JP2018203689A - 医薬品組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】生薬又はそのエキスの存在下でも有効成分の溶出率が高い医薬品組成物を提供すること。【解決手段】（Ａ）成分：ロペラミド塩酸塩、ベルベリン塩化物、スコポラミン、及びスコポラミンの誘導体からなる群から選択される少なくとも１種と、（Ｂ）成分：生薬、及び生薬のエキスからなる群から選択される少なくとも１種と、（Ｃ）成分：前記（Ａ）成分を溶解する有機溶剤と、を含有する医薬品組成物。【選択図】なし

Description

本発明は、医薬品組成物に関する。

人々の生活において生じる疾病には様々な要因がある。例えば、単に下痢といっても、食べ過ぎ飲み過ぎによる下痢の場合、下痢以外に胃や肝機能の低下による消化不良などの合併症を引き起こすことがある。そのため、有効成分として止瀉成分だけでなく、例えば胃や肝臓の働きを正常にする生薬の配合が望まれている。

特許文献１は、止瀉成分と生薬とを含む医薬品組成物を提案している。

特開平１０−１０９９４２号公報

しかしながら、有効成分の種類によっては生薬と組み合わせると、有効成分の溶出率が低下してしまい、その結果、腸管から血中への吸収も低下してしまう。有効成分の血中濃度が低下すると、その効果が十分に得られない場合がある。

本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、生薬又はそのエキスの存在下でも有効成分の溶出率が高い医薬品組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは鋭意検討により、有効成分を溶解する有機溶剤を配合することにより、上記課題を解決できることを見出した。

すなわち、本発明の医薬品組成物は、以下の態様を含む。
［１］（Ａ）成分：ロペラミド塩酸塩、ベルベリン塩化物、スコポラミン、及びスコポラミンの誘導体からなる群から選択される少なくとも１種と、
（Ｂ）成分：生薬、及び生薬のエキスからなる群から選択される少なくとも１種と、
（Ｃ）成分：前記（Ａ）成分を溶解する有機溶剤と、を含有する医薬品組成物。
［２］前記（Ｂ）成分が、ウコン、甘草、及び芍薬からなる群から選択される少なくとも１種である、［１］に記載の医薬品組成物。
［３］前記（Ｃ）成分が、プロピレングリコール、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びエタノールからなる群から選択される少なくとも１種である、［１］又は［２］に記載の医薬品組成物。
［４］前記（Ａ）成分が、ロペラミド塩酸塩である、［１］〜［３］のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

本発明によれば、有効成分と生薬とを併用する場合において、生薬又はそのエキスの存在下でも有効成分の溶出率が高い医薬品組成物を提供することができる。

≪医薬品組成物≫
本発明の医薬品組成物は、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分を含む。
＜（Ａ）成分＞
（Ａ）成分は、ロペラミド塩酸塩、ベルベリン塩化物、スコポラミン、及びスコポラミンの誘導体からなる群から選択される少なくとも１種の有効成分である。スコポラミンの誘導体としては、臭化水素酸スコポラミン、臭化メチルスコポラミン、臭化ブチルスコポラミン等が挙げられ、臭化水素酸スコポラミンが好ましい。（Ａ）成分としては、なかでもロペラミド塩酸塩が好ましい。
（Ａ）成分は１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
（Ａ）成分の配合量は、１回の服用量として、０．１〜１００ｍｇが好ましく、０．５〜３０ｍｇがより好ましく、０．５〜５ｍｇがさらに好ましい。（Ａ）成分の配合量が上記上限値以下であると、苦みが抑えられ、服用性が向上する。（Ａ）成分の配合量が上記下限値以上であると、有効成分（（Ａ）成分）による薬理効果が向上する。
（Ａ）成分の含有量は、医薬品組成物の総質量に対し、０．０１〜３５質量％が好ましく、０．０１〜１０質量％がより好ましい。（Ａ）成分の含有量の上記上限値以下、上記下限値以上とする理由は、配合量（服用量）で記載した理由と同一である。

＜（Ｂ）成分＞
（Ｂ）成分は生薬、及び生薬のエキスからなる群から選択される少なくとも１種である。本発明において（Ｂ）成分は、胃や肝臓の働きを正常にする胃腸薬として機能する。生薬としては、ウコン、芍薬、甘草が挙げられ、なかでもウコン、芍薬が好ましい。
ウコンはショウガ科の多年草本で、卵型や円筒形の表面に輪状に節がある直径３〜４ｃｍ、内側は黄色を呈する根茎を有している。高温多湿を好み、インドから東南アジアを中心とした熱帯夜亜熱帯で広く栽培されている。日本では、沖縄、奄美大島などで栽培されており、根茎が薬用、食用、染料に用いられる。主な薬理作用としては、肝機能改善、抗菌作用、抗酸化作用、抗炎症作用などがある。本発明で用いられるウコンとしては、特に限定されないが、ウコン末、ウコンエキス、ウコン流エキス、ウコン乾燥エキス等が挙げられ、ウコン末が好ましい。
芍薬はボタン科シャクヤクの根を乾燥したもので、主な薬理作用としては、消炎・鎮痛・抗菌・止血・抗けいれん作用がある。本発明で用いられる芍薬としては特に限定されないが、シャクヤク乾燥エキス、シャクヤク流エキス等が挙げられ、シャクヤク乾燥エキスが好ましい。
甘草はマメ科のカンゾウの根を乾燥したもので、主な薬理作用としては、抗消化性潰瘍作用、胃上皮増殖促進作用、胃粘膜障害防止作用、鎮咳作用、抗炎症作用、解毒作用、抗菌作用、鎮痙作用他多くの薬理作用が報告されている。本発明で用いられる甘草としては特に限定されないが、カンゾウエキス、カンゾウ乾燥エキス、カンゾウ流エキス、カンゾウ粗エキス等が挙げられ、カンゾウ乾燥エキスが好ましい。

（Ｂ）成分は１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
（Ｂ）成分の配合量は、１回の服用量として、１０〜１０００ｍｇが好ましく、３０〜５００ｍｇがより好ましく、３０〜３００ｍｇがさらに好ましい。（Ｂ）成分の配合量が上記上限値以下であると、生薬に伴う不快味が少なくなり、服用性が向上する。（Ｂ）成分の配合量が上記下限値以上であると、生薬の有効性が向上する。
（Ｂ）成分の含有量は、医薬品組成物の総質量に対し、１〜６０質量％が好ましく、５〜５５質量％がより好ましい。（Ｂ）成分の含有量の上記上限値以下、上記下限値以上とする理由は、配合量（服用量）で記載した理由と同一である。

（Ｂ）成分／（Ａ）成分で表される質量比（以下、Ｂ／Ａ比ともいう）は、２０〜４００が好ましく、３０〜３００がより好ましい。
Ｂ／Ａ比を上記上限値以下とすることにより、（Ｂ）成分由来の不快味が抑えられる。
Ｂ／Ａ比を上記下限値以上とすることにより、生薬の有効性が向上する。

＜（Ｃ）成分＞
（Ｃ）成分は、（Ａ）成分を溶解する有機溶剤である。（Ｃ）成分を配合することにより、（Ａ）成分の溶出性を向上し、吸収性を向上することができる。ここで「溶解」とは、（Ａ）成分１質量部に対して（Ｃ）成分２００質量部を加えて常温又は加温（７０〜８０℃）し攪拌した後に、目視で判断し、固形物のない状態を意味する。
（Ｃ）成分として、好ましくはプロピレングリコール、プロピレングリコール脂肪酸エステル、エタノール等の有機溶剤が挙げられ、より好ましくはプロピレングリコールが挙げられる。
プロピレングリコール脂肪酸エステルは、プロピレングリコールと脂肪酸のエステルである。脂肪酸の炭素数は８〜１８が挙げられ、８〜１０であることが好ましい。プロピレングリコール脂肪酸エステルとしては、モノエステル型、ジエステル型のものが挙げられる。モノエステル型のプロピレングリコール脂肪酸モノエステルが好ましい。具体的には、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノカプリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノミリスチン酸プロピレングリコール、モノパルミチン酸プロピレングリコール、モノイソステアリン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸プロピレングリコール等が挙げられ、特にモノカプリル酸プロピレングリコールが好ましい。

（Ｃ）成分は１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
（Ｃ）成分の配合量は、１回の服用量として、１〜１００ｍｇが好ましく、３〜１００ｍｇがより好ましく、５〜７５ｍｇがさらに好ましい。（Ｃ）成分の配合量が上記上限値以下であると、（Ｃ）成分由来の不快味が抑えられ、１回の服用量も少なくてすみ、服用性が向上する。（Ｃ）成分の配合量が上記下限値以上であると、（Ｂ）成分による（Ａ）成分の溶出性の阻害が改善され、（Ａ）成分の腸内吸収性が向上する。
（Ｃ）成分の含有量は、医薬品組成物の総質量に対し、０．１〜３５質量％が好ましく、１〜３０質量％がより好ましい。（Ｃ）成分の含有量の上記上限値以下、上記下限値以上とする理由は、配合量（服用量）で記載した理由と同一である。

（Ｃ）成分／（Ａ）成分で表される質量比（以下、Ｃ／Ａ比ともいう）は、１〜１１０が好ましく、４〜７５がより好ましい。（Ｃ）成分がプロピレングリコール単独の場合には、Ｃ／Ａ比は４〜５０が好ましい。（Ｃ）成分がエタノール単独の場合には、Ｃ／Ａ比は３０〜１００が好ましい。（Ｃ）成分がプロピレングリコール脂肪酸エステル単独の場合には、Ｃ／Ａ比は５０〜１１０が好ましい。
Ｃ／Ａ比を上記上限値以下とすることにより、（Ｃ）成分由来の不快味が抑えられ、１回の服用量も少なくてすみ、服用性が向上する。Ｃ／Ａ比を上記下限値以上とすることにより、（Ｂ）成分による（Ａ）成分の溶出性の阻害が改善され、（Ａ）成分の腸内吸収性が向上する。

（Ｃ）成分／（Ｂ）成分で表される質量比（以下、Ｃ／Ｂ比ともいう）は、０．０１〜１が好ましく、０．０２〜０．７５がより好ましい。
Ｃ／Ｂ比を上記上限値以下とすることにより、（Ｃ）成分由来の不快味が抑えられ、１回の服用量も少なくてすみ、服用性が向上する。
Ｃ／Ｂ比を上記下限値以上とすることにより、（Ｂ）成分による（Ａ）成分の溶出性の阻害が改善される。

＜任意成分＞
本発明の医薬品組成物は、上記（Ａ）〜（Ｃ）成分以外に、本発明の効果を損なわない範囲で、既知の薬効成分や、任意成分を必要に応じて適宜配合することができる。このような成分としては、例えば各種添加剤が挙げられる。これらの任意成分の配合量は、本発明の効果を妨げない範囲で、目的に応じて適宜設定することができる。
添加剤としては、各種甘味剤（白糖、果糖ブドウ糖液糖、ハチミツ、エリスリトール、マルチトール、フルクトース、還元パラチノース、キシリトール、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース等）、安定化剤（エデト酸ナトリウム、水溶性高分子等）、可溶化剤（アニオン界面活性剤、ノニオン界面活性剤、両性界面活性剤等）、溶剤（精製水等）、ポリオール類（グリセリン、ポリエチレングリコール等）、防腐剤（パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等）、賦形剤（結晶セルロース、乳糖、マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポピドン等）、結合剤（澱粉、結晶セルロース等）、皮膜形成剤（ゼラチン、グリセリン、コハク化ゼラチン、ペクチン等）、基剤（中鎖脂肪酸トリグリセリド、ナタネ油等）、懸濁剤（サラシミツロウ、グリセリン脂肪酸エステル等）、酸化防止剤、着香剤・香料、清涼化剤（メントール等）、着色剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤等が挙げられる。
なお、（Ａ）〜（Ｃ）成分、及び任意成分の含有量の合計は、１００質量％を超えない。

≪医薬品組成物の製造方法≫
本発明の医薬品組成物は、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分、必要に応じて任意成分を混合することにより得られる。なお、任意成分として水を配合する場合は、（Ａ）成分と（Ｃ）成分を先に混合し、続いて（Ｂ）成分及びその他任意成分を混合することが好ましい。

≪製剤≫
本発明の医薬品組成物を含む製剤の剤型としては、好ましくは内服薬で、錠剤、散剤、顆粒剤、軟カプセル剤、液剤が挙げられる。
尚軟カプセル剤の場合、本発明の内容物を充填するカプセル皮膜は特に限定されるものではなく、水溶性高分子、例えば、ゼラチン、コハク化ゼラチン、寒天、アルギン酸ナトリウム、プルラン、グルコマンナン、アラビアゴム、カラギーナン、ファーセレラン、ユーケマ藻類、ジェランガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の公知の皮膜基剤を用いることができる。
また軟カプセル剤の製法としては、例えば、従来のカプセル充填製造法であるロータリーダイ式自動ソフトカプセル製造機を用いて作製することができる。

以下、実施例を示して本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の記載によって限定されるものではない。なお、各例で用いた成分の配合量は、特に断りのない限り純分換算値である。
表中、各成分の含有量は１回の投与に使用された量（ｍｇ）を表す。

［使用原料］
・ロペラミド塩酸塩：商品名「ロペラミド塩酸塩」（シオノケミカル（株）製）
・ウコン末：商品名「ウコン末」（日本粉末薬品（株）製）
・ウコン流エキス：商品名「ウコン流エキス」（日本粉末薬品（株）製）
・ウコンエキス：商品名「ウコンエキス−Ａ」（日本粉末薬品（株）製）
・ウコン乾燥エキス：商品名「ウコン乾燥エキス」（松浦薬業（株）製）
・シャクヤク乾燥エキス ：商品名「シャクヤク乾燥エキス」（日本粉末薬品（株）製）
・クエン酸：商品名「無水クエン酸１００Ｍ」（小松屋（株）製）
・プロピレングリコール：商品名「プロピレングリコール」（（株）ＡＤＥＫＡ製）
・プロピレングリコール脂肪酸エステル：商品名「ｓｅｆｓｏｌ−２１８」（日光ケミカルズ（株）製）、脂肪酸の炭素数：８
・エタノール：商品名「発酵アルコール９５度」（日本アルコール販売（株）製）
・中鎖脂肪酸トリグリセリド：商品名「ココナードＭＴ」（花王（株）製）
・グリセリン脂肪酸エステル：商品名「エマックスＢＷ−３６」（理研ビタミン（株）製）
・ポリソルベート８０：商品名「ＮＩＫＫＯＬ ＴＯ−１０ＭＶ」（日光ケミカルズ（株）製）
・ｌ−メントール：商品名「薄荷脳」（長岡実業（株）製）
・アスパルテーム：商品名「アスパルテーム」（味の素（株）製）
・アセスルファムカリウム：商品名「サネットＰｈａｒｍａ Ｇｒａｄｅ Ｄ」（ＭＣフードスペシャリティ（株）製）
・香料：商品名「グレープフルーツフレーバーＭＱ−９０４６」（高砂香料（株）製）
・ポリエチレングリコール４００：商品名「マクロゴール４００」（日油（株）製）
・ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０：商品名「ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−６０」（日光ケミカルズ（株）製）
・カンゾウ乾燥エキス：商品名「カンゾウ乾燥エキス」（アルプス薬品工業（株）製）
・ベルベリン塩化物：商品名「ベルベリン塩化物水和物」（アルプス薬品工業（株）製）
・スコポラミン：商品名「スコポラミン臭化水素酸塩水和物」（アルプス薬品工業（株）製）
・軽質無水ケイ酸：商品名「サイシリア３５０」（（有）ワイ・ケイエフ製）
・クロスポピドン：商品名「コリドンＣＬ−ＳＦ」（ＢＡＳＦジャパン（株）製）
・Ｄ−マンニトール：商品名「ペアリトール５０Ｃ」（ロケットジャパン（株）製）
・トウモロコシデンプン：商品名「トウモロコシデンプン」（松谷化学工業（株）製）
・結晶セルロース：商品名「セオラスＵＦ−７０２」（旭化成ケミカルズ（株）製）
・白糖：商品名「グラニュー糖」（三井製糖（株）製）

＜軟カプセル剤内容物の調製＞
中鎖脂肪酸トリグリセリドにグリセリン脂肪酸エステルを加え、７０〜８０℃で加温混合して混合物を得た。これとは別に、（Ａ）成分と（Ｃ）成分を常温（エタノールを加えて混合するとき）、又は７０〜８０℃に加温し混合（エタノール以外を加えて混合するとき）して溶解させたのち、上記混合物に加えた。さらに残りの成分を加え汎用の高速攪拌機で均一に攪拌して各医薬品組成物を調整した。

＜溶出率の評価＞
各軟カプセル剤内容物を調整してから、以下の溶出条件で３０分間撹拌した後、（Ａ）成分を以下の条件でＨＰＬＣにて定量し、溶出率を以下の式で算出して評価した。
［溶出条件］
・試験機：ＮＴＲ−６４００（富山産業（株）製）
・試験液：日局溶出試験第２液（ｐＨ６．８） ９００ｍＬ
・回転数：パドル１００ｒｐｍ
・サンプル投入量：軟カプセル剤内容物全量
・溶出液採取量：１０ｍＬ
［（Ａ）成分の定量］
・試験機：ＬＣ−２０１０ＣＨＴ（（株）島津製作所）
・移動相：トリエチルアミン塩酸塩（１→１８０溶液）／アセトニトリル／薄めたリン酸（１→１０）混液（５４：４５：１）
・カラム：ＯＤＳ
・カラム温度：４０℃
・注入量：１００μＬ
［（Ａ）成分の溶出率］
（溶出した（Ａ）成分の量）／（溶出試験前の軟カプセル剤内容物中の（Ａ）成分の量）×１００

上記試験を３回繰り返し、その平均値について、下記判定基準に基づき評価した。溶出率６５％以上（Ｃ以上）を合格とした。
［判定基準］
Ａ：溶出率が８０％以上。
Ｂ：溶出率が７０％以上８０％未満。
Ｃ：溶出率が６５％以上７０％未満。
Ｄ：溶出率が６５％未満。

実施例１〜１８は、（Ａ）成分の溶出性が良好であった。
（Ｃ）成分を含まない比較例１は、（Ａ）成分の溶出性において劣っていた。
（Ｃ）成分を（Ｃ’）成分に変更した比較例２〜５は、（Ａ）成分の溶出性において劣っていた。
なお（Ｂ）成分を含まない参考例１及び２は、（Ａ）成分の溶出性が良好であった。これは（Ｂ）成分による（Ａ）成分の溶出性抑制作用が見られないためである。

尚、例えば下記処方例の様な他の内服薬（錠剤、軟カプセル剤、液剤）においても適応可能であり、記載の発明の効果を発揮する。
＜軟カプセル剤内容物１＞
・ロペラミド塩酸塩：０．５ｍｇ
・シャクヤク乾燥エキス：２４ｍｇ
・プロピレングリコール：５ｍｇ
・中鎖脂肪酸トリグリセリド：１３０ｍｇ
・グリセリン脂肪酸エステル：１０ｍｇ
・ポリソルベート８０ ：３０ｍｇ
・ｌ−メントール ：５ｍｇ
・クエン酸：３ｍｇ
＜軟カプセル剤内容物２＞
・ロペラミド塩酸塩：０．５ｍｇ
・カンゾウ乾燥エキス：２４ｍｇ
・プロピレングリコール：５ｍｇ
・中鎖脂肪酸トリグリセリド：１３０ｍｇ
・グリセリン脂肪酸エステル：１０ｍｇ
・ポリソルベート８０：３０ｍｇ
・ｌ−メントール：５ｍｇ
・クエン酸：３ｍｇ
＜軟カプセル剤内容物３＞
・ベルベリン塩化物：１００ｍｇ
・ウコン末：１００ｍｇ
・プロピレングリコール：５０ｍｇ
・中鎖脂肪酸トリグリセリド：８０ｍｇ
・グリセリン脂肪酸エステル：１０ｍｇ
・ポリソルベート８０：３０ｍｇ
・ｌ−メントール：５ｍｇ
・クエン酸：３ｍｇ
＜軟カプセル剤内容物４＞
・ベルベリン塩化物：１００ｍｇ
・シャクヤク乾燥エキス：２４ｍｇ
・プロピレングリコール：５０ｍｇ
・中鎖脂肪酸トリグリセリド：８０ｍｇ
・グリセリン脂肪酸エステル：１０ｍｇ
・ポリソルベート：８０：３０ｍｇ
・ｌ−メントール：５ｍｇ
・クエン酸：３ｍｇ
＜軟カプセル剤内容物５＞
・スコポラミン：０．１ｍｇ
・ウコン末：１００ｍｇ
・プロピレングリコール：５ｍｇ
・中鎖脂肪酸トリグリセリド：１８０ｍｇ
・グリセリン脂肪酸エステル：１０ｍｇ
・ポリソルベート８０：３０ｍｇ
・ｌ−メントール：５ｍｇ
・クエン酸：３ｍｇ
＜軟カプセル剤内容物６＞
・スコポラミン：０．１ｍｇ
・シャクヤク乾燥エキス：２４ｍｇ
・プロピレングリコール：５ｍｇ
・中鎖脂肪酸トリグリセリド：１８０ｍｇ
・グリセリン脂肪酸エステル：１０ｍｇ
・ポリソルベート８０：３０ｍｇ
・ｌ−メントール：５ｍｇ
・クエン酸：３ｍｇ
＜錠剤１＞
・ロペラミド塩酸塩：０．５ｍｇ
・ウコン末：１００ｍｇ
・プロピレングリコール：５ｍｇ
・軽質無水ケイ酸：３０ｍｇ
・クロスポピドン：５ｍｇ
・Ｄ−マンニトール：１５０ｍｇ
・ｌ−メントール：５ｍｇ
・トウモロコシデンプン：５ｍｇ
・結晶セルロース：６０ｍｇ
＜内服液剤１＞
・ロペラミド塩酸塩：０．５ｍｇ
・ウコン末：１００ｍｇ
・プロピレングリコール：５ｍｇ
・ポリソルベート８０：３０ｍｇ
・ｌ−メントール：５ｍｇ
・クエン酸：３ｍｇ
・精製水：１００ｍｇ
・白糖：５０ｍｇ

Claims (4)

1. （Ａ）成分：ロペラミド塩酸塩、ベルベリン塩化物、スコポラミン、及びスコポラミンの誘導体からなる群から選択される少なくとも１種と、
   （Ｂ）成分：生薬、及び生薬のエキスからなる群から選択される少なくとも１種と、
   （Ｃ）成分：前記（Ａ）成分を溶解する有機溶剤と、を含有する医薬品組成物。
2. 前記（Ｂ）成分が、ウコン、甘草、及び芍薬からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の医薬品組成物。
3. 前記（Ｃ）成分が、プロピレングリコール、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びエタノールからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１又は２に記載の医薬品組成物。
4. 前記（Ａ）成分が、ロペラミド塩酸塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬品組成物。