CN103169676A - 一种丁苯酞舌下片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种丁苯酞舌下制剂，含有丁苯酞、月桂酸聚乙二醇甘油酯、赋形剂、吸附剂和润滑剂。以月桂酸聚乙二醇甘油酯为载体制备的丁苯酞固体分散体体外溶出快，且采用热熔挤出法制备样品，载药量大，样品稳定性好。

Description

一种丁苯酞舌下片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种丁苯酞制剂，具体涉及一种丁苯酞的舌下片及其制备方法。

背景技术

消旋丁苯酞（dl-3-n-butylphthalide），及其两种对映异构体：右旋丁苯酞（d-3-n-butylphthalide）和左旋丁苯酞（l-3-n-butylphthalide），都是不溶于水的油状液体。

临床上，丁苯酞主要用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中，对血管神经性头痛、高血压、动脉硬化引起的慢性头痛、卒中头闷头痛等脑血管疾病的症状也有良好的预防和治疗。后期开发的左旋丁苯酞也有类似医疗作用。

早在CN93117148.2的实施例11中就公开了一种软胶囊剂型，由dl-芹菜甲素（即消旋丁苯酞）、二丁基羟基甲苯与植物油组成；在此之后的CN200310119336.1，发明名称为“丁苯酞软胶囊及其制备工艺”，希望进一步寻求适合于丁苯酞软胶囊的处方构成，明确了植物油的种类和囊材的构成等因素。但是在软胶囊生产中仍然存在渗油、收率低等问题，更严重的一点是软胶囊经过存放，普遍存在崩解时限不合格，释放度低甚至不释放的情况，在服用中也存在生物利用度较低等问题。

随着包合技术的广泛应用，CN02123000.5，发明名称为“丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途”，该发明采用丁苯酞环糊精或环糊精衍生物来提高丁苯酞的水溶性。但是在制备包合物的过程中，受到主分子（即丁苯酞）和客分子（即糊精或环糊精衍生物）比例的限制，以及剂型容量的限制，例如硬胶囊剂的制备受装量限制，片剂制备受片剂大小限制，导致在将包合物进一步开发临床所需的剂型时遇到困难。例如由于缓释制剂的用药剂量是普通制剂的数倍，采用该发明的方法包合制备成的丁苯酞缓释片药片大，无法吞服。

CN200410075068.2，发明名称为“丁苯酞自乳化释药体系及其制备方法和应用”，公开了由丁苯酞和乳化剂构成的丁苯酞自乳化体系，以及进一步加入赋形剂后制得的各种自乳化释药体系的依托剂型。

CN200710062273.9，发明名称为“丁苯酞片及其制备方法”，该发明在包合技术和自乳化体系研究的基础上，公开了环糊精及其衍生物和乳化剂联合使用来增加丁苯酞的稳定性和溶出度的技术方案。CN200810054975.7，发明名称为“丁苯酞缓释片及其制备方法”，所公开的丁苯酞缓释片中，除含有丁苯酞、β-环糊精和乳化剂外，加入了重量百分比为2～15%亲水凝胶骨架材料，制得了适宜服用的缓释片。

CN200510136358.8，发明名称为“丁苯酞滴丸及其制备方法”，公开了口服后可以快速起效的丁苯酞滴丸制剂。处方中含有丁苯酞、基质、分散剂和包衣材料。与软胶囊相比，滴丸口服起效快，吸收好，稳定性好，生物利用度提高。

CN200410012533.8，发明名称为“一种治疗急性缺血性脑卒中的药剂及其制备方法”，公开了一种由丁苯酞、乳化剂、助乳化剂和赋形剂组成的冻干粉针以期为临床抢救卒中危重病人提供适用于滴注的剂型。

吉法脂（Gefarnate）是一种有特殊气味的淡黄色或黄色的澄明油状液体，日本医院药剂师会公开的关于吉法脂胶囊和软胶囊制剂（医薬品インタビューフォーム，2008年2月（改訂第２版））中，吉法脂的含量为50mg和100mg，并未将吉法脂这种油状液体制成适于舌下给药形式的制剂。

硝酸甘油舌下片是较常用的一种用于冠心病心绞痛的治疗及预防的药物，硝酸甘油为近无色不透明油状液体，略有挥发性。美国药典公开的硝酸甘油舌下片Nitrostat的处方中硝酸甘油的含量分别为0.3mg，0.4mg和0.6mg，非活性成分为乳糖、甘油单硬脂酸酯、预胶化淀粉、硬脂酸钙和二氧化硅。美国专利US6500456公开了硝酸甘油的稳定组合物，含有有效量的硝酸甘油、乳糖、二氧化硅、淀粉，以及由重量百分比0.5-10%的甘油单硬脂酸酯和润滑剂组成的稳定剂，其中硝酸甘油的重量百分比为0.5-5%。

月桂酸聚乙二醇甘油酯（Gelucire

44/14）作为一种已被欧洲药典收载的药用辅料，至今并未检索到以其为辅料制备舌下含服制剂的报道。

所检索到的专利文献例如，韩国专利KR 20080062430公开了一种用聚合物包衣增加阿托伐他汀钙稳定性的口服制剂，其中以Gelucire或其衍生物作为包衣所用的聚合物。美国专利US 2008255104公开了非甾体抗炎药物的制剂，为了增加该类药物在胃中的溶解性，而在制剂中加入抗沉淀物质，Gelucire可以作为抗沉淀物质之一。美国专利US 6171615公开了一种茶碱的持释制剂，将茶碱与熔化的Gelucire混合，以实现茶碱的持续释放。德国默克专利股份有限公司申请的中国专利CN1278614，提供了用于增强水溶性差药物的溶解性的赋形剂，该赋形剂包含多糖解甘油酯（可选择Gelucire）和聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物。

发明内容

一些急性疾病需迅速解除病症，一般来说肌肉注射或静脉给药是急救的首选方法，但肌肉注射或静脉注射可以引起注射部位疼痛及刺激，需要有医护人员操作，还需注射用品等，应用上受到一定的医疗限制，不适于院外发病的患者。舌下给药有吸收迅速的特点，也可以用于急症的治疗。通过临床观察发现用硫酸阿托品、山莨菪碱舌下给药治疗急性痉挛性腹痛，完全具有同肌肉注射或静脉注射快速止痛的疗效。舌下给药方便、经济、安全，完全可以代替肌肉注射、静脉注射。

急性缺血性脑卒中(脑梗死)是最常见的脑卒中类型, 占全部脑卒中的60% ~ 80%。急性缺血性脑卒中的处理应强调早期诊断、早期治疗、早期康复和早期预防再发。临床上，丁苯酞主要用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中，而大约50%的脑卒中患者入院时存在吞咽困难（中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010，《中国临床医生》2011年第39卷第3期，67-71），因此开发一种适用于临床急救的丁苯酞舌下片具有迫切性。

丁苯酞原料为油状液体，想要制备成舌下片剂需要将原料进行固化；又因为其疏水性强，脂溶性过高而不溶于唾液，不利于药物的溶出后经口腔黏膜吸收，因此寻找到一种既能将丁苯酞有效固化，又能实现丁苯酞良好吸收的方法至关重要。

本发明提供一种丁苯酞舌下组合物，其特征在于含有丁苯酞、月桂酸聚乙二醇甘油酯、赋形剂、吸附剂和润滑剂。

其中所述月桂酸聚乙二醇甘油酯选自Gelucire® 44/14，Gelucire® 53/10或Gelucire® 50/13。

其中丁苯酞与月桂酸聚乙二醇甘油酯的重量比为1：0.5~5。

本发明还提供一种制备上述丁苯酞舌下组合物的方法，其特征在于含有如下步骤：将丁苯酞、月桂酸聚乙二醇甘油酯和赋形剂加入双螺杆挤出机中挤出，挤出物冷却后低温粉碎，加入吸附剂和润滑剂，混合均匀，压片。

本发明还提供另一种制备上述丁苯酞舌下组合物的方法，其特征在于含有如下步骤：将丁苯酞、月桂酸聚乙二醇甘油酯、赋形剂、吸附剂和润滑剂加入双螺杆挤出机中挤出，挤出后直接切割成片。

对于丁苯酞原料的固化，我们选用了几种方式进行研究如下。

1. 采用环糊精包合技术。采用环糊精包合技术对丁苯酞原料进行包合，由于在制备包合物时，主分子与客分子需要达到一定比例才能有较好的包合效果，因此在丁苯酞的有效剂量时包合物制备成片剂导致片重过大，不适于舌下制剂的制备。

2. 采用吸附材料进行吸附。本发明人采用了几种不同的吸附剂对丁苯酞原料进行吸附处理，如气相微粉硅胶、硫酸钙、碳酸钙等。结果发现吸附剂对丁苯酞原料的吸附量及吸附效果都不理想，不能满足舌下片制备工艺的要求。

3. 采用热熔挤出技术制备分散体。

本发明人在上述研究的基础上，分别以PEG6000、山嵛酸甘油酯888、单硬脂酸甘油酯等蜡质材料作为载体，采用熔融固化的方法制备丁苯酞的固体分散体，制得的固体分散体粉碎后，加入微粉硅胶、乳糖等进行辅助吸附制备舌下片剂。但该方法存在固化后粉碎困难的缺点。

偶然的，发明人在制备丁苯酞分散体时发现，以月桂酸聚乙二醇甘油酯，选自Gelucire® 44/14，Gelucire® 53/10或Gelucire® 50/13，为载体制备的丁苯酞固体分散体体外溶出最快，且采用热熔挤出法制备样品，载药量大，样品稳定性好。

发明人以50mg规格的丁苯酞为例，对不同的热熔挤出固化载体进行筛选，实验过程及结果如下：

处方筛选设计

制备方法一：将处方量的丁苯酞、月桂酸聚乙二醇甘油酯、乳糖加入双螺杆挤出机中，挤出。挤出物冷却后低温粉碎，加入微粉硅胶、硬脂酸镁，混合均匀，压片。

制备方法二：将处方量的丁苯酞、及各种混合后的辅料加入双螺杆挤出机中，挤出。挤出后直接切割成片。

溶出度测定试验方法：

取供试品，照溶出度测定法《中国药典》2010版（二部附录 XC 第三法），以水100ml为溶出介质，转速50rpm，依法操作，于不同的时间分别取样，经0.45μm滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液；取丁苯酞对照品适量，加甲醇/水（10:90）溶解并稀释至约0.1mg/ml，备用。于280nm条件下测定供试液紫外吸收度，按照外标一点法计算样品溶出量。

实验结果：

结论：

结果表明以月桂酸聚乙二醇甘油酯（商品名Gelucire® 44/14）为载体制备的丁苯酞固体分散体体外溶出最快，符合丁苯酞舌下给药快速起效的要求。

附图说明

附图1 实施例1-3和对比例1的溶出曲线

■实施例1 ◆实施例2 ▲实施例3 x对比例1。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的具体说明，不应对本发明的范围构成限制。

实施例 1

制备方法：将处方量的丁苯酞、月桂酸聚乙二醇甘油酯、乳糖加入双螺杆挤出机中，挤出。挤出机区段温度设定为30℃-60℃-60℃-60℃-45℃，主机螺杆转速及加料机转速均设为25rpm。挤出物冷却切割成片。

实施例 2

制备方法：将处方量的丁苯酞、月桂酸聚乙二醇甘油酯、乳糖加入双螺杆挤出机中，挤出。挤出机区段温度设定为30℃-60℃-60℃-60℃-45℃，主机螺杆转速及加料机转速均设为25rpm。挤出物冷却粉碎成颗粒，加入外加微粉硅胶及硬脂酸镁，压片，硬度在4~5kg。

实施例 3

制备方法同实施例2。

对比例 1

制备方法同实施例2。

实施例 4 按照说明书“溶出度测定”部分所述方法测定实施例1-3和对比例1所制备片剂在5分钟内的溶出曲线，结果见附图1。可见以月桂酸聚乙二醇甘油酯（商品名Gelucire® 44/14）为载体制备的丁苯酞固体分散体体外溶出均较快，符合丁苯酞舌下给药快速起效的要求。

Claims (5)

1.一种丁苯酞舌下组合物，其特征在于含有丁苯酞、月桂酸聚乙二醇甘油酯、赋形剂、吸附剂和润滑剂。

2.如权利要求1所述的丁苯酞舌下组合物，其特征在于所述月桂酸聚乙二醇甘油酯选自Gelucire® 44/14，Gelucire® 53/10或Gelucire® 50/13。

3.如权利要求1所述的丁苯酞舌下组合物，其特征在于丁苯酞与月桂酸聚乙二醇甘油酯的重量比为1：0.5~5。

4.制备如权利要求1~3中任一项所述的丁苯酞舌下组合物的方法，其特征在于含有如下步骤：将丁苯酞、月桂酸聚乙二醇甘油酯和赋形剂加入双螺杆挤出机中挤出，挤出物冷却后低温粉碎，加入吸附剂和润滑剂，混合均匀，压片。

5.制备如权利要求1~3中任一项所述的丁苯酞舌下组合物的方法，其特征在于含有如下步骤：将丁苯酞、月桂酸聚乙二醇甘油酯、赋形剂、吸附剂和润滑剂加入双螺杆挤出机中挤出，挤出后直接切割成片。

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