CN115701431A - 一种壬烷化合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种壬烷化合物的制备方法，属于药物化学领域。所述方法通过初始物料经过内酰胺化反应，然后卤代，环合，氢化，还原和脱保护基反应，能够简便地制备得到目标化合物；所述方法无需拆分，反应经济高效，有利于工业化应用。

Description

一种壬烷化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种壬烷化合物的制备方法。

背景技术

(S,S)-2,8-二氮杂二环-(4,3,0)-壬烷基是化合物中的重要基团或片段，如莫西沙星。莫西沙星是一种喹诺酮类抗菌谱广的抗菌药物，对常见的呼吸道病菌具有很强的抗菌活性，临床用于治疗急性窦腺炎，慢性支气管炎的急性发作，社区获得性肺炎以及皮肤和皮肤软组织感染等；其结构如下式所示：

(S,S)-2,8-二氮杂二环-(4,3,0)-壬烷基，其结构中存在的2个手性中心，导致其单一构型物获得难度较大。现有技术中，采用拆分方法获得单一构型产物，易存在收率低，成本高的问题，而非拆分方法中，易存在原料来源少，价格昂贵成本高的问题。故简便地获得单一构型的(S,S)-2,8-二氮杂二环-(4,3,0)-壬烷对药物如莫西沙星的制备有关键和重要的影响。研究(S,S)-2,8-二氮杂二环-(4,3,0)-壬烷或其衍生物的制备方法，获得具有单一构型目标产物，操作简便，易于实施，收率高，纯度高，成本低的方法，对于药物如莫西沙星的生产制备具有重要作用。

发明内容

本发明提供一种制备方法，其可以用于制备壬烷化合物。

一种制备化合物07的方法，包括，化合物06在氢气作用下，经过脱保护基反应，制备得到化合物07，反应如下所示：

其中，R₂为氢、叔丁基、苄基、(R)-1-苯乙基、(R)-1-萘基乙基、取代的苄基、取代的(R)-1-苯乙基或取代的(R)-1-萘基乙基。

脱保护基反应中，氢气的压力可以为1MPa-4MPa。脱保护基反应中，可以加入钯碳等作为催化剂。

脱保护基反应中，反应温度可以为20℃-80℃。在一些实施方式中，脱保护基反应中，反应温度为30℃-80℃。在一些实施方式中，脱保护基反应中，反应温度为35℃-75℃。在一些实施方式中，脱保护基反应中，反应温度为40℃-70℃。在一些实施方式中，脱保护基反应中，反应温度为50℃-60℃。在一些实施方式中，脱保护基反应中，反应温度为60℃-80℃。

脱保护基反应中，反应溶剂可以为甲醇，乙醇或其组合。每一克化合物06，反应溶剂的用量可以为3ml-50ml。在一些实施方式中，每一克化合物06，反应溶剂的用量为8ml-20ml。

在一些实施方式中，在甲醇或乙醇中，化合物06在钯碳和氢气作用下，在35℃-80℃经过反应，反应完毕后，将反应液过滤，滤液浓缩和蒸馏，制备得到化合物07。

一种制备化合物的方法，包括：在还原剂作用下，化合物05经过还原反应，然后经过后处理，制备得到化合物06，

其中，R₂如前述所定义。

所述还原反应中，还原剂可以为四氢铝锂(LiAlH₄)，硼氢化钠，硼氢化钾及硼氢化钠与三氟化硼或其络合物组合中的至少一种。在一些实施方式中，所述还原剂为硼氢化钠和三氟化硼的组合。在一些实施方式中，所述还原剂为硼氢化钠和三氟化硼四氢呋喃络合物的组合，三氟化硼或其络合物的加入，有利于活化反应，有利于目标产物的生成和获得。

化合物05与还原剂的投料摩尔比可以为1:1-1:10。在一些实施方式中，化合物05与还原剂的投料摩尔比可以为1:2-1:5，有利于操作和目标产物的获得。

所述还原反应的反应温度可以为0℃-100℃。在一些实施方式中，所述还原反应的反应温度可以为50℃-100℃。在一些实施方式中，所述还原反应的反应温度可以为0℃-40℃。在一些实施方式中，所述还原反应的反应温度可以为15℃-40℃。

还原反应中，反应溶剂可以为四氢呋喃(THF)，2-甲基四氢呋喃和甲苯中的至少一种。在一些实施方式中，所述还原反应中，反应溶剂为四氢呋喃和甲苯的混合溶液。在一些实施方式中，所述还原反应中，反应溶剂为2-甲基四氢呋喃和甲苯的混合溶液。在一些实施方式中，所述还原反应中，反应溶剂为四氢呋喃。

每一克化合物05，反应溶剂的用量可以为5ml-40ml。在一些实施方式中，每一克化合物05，反应溶剂的用量为8ml-30ml，有利于反应操作和产物获得。

在还原反应反应完毕后，所述后处理可以包括：在-5℃-5℃温度条件下，向反应液中加入碱水溶液调节pH大于7，搅拌，加入溶剂萃取，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯或二氯甲烷等，有机相任选用硫酸镁干燥后浓缩，得到化合物06粗品。所述碱水溶液可以为氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液和氢氧化钡水溶液中的至少一种。在一些实施方式中，在还原反应反应完毕后，所述后处理包括先加入酸如盐酸，搅拌，然后再向反应液中加入碱水溶液。在一些实施方式中，所得化合物06粗品可以直接用于下一步反应中，也可以用乙酸乙酯或乙酸异丙酯搅拌，过滤，干燥所得固体，得到化合物06。

一种制备化合物的方法，包括：在碱和催化剂存在条件下，化合物04与氢化试剂经过氢化反应，反应完毕后，经过后处理，制备得到化合物05，

其中，R₂如前述所定义。

所述碱可以为碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，醋酸钠，醋酸钾，三乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，2-甲基吡啶，2,6-二甲基吡啶和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)中的至少一种。在一些实施方式中，所述碱为碳酸钠，吡啶，2-甲基吡啶和2,6-二甲基吡啶中的至少一种，有利于目标产物的生成和获得。在一些实施方式中，所述碱优选为吡啶，有利于目标产物的生成和获得及生产操作控制。在一些实施方式中，所述碱优选为碳酸钠，有利于目标产物的生成和获得及生产操作控制。

所述催化剂可以为铂碳，钯碳等适宜的催化剂。在一些实施方式中，所述催化剂优选钯碳。

所述氢化反应中，氢化试剂可以为氢气，甲酸铵和甲酸钠中的至少一种。在一些实施方式中，所述氢化试剂优选为氢气，有利于产物的生成。

所述氢化反应中，氢气的压力可以控制为1MPa-4MPa。在一些实施方式中，所述氢化反应中，氢气的压力可以控制为2MPa-3MPa。

化合物04与碱的投料摩尔比可以为1:2-1:10。在一些实施方式中，化合物04与碱的投料摩尔比为1:1.5-1:3或1:4-1:5。在一些实施方式中，化合物04与碱的投料摩尔比为1:2-1:6，有利于反应操作和产物获得。

氢化反应中，反应溶剂可以为甲醇，乙醇或其组合。

氢化反应中，反应温度可以控制为0℃-80℃。在一些实施方式中，氢化反应中，反应温度为20℃-70℃。在一些实施方式中，氢化反应中，反应温度为20℃-60℃。在一些实施方式中，氢化反应中，反应温度为40℃-70℃。在一些实施方式中，氢化反应中，反应温度为20℃-50℃。

每一克化合物04，反应溶剂可以为3ml-30ml。在一些实施方式中，每一克化合物04，反应溶剂为5ml-15ml，有利于反应操作和进行。

在一些实施方式中，氢化反应，反应完毕后，所述后处理包括：反应液过滤，滤液浓缩，得到化合物05粗品。在一些实施方式中，氢化反应，反应完毕后，所述后处理包括：将化合物05粗品与乙酸异丙酯混合，搅拌，过滤，所得固体干燥，得到化合物05产物。在一些实施方式中，化合物05粗品经过乙酸乙酯或乙酸异丙酯溶解，水洗涤，有机层蒸馏得到化合物05。

在一些实施方式中，在有机碱和催化剂钯碳存在条件下，在乙醇中，化合物04与氢气经过氢化反应，反应完毕后，反应液过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯或乙酸异丙酯，搅拌，过滤，所得固体干燥，得到化合物05。

一种制备化合物的方法，包括：化合物03与胺试剂经过环合反应，反应完毕后，经过后处理，制备得到化合物04，

其中，X为氯，溴或碘；R₁为取代或未取代的C1-C6的烷基，取代或未取代的C3-C6的环烷基，或者取代或未取代的苄基；R₂如前述所定义。

所述胺试剂可以为：氨或含氨的溶液如氨水或氨的甲醇溶液，叔丁基胺，苄胺，(R)-1-苯乙胺，(R)-1-萘乙胺或其他适宜的胺中的至少一种。在一些实施方式中，所述胺试剂为氨水，氨的甲醇溶液，叔丁基胺，苄胺，(R)-1-苯乙胺和(R)-1-萘乙胺中的至少一种。在一些实施方式中，所述胺试剂为氨水，氨的甲醇溶液，苄胺和(R)-1-苯乙胺中的至少一种。在一些实施方式中，所述胺试剂优选为(R)-1-苯乙胺，有利于目标产物的生成和获得。

化合物03与胺试剂的投料摩尔比可以为1:1-1:10。在一些实施方式中，化合物03与胺试剂的投料摩尔比为1:1.05-1:5，有利于产物的生成。在一些实施方式中，化合物03与胺试剂的投料摩尔比为1:2.5-1:5，有利于产物的生成。在一些实施方式中，化合物03与胺试剂的投料摩尔比为1:3-1:5，有利于产物的生成。在一些实施方式中，化合物03与胺试剂的投料摩尔比为1:1.01-1:1.1。在一些实施方式中，化合物03与胺试剂的投料摩尔比为1:4。在一些实施方式中，化合物03与胺试剂的投料摩尔比为1:1.05。

所述环合反应中，可以加入缚酸剂，缚酸剂可以为前述的胺试剂，也可以为三乙胺，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠或其它适宜的可以与酸反应的碱等。在一些实施方式中，所述缚酸剂为三乙胺，有利于后处理操作。在一些实施方式中，所述缚酸剂为碳酸钠，有利于后处理操作。所述缚酸剂与化合物03的投料摩尔比可以为0.5:1-1.2:1。在一些实施方式中，所述缚酸剂为三乙胺，其与化合物03的投料摩尔比为1:1-1.2:1。在一些实施方式中，所述缚酸剂为碳酸钠，其与化合物03的投料摩尔比为0.5:1-0.65:1或0.55:1。

环合反应中，反应溶剂可以为甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈，或它们中的至少一种与水的混合溶剂。在一些实施方式中，环合反应中，反应溶剂为乙醇、乙腈或它们中的至少一种与水的混合溶剂，有利于反应进行。

每一克化合物03，反应溶剂用量可以为3ml-40ml，或者5ml-20ml。

环合反应的反应温度可以控制为0℃-40℃。在一些实施方式中，环合反应的反应温度控制为15℃-35℃或者20℃-30℃。

在一些实施方式中，环合反应完毕后，所述后处理可以包括：反应液与水或酸的水溶液混合，搅拌，过滤，固体用水洗涤后干燥除去溶剂，得到化合物04。

在一些实施方式中，环合反应完毕后，所述后处理包括：反应液与水或酸的水溶液混合，然后用酯类溶剂萃取，有机相除去溶剂，得到化合物04，或者有机相浓缩后搅拌，过滤，固体干燥，得到化合物04。所述酯类溶剂可以为乙酸乙酯，乙酸异丙酯或其组合。

一种制备化合物的方法，包括：化合物02与卤化试剂进行卤代反应，反应完毕后，经过后处理，制备得到化合物03，

其中，R₁和X分别如前述所定义。

在一些实施方式中，X优选为溴，更有利于反应进行和产物获得。

所述卤化试剂可以为碘，溴素，N-溴代丁二酰亚胺，N-氯代丁二酰亚胺，N-碘代丁二酰亚胺，二溴海因，二溴异氰尿酸钠，氯溴异氰尿酸，二氯异氰尿酸钠中的至少一种。在一些实施方式中，所述卤化试剂为碘，溴素，N-碘代丁二酰亚胺，N-溴代丁二酰亚胺，N-氯代丁二酰亚胺，二溴海因中的至少一种。在一些实施方式中，所述卤化试剂为溴素，N-溴代丁二酰亚胺和二溴海因中的至少一种，有利于目标产物的生成和获得。

化合物02与卤化试剂的投料摩尔比可以为1:0.5-1:1.3。在一些实施方式中，化合物02与卤化试剂的投料摩尔比为1:0.95-1:1.2。在一些实施方式中，化合物02与卤化试剂的投料摩尔比为1:1.05，或1:1.1。

卤化反应中，反应溶剂可以为二氯甲烷，甲苯或其组合。

每一克化合物02，反应溶剂的用量可以为3ml-30ml，或5ml-25ml。

卤化反应的反应温度可以控制为-5℃-40℃。在一些实施方式中，所述卤化反应的反应温度为0℃-35℃，或者15℃-30℃。

在一些实施方式中，卤化反应中，反应结束后，所述后处理可以包括：用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，分液，有机相用水洗涤后浓缩，所得物与异丙醇混合，搅拌0.5小时-8小时，过滤，所得固体干燥，得到化合物03。

一种制备化合物的方法，包括：化合物01与丙烯酰氯经过内酰胺化反应，反应完毕后，经过后处理，制备得到化合物02，

其中，R₁如前述所定义。

化合物01与丙烯酰氯的投料摩尔比可以为1:1-1:1.2。在一些实施方式中，化合物01与丙烯酰氯的投料摩尔比可以为1:1-1:1.05。

内酰胺化反应中，反应溶剂可以为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。每一克化合物01，反应溶剂的用量可以为5ml-35ml。

内酰胺化反应中，反应温度可以为0℃-40℃。在一些实施方式中，内酰胺化反应中，反应温度为20℃-30℃。

内酰胺化反应结束后，所述后处理可以包括：用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯或乙酸异丙酯萃取，分液，有机相用水洗涤，有机相除去溶剂，得到化合物02。所述有机相除去溶剂后的所得物可以直接用于下一步反应中，也可以进行纯化，得到质量更高的化合物02，可以采用打浆、结晶、重结晶或柱层析等方法以纯化粗品，得到质量更高的化合物02。

前述的化合物01，可以采用任何适宜的方法制备得到。在一些实施方式中，(R)-1-苯乙胺与化合物00在50℃-100℃反应，反应结束后，加入溶剂如二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯等稀释，分液，有机相浓缩，除去溶剂，任选纯化，制备得到化合物01：

其中，R₁如前述所定义。

本发明中，烷基可以为甲基、乙基、正丙基，异丙基，叔丁基，正丁基或正己基等。

本发明中，环烷基可以为环丙基，环丁基，环戊基或环己基。

所述的取代可以为被烷基，烷氧基或卤素任意取代。

在一些实施方式中，前述的X为氯或溴。在一些实施方式中，R₁优选为甲基或乙基。在一些实施方式中，前述的R₂优选为氢、叔丁基、苄基、(R)-1-苯乙基或(R)-1-萘基乙基。在一些实施方式中，前述的R₂优选为氢、苄基或(R)-1-苯乙基。在一些实施方式中，前述的R₂更优选为(R)-1-苯乙基。采用优选的基团及相应试剂和反应，有利于目标化合物的获得，降低成本和工业化生产。

本发明的方法，以一种全新路线制备目标化合物，能够简便地获得单一构型的目标化合物，可避免手性拆分的损失，提高收率，相对降低成本，有利于工业化生产。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

本发明中，如“化合物A”和“式A所示的化合物”的表述，表示的是同一个化合物。

本发明中，任选表示可以有或可以进行，也可以没有或也可以不进行。

本发明中，室温指环境温度，在15℃-35℃或20℃-30℃或25℃-28℃。

本发明中，当反应中原料剩余量不超过投料量的5％，或2％，或1％，或0.5％时，可以视为反应完毕，可以采用高效液相或薄层色谱法检测原料剩余量。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。

本发明中，mmol表示毫摩尔，h表示小时，min表示分钟，g表示克，ml表示毫升，DMF表示N,N-二甲基甲酰胺，THF表示四氢呋喃，DCM表示二氯甲烷，EA表示乙酸乙酯，Bn表示苄基。

ee：对映体过量(enantiomeric excess)；dr：非对映异构体过量(diasteromericexcess)。

LC-MS：液相-质谱联用分析法。

实施例1

将乙酰乙酸乙酯10.00g和(R)-1-苯乙胺9.30g加入250mL单口瓶中，开启搅拌，升至90℃下反应3h，反应结束，加入二氯甲烷50ml稀释，分液，有机相50℃减压蒸馏，得到化合物01-1：19.10g，黄色油状物，纯度：98％，收率：99％；检测：

LC-MS+H⁺：234.15；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.97(d,J＝6.2Hz,1H),7.36-7.28(m,2H),7.28-7.19(m,3H),4.71-4.57(m,1H),4.47(s,1H),4.13(qd,J＝7.1,1.6Hz,2H),1.76(s,3H),1.51(d,J＝6.8Hz,3H),1.27(s,3H)；

¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ170.68,161.50,144.98,128.80,127.09,125.42,83.16,58.39,52.84,24.95,19.68,14.67。

实施例2

将19.10g化合物01-1加入190mlDMF中，氮气保护，室温搅拌下缓慢滴加丙烯酰氯7.80g，加完后室温下反应3h，反应结束；加入饱和碳酸氢钠水溶液100ml淬灭，加入乙酸乙酯200ml萃取，分液，有机相用水洗涤两次(100ml*2)，减压蒸除溶剂，得到化合物02-1：26.30g，黄色油状物，纯度：85％，收率：95％；检测：

LC-MS+H⁺：288.20；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),5.89(q,J＝6.9Hz,1H),4.17(q,J＝7.0Hz,1H),2.66-2.45(m,2H),2.18(s,1H),1.78(d,J＝7.1Hz,1H),1.28(t,J＝7.1Hz,2H)；

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ171.48,171.47,167.33,167.32,149.25,141.63,128.49,126.70,125.73,111.33,60.23,51.48,32.36,21.04,18.03,17.71,14.28。

实施例3

将26.30g化合物02-1(纯度：85％)加入到200ml二氯甲烷中，室温搅拌下分批加入N-溴代丁二酰亚胺13.80g，加完后室温下反应1h，反应结束，加入饱和硫代硫酸钠水溶液20ml淬灭反应，分液，有机相用水150ml洗涤1次，有机相浓缩蒸干溶剂；向所得物中加入异丙醇160ml，室温下搅拌3.0h，然后过滤，滤饼40℃真空干燥，得到化合物03-1：21.31g，白色固体，纯度：99％，收率：75％。

产物检测：LC-MS+H⁺：367.00；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.39-7.30(m,2H),7.26(dd,J＝14.0,7.2Hz,3H),5.88(d,J＝7.0Hz,1H),4.69(d,J＝10.7Hz,1H),4.35(d,J＝10.6Hz,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),2.75-2.61(m,2H),2.56-2.44(m,2H),1.88(d,J＝7.1Hz,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)；

¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ171.31,165.88,148.45,140.69,128.66,127.12,125.95,115.26,61.05,52.07,31.68,25.63,21.26,18.04,14.16。

实施例4-1

将16.00g化合物03-1加入到130ml乙醇中，室温搅拌下加入氨水(28％)27.00g，反应1h，反应结束；加入200ml水打浆，析出大量固体，室温搅拌3h，过滤，固体用水洗涤，40℃真空干燥，得到化合物04-1：10.10g，类白色固体，纯度：99％，收率：90％；检测：

LC-MS+H⁺：257.10；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.35(t,J＝7.5Hz,2H),7.32–7.27(m,1H),7.25(d,J＝7.7Hz,2H),6.13(d,J＝7.1Hz,1H),3.80(d,J＝18.5Hz,1H),3.12(d,J＝18.5Hz,1H),2.79(dd,J＝12.3,5.1Hz,2H),2.63-2.47(m,2H),2.07-1.98(m,1H),1.68(d,J＝7.2Hz,3H)。

实施例4-2

将16.00g化合物03-1加入到130ml乙腈中，室温搅拌下加入苄胺14.00g，反应1h，反应结束；加入2mol/l盐酸水溶液调节pH至1～3，150ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩除去溶剂，得到化合物04-2：14.50g，淡黄色固体，纯度：99％，收率：96％；检测：

LC-MS+H⁺：347.10；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.26(dd,J＝13.1,6.6Hz,6H),7.17(d,J＝7.6Hz,2H),7.09-7.02(m,2H),5.98(d,J＝7.1Hz,1H),4.43(dd,J＝35.9,15.1Hz,2H),3.62(d,J＝18.1Hz,1H),2.96(d,J＝18.1Hz,1H),2.80-2.72(m,2H),2.59(dd,J＝12.1,4.6Hz,2H),1.61(d,J＝7.2Hz,3H)；

¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ170.10,169.36,150.42,139.35,137.05,128.76,128.70,127.74,127.72,127.47,126.51,111.70,50.32,48.04,45.68,31.80,17.26,16.24。

实施例4-3

方法A：将16.00g化合物03-1加入到130ml乙腈中，室温搅拌下加入(R)-1-苯乙胺15.89g，反应1h，反应结束；加入2mol/l盐酸水溶液调节pH至1～2，180ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩除去溶剂，得到化合物04-3：15.50g，淡黄色粘稠半固体，纯度：98％，收率：98％。

方法B：将16.00g化合物03-1、乙酸乙酯100ml和三乙胺4.86g，滴加(R)-1-苯乙胺5.56g，加毕在65℃反应7小时，反应结束；反应体系转至室温，加入水50ml，搅拌30min后静置分液；再加入水50ml和6mol/l稀盐酸调节体系pH至1～2，搅拌30min后静置分液，有机相用水50ml洗涤一次，有机相50℃减压旋干得化合物04-3：16.06g，红棕色粘稠半固体，纯度99.11％，收率>100％(含有少量溶剂)。

产物检测：LC-MS+H⁺：361.10；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.39–7.25(m,6H),7.17(t,J＝8.2Hz,4H),5.99(d,J＝7.1Hz,1H),5.41(d,J＝7.1Hz,1H),3.32(d,J＝18.2Hz,1H),2.95(d,J＝18.2Hz,1H),2.82-2.67(m,2H),2.57(ddd,J＝9.4,5.2,1.6Hz,2H),1.55(d,J＝7.2Hz,3H),1.29(d,J＝7.1Hz,3H)；

¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ170.08,169.00,150.43,140.78,139.47,128.77,128.66,127.80,127.52,126.85,126.70,111.86,50.27,48.83,44.43,31.78,17.28,17.13,16.16。

实施例5-1

将10.00g化合物04-1、1.00g 10％Pd/C加入到70ml乙醇中，充氢气至3.0MPa，80℃下反应20h，反应结束，检测，产物dr值：30/70；过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，洗脱剂乙酸乙酯/石油醚＝1:1(体积比)，得到化合物05-1：9.10g，无色油状物，纯度：95％，收率：91％；检测：MS+H⁺：259.10。

实施例5-2

方法A：将10.00g化合物04-2、0.50g 10％Pd/C和碳酸钠10.71g加入到100ml乙醇中，充氢气至2.0MPa，室温下反应15h，反应结束，检测，产物dr值：2/1；过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，洗脱剂乙酸乙酯/石油醚＝1:1(体积比)，得到化合物05-2：6.00g，无色油状物，纯度：96％，收率：60％。

方法B：将5.00g化合物04-2、0.50g 10％钯碳(Pd/C)和吡啶2.74g加入到50ml乙醇中，充氢气至2.0MPa，45℃反应72h，反应结束，检测，产物dr值：4.4/1；过滤，浓缩，所得物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂乙酸乙酯/石油醚＝1:1(体积比)，得到化合物05-2：3.90g，黄色油状物，纯度：95％，收率：78％。

产物检测：LC-MS+H⁺：349.20；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.24(dt,J＝9.1,7.0Hz,6H),7.13(dd,J＝6.5,4.6Hz,4H),5.89(q,J＝7.1Hz,1H),4.50(d,J＝14.6Hz,1H),4.25(d,J＝14.6Hz,1H),3.77(td,J＝9.0,5.8Hz,1H),3.51-3.39(m,1H),2.97(dd,J＝10.2,5.8Hz,1H),2.58(t,J＝7.6Hz,1H),2.48-2.33(m,1H),2.23(dd,J＝13.5,3.1Hz,1H),2.08-1.95(m,1H),1.79(tdd,J＝13.2,7.4,3.5Hz,1H),1.36(d,J＝7.2Hz,3H)；

05-2的对映异构体：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.19(d,J＝3.6Hz,8H),6.94(dd,J＝6.5,2.8Hz,2H),5.97(q,J＝7.1Hz,1H),4.30(d,J＝14.4Hz,1H),4.08–3.95(m,2H),2.77(t,J＝10.1Hz,1H),2.39(t,J＝4.0Hz,1H),2.27(d,J＝7.2Hz,2H),2.16(ddd,J＝13.3,9.0,4.4Hz,1H),2.03(ddd,J＝16.2,11.9,4.4Hz,1H),1.87-1.79(m,1H),1.42(d,J＝7.1Hz,3H)。

实施例5-3

方法A：将10.00g化合物04-3、1.00g 10％Pd/C和10.30g碳酸钠加入到100ml乙醇中，充氢气至2.0MPa，室温下反应70h，反应结束，检测，产物dr值：85/15；过滤，滤液浓缩至干，得粗品，加入乙酸异丙酯60ml，室温搅拌3.0h，过滤，干燥，得到化合物05-3：7.00g，白色固体，纯度：99％，收率：70％。

方法B：将1.00g化合物04-3、0.30g 10％Pd/C和1.30g碳酸氢钠加入到15ml乙醇中，充氢气至3.0MPa，室温下反应70h，反应结束，检测，产物dr值：83/17；过滤，滤液浓缩至干，得粗品，加入乙酸异丙酯6ml，室温搅拌3.0h，过滤，干燥，得到化合物05-3：0.60g，白色固体，纯度：99％，收率：60％。

方法C：将5.00g化合物04-3、0.50g 10％Pd/C和3.30g吡啶加入到50ml乙醇中，充氢气至2.0MPa，室温下反应70h，反应结束，检测，产物dr值：92/8；过滤，滤液浓缩至干，得粗品，加入乙酸异丙酯50ml，室温搅拌3.0h，过滤，干燥，得到化合物05-2：4.00g，白色固体，纯度：99％，收率：80％。

产物检测：LC-MS+H⁺：363.20；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.26(ddd,J＝9.7,6.0,2.9Hz,4H),7.20(t,J＝7.0Hz,4H),7.13(d,J＝7.6Hz,2H),5.84(q,J＝7.1Hz,1H),5.50(q,J＝7.1Hz,1H),3.76(td,J＝8.9,5.8Hz,1H),3.56-3.44(m,1H),2.67-2.49(m,2H),2.34(d,J＝15.4Hz,1H),2.21(dd,J＝12.8,3.1Hz,1H),1.91-1.66(m,2H),1.41(d,J＝7.2Hz,3H),1.31(d,J＝7.2Hz,3H)；

05-3的对映异构体：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.24-7.13(m,8H),6.95(dd,J＝6.5,2.6Hz,2H),6.01(q,J＝7.1Hz,1H),5.25(q,J＝7.1Hz,1H),3.90(td,J＝8.3,6.1Hz,1H),2.77-2.63(m,1H),2.40(dt,J＝17.1,5.4Hz,1H),2.31(dd,J＝10.6,6.0Hz,1H),2.21-2.08(m,2H),1.96(dd,J＝10.6,8.2Hz,1H),1.84(tdd,J＝10.5,9.3,4.5Hz,1H),1.66(s,3H),1.41(d,J＝7.1Hz,3H)。

实施例6-1

将6.62g四氢铝锂加入到65ml干燥的四氢呋喃中，氮气保护，0℃搅拌下缓慢加入9.00g化合物05-1的四氢呋喃(45ml)溶液，加完后升至室温下反应20小时，反应结束；0℃下缓慢滴加10mLH₂O淬灭，再加入20mL15％氢氧化钠水溶液(质量分数)、30mLH₂O，搅拌30min后加入乙酸乙酯60ml稀释，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液得粗品，加入乙酸乙酯30ml室温下搅拌打浆，析出固体，过滤，干燥，得到化合物06-1：6.42g，类白色固体，纯度：99％，dr值：99:1，收率：80％；检测：

LC-MS+H⁺：231.25；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ9.69(s,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,2H),7.34-7.27(m,2H),7.22(d,J＝1.8Hz,1H),3.80(d,J＝2.4Hz,1H),3.62(s,1H),3.52(dd,J＝11.4,5.8Hz,1H),3.29(d,J＝3.1Hz,2H),3.20(dd,J＝11.8,6.3Hz,1H),2.38(d,J＝43.7Hz,3H),1.72-1.46(m,3H),1.46-1.27(m,4H)。

实施例6-2

方法A：将2.62g四氢铝锂加入到干燥的四氢呋喃(16ml)和甲苯(80ml)混合溶剂中，氮气保护，0℃搅拌下缓慢加入10.00g化合物05-3的四氢呋喃(30ml)溶液，加完后升至90℃下反应15小时，反应结束；0℃下缓慢滴加2.76g氢氧化钠和1.24mL水的溶液淬灭反应，搅拌30min后加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏滤液，得化合物06-3：9.00g，黄色油状物，纯度92％，收率98％；dr>99％。

方法B：将10.00g化合物05-3加入到120ml四氢呋喃中，加入硼氢化钠2.62g，氮气保护，0℃搅拌下缓慢加入19.30g三氟化硼四氢呋喃溶液(质量分数50％，四氢呋喃溶液)，加完后升至室温下反应15小时，反应结束；0℃下缓慢滴加2mol/l稀盐酸20ml，滴毕后搅拌30min，滴加10％NaOH水溶液调pH至8～9，用二氯甲烷100ml萃取，分液，有机相减压浓缩，得到化合物06-3：8.90g，黄色油状物，纯度96％，收率97％，dr>99％。

产物检测：MS+H⁺：335.50；

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.23(dt,J＝14.3,10.6Hz,10H),3.55(dd,J＝13.0,6.4Hz,1H),3.55(dd,J＝13.0,6.4Hz,1H),3.32(dd,J＝12.8,6.3Hz,1H),3.00(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.75-2.66(m,1H),2.62-2.53(m,1H),2.39(dd,J＝16.6,10.7Hz,2H),2.30(dd,J＝8.5,3.8Hz,1H),1.90(s,1H),1.56(s,1H),1.48-1.35(m,3H),1.29-1.18(m,6H),1.14(d,J＝15.4Hz,1H)；

¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ146.39(s),143.82(s),128.62(s),128.43(s),127.83(s),127.27(s),127.06(s),126.98(s),65.24(s),60.54(s),58.87(s),56.19(s),50.48(s),42.62(s),36.86(s),25.83(s),24.28(s),23.56(s),20.96(s)。

实施例7-1

将2.00g化合物06-1、0.30g 10％Pd/C加入到20ml甲醇中，常压下充入氢气，45℃反应15h，反应结束；降温至室温，过滤，60℃减压蒸馏，得化合物07-1：0.98g，油状物，纯度：99％，ee：>99％，收率：90％；检测：

实施例7-2

将20.00g化合物06-3、3.00g10％Pd/C加入到200ml乙醇中，充入2.0MPa氢气，60℃下反应15h，反应结束；降温至室温，过滤，减压浓缩得粗品，55℃减压蒸馏，得化合物07-1：6.80g，油状物，纯度：99％，ee：>99％，收率：90％；检测：

MS+H⁺：127.15；

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ2.96(t,J＝3.9Hz,1H),2.84–2.64(m,4H),2.58(d,J＝11.0Hz,1H),2.41(td,J＝11.9,2.6Hz,1H),1.91-1.81(m,1H),1.60(dt,J＝9.0,4.5Hz,2H),1.47-1.34(m,1H),1.32-1.22(m,1H)；

¹³C NMR(151MHz,DMSO)δ57.78(s),53.53(s),47.89(s),44.91(s),38.15(s),23.82(s),22.15(s)。

本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现本发明。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (10)

1.一种制备化合物的方法，包括以下a～c中的至少之一：

a)化合物03与胺试剂经过环合反应，反应完毕后，经过后处理，制备得到化合物04，

所述胺试剂为氨，氨水，氨的甲醇溶液，叔丁基胺，苄胺，(R)-1-苯乙胺和(R)-1-萘乙胺中的至少一种；

b)在碱和催化剂存在条件下，化合物04与氢化试剂经过氢化反应，反应完毕后，经过后处理，制备得到化合物05，

所述氢化试剂为氢气，甲酸铵和甲酸钠中的至少一种；所述碱为碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，醋酸钠，醋酸钾，三乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，2-甲基吡啶，2,6-二甲基吡啶和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的至少一种；

c)在还原剂作用下，化合物05经过还原反应，然后经过后处理，制备得到化合物06，

所述还原剂为四氢铝锂，硼氢化钠，硼氢化钾及硼氢化钠与三氟化硼或其络合物组合中的至少一种；

其中，X为氯，溴或碘；R₁为取代或未取代的C1-C6的烷基，取代或未取代的C3-C6的环烷基，或者取代或未取代的苄基；R₂为氢、叔丁基、苄基、(R)-1-苯乙基、(R)-1-萘基乙基、取代的苄基、取代的(R)-1-苯乙基或取代的(R)-1-萘基乙基。

2.权利要求1所述的方法，还包括：化合物02与卤化试剂经过卤代反应，反应完毕后，经过后处理，制备得到化合物03，

其中，所述卤化试剂为碘，溴素，N-溴代丁二酰亚胺，N-氯代丁二酰亚胺，N-碘代丁二酰亚胺，二溴海因，二溴异氰尿酸钠，氯溴异氰尿酸和二氯异氰尿酸钠中的至少一种；R₁和X分别如权利要求1中所定义。

3.权利要求2所述的方法，还包括：化合物01与丙烯酰氯经过内酰胺化反应，反应完毕后，经过后处理，制备得到化合物02，

4.权利要求1-3任一所述的方法，还包括：在甲醇或乙醇中，化合物06在钯碳和氢气作用下，在20℃-80℃经过脱保护基反应，制备得到化合物07，

其中，R₂如权利要求1中所定义。

5.权利要求1-4任一所述的方法，所述还原反应中，包括以下条件中的至少之一：

化合物05与还原剂的投料摩尔比为1:1-1:10；

反应溶剂为THF，2-甲基四氢呋喃和甲苯中的至少一种；

每一克化合物05，反应溶剂的用量为5ml-40ml；或

所述后处理包括：在-5℃-5℃温度条件下，向反应液中加入碱水溶液，搅拌，加入乙酸乙酯、甲苯或二氯甲烷萃取，有机相任选用硫酸镁干燥后浓缩，得到化合物06粗品；任选地，粗品用乙酸乙酯搅拌，过滤，固体干燥，得到化合物06。

6.权利要求1-4任一所述的方法，所述氢化反应中，包括以下条件中的至少之一：

所述催化剂为铂碳或钯碳；

化合物04与碱的投料摩尔比为1:2-1:10；

反应溶剂为甲醇，乙醇或其组合；

每一克化合物04，反应溶剂为3ml-30ml；

反应温度为0℃-80℃；或

所述后处理包括：反应液过滤，滤液除去溶剂，所得粗品与乙酸乙酯或乙酸异丙酯混合，搅拌，过滤，固体干燥，得到化合物05。

7.权利要求1-4任一所述的方法，所述环合反应中，包括以下条件中的至少之一：

化合物03与胺试剂的投料摩尔比为1:1-1:10；

所述环合反应中含有缚酸剂，所述缚酸剂为胺试剂，三乙胺，碳酸钠，碳酸钾和碳酸氢钠中的至少一种；

所述环合反应中含有缚酸剂，所述缚酸剂与化合物03的投料摩尔比为0.5:1-1.2:1；

反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或它们中的至少一种与水的混合溶剂；

每一克化合物03，反应溶剂用量为3ml-40ml；

环合反应的温度控制为0℃-40℃；或

所述后处理包括：反应液与水或酸的水溶液混合，搅拌，过滤，固体用水洗涤后干燥除去溶剂，得到化合物04；或者所述后处理包括：反应液与酸的水溶液混合，加入乙酸乙酯，乙酸异丙酯或其组合溶剂萃取，有机相浓缩除去溶剂，得到化合物04。

8.权利要求2所述的方法，所述卤代反应中，包括以下条件中的至少之一：

化合物02与卤化试剂的投料摩尔比为1:0.5-1:1.3；

反应溶剂为二氯甲烷，甲苯或其组合，反应溶剂的用量为3ml-30ml；

卤化反应的反应温度控制为-5℃-40℃；或

所述后处理包括：用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，分液，有机相用水洗涤后浓缩，所得物与异丙醇混合，搅拌0.5小时-8小时，过滤，所得物干燥，得到化合物03。

9.权利要求3所述的方法，内酰胺化反应中，化合物01与丙烯酰氯的投料摩尔比为1:1-1:1.2；每一克化合物01，反应溶剂的用量为5ml-35ml；且内酰胺化反应结束后，所述后处理包括：饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯或乙酸异丙酯萃取，分液，有机相用水洗涤，有机相除去溶剂，得到化合物02。

10.权利要求1-9任一所述的方法，其中，X为溴；R₁为甲基或乙基；R₂为氢、苄基或(R)-1-苯乙基。