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CN111346065A - 苯二氮*类化合物口腔用固体药物组合物及其制备方法 - Google Patents

苯二氮*类化合物口腔用固体药物组合物及其制备方法 Download PDF

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CN111346065A CN201811570573.2A CN201811570573A CN111346065A CN 111346065 A CN111346065 A CN 111346065A CN 201811570573 A CN201811570573 A CN 201811570573A CN 111346065 A CN111346065 A CN 111346065A
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Abstract

本发明公开了苯二氮
Figure DDA0001915400080000012
类化合物口腔用固体药物组合物，其中，R的定义详见说明书；所述口腔用固体药物组合物包含苯二氮
Figure DDA0001915400080000013
类化合物或其药学上可接受的盐的微粒、药用赋形剂层和包衣层；所述苯二氮
Figure DDA0001915400080000014
类化合物或其药学上可接受的盐的微粒是由苯二氮
Figure DDA0001915400080000015
类化合物(如式(I)所示)或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料和热熔保护剂经微粉化粉碎，任选地加入增熔剂，混合均匀，制得物理混合物，再经热熔挤出并微粉化得到的。还公开了该口腔用固体药物组合物的制备方法。本发明的口腔用固体药物组合物制备工艺简单，生产周期短，制造成本低，患者服药后起效快，无肝脏的首过效应，生物利用度与冻干粉针相当，其活性成分更加稳定。
Figure DDA0001915400080000011

Description

苯二氮*类化合物口腔用固体药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物制剂技术，尤其涉及一种苯二氮
Figure BDA0001915400060000013
类化合物口腔用固体药物组合物及其制备方法。
背景技术
式(I)所示化合物(其中，R为氢、或C1-4烷基)是一种新型的苯二氮
Figure BDA0001915400060000014
类化合物，属短效镇静剂。临床可用于程序镇静、全麻诱导和维持、ICU病人镇静等。短效镇静剂可以令患者迅速恢复清醒状态，并尽快出院。面对短期住院病例逐步增加的现状，该类药物需求尤为迫切。中国专利CN103202815B中报道了式(I)所示化合物(R为甲基)的盐的冻干制剂，该冻干工艺制备周期长，约5天一个生产周期，辅料用量大，工业化生产成本高，且该制剂都需要专业的医护人员注射使用，很不方便。中国专利CN101501019B中报道，式(I)所示化合物(R为甲基)在5℃下储存时稳定，但是30℃/75％相对湿度(开放)下储存的样品会潮解，颜色变成黄色到橙色，且相对于初始含量显示显著的含量降低。因此，该化合物在室温下极不稳定。
Figure BDA0001915400060000011
目前文献报道的多是将式(I)所示化合物制备为冻干粉针制剂然后再在临床上使用，该剂型制备工艺上生产周期长，生产成本高；临床上需要临时配制成溶液才能在专业医生的指导下使用，且在注射时往往伴随着注射痛，患者用药不便，依从性较差。
因此，需要研发一种制剂，该制剂既可以使式(I)所示化合物在室温下能够稳定储存，又可以降低制剂的生产周期和生产成本，使患者用药方便。
发明内容
为克服上述现有技术中式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000022
类化合物药物制剂在制备和使用方面的不足，本发明人开发了一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000023
类化合物的口腔用固体药物组合物。本发明的另一目的是提供一种上述口腔用固体药物组合物的制备方法。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000024
类化合物口腔用固体药物组合物，所述口腔用固体药物组合物包含式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000025
类化合物或其药学上可接受的盐的微粒、药用赋形剂层和包衣层；
Figure BDA0001915400060000021
其中，式(I)中R为氢、甲基、乙基、或异丙基；
所述苯二氮
Figure BDA0001915400060000026
类化合物或其药学上可接受的盐的微粒是由苯二氮
Figure BDA0001915400060000027
类化合物或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料和热熔保护剂经微粉化粉碎，任选地加入增熔剂，混合均匀，制得物理混合物，再经热熔挤出并微粉化得到的；
所述药用赋形剂层包覆在所述苯二氮
Figure BDA0001915400060000028
类化合物或其药学上可接受的盐的微粒上，所述包衣层包覆在所述药用赋形剂层上。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000029
类化合物的口腔用固体药物组合物，其中，所述苯二氮
Figure BDA00019154000600000210
类化合物可以是其异构体，或其消旋体，或其对映体，或对映体混合物，或其药学上可接受的盐，或者，其异构体、消旋体、对映体、或对映体混合物。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000031
类化合物的口腔用固体药物组合物，其中，所述苯二氮
Figure BDA0001915400060000032
类化合物的药学上可接受的盐选自苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、和乙磺酸盐中的一种或几种；优选地，为苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、和乙磺酸盐中一种。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000033
类化合物的口腔用固体药物组合物，其中，所述高分子分散载体材料选自聚维酮(PVP-VA64、聚维酮-S630、或K30)和Soluplus(聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)中的一种或多种。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000034
类化合物的口腔用固体药物组合物，其中，所述热熔保护剂选自硬脂酸镁或滑石粉
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000035
类化合物的口腔用固体药物组合物，其中，所述增熔剂选自聚乙二醇，优选聚乙二醇分子量为2000-6000。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000036
类化合物的口腔用固体药物组合物，其中，在所述苯二氮
Figure BDA0001915400060000037
类化合物的微粒中，式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000038
类化合物或其药学上可接受的盐的重量百分比为0.3～50％，高分子分散载体材料的重量百分比为20～60％，热熔保护剂1～3.5％，增熔剂的重量百分比为20～50％。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000039
类化合物的口腔用固体药物组合物，其中，所述热熔挤出的温度为100～180℃。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA00019154000600000310
类化合物的口腔用固体药物组合物，其中，所述苯二氮
Figure BDA00019154000600000311
类化合物或其药学上可接受的盐与高分子分散载体材料经微粉化粉碎后的粒径小于10μm，优选小于5μm。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA00019154000600000312
类化合物的口腔用固体药物组合物，其中，所述苯二氮
Figure BDA00019154000600000313
类化合物或其药学上可接受的盐的微粒的粒径为50～800μm，优选60～600μm，更优选80～150μm。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000041
类化合物的口腔用固体药物组合物，其中，所述苯二氮
Figure BDA0001915400060000042
类化合物的口腔用固体药物组合物中苯二氮
Figure BDA0001915400060000043
类化合物或其药学上可接受的盐的含量为0.01mg～30mg/片，优选0.5～10mg/片。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000044
类化合物的口腔用固体药物组合物，其中，所述药用赋形剂层包括粘合剂、填充剂、表面活性剂、和润滑剂中的一种或几种。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000045
类化合物的口腔用固体药物组合物，其中，所述粘合剂占药用赋形剂层总重量的20％～35％；所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类聚合物、丙烯酸聚合物和聚乙二醇中的一种或多种；所述纤维素类聚合物为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、或乙酰琥珀酸羟丙基甲基纤维素。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000046
类化合物的口腔用固体药物组合物，其中，所述填充剂占药用赋形剂层总重量的30～80％；所述填充剂选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇和乳糖醇中的一种或几种。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000047
类化合物的口腔用固体药物组合物，其中，所述表面活性剂占药用赋形剂层总重量的0.1～30％；所述表面活性剂选自阳离子、阴离子、非离子和两性表面活性剂中的一种或几种；优选地，选自硬脂酸、十二烷基苯磺酸钠、季铵化物、卵磷脂、氨基酸型、甜菜碱型、脂肪酸甘油酯、脂肪酸山梨坦(司盘)和聚山梨酯(吐温)中的一种或几种。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000048
类化合物的口腔用固体药物组合物，其中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的一种或几种。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000049
类化合物的口腔用固体药物组合物，其中，所述包衣层包括抗静电剂、泡腾剂、甜味剂、和调味剂中的一种或几种。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000051
类化合物的口腔用固体药物组合物，其中，所述包衣层中的抗静电剂选自胶体二氧化硅、沉淀二氧化硅和滑石粉中的一种或多种，优选沉淀二氧化硅；任选地，占包衣层总重量的60％。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000052
类化合物的口腔用固体药物组合物，其中，所述包衣层中的泡腾剂选自酸性物质和碱性物质中的一种或两种，所述酸性物质选自酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、苹果酸、己二酸、琥珀酸、乳酸、甘醇酸、α-羟基酸、抗坏血酸、氨基酸，及其盐和衍生物中的一种或几种；所述碱性物质选自碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钙、碳酸铵、L-赖氨酸碳酸盐、精氨酸碳酸盐、甘氨酸钠碳酸盐，氨基酸碳酸钠盐、无水过硼酸盐钠、泡腾过硼酸钠、过硼酸钠一水合物、过碳酸钠、二氯异氰尿酸钠、次氯酸钠和次氯酸钙中的一种或几种。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000053
类化合物的口腔用固体药物组合物，其中，所述包衣层中的甜味剂选自安赛蜜、阿斯巴甜、乙酰舒泛钾、糖精钠、新橙皮苷芳基丙烯酰芳棓、三氯蔗糖、甘草酸单铵中的一种或几种。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000054
类化合物的口腔用固体药物组合物，其中，所述包衣层中的调味剂选自阿斯巴甜、蔗糖、薄荷醇、薄荷油、橙皮酊、桂皮油、茴香油、各种香型的香精中的一种或几种。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000055
类化合物的口腔用固体药物组合物，其中，所述固体药物组合物为片剂，该片剂直径2～14mm；任选地为圆形、椭圆形、长方形或者其它形状，任选地其表面呈平坦、凸起或其它形状。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000056
类化合物的口腔用固体药物组合物，其中，所述固体药物组合物为舌下片，任选地为薄膜衣片。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000061
类化合物的口腔用固体药物组合物，其中，所述固体药物组合物为片剂，其崩解时间为1～10min，优选地，为3～10min。
另一方面，本发明提供了上述式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000062
类化合物的口腔用固体药物组合物的制备方法，包含下述步骤：
(1)将苯二氮
Figure BDA0001915400060000063
类化合物或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料以及热熔保护剂经微粉化粉碎，任选地加入增熔剂，混合均匀，制得物理混合物；
(2)将步骤(1)得到的物理混合物经热熔挤出，并微粉化得到所述苯二氮
Figure BDA0001915400060000064
类化合物或其药学上可接受的盐的微粒；
(3)将步骤(2)得到的微粒表面喷涂部分的药用赋形剂，得到颗粒；
(4)将步骤(3)得到的颗粒添加剩余部分的药用赋形剂，混合均匀；
(5)将步骤(4)得到的产物进行包衣。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的上述式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000065
类化合物的口腔用固体药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将苯二氮
Figure BDA0001915400060000066
类化合物或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料以及热熔保护剂经微粉化粉碎，任选地加入增熔剂，混合均匀，制得物理混合物；
(2)将步骤(1)得到的物理混合物经热熔挤出，并微粉化得到所述苯二氮
Figure BDA0001915400060000067
类化合物或其药学上可接受的盐的微粒；
(3)将步骤(2)得到的微粒表面喷涂除润滑剂之外的药用赋形剂，得到颗粒；
(4)将步骤(3)得到的颗粒添加润滑剂，混合均匀，压片，得到片剂；
(5)将步骤(4)得到的片剂进行包衣。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的上述式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000068
类化合物的口腔用固体药物组合物的制备方法，其中，步骤(1)包括：式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、高分子载体材料、热熔保护剂混合后再微粉化，再和增熔剂混合均匀，在这个步骤中，加入少量的热熔保护剂，微粉化时可以使式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐与高分子载体材料充分混合均匀，改善其粉体学性质和流动性，同时可保护式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的稳定性，避免热熔挤出的高温使化合物产生分解、产生杂质的现象，使式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在形成无定形形态时避免形成混晶的现象，进而出现式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐释放不符合本发明目的(释放均匀、稳定、充分)的现象。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的上述式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000071
类化合物的口腔用固体药物组合物的制备方法，其中，步骤(2)包括：设定双螺杆挤出机的挤出温度为100～180℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)得到的产物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出；冷却后粉碎过100～180目筛，得到所述苯二氮
Figure BDA0001915400060000072
类化合物或其药学上可接受的盐的微粒。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的上述式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000073
类化合物的口腔用固体药物组合物的制备方法，其中，步骤(3)的喷涂可以用多孔转鼓(drum)或流化床包衣机进行。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的上述式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000074
类化合物的口腔用固体药物组合物的制备方法，其中，步骤(4)中压片，受力面积为1cm2，压力为5～50KN(即50～500MPa)，压力优选10～30KN，该压力可以调整，使所得片剂硬度为10～180KN，更优选15～100N。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的上述式(I)所示苯二氮
Figure BDA0001915400060000075
类化合物的口腔用固体药物组合物的制备方法，其中，步骤(5)包衣是指将包衣层的各组分组合在水中以溶液、悬浮液或者胶状分散体的形式或上述混合形式进行喷涂，然后干燥。
本发明得到的苯二氮
Figure BDA0001915400060000076
类化合物或其药学上可接受的盐微粒为无定形状态，其熔点也随之下降，较普通片剂更有利于该制剂中活性成分的释放，缩短起效时间，特别适用于需急性用药的患者，提高其生物利用度，使活性成分更加稳定。
本发明在安全性方面避免常规的颗粒化和/或压片步骤那样以粉末混合物的形式处理活性成分，而是喷涂以溶液或悬浮液形式存在的活性成分从而得到产品。
本发明的苯二氮
Figure BDA0001915400060000082
类化合物口腔用固体药物组合物具有以下特点：整体匀细度远小于5％，并且许多300～500mg级片剂的匀细度为1％级，脆碎度小于1％，37℃溶解时间为小于10min，硬度0～200N。这些参数可以通过片剂参数的相互作用进行调整。
本发明的含有式(I)所示化合物的舌下片，解决了文献中式(I)所示化合物存在的一定要有医护人员注射给药、给药方式单一、生产周期长、生产成本高、使用不方便、患者依从性差的问题。此外，本发明采用直压工艺进行舌下片的制备，工艺简单，生产周期短，制造成本低，患者服药后起效快，无肝脏的首过效应，生物利用度与冻干粉针制剂比相当，其活性成分更加稳定。
式(I)所示化合物在制备和储存过程中易产生如下4个杂质：
Figure BDA0001915400060000081
以式(I)所示化合物(R为甲基)为例，对本发明的舌下片剂进行了稳定性研究，结果如下：
HPLC检测条件如下：
仪器：waters2695型高效液相色谱仪
柱：YMC ODS-AQ,250x 4.6mm，3μm粒径；
流动相：A：0.01％三氟乙酸水溶液、B：0.01％三氟乙酸的乙腈溶液；
流速：1.0ml/min；
柱温：40℃；
检测波长：230nm的UV；
注射体积：10μl
梯度：
时间(min) A％ B％
0 75 25
20.0 60 40
30.0 20 80
32.5 75 25
40 75 25
溶出仪：RC-806药物溶出仪
放置条件：25℃±2℃；RH60％±5％
Figure BDA0001915400060000091
由此可见，本发明所得的药物制剂在室温下放置长达三年时间，其质量仍符合其质量标准非常的稳定，R为氢、乙基、异丙基时也得到类似的结果。
附图说明
图1表示的是式(I)所示化合物(R为甲基)苯磺酸盐的DSC图。
图2表示的是式(I)所示化合物(R为甲基)苯磺酸盐与Soluplus形成微粒的DSC图谱。
图3表示的是式(I)所示化合物(R为甲基)苯磺酸盐的X-粉末衍射图谱。
图4表示的是式(I)所示化合物(R为甲基)苯磺酸盐与Soluplus物理混合状态下X-粉末衍射图谱。
图5表示的是式(I)所示化合物(R为甲基)苯磺酸盐与Soluplus形成微粒的X-粉末衍射图谱。
图6表示的是冻干制剂组和本发明实施例1组给药后动物血浆中主药的平均浓度-时间曲线。
图7表示的是不同样品的式(I)化合物舌下制剂给药后动物血浆中主药的平均浓度-时间曲线。
具体实施方式
结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。以下结合实例对本发明作进一步描述：
仪器：
热熔挤出机：药物热熔挤出机hartek HTGD-16
压片机：德国菲特P2020型压片机
包衣机：LDP-B流化床包衣机
XTRA/3KW X射线衍射仪(瑞士ARL公司)。
实施例1式(I)所示化合物(R为甲基)苯磺酸盐舌下片的制备方法
处方：
Figure BDA0001915400060000101
Figure BDA0001915400060000111
制备过程：
(1)将式(I)所示化合物(R为甲基)苯磺酸盐作为API(活性成分，或称为原料药)与Soluplus、硬脂酸镁微粉化粉碎后(颗粒直径小于5μm)，加入处方量聚乙二醇4000，混合均匀，制得物理混合物。
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为150℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出。
(3)冷却后粉碎过120目筛，得式(I)所示化合物(R为甲基)微粒。
(4)制备药用赋形剂层：称取处方比例聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、十二烷基硫酸钠，加入约10ml水制成溶液，搅拌均匀；采用流化床包衣工序将制得的溶液均匀喷涂于步骤(3)得到的微粒上；干燥，得到颗粒；将制得颗粒按比例加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。控制片重约400mg,硬度：40～90N。
(5)包衣：将滑石粉、酒石酸、安赛蜜、柠檬粉末香精及橙粉末香精制成包衣溶液，过80目筛，包衣。
实施例2式(I)所示化合物(R为甲基，甲苯磺酸盐)舌下片的制备方法
处方：
Figure BDA0001915400060000112
Figure BDA0001915400060000121
(1)将式(I)所示化合物(R为甲基，甲苯磺酸盐)与Soluplus、滑石粉微粉化粉碎后(颗粒直径小于10μm)，加入处方量聚乙二醇2000，混合均匀，制备物理混合物。
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为130℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出。
(3)冷却后粉碎过180目筛，得微粒。
(4)制备药用赋形剂层：称取处方比例羟丙基甲基纤维素、葡萄糖、十二烷基苯磺酸钠，加入约10ml水制成溶液，搅拌均匀；采用流化床包衣工序将制得的溶液均匀喷涂于步骤(3)得到的微粒上；干燥，得到颗粒；
将制得颗粒按比例加入滑石粉，混合均匀，压片。控制片重约440mg,硬度：30～60N。
(5)包衣：将二氧化硅、苹果酸、阿斯巴甜、桂皮油及蔗糖精制成包衣溶液，过80目筛，包衣。
实施例3式(I)所示化合物(R为乙基，马来酸盐)舌下片的制备
处方：
Figure BDA0001915400060000131
(1)将式(I)所示化合物(R为乙基，马来酸盐)与聚维酮PVP-VA64、硬脂酸镁微粉化粉碎后(颗粒直径小于10μm)，加入处方量聚乙二醇5000，混合均匀，制得物理混合物。
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为170℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出。
(3)冷却后粉碎过160目筛，得微粒。
(4)制备药用赋形剂层：称取处方比例羟丙基维素、乳糖、甘露醇、司盘，加入约10ml水制成溶液，搅拌均匀；采用流化床包衣工序将制得的溶液均匀喷涂于步骤(3)得到的微粒上；干燥，得到颗粒；
将制得颗粒按比例加入二氧化硅，混合均匀，压片。控制片重约224mg,硬度：20～70N。
(5)包衣：将滑石粉、柠檬酸、三氯蔗糖、薄荷醇制成包衣溶液，过80目筛，包衣。
实施例4式(I)所示化合物(R为乙基)舌下片的制备
处方：
Figure BDA0001915400060000141
(1)将式(I)所示化合物(R为乙基)与聚维酮PVP-VA64、滑石粉微粉化粉碎后(颗粒直径小于3μm)，加入处方量聚乙二醇4000，混合均匀，制得物理混合物。
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为180℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出。
(3)冷却后粉碎过140目筛，得微粒。
(4)制备药用赋形剂层：称取处方比例聚维酮K90、山梨醇、吐温，加入约10ml水制成溶液，搅拌均匀；采用流化床包衣工序将制得的溶液均匀喷涂于步骤(3)得到的微粒上；干燥，得到颗粒；
将制得颗粒按比例加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。控制片重100mg,硬度：20～60N。
(5)包衣：将沉淀二氧化硅、次氯酸钠、糖精钠、阿斯巴甜、橙皮酊制成包衣溶液，过80目筛，包衣。
实施例5式(I)化合物(R为异丙基)的舌下片处制备
处方：
Figure BDA0001915400060000151
制备过程：
(1)将式(I)化合物(R为异丙基)和聚维酮PVP-VA64、滑石粉微粉化粉碎后(颗粒直径小于8μm)，加入聚乙二醇3000，混合均匀，制得物理混合物；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为120℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出；
(3)冷却后粉碎过100目筛的药物分散体颗粒制得微粒。
(4)制备药用赋形剂层：称取处方比例聚乙烯吡咯烷酮、乳糖醇、硬脂酸，加入约10ml水制成溶液，搅拌均匀；采用流化床包衣工序将制得的溶液均匀喷涂于步骤(3)得到的微粒上；干燥，得到颗粒；
将制得颗粒按比例加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。控制片重260mg，硬度：40～100N。
(5)包衣：将羟丙基纤维素，滑石粉、碳酸钠，阿斯巴甜，薄荷醇，橘子香精制成包衣溶液，过100目筛，包衣。
实施例6式(I)所示化合物(R为异丙基)舌下片的制备
处方：
Figure BDA0001915400060000161
制备过程：
(1)将式(I)所示化合物(R为异丙基)和聚维酮-S630、硬脂酸镁微粉化粉碎后(颗粒直径小于7μm)，加入聚乙二醇4000，混合均匀，制得物理混合物；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为120℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出；
(3)冷却后粉碎过160目筛的药物分散体颗粒制得微粒。
(4)制备药用赋形剂层：称取处方比例聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、季铵化物，加入约10ml水制成溶液，搅拌均匀；采用流化床包衣工序将制得的溶液均匀喷涂于步骤(3)得到的微粒上；干燥，得到颗粒；
将制得颗粒按比例加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。控制片重310mg，硬度：40～80N。
(5)包衣：将羟丙基纤维素，二氧化硅、乳酸，甘草酸单铵，茴香油，橙子香精制成包衣溶液，过80目筛，包衣。
实施例7式(I)所示化合物(R为氢)舌下片的制备
处方：
Figure BDA0001915400060000171
制备过程：
(1)将式(I)所示化合物(R为氢)和Soluplus、硬脂酸镁微粉化粉碎(颗粒直径小于10μm)，加入聚乙二醇6000，混合均匀，制得物理混合物；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为100℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出；
(3)冷却后粉碎过30目筛的药物分散体颗粒制得微粒。
(4)制备药用赋形剂层：称取处方比例聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、脂肪酸甘油酯，加入约10ml水制成溶液，搅拌均匀；采用流化床包衣工序将制得的溶液均匀喷涂于步骤(3)得到的微粒上；干燥，得到颗粒；
将制得颗粒按比例加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。控制片重200mg，硬度：150～200N。
(5)包衣：将羟丙基纤维素，滑石粉、过硼酸钠一水物，阿斯巴甜，橘子香精制成包衣溶液，过80目筛，包衣。
实施例8式(I)所示化合物(R为氢)的舌下片制备
处方：
Figure BDA0001915400060000181
制备过程：
(1)将式(I)所示化合物(R为氢)和聚维酮PVP-VA64、滑石粉微粉化粉碎(颗粒直径小于4μm)，加入聚乙二醇4000，混合均匀，制得物理混合物；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为110℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出；
(3)冷却后粉碎过100目筛的药物分散体颗粒制得微粒。
(4)制备药用赋形剂层：称取处方比例聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、季铵化物，加入适量水(约10ml)制成溶液，搅拌均匀；采用流化床包衣工序将制得的溶液均匀喷涂于步骤(3)得到的微粒上；干燥，得到颗粒；
将制得颗粒按比例加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。控制片重300mg，硬度：120～150N。
(5)包衣：将羟丙基纤维素，二氧化硅，氨基酸，阿斯巴甜，柠檬香精制成包衣溶液，过100目筛，包衣。
实施例9式(I)所示化合物(R为氢)的舌下片制备
处方：
Figure BDA0001915400060000191
制备过程：
(1)将式(I)所示化合物(R为氢)和聚维酮PVP-VA64、硬脂酸镁微粉化粉碎(颗粒直径小于2μm)，加入聚乙二醇4000，混合均匀，制得物理混合物；
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为160℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出；
(3)冷却后粉碎过170目筛的药物分散体颗粒制得微粒。
(4)制备药用赋形剂层：称取处方比例聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、卵磷脂，加入约10ml水制成溶液，搅拌均匀；采用流化床包衣工序将制得的溶液均匀喷涂于步骤(3)得到的微粒上；干燥，得到颗粒；
将制得颗粒按比例加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。控制片重300mg，硬度：70～120N。
(5)包衣：将羟丙基纤维素，二氧化硅，氨基酸，阿斯巴甜，柠檬香精制成包衣溶液，过100目筛，包衣。
实施例10式(I)所示化合物(R为甲基)的口腔黏膜片的制备
处方：
Figure BDA0001915400060000201
(1)制备微粒：将式(I)所示化合物(R为甲基)与聚维酮PVP-VA64、滑石粉微粉化粉碎后(颗粒直径小于1μm)，加入处方量聚乙二醇4000，混合均匀，制得物理混合物。
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为180℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出。
(3)冷却后粉碎过170目筛，得微粒。
(4)制备药用赋形剂层：称取处方比例聚维酮K90、山梨醇、吐温，加入约10ml水制成溶液，搅拌均匀；采用流化床包衣工序将制得的溶液均匀喷涂于步骤(3)得到的微粒上；干燥，得到颗粒；
将制得颗粒按比例加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。控制片重100mg,硬度：10～40N。
(5)包衣：将沉淀二氧化硅、次氯酸钠、糖精钠、阿斯巴甜、橙皮酊制成包衣溶液，过80目筛，包衣。
实施例11式(I)所示化合物(R为甲基)的口腔黏膜片的制备
处方：
Figure BDA0001915400060000211
(1)将式(I)所示化合物(R为甲基)与聚维酮PVP-VA64、硬脂酸镁微粉化粉碎后(颗粒直径小于7μm)，加入处方量聚乙二醇3000，混合均匀，制得物理混合物。
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为180℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出。
(3)冷却后粉碎过150目筛，得微粒。
(4)称取处方比例聚维酮K90、山梨醇、吐温，加入约10ml水制成溶液，搅拌均匀；采用流化床包衣工序将制得的溶液均匀喷涂于步骤(3)得到的微粒上；干燥，得到颗粒；
将制得颗粒按比例加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。控制片重100mg,硬度：20～60N。
(5)包衣：将沉淀二氧化硅、次氯酸钠、糖精钠、阿斯巴甜、橙皮酊制成包衣溶液，过80目筛，包衣。
实施例12本发明(实施例1)制备的样品与冻干粉针制剂的生物利用度比较
本实验通过分别给予食蟹猴(本发明实施例1)制备的样品与冻干粉针(参照专利CN201410767723.4的实施例1制备)制剂来比较这两种剂型的药代动力学特征，从而来比较(本发明实施例1)制备的样品与冻干粉针制剂的生物利用度。
试验选用12只猴，雌雄各半，随机分为本发明实施例1组(A组)、冻干粉针制剂组((参考专利CN105726495A实施例1制备)，B组)两种，每组6只进行试验。A组动物经舌下含服1片(相当于10mg的主药，即为2.5mg/kg)的本发明实施例1制剂；B组动物以30mg/kg/h的速度经静脉输注给予冻干粉针制剂(冻干粉针制剂溶于生理盐水，浓度为0.75mg/ml)，持续给药5min。给药结束后在0min、3min、5min、15min、30min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、10h这些时间点从前/后肢(给药时非给药肢)静脉采集全血约0.4ml。血样采集后，置于放有肝素钠的抗凝管中(1000IU/ml，约10μl)，4℃、4000rpm离心5min，分离血浆并用LC-MS/MS的方法检测血浆中主药的浓度。使用WinNonlin(V6.2)计算主要代谢动力学参数t1/2，Tmax，Cmax，AUC。
实验结果(见图6)如下：
表1.冻干制剂组和本发明实施例1组动物体内需要的代谢动力学参数
Figure BDA0001915400060000231
比较冻干制剂组和本发明实施例1组在食蟹猴体内的药代动力学参数t1/2、Tmax、Cmax、AUC后发现，冻干制剂组和本发明实施例1组动物血浆中主药的浓度变化趋势基本一致，无明显差异，生物等效性研究中初步认为本发明实施例1组与冻干制剂组的生物等效。
对比例1式(I)所示化合物(R为甲基，苯磺酸盐，粉末衍射图谱如附图3所示)的舌下片制备
处方：
Figure BDA0001915400060000232
制备过程：
(1)制备药用赋形剂层：称取处方比例聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、十二烷基硫酸钠，加入约10ml水制成溶液，搅拌均匀；采用流化床包衣工序将制得的溶液均匀喷涂于API上；干燥，得到颗粒。
(2)压片：制得颗粒按比例加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。控制片重290mg,硬度：40～90N。
(3)包衣，滑石粉、酒石酸、安赛蜜、柠檬粉末香精及橙粉末香精制成包衣溶液，过80目筛，包衣。
图3晶型制备方法：
13.6g式(I)所示化合物(R为甲基，苯磺酸盐)加热溶于10ml甲醇和10ml乙醇中，冷却析晶(0～5℃)，过滤，40～50℃减压干燥，得10.2g，进行X-粉末衍射检测，得图3所示晶型。本申请中采用式(I)所示化合物(R为甲基，苯磺酸盐)上述晶型作为API。
对比例2式(I)所示化合物(R为甲基，苯磺酸盐)的舌下片制备
参照专利CN201710272877.X实施例1的制备方法制备舌下片：
1.前处理：取式(I)所示化合物(R为甲基)苯磺酸盐8mg、乳糖130mg、甘露醇39mg、羧甲基淀粉钠5mg、交联羧甲基纤维素钠5mg、甜菊糖苷3mg，分别置于万能粉碎机中，粉碎过100目筛，备用；另取处方量的聚维酮K30溶于处方量的体积分数50％的乙醇溶液中，得聚维酮K30 10mg乙醇溶液，备用；
2.混合：将前处理完成后的式(I)所示化合物(R为甲基)苯磺酸盐、乳糖、甘露醇、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、甜菊糖苷置于三维运动混合机中，混合均匀，得混合粉末，备用；
3.制粒干燥：将步骤2中所得混合粉末置于沸腾干燥制粒机中，喷入步骤1所制得的聚维酮K30乙醇溶液进行沸腾制粒并干燥，设置雾化压力0.4～0.6MPa，喷雾速率80～100ml/min，聚维酮K30乙醇溶液喷完之后，再继续沸腾10～20分钟，使的颗粒含水率低于3％，取出，备用；
4.过筛总混：将步骤3中经沸腾干燥后的颗粒过20目筛整粒，过筛整粒完成后，将颗粒置于方锥混合机中，加入处方量的硬脂酸镁进行混合，设定混合转速为8～12r/min，混合时间为20～30分钟，混合完成后，取出，备用；
5.压片：将步骤4中所制得的颗粒压制成片重为0.2g的舌下片；
6.铝塑内包：将步骤5中制得的舌下片用全自动泡罩包装机进行包装，设定上加热板温度105～115℃，下加热板温度105～115℃，热封温度135～145℃；
7.外包：外包、全检、入库，即得。
实施例13式(I)所示化合物(R为甲基)苯磺酸盐的实施例1的样品与对比例1、对比例2的药代动力学比较
试验选用18只食蟹猴，雌雄各半，随机分为三组，分别为本发明实施例1样品(A组)、式(I)化合物苯磺酸盐对比例1样品组(B组)和现有技术式(I)化合物苯磺酸盐对比例2样品组(C组)，每组6只进行试验。A、B、C三组动物经舌下含服1片(相当于10mg的主药，即为2.5mg/kg)的不同晶型不同技术式(I)化合物制剂。给药结束后在0min、3min、5min、15min、30min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、10h这些时间点从前/后肢(给药时非给药肢)静脉采集全血约0.4ml。血样采集后，置于放有肝素钠的抗凝管中(1000IU/ml，约10μl)，4℃、4000rpm离心5min，分离血浆并用LC-MS/MS的方法检测血浆中主药的浓度。使用WinNonlin(V6.2)计算主要代谢动力学参数t1/2，Cmax，AUC，Tmax等。
实验结果(见图7)如下：
表2.不同样品的式(I)化合物舌下制剂给药后动物体内的药代动力学参数
Figure BDA0001915400060000251
比较不同样品式(I)化合物舌下制剂A、B、C组在食蟹猴体内的药代动力学参数t1/2、Tmax、Cmax、AUC后发现，食蟹猴对A组式(I)化合物的吸收速度较B、C两组的快，生物利用度比B、C组高。
实施例14式(I)所示化合物(R为甲基)的DSC、X-粉末衍射检测
分别取式(I)所示化合物(R为甲基)苯磺酸盐、式(I)所示化合物(R为甲基)苯磺酸盐与Soluplus形成微粒以及式(I)所示化合物(R为甲基)苯磺酸盐与Soluplus的物理混合物进行DSC、X-粉末衍射进行检测，结果如图1～5所示，从图中可以看出，经热熔挤出后，式(I)所示化合物(R为甲基)由多晶型态转变为了无定形态，更有利于药物的吸收，在制剂研究中也证明了该无定形态的稳定。
检测条件：
粉末X射线衍射(PXRD)
仪器：XTRA/3KW X射线衍射仪(瑞士ARL公司)
靶：Cu-Kα辐射
波长：1.5406A
管压：40KV
管流：40mA
步长：0.02°
扫描速度：10°/min
差示扫描量热法(DSC)
仪器：Pyris 1热分析仪(美国PerkinElmer公司)
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (12)

1.一种口腔用固体药物组合物，所述口腔用固体药物组合物包含式(I)所示苯二氮
Figure FDA0001915400050000012
类化合物或其药学上可接受的盐的微粒、药用赋形剂层和包衣层；
Figure FDA0001915400050000011
其中，式(I)中R为氢、甲基、乙基、或异丙基；
所述苯二氮
Figure FDA0001915400050000013
类化合物或其药学上可接受的盐的微粒是由苯二氮
Figure FDA0001915400050000014
类化合物或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料以及热熔保护剂经微粉化粉碎，再任选地加入增熔剂，混合均匀，制得物理混合物，再经热熔挤出并微粉化得到的；
所述药用赋形剂层包覆在所述苯二氮
Figure FDA0001915400050000015
类化合物或其药学上可接受的盐的微粒上，所述包衣层包覆在所述药用赋形剂层上。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述高分子分散载体材料为聚维酮、或聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物；
所述的热熔保护剂为硬脂酸镁或滑石粉。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述热熔挤出的温度为100～180℃。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述苯二氮
Figure FDA0001915400050000016
类化合物或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料以及热熔保护剂，经微粉化粉碎后的粒径小于10μm，优选小于5μm。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述增熔剂选自聚乙二醇，优选聚乙二醇分子量为2000-6000。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药用赋形剂层包括粘合剂、填充剂、表面活性剂和润滑剂中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述苯二氮
Figure FDA0001915400050000021
类化合物或其药学上可接受的盐的微粒的粒径为50～800μm，优选60～600μm，更优选80～150μm。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为片剂，其崩解时间为1～10min，优选地，为3～10min。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为舌下片，任选地为薄膜衣片。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中，在所述苯二氮
Figure FDA0001915400050000022
类化合物或其药学上可接受的盐的微粒中，式(I)所示苯二氮
Figure FDA0001915400050000023
类化合物或其药学上可接受的盐的重量百分比为0.3～50％，高分子分散载体材料的重量百分比为20～60％，热熔保护剂的重量百分比为1～3.5％，增熔剂的重量百分比为20～50％。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述药物组合物中苯二氮
Figure FDA0001915400050000024
类化合物或其药学上可接受的盐的含量为0.01mg～30mg/片，优选0.5～10mg/片。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将苯二氮
Figure FDA0001915400050000025
类化合物或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料和热熔保护剂微粉化粉碎，任选地加入增熔剂，混合均匀，制得物理混合物；
(2)将步骤(1)得到的物理混合物经热熔挤出，并微粉化得到所述苯二氮
Figure FDA0001915400050000026
类化合物或其药学上可接受的盐的微粒；
(3)将步骤(2)得到的微粒表面喷涂部分的药用赋形剂，得到颗粒；
(4)将步骤(3)得到的颗粒添加剩余部分的药用赋形剂，混合均匀；
(5)包衣。
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