组或选项式用语以描述本发明的特征或实例的情况，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或个别要素的任何组合亦可用于描述本发明。据此，举例而言，若X描述成“选自于由X1、X2及X3所组成的群组”，且Y描述成“选自于由Y1、Y2及Y3所组成的群组”，则表示已经完全描述出X为X1或X2或X3而Y为Y1或Y2或Y3的主张。
以下具体实施方式本质上仅是例示性，且并不欲限制本发明及其用途。此外，本文并不受前述现有技术或发明内容或以下具体实施方式或实施例中所描述的任何理论的限制。
目前，虽然口腔黏膜递送，已知具有较多的优点，但是部分药物活性成分由于较强的口腔黏膜刺激性或不良口感，适口性差，导致口腔黏膜给药顺应性差，成药性难。不作限制地，此类药物活性成分举例可如丁苯酞或其衍生物。
丁苯酞(3-n-butylphthalide)，又名芹菜甲素，是国内第一个应用于脑卒中的具有自主知识产权的国产创新药物。脑卒中(脑中风)是威胁国民健康的重大疾病，可导致患者肢体瘫痪、语言障碍、认知障碍及精神抑郁等，具有高发病率、高复发率、高致残率和高死亡率等特点。据世界卫生组织统计，全世界每6秒就有一人死于脑卒中或因脑卒中而永久致残。近年来，脑卒中发病率呈现上升趋势，约四分之三的患者不同程度丧失劳动能力或生活不能自理，给家庭和社会造成沉重负担，脑卒中的防治已刻不容缓。研究表明丁苯酞在临床上具有促进脑部微循环的作用。已上市的丁苯酞氯化钠注射液和丁苯酞软胶囊已用于改善急性缺血性脑卒中神经功能缺损和脑卒中的治疗。然而，丁苯酞氯化钠注射液的处方中有高比例的环糊精，且用药周期长，需频繁注射，会引起注射部位疼痛及剌激，且需要有专业的医护人员操作和陪护，存在潜在肾毒性或注射安全性风险，应用上受到一定的医疗限制，对于意识清醒的患者用药顺应性不佳，且并不适于院外发病的患者。而丁苯酞软胶囊作为口服制剂肝首过代谢严重，生物利用度低，且服用剂量大，对于病症存在吞咽困难的患者，用药顺应性差。
口腔黏膜递送，可避开已上市丁苯酞制剂用药顺应性以及安全性等多方面的缺陷。
实现丁苯酞口腔黏膜给药需符合如下两个要求：(1)良好的适口性，适于患者含服给药；然而，丁苯酞的黏膜刺激性较大，辛辣感强烈，含服过程中灼烧疼痛感，难以接受，加之其强烈的刺激性气味和苦味(或“芹菜”气味)，含服难度较大；(2)良好的生物利用度，能达到理想的血药浓度，进而实现理想的疗效；然而，丁苯酞或其衍生物水溶性差，直接置于口腔内难以快速溶出，不利于吸收，加之口腔黏膜药物吸收面积小，药物受到唾液冲洗严重，生物利用度难以保证。因此，制备一种含服顺应性好，且吸收迅速，生物利用度高的丁苯酞组合物的技术门槛高，难度大。
为了解决此问题，传统方法尝试过多种途径解决丁苯酞的适口性以及吸收问题，如使用矫味剂尝试解决口味问题，或使用特定链长的表面活性剂或溶解稳定剂，以掩盖丁苯酞的口腔黏膜刺激或增加吸收。但是这些方法均难以完全地掩盖丁苯酞对口腔黏膜的刺激和特殊气味，对刺激和气味敏感的患者，用药难度仍较大，影响临床服药过程的耐受性。可见，传统方法尚不能完全满足临床对丁苯酞口腔黏膜递送的需求，有必要进一步优化丁苯酞口腔黏膜递送组合物的技术方案，降低丁苯酞对黏膜刺激的副反应，以改善患者适口性，增加用药顺应性，进而扩大丁苯酞口腔黏膜递送药品的可及性，增加用药患者适用人群。
在本申请的研究中，发明人也进行了大量的实验探索，例如以小分子溶剂(如口腔黏膜给药常用的乙醇或丙二醇)溶解药物，并尝试添加多种调味剂，如薄荷油、橙味香精、茉莉花净油、三氯蔗糖；又如以表面活性剂形成胶束包裹药物等等，皆无法掩盖或降低丁苯酞对口腔黏膜刺激的灼痛感，异常难闻的气味也同样无法掩盖，口腔黏膜给药耐受性极差。此外，小分子溶解的丁苯酞，在模拟唾液中析出，黏膜促吸收效果不佳。
在进一步的研究中，发明人偶然发现通过采用特殊结构的脂肪酸酯，特别是脂肪酸链的碳原子数≥6的脂肪酸酯，作为功能性油基质，并合理控制药物组合物的水分含量能够有效解决丁苯酞的适口性问题，掩盖丁苯酞或其衍生物的强烈口腔黏膜刺激，含服给药过程基本无辛辣或灼痛感，并能显著降低难闻的气味或苦味，口腔黏膜给药耐受性好，适合长期反复给药。
基于此，本申请的一示例提供一种用于经口腔黏膜递送的药物组合物，以重量份计，包括如下组分：
药物活性成分 5份～40份，以及
功能性油基质 5份～90份。
其中，根据所述药物组合物的总重量计，水分含量占比≤3％。研究过程中发现，所述药物组合物中的水分含量显著影响包括药物活性成分与功能性油基质的溶液型组合物的质量稳定性，同时对适口性也存在较为明显的影响，当水分含量过高时，在经定量装置给药至舌下的过程中，辛辣味和苦味的口感不稳定，因此需合理控制所述药物组合物中的水分含量占比≤3％，进一步地，水分含量占比≤2％，更进一步地，水分含量占比≤1％。不作限制地，水分含量占比包括但不限于：0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.8％、0.1％、1.5％、2％、2.5％、3％。
另外，所述药物组合物中的水分含量的控制，对于药品微生物安全也至关重要，通常自由水分的含量越高，越易引发微生物安全的担忧(自由水分含量越高，越利于微生物的增长)。本申请所涉及的关键性组合的成分，如功能性油基质等，皆易于在源头进行水分控制，控制水分≤2％，更优选≤1％，进一步优选≤0.5％，以确保各组分制备的所述药物组合物中的水分含量，以提高药物的生物安全性。
其中，所述的功能性油基质包括脂肪酸酯中的一种或多种。进一步地，所述脂肪酸酯中脂肪酸链的碳原子数≥6。可以理解地，所述脂肪酸链可包括饱和脂肪酸链和不饱和脂肪酸链，所述不饱和脂肪酸链又可以包括单不饱和脂肪酸(含一个双键)链、双不饱和脂肪酸(含两个双键)链或多不包含脂肪酸(含两个以上双键)链。研究过程中发现，相对于脂肪酸链的碳原子数为2或4个的脂肪酸酯，采用脂肪酸链的碳原子数≥6的脂肪酸酯增溶的丁苯酞或其衍生物，对于辛辣刺激和不良口感的掩盖效果更佳，适口性显著改善。另外，在其中的一些示例中，相对于丁苯酞原料或经小分子增溶的丁苯酞，所述的碳原子数≥6的脂肪酸酯所增溶的丁苯酞，经口腔黏膜吸收后的暴露量有增加，提高了药物的非注射途径的生物利用度，例如具体示例中相对于市售恩必普软胶囊(口服制剂)，丁苯酞舌下制剂的绝对生物利用度提高了2倍以上，更多的提高了4倍，更多的提高了6倍以上。
其中，所述药物活性成分包括丁苯酞和丁苯酞衍生物中的一种或多种。不作限制地，所述丁苯酞选自消旋丁苯酞、左旋丁苯酞和右旋丁苯酞中的一种或多种；所述丁苯酞衍生物选自丁苯酞前药如2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐，但不限于此。
进一步地，通过所述药物组合的递送，所述药物活性成分经口腔黏膜仍可实现良好的吸收，例如具体示例中通过5～25mg给药剂量范围内，绝对生物利用度(相对市售滴注制剂)可达40％以上，最高可达60％以上，从而在非注射给药途径下，低剂量即可达到良好的体内暴露量，可实现非专业护理场所内，对缺血性脑卒中、血管性痴呆、肌脊萎缩症(渐冻症)、心绞痛、心肌梗死的用药和防治，提高患者服药的顺应性和临床可及范围。
具体地，所述药物活性成分的重量份数包括但不限于：5份、10份、15份、20份、25份、30份、35份、40份、45份、50份。
具体地，所述功能性油基质的重量份数包括但不限于：5份、10份、15份、20份、25份、30份、35份、40份、45份、50份、55份、60份、65份、70份、75份、80份、85份、90份。
在其中一些示例中，所述的用于经口腔黏膜递送的药物组合物，以重量份计，包括如下组分：
含有丁苯酞的活性成分的组合 5份～25份，以及
功能性油基质 5份～90份。
进一步合理控制各组分的重量份，能够获得更好的适口性。
在其中一些示例中，所述脂肪酸酯中脂肪酸链的碳原子数为6～30。具体地，所述脂肪酸酯中脂肪酸链的碳原子数包括但不限于：6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30。
在其中一些示例中，所述功能性油基质包括选自大豆油、玉米油、花生油、芝麻油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、薄荷油、中链(6～12碳原子)脂肪酸酯及其衍生物(不作限制地，可举例如药用级辛癸酸甘油三酯、三辛酸甘油酯、椰油酰基辛酰癸酸酯(Captex 170EP)、辛癸酸椰油酯、辛酸癸酸单二三甘油酯(Capmul MCM NF)、Phosal 53MCT)、聚乙二醇脂肪酸甘油酯(不做限制地，可举例如辛酸癸酸聚氧乙烯甘油酯(Labrasol ALF)、聚乙二醇月桂酸甘油酯)、结构化油脂(不做限制地，可举例如1,3-二油酸-2-棕榈酸甘油三酯)、八角茴香油、茶油、丁香罗勒油、广藿香油、紫苏叶油、丁香油、单亚油酸甘油酯、油酸单甘油酯、二油酸甘油酯、亚油酸乙酯、油酸乙酯、棕榈酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸维生素C酯和棕榈酸异丙酯中的一种或多种。
如上所述，采用脂肪酸链的碳原子数≥6的功能性油基质，较短链(如碳原子数2和4)的功能性油基质，更能掩盖丁苯酞的不良口感，能够获可接受的适口性。具体可举例如二油酸甘油酯、单油酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯等能较佳的掩盖丁苯酞的不良口感，具有较佳的适口性，能被接受用于长期给药。又可举例如大豆油、橄榄油或中链甘油三酸酯等能更佳的掩盖丁苯酞的不良口感，具有更佳的适口性，可被接受用于长期给药。进一步地，所述功能性油基质优选包括椰子油、大豆油、蓖麻油、薄荷油、橄榄油和中链(6～12碳原子)脂肪酸酯及其衍生物中的一种或多种。
在其中一些示例中，所述的用于经口腔黏膜递送的药物组合物，可包括0份～20份的表面活性剂。不作限制地，表面活性剂的重量份包括但不限于：0份、0.01份、1份、3份、5份、7份、10份、12份、15份、20份。
不作限制地，所述表面活性剂为两亲性表面活性剂，包括聚乙二醇油酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、聚乙二醇山梨醇油酸酯、聚乙二醇失水山梨醇单硬脂酸/油酸酯、聚乙二醇-7-硬脂酸酯、聚乙二醇-75-硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯中的一种或多种。一定比例的表面活性剂的加入，可以调节体系中药物的体外渗透速率，但是降低刺激和掩味的作用会出现一定程度下降，因此在其中一些示例中，所述的用于经口腔黏膜递送的药物组合物可不包括表面活性剂。
另外不作限制地，所述用于经口腔黏膜递送的药物组合物可以进一步包含赋形剂。所述赋形剂可以是本领域中适用于经口腔黏膜给药的药剂的任何赋形剂。在其中一些示例中，所述赋形剂可以是选自稀释剂、抗氧剂、防腐剂、矫味剂、吸附剂和润滑剂中的一种或多种。
在其中一些示例中，所述的用于经口腔黏膜递送的药物组合物可包括0份～72份的稀释剂。不作限制地，稀释剂的重量份包括但不限于：0份、0.01份、1份、5份、10份、15份、20份、30份、50份、70份、72份。
具体地，所述稀释剂可以选自小分子溶剂(分子量范围为40～500)中的一种或多种，所述小分子溶剂可以使所述药物组合物形成均匀分散的、流动性或粘度不同的液体制剂或半固体制剂，以便于患者使用。可选地，所述稀释剂包括乙醇、丙二醇、甘油、异丙醇、聚乙二醇、苯甲醇、二乙二醇乙醚、乙酸乙酯、丙二醇二乙酯、丙二酸二乙酯、二乙醇胺、苯甲酸苄酯、氮甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、聚乙二醇单甲醚和二甲基亚砜中的一种或多种。
在其中一些示例中，所述的用于经口腔黏膜递送的药物组合物可包括0份～6份的矫味剂。不作限制地，矫味剂的重量份包括但不限于：0份、0.01份、0.1份、0.5份、0.7份、1份、1.5份、3份、6份。
矫味剂是具有口感矫正作用的添加剂，对于矫味剂的种类没有特别限制，只要其可以应用于药物中即可。可选地，所述矫味剂包括甜味剂、凉味剂、香精和香油中的一种或多种。进一步可选地，所述矫味剂包括糖精钠、甜菊苷、阿斯巴甜、钮甜、甜蜜素、安赛蜜、罗汉果糖苷、木糖醇、甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、三氯蔗糖、蜂蜜、薄荷油、薄荷醇、麝香草酚、桉油、WS-5、WS-23、苹果香精、香兰素、柠檬香精、茶味香精、草莓香精、菠萝香精、山楂香精、葡萄糖基甜菊糖苷、茉莉净油、柠檬油、甜橙油、冬香草油、甜橙汁油、玫瑰净油、葡萄柚油、红圆柚油、冰片、酪蛋白酸钠、丙氨酸、柠檬酸、醋酸、苹果酸和柠檬酸三钠中的一种或多种。
在其中一些示例中，所述的用于经口腔黏膜递送的药物组合物可包括0份～1份的抗氧剂。不作限制地，抗氧剂的重量份包括但不限于：0份、0.01份、0.1份、0.25份、0.5份、0.7份、1份。
可选地，所述抗氧剂包括生育酚、乙酸生育酚、维生素E、焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸、硫代甘油、抗坏血酸棕榈酸酯、二丁基羟基甲苯和丁基羟基茴香醚中的一种或多种。
在其中一些示例中，所述的用于经口腔黏膜递送的药物组合物可包括0份～1份的防腐剂。不作限制地，抗氧剂的重量份包括但不限于：0份、0.01份、0.1份、0.25份、0.5份、0.7份、1份。
可选地，所述防腐剂包括苯扎溴铵、苯甲酸及其钠盐、苯甲酸苄酯、山梨酸及其钾盐、对羟基苯甲酸酯类(可举例如尼泊金酯)中的一种或多种。
抗氧剂和防腐剂的添加可提高药物组合物长期放置过程中的稳定性和临床安全性，以防止长期久置过程中的氧化或腐败。
本申请的又一些示例提供一种药物制剂，包括如上所述的用于经口腔黏膜递送的药物组合物。可以理解地，所述口腔黏膜递送可选择舌下黏膜或颊粘膜等口腔黏膜递送的途径中的一种或多种。
在其中一些示例中，所述药物制剂的剂型为舌下滴剂、舌下喷雾剂、口腔喷雾剂、颊粘膜喷雾剂、颊粘膜气雾剂、舌下气雾剂、口腔气雾剂等。不作限制地，可定量装入可定量的药物递送装置(如定量喷雾或滴剂装置)后，经颊粘膜或舌下黏膜给药，适合工业化生产。
本申请的又一些示例提供一种如上所述的用于经口腔黏膜递送的药物组合物以及如上所述的药物制剂中的一种或多种在制备预防或治疗因缺血缺氧导致的组织病理性损伤或神经细胞损伤类疾病的药物中的用途。
在其中一些示例中，所述因缺血缺氧导致的组织病理性损伤或神经细胞损伤类疾病为缺血性脑卒中、血管性痴呆、肌脊萎缩症、心绞痛或心肌梗死。
在其中一些示例中，所述具有口腔黏膜刺激性的药物活性成分包括丁苯酞。进一步地，所述药物组合物的单次给药丁苯酞的剂量为3～50mg，可选为5～40mg，进一步可选为10～30mg。每天给药次数为1～8次，可选为2～6次。
本申请使用特定的功能性油基质，能显著改善丁苯酞的口感，提高丁苯酞的体外溶出-渗透率，经犬口腔黏膜等给药实验证明，可提高非注射给药途径的吸收，经口腔黏膜给药后具有良好的生物利用度。在一些示例中，所述药物组合物，相对于等剂量的市售丁苯酞氯化钠注射液(注射液(25mg/100mL)，绝对生物利用度可达40％以上，最多可达60％以上，绝对生物利用度显著高于恩必普口服软胶囊制剂。
另外，所述药物活性成分还包括与丁苯酞治疗领域相关的其他药物中的一种或多种。不作限制地，所述与丁苯酞相关治疗领域的其他药物包括冰片、右莰醇、依达拉奉中的一种或多种。通过上述功能性油基质可显著改善丁苯酞与其他药物组合的含服口感，降低丁苯酞对黏膜的强烈刺激(辛辣感)，减少丁苯酞特有的不良气味和苦味，提高适口性，增加了临床含服用药的顺应性。具体地，本申请所述的含有丁苯酞的活性成分组合，其中活性成分组合，除了丁苯酞及其衍生物中的一种或多种之外，还可包含其他脑卒中药物，以实现联合用药的治疗。然而，传统方法尚未见到丁苯酞与其他脑卒中常见治疗药物如依达拉奉、右莰醇或冰片等共同递送的组合物上市，主要原因在于丁苯酞的不良口感。本申请提供的药物组合物可进一步制得丁苯酞与其他心脑血管药物的组合，如与冰片、右莰醇或依达拉奉的口腔黏膜用药组合物。看似复杂多样的脑卒中的致病原理实际都包含了氧化应激反应和炎症反应，而右莰醇、冰片或依达拉奉等，则都具有抗炎或抗氧化应激反应，对保护脑部免受上述疾病侵害提供了可能性，也可与丁苯酞形成进一步的协同治疗组合，以实现更好的疾病治疗。
上述用于经口腔黏膜递送的药物组合物可以根据需要使用本领域中的现有方法制备而没有特别限制。在其中一些示例中，制备方法包含如下步骤：
将各组分混合溶解。
可以理解地，当组分中包含固体矫味剂或难溶成分时，可先用稀释剂对其进行溶解(可利用超声、加热、搅拌等方式)，然后再与其它组分混合溶解。
以下结合实施例、对比例、测试例和说明书附图、附表阐述本发明，以下说明仅仅是对本申请要求保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术发明方案的任何限制，不应对本发明的权利保护范围构成限制。
在实施例中，丁苯酞原料(消旋丁苯酞)来自广东隆赋生物医药有限公司，依达拉奉来自湖北九州康达生物科技有限公司，右莰醇来自江苏慧聚药业股份有限公司，冰片来自湖南松源生物科技有限公司，表面活性剂、功能性油脂、小分子溶剂、矫味剂、赋形剂等，购自巴斯夫、广东白云山、嘉法狮、安徽安特食品有限公司、创乐香精(上海)、南京威尔等。
实施例和对比例
实施例和对比例提供的药物组合物中各组分的配伍，如下表1-5所示。
制备方法为：
a)将乙醇与三氯蔗糖混合进行超声和搅拌使三氯蔗糖溶解(若组分中不存在三氯蔗糖，则省略此步骤)；以及
b)将其余组分与步骤a)所得溶液混合，搅拌混合溶解，即得。
表1不同重量份配伍的实施例
表2含有不同类型组分的实施例
表3活性成分复方的实施例
表4不同脂肪酸酯或不含脂肪酸酯的对比例
表5不同水分含量的实施例和对比例
注：水分含量以卡尔·费休法测定。
测试例：
1、适口性评估
用以上制备的实施例和对比例，按照舌下给药剂量7mg进行适口性考察。
掩味效果评估方法：采用单盲试验方法，请12名志愿者，随机进行不同处方制剂的辛辣感、苦味、“芹菜”气味的评分，总分10分，平均分值越高，代表相应口感药品含服越易被接受：
平均评分在9～10分以上(包含低限值)代表适口性更佳，相应口味可接受作为药品长期含服给药；平均评分8～9分(含低限限值)代表适口性较佳，能接受该口感作为药品进行长期含服，有进一步优化空间；平均评分8分以下代表含服过程中口感不佳，含服过程不舒适，难以接受该口感的药品长期含服，建议继续优化制剂口感。结果如下：
由表6～表8的实施例1～实施例6的适口性评估结果可见，含有本申请公开的功能性脂肪酸酯的处方，各辛辣味、苦味、芹菜气味等不良口感的评分，皆达到8分以上，部分组合物的适口性评分均值可达到9分以上，该些组合物的口感，可被接受长期含服给药。
由表9～表11中实施例1和实施例7～实施例17的适口性考察评估可见，组合物中抗氧剂、防腐剂等对适口性影响较小；几种关键的功能性脂肪酸酯，虽然对苦味的掩盖效果不同，但各组合物的总体适口性评分，皆达到8分以上，部分组合物的适口性评分的均值可达到9分以上，该些组合物的口感，可被接受长期含服给药。
由表12～表14中实施例18～实施例26的适口性考察评估可见，组合物丁苯酞和其他药物组合物，与功能性脂肪酸酯所形成的组合物，对苦味的掩盖效果良好，各组合物的总体适口性评分均值，皆达到8分以上，更高的可达9分以上，该些组合物的口感，可被接受长期含服给药。
由表15～表17中实施例1、27和28和对比例1～对比例4的适口性考察评估可见，作为不含活性成分的参照组的对比例3的口感良好，各口感的评分均值皆在9.5分以上，但原料自身(对比例4)以及以小分子溶剂溶解的丁苯酞组(对比例1)的各口感皆极差，评分低于5分，难以含服；以表面活性剂溶解的丁苯酞组(对比例2)和以短链甘油酯溶解的丁苯酞组如三丁酸甘油酯和三丁酸甘油酯(实施例27和28)，在辛辣刺激感、苦味和其他不良气味的口感方面，评分低于8分，仍难被接受长期含服给药。相对而言，碳链长度≥6的中或长链脂肪酸甘油酯，对于丁苯酞的刺激性等掩盖效果更佳。
由表18～表20中实施例29～实施例32和对比例5～对比例6的适口性考察评估可见，水分＞3％时的对比例5和对比例6组合物的口感相对更差，不同志愿者的评分波动相对较大，部分志愿者对个别口感的评分较低(＜8分，难以接收)；而水分含量≤3％的实施例29～实施例32适口性相对较好，尤其水分含量≤1％的口感相对更佳，不同志愿者的评估波动小，相对更稳定。可见，组合物中水分控制，对于口感的稳定有重要作用。
实施例1～实施例6结果，见下表6～表8：
表6实施例1～实施例6处方的辛辣感评估结果
表7实施例1～实施例6处方的苦味评估结果
受试者编号 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6
1 8 8 9 8 9 8
2 10 8.5 8 10 8 7.5
3 9 8.5 9 9 8 8
4 9 8 10 9 9 8.5
5 10 8 10 10 9 9
6 8.5 9 9 9 9 7
7 8 8 10 9 8 8
8 10 9 9 9 9 9
9 9 8 10 9 8 7
10 9 8 9 10 8 8.5
11 10 7.5 10 9 9 8
12 10 9 10 10 9 9
13 9 8.5 9.5 9 8.5 8
14 9 8 8 10 8 7
15 10 8.5 9 10 8.5 8
16 9 9 10 9 9 8.5
17 10 7 9 10 10 9
18 8 9 8 9 9 8
19 8 8 10 10 8 8
20 9 9 9 9 9 9
21 10 8.5 9 9 8 7.5
22 9 8 10 10 8 9
23 9 9 10 9.5 9 9
24 10 8 9 9.5 8 8
平均值 9.2 8.3 9.3 9.4 8.6 8.2
表8实施例1～实施例6处方的芹菜气味评估结果
实施例1和实施例7～实施例17的适口性考察结果，见下表9～表11：
表9实施例1和实施例7～实施例17的辛辣感评估结果
表10实施例1和实施例7～实施例17的苦味评估结果
表11实施例1和实施例7～实施例17的芹菜气味评估结果
实施例18～实施例26的适口性考察结果，见下12～表14：
表12实施例18～实施例26的辛辣感评估结果
表13实施例18～实施例26的苦味评估结果
表14实施例18～实施例26的芹菜气味评估结果
实施例1、27和28和对比例1～对比例4的适口性考察结果，见下15～表17：
表15实施例1、27和28和对比例1～对比例4的辛辣感评估结果
表16实施例1、27和28和对比例1～对比例4的苦味评估结果
表17实施例1、27和28和对比例1～对比例4的芹菜味评估结果
受试者编号 实施例1 实施例27 实施例28 对比例1 对比例2 对比例3 对比例4
1 8 5 5 0 7 10 0
2 10 4 5 1 6 10 1
3 9 7 6 0 8 10 0
4 9 4 5.5 2 5 10 0
5 10 8 4 0 8 9.5 0
6 9 6 7 0 6 10 1
7 8 7 6 2 6 9 1
8 9.5 4 5 1 5 10 0
9 9 5 4.5 0 8 10 1
10 9 7 5 2 6 9 0
11 9.2 5.5 7 0 7 10 0
12 10 7 6 0 8 10 1
13 9 5.5 6 1 6.5 9.8 0
14 9 4 3.5 1 5.5 10 1
15 9 3 5.5 0 7 10 0
16 10 5 6 1.5 5.5 10 0
17 10 7 4 0 7 9.5 0
18 8 6 6 0 7.5 10 0
19 9 7 7 2 6 9 1
20 8.5 3 5 2 6 10 0
21 9 5 4.5 0 8 10 1
22 9 7.5 6 1 6 9 0
23 10 5 5.5 0 8 9 0
24 8.5 6 7 0 7 10 1
平均值 9.1 5.6 5.5 0.7 6.7 9.7 0.4
实施例29～实施例32和对比例5～对比例6的适口性评估结果，见表18～20：
表18实施例29～实施例32和对比例5～对比例6的辛辣感评估结果
表19实施例29～实施例32和对比例5～对比例6的苦味评估结果
表20实施例29～实施例32和对比例5～对比例6的芹菜味评估结果
受试者编号 实施例29 实施例30 实施例31 实施例32 对比例5 对比例6
1 10 9 9 7 8 9
2 10 8 9 9 8 7
3 9 9.5 10 8 7 8
4 9 10 8 9 9 7
5 9 9 7.5 9 7.5 7
6 10 9.5 9 8 5.5 8
7 8 9 10 7 8 8
8 9 9.5 9 8 8 7.5
9 9 8 8 7.5 6.5 9
10 8 9.5 9 7.5 7 9
11 9 8.5 8 8 8 7
12 10 9 9 9 7 6.5
13 9 9 8.5 8 6 7.5
14 10 10 9 9 8 6
15 9 9.5 10 8 7 8
16 9 10 8.5 8 9 8
17 9 9.5 8 8 7.5 8
18 10 9.5 9 8 9 8
19 8 10 9.5 10 8 8
20 9 9 10 8 8 7
21 9 8.5 10 8 6.5 9
22 8 9 9 8 7 8
23 9 10 9 8 9 6
24 10 9.5 10 10 8 7
平均值 9.1 9.3 9.0 8.3 7.6 7.6
2、生物利用度考察实验：
(1)犬实验考察丁苯酞组合物生物利用度
体重约10kg左右的Beagle犬，随机分组(n＝3)，给药前禁食12h，自由饮水，给药后4h提供食物。
市售氯化钠注射液(恩必普氯化钠注射液，25mg/100mL)，按照25mg/犬的量静推给药(静推1h)，给药前和给药后的0min、5min、10min、15min、30min、45min，1h、1.5h、2h取血，置于经肝素处理的取血管中，4000rpm离心10min，分离血浆并分析检测。
市售口服软胶囊(恩必普软胶囊，100mg)，按照100mg/犬口服灌胃给药，给药前和给药后的0min、5min、10min、15min、30min、45min，1h、1.5h、2h取血，置于经肝素处理的取血管中，4000rpm离心10min，分离血浆并分析检测。
受试制剂舌下给药15mg，给药后5min内不可饮水，且将犬口合并，以防其吐舌导致药物流失，给药2min后给每只犬张口。给药前和给药后的0min、5min、1 0min、15min、30min、45min、1h、1.5h、2h取血，置于经肝素处理的取血管中，4000rpm离心10min，分离血浆并分析检测。
以Excel统计血药浓度数据，获得血药浓度峰值Cmax值，通过梯形法计算获得血药浓度曲线下面积AUC0-2h(0h～2h)。
绝对生物利用度F是单位剂量下的受试舌下制剂与市售丁苯酞氯化钠注射液的AUC0-2h的百分比，计算公式为：F＝(AUC舌下制剂/14mg)÷(AUC恩必普/给药剂量)×100％。
结果见图1和下表21(n＝3)：
以功能性脂肪酸酯(实施例1、7、8处方)所溶解的丁苯酞，具有良好的生物利用度，其吸收相对小分子溶剂溶解的丁苯酞(对比例1)和纯丁苯酞(对比例4)有所增加，与口服给药的市售恩必普软胶囊相比，绝对生物利用度均显著提高，以表面活性剂增溶的丁苯酞(对比例2)，虽吸收良好，但口感较差，难以含服。
表21
注：Cmax指的是最高血药浓度，AUC0-2h指的是0～2小时内血药浓度-时间的曲线下面积
(2)大鼠实验考察丁苯酞复方制剂的生物利用度
雄性SD大鼠，体重180-200g，随机分组，每组3只，禁食12h，自由饮水，给药后4h提供食物。
a.注射给药：
①取市售丁苯酞氯化钠注射液(恩必普25mg/100mL，石药)，以2.5mg/kg丁苯酞剂量静脉注射给药于2min，5min，15min，30min，1h，2.5h，5h取血样100μL，分离血浆并分析检测；
②取依达拉奉/右莰醇注射用浓溶液(30mg/7.5mg，100mL氯化钠稀释后使用，先声药业)，以2.5mg/kg依达拉奉剂/0.625mg右莰醇的剂量，静脉注射给药，于2min，5min，15min，30min，1h，2.5h，5h取血样100μL，分离血浆并分析检测；
b.丁苯酞-依达拉奉组合物舌下给药
舌下给药：腹腔注射水合氯醛，使SD大鼠处于浅度麻醉状态，将实施例21组合物(5mg丁苯酞/5mg依达拉奉)以1.25mg/kg丁苯酞/1.25mg/kg依达拉奉的剂量，滴入舌下，固定鼠嘴30min，防止药液流出，以滴入药液开始计时，于2min，5min，15min，30min，1h，2.5h，5h取血样100μL，分离血浆并分析检测。
c.丁苯酞-右莰醇组合物舌下给药
舌下给药：腹腔注射水合氯醛，使SD大鼠处于浅度麻醉状态，实施例23组合物(5mg丁苯酞/1mg右莰醇)以1.25mg/kg丁苯酞/0.25mg/kg右莰醇的剂量，滴入舌下给药，于2min，5min，15min，30min，1h，2.5h，5h取血样100μL，分离血浆并分析检测。
d.丁苯酞组合物舌下给药
舌下给药：腹腔注射水合氯醛，使SD大鼠处于浅度麻醉状态，实施例1组合物1.25mg/kg丁苯酞剂量，滴入舌下给药，于2min，5min，15min，30min，1h，2.5h，5h取血样100μL，分离血浆并分析检测。
以Excel统计血药浓度数据，获得血药浓度峰值Cmax值，通过梯形法计算获得血药浓度曲线下面积AUC0-5h。
绝对生物利用度F是单位剂量下的受试舌下制剂与注射液的AUC0-5h的百分比，计算公式为：F＝(AUC舌下剂/舌下给药剂量)÷(AUC注射剂/注射给药剂量)×100％。
结果见下表22(n＝3)：
以功能性脂肪酸酯所溶解的丁苯酞或丁苯酞与其他药物(如依达拉奉或右莰醇)的复方组合物(实施例1、21、23处方)，经舌下给药，皆具有良好的生物利用度。
表22
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本申请的几种实施方式，便于具体和详细地理解本申请的技术方案，但并不能因此而理解为对申请专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。应当理解，本领域技术人员在本申请提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本申请所附权利要求的保护范围内。因此，本申请专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容。

Claims (10)

1.一种用于经口腔黏膜递送的药物组合物，其特征在于，以重量份计，包括如下组分：
药物活性成分5份～40份，以及
功能性油基质5份～90份；
根据所述药物组合物的总重量计，水分含量占比≤3％，可选地，水分含量占比≤2％，进一步可选地，水分含量占比≤1％；
所述药物活性成分包括丁苯酞和丁苯酞衍生物中的一种或多种；
所述功能性油基质包括脂肪酸酯中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的用于经口腔黏膜递送的药物组合物，其特征在于，所述脂肪酸酯中脂肪酸链的碳原子数为≥6，可选地，所述脂肪酸酯中脂肪酸链的碳原子数为6～30。
3.根据权利要求1所述的用于经口腔黏膜递送的药物组合物，其特征在于，所述功能性油基质选自大豆油、玉米油、花生油、芝麻油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、薄荷油、中链脂肪酸酯及其衍生物、聚乙二醇脂肪酸甘油酯、结构化油脂、八角茴香油、茶油、丁香罗勒油、广藿香油、紫苏叶油、丁香油、单亚油酸甘油酯、油酸单甘油酯、二油酸甘油酯、亚油酸乙酯、油酸乙酯、棕榈酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸维生素C酯和棕榈酸异丙酯中的一种或多种；
可选地，所述功能性油基质选自椰子油、大豆油、蓖麻油、芝麻油、薄荷油、橄榄油和中链脂肪酸酯及其衍生物中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的用于经口腔黏膜递送的药物组合物，其特征在于，所述丁苯酞选自消旋丁苯酞、左旋丁苯酞和右旋丁苯酞中的一种或多种；
所述丁苯酞衍生物选自丁苯酞前药；可选地，所述丁苯酞衍生物选自2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐；
所述药物活性成分包括丁苯酞及其相关治疗领域的其他药物的组合；可选地，所述相关治疗领域的其他药物选自冰片、右莰醇和依达拉奉中的一种或多种的组合。
5.根据权利要求1所述的用于经口腔黏膜递送的药物组合物，其特征在于，以重量份计，包括如下组分：
药物活性成分5份～25份，以及
功能性油基质5份～90份。
6.根据权利要求1～5任一项所述的用于经口腔黏膜递送的药物组合物，其特征在于，还包括0份～20份的表面活性剂；
可选地，所述表面活性剂包括聚乙二醇油酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、聚乙二醇山梨醇油酸酯、聚乙二醇失水山梨醇单硬脂酸/油酸酯、聚乙二醇-7-硬脂酸酯、聚乙二醇-75-硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯中的一种或多种。
7.根据权利要求1～5任一项所述的用于经口腔黏膜递送的药物组合物，其特征在于，还包括0份～72份的稀释剂；
可选地，所述稀释剂包括乙醇、丙二醇、甘油、异丙醇、聚乙二醇、苯甲醇、二乙二醇乙醚、乙酸乙酯、丙二醇二乙酯、丙二酸二乙酯、二乙醇胺、苯甲酸苄酯、氮甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、聚乙二醇单甲醚和二甲基亚砜中的一种或多种。
8.根据权利要求1～5任一项所述的用于经口腔黏膜递送的药物组合物，其特征在于，还包括0份～6份的矫味剂；
可选地，所述矫味剂包括甜味剂、凉味剂、香精和香油中的一种或多种；
进一步可选地，所述矫味剂包括糖精钠、甜菊苷、阿斯巴甜、钮甜、甜蜜素、安赛蜜、罗汉果糖苷、木糖醇、甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、三氯蔗糖、蜂蜜、薄荷油、薄荷醇、麝香草酚、桉油、WS-5、WS-23、苹果香精、香兰素、柠檬香精、茶味香精、草莓香精、菠萝香精、山楂香精、葡萄糖基甜菊糖苷、茉莉净油、柠檬油、甜橙油、冬香草油、甜橙汁油、玫瑰净油、葡萄柚油、红圆柚油、冰片、酪蛋白酸钠、丙氨酸、柠檬酸、醋酸、苹果酸和柠檬酸三钠中的一种或多种。
9.根据权利要求1～5任一项所述的用于经口腔黏膜递送的药物组合物，其特征在于，还包括0份～1份的抗氧剂和/或0份～1份的防腐剂；
可选地，所述抗氧剂包括生育酚、乙酸生育酚、维生素E、焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸、硫代甘油、抗坏血酸棕榈酸酯、二丁基羟基甲苯和丁基羟基茴香醚中的一种或多种；
可选地，所述防腐剂包括苯扎溴铵、苯甲酸及其钠盐、苯甲酸苄酯、山梨酸及其钾盐和对羟基苯甲酸酯类中的一种或多种。
10.一种药物制剂，其特征在于，包括权利要求1～9任一项所述的用于经口腔黏膜递送的药物组合物，所述药物制剂的剂型为舌下滴剂、舌下喷雾剂、口腔喷雾剂、颊粘膜喷雾剂、颊粘膜气雾剂、舌下气雾剂或口腔气雾剂。
CN202310359049.5A 2023-04-04 2023-04-04 用于经口腔黏膜递送的药物组合物、药物制剂及其应用 Withdrawn CN118766830A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310359049.5A CN118766830A (zh) 2023-04-04 2023-04-04 用于经口腔黏膜递送的药物组合物、药物制剂及其应用
PCT/CN2024/085728 WO2024208243A1 (zh) 2023-04-04 2024-04-03 用于经口腔黏膜递送的药物组合物、药物制剂及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310359049.5A CN118766830A (zh) 2023-04-04 2023-04-04 用于经口腔黏膜递送的药物组合物、药物制剂及其应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN118766830A true CN118766830A (zh) 2024-10-15

Family

ID=92971339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310359049.5A Withdrawn CN118766830A (zh) 2023-04-04 2023-04-04 用于经口腔黏膜递送的药物组合物、药物制剂及其应用

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN118766830A (zh)
WO (1) WO2024208243A1 (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106580959B (zh) * 2017-01-10 2019-04-23 山东省立医院 一种缓解急性缺血性脑卒中的丁苯酞尼群地平软胶囊
CN114681389A (zh) * 2020-12-29 2022-07-01 中国科学院上海药物研究所 一种经口腔黏膜递送的丁苯酞组合物及其用途
CN114681432B (zh) * 2020-12-29 2024-07-02 中国科学院上海药物研究所 一种丁苯酞组合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2024208243A1 (zh) 2024-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2960825T3 (es) Análogos de cannabidiol biológicamente activos
AU2007298814B2 (en) Galenic form for the trans-mucosal delivery of active ingredients
US12023363B2 (en) Natural product compositions for treating or managing symptoms of ADD, ADHD, anxiety, and depression
WO2015051259A1 (en) Pharmaceutical compositions and methods of use
JP2014088400A (ja) 抗マラリア薬剤組成物
GB2481407A (en) A rapid onset liquid midazolam composition for buccal administration
WO2022123074A1 (en) Liquid apixaban formulation in small dose volume
WO2020039262A1 (en) Pharmaceuticals solution for oral dosage
AU2012367017A1 (en) Medicament delivery technology
US20170105983A1 (en) Compositions for reduction of side effects
EP2023957A2 (en) Oral liquid loratadine formulations and methods
WO2019161470A1 (pt) Composição farmacêutica na forma de suspensão aquosa e uso de uma composição farmacêutica na forma de suspensão aquosa
CN116209437B (zh) 经口腔黏膜递送的丁苯酞组合物及其用途
US20250064726A1 (en) Aqueous suspension suitable for oral administration
CN118766830A (zh) 用于经口腔黏膜递送的药物组合物、药物制剂及其应用
US20150306111A1 (en) Pharmaceutical composition comprising desloratadine and prednisolone and their use
CN114681432B (zh) 一种丁苯酞组合物及其用途
US20230301903A1 (en) Intranasal olanzapine formulations and methods of their use
CA3065967A1 (en) Sublingual or buccal administration of melatonin and/or valerian
US20250057824A1 (en) Nose-to-brain delivery formulation of nimodipine, preparation and use
US12251361B2 (en) Solutions for oral dosage
CN115607545B (zh) 依达拉奉在自闭症谱系障碍治疗中的应用
CN118715009A (zh) 包含度洛西汀或其盐和辣椒素的局部组合物
JP2025510082A (ja) 経鼻オランザピン製剤およびその使用方法
WO2024240033A1 (zh) 氯胺酮液体制剂及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20241015

WW01 Invention patent application withdrawn after publication