CN113717178B

CN113717178B - 一种shp2抑制剂的中间体及其制备方法

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Publication number: CN113717178B
Application number: CN202111160373.1A
Authority: CN
Inventors: 张宏伟; 付小旦; 周治国; 高强; 郑保富
Original assignee: Shanghai Haohong Biomedical Technology Co ltd
Current assignee: Shanghai Haohong Biomedical Technology Co ltd
Priority date: 2021-09-30
Filing date: 2021-09-30
Publication date: 2022-07-22
Anticipated expiration: 2041-09-30
Also published as: CN113717178A

Abstract

本发明提供了一种抑制SHP2活性化合物的中间体及其制备方法，该合成路线新颖，操作简便，安全性好，环境友好，有利于工艺化生产反应式如下：

Description

一种SHP2抑制剂的中间体及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种抑制SHP2活性化合物的制备方法，属于有机合成领域。

背景技术

SHP2是潜在的抗肿瘤靶标，但早期研发的SHP2抑制剂均因选择性差、生物利用度低等原因未能成药，SHP2变构抑制剂的开发已成为未来可期的重要策略。

CN112513050A公开了选择性抑制SHP2并可用于治疗SHP2介导的疾病或病症的一系列新化合物，并报道了SHP2是受体酪氨酸激酶(例如EGFR、ALK、PDGFR)信号传导下游所必需的，并且在调控许多细胞过程例如响应生长因子和细胞因子刺激的增殖中起积极作用。

发明内容

本发明的目的是提供了一种抑制SHP2活性化合物的中间体及其制备方法，通过对抑制SHP2活性化合物的7-氮双环[2.2.1]庚烷环系结构修饰，以消除其毒性，降低副作用。

本发明提供的所有制备专利中使用到的手性中间体化合物，为化合物II、III、IV、V或VI混旋体或其任意单一异构体如化合物II-A和II-B、III-A和III-B、IV-A和IV-B、V-A和V-B或VI-A和VI-B其任意比例混旋体，化合物II、III、IV、V或VI也可分别由其A和B异构体任意混合组成；

本发明还提供一种化合物III(III-A和III-B或其单一异构体)的制备方法，包含如下步骤:

1)以化合物I叔丁基亚酰胺为原料，化合物I溶于有机溶剂一中，与甲基化试剂进反应得到非对映异构体II；

2)化合物II在有机溶剂二中，酸性条件下，脱叔丁基亚磺酰基得到III。

本发明还提供一种化合物IV(IV-A和IV-B或其单一异构体)的制备方法，包含如下步骤:

1)以化合物I叔丁基亚酰胺为原料，化合物I溶于有机溶剂一中，与甲基化试剂反应得到非对映异构体II；

2)化合物II在有机溶剂二中，酸性条件下，脱叔丁基亚磺酰基得到III；

3)化合物III在有机溶剂三中，碱性条件下，与Boc₂O反应得到化合物IV。

本发明还提供一种化合物V(V-A和V-B或其单一异构体)的制备方法，包含如下步骤:

3)化合物III在有机溶剂三中，碱性条件下，与Boc₂O反应得到化合物IV；

4)以化合物IV为原料，溶于有机溶剂四中，在催化剂和供氢体作用下，脱苄基后得到V。

本发明还提供一种化合物VI(VI-A和VI-B或其单一异构体)的制备方法，包含如下步骤:

2)化合物II在有机溶剂二中，酸性条件下，脱叔丁基亚磺酰基得到化合物III；

4)以化合物IV为原料，溶于有机溶剂四中，在催化剂和供氢体作用下，脱苄基后得到化合物V；

5)以化合物V为原料，溶于有机溶剂五，与草酸盐成盐得到化合物VI。

一种制备SHP2抑制剂的方法，SHP2抑制剂可选自VII或VII-A，结构式如下：

包含上述制备化合物III的方法1)-2)或制备IV的方法1)-3)或制备V的方法1)-4)或制备VI的方法步骤1)-5)。

本发明的另一个目的为提供了一种通过化合物I合成SHP2活性化合物的中间体V及其草酸盐VI的制备方法。进一步将具体中间体V及其草酸盐VI参考CN112513050A(WO2020022323A1)报道通用方法1制备得到VII化合物混旋体或其单一异构体。

本发明提供一种化合物III、化合物IV、化合物V、化合物VI混旋体或单一异构体的制备方法及一种SHP2抑制剂，优选抑制SHP2活性化合物VII(更具体VII-A化合物)的制备方法中，优选步骤1)中所述的甲基化试剂为甲基溴化镁、甲基锂，优选为甲基溴化镁；所述甲基化试剂与化合物I的摩尔比为(1～10):1，优选为(4～10):1；所述的有机溶剂一为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、乙醚、二甲亚砜，或者上述溶剂的任意混合；所述的反应时间以检测反应完成为止，优选为反应28-56小时；所述的反应温度为0-100℃，优选为30～40℃。

本发明提供技术方案，优选步骤2)中所述的酸为盐酸、盐酸二氧六环溶液、三氟乙酸，优选为盐酸二氧六环溶液；酸与与化合物II的摩尔比为10～30:1，优选为20～25:1；所述的有机溶剂二为甲醇、乙醇、二氧六环、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯，或者上述溶剂的任意混合；所述的反应时间以检测反应完成为止；所述的反应温度为0-60℃，优选为25～40℃。

本发明提供技术方案，优选步骤3)中所述的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺，优选为氢氧化钠；碱与化合物III的摩尔比为1～10:1，优选为2～5:1；Boc₂O与化合物III的摩尔比为1～5:1，优选为1.1～2:1；所述的有机溶剂三为四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯，或者上述溶剂的任意混合；所述的反应时间以检测反应完成为止；所述的反应温度为0-60℃，优选为20～35℃。

本发明提供技术方案，优选步骤4)中所述的催化剂为10％Pd/C、氢氧化钯、醋酸钯，优选为氢氧化钯；所述催化剂与化合物IV的摩尔比为0.01～0.10:1，优选0.02～0.05:1；所述供氢体为氢气、甲酸铵、甲酸、醋酸，优选为醋酸；所述的有机溶剂四为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环，或者上述溶剂的任意混合，优选甲醇或乙醇；所述的反应时间以检测反应完成为止；所述的反应温度10-50℃，优选为10-25℃。

本发明提供技术方案，优选步骤5)中所述的催化剂所述的酸为草酸，所述的有机溶剂五为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、乙醚、二甲亚砜，或者上述溶剂的任意混合；所述的反应时间以检测反应完成为止；所述的反应温度为0-100℃，优选为0-60℃。

本发明制备方法均可用于制备混旋体或其单一异构体，单一异构体可通过常规的拆分剂或硅胶柱等方法得到。

本发明提供如下用于制备一种SHP2抑制剂的中间体化合物：

或II-A和II-B混旋体、III-A和III-B及IV-A和IV-B任意比例混旋体。

本发明提供的新中间体化合物，为化合物II、III及IV混旋体或其单一异构体如化合物II-A和II-B、III-A和III-B或者IV-A和IV-B或其混旋体。

本发明有益的技术效果：

1.本发明提供了一条全新的可工业化的路线用于合成抑制SHP2活性化合物；

2.该合成路线：路线短、操作简便、环境友好，路线方法稳定，收率好，得到中间体化合物纯度好，适合工业生产；

3.公开了新的制备抑制SHP2活性化合物的中间体；

4.为类似化合物的合成提供方法学参考。

本方法是一条全新的可工业化的合成路线。同时，该路线对开发抑制SHP2活性抗肿瘤治疗药物具有很好的方法学意义。

具体实施例

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。

实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。

1H-NMR谱是在万瑞安-默丘利-VX400(Varian Mercury-VX400)仪上，在400MHz操作下记录的。

本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：DCM表示二氯甲烷，DMF表示N,N-二甲基甲酰胺，THF表示四氢呋喃，EA表示乙酸乙酯，PE表示石油醚,MeOH表示甲醇，Boc₂O表示二碳酸二叔丁酯，dioxane表示1,4-二氧六环，SEM表示三甲硅基乙氧基甲基醚。

实施例1

25mL的三口瓶中加入化合物I(0.5g,1.6mmol,1.0eq)和干燥二氯甲烷(10mL)，氩气保护。降温至0-5℃，滴加甲基溴化镁(2.4mL,7.2mmol,4.4eq)，1小时滴加完毕，升温至25℃，反应48小时后，TLC(EA:PE＝1:2，碘显色)检测反应完成。将反应液缓慢倒入饱和NH₄Cl(15mL)中，EA萃取分层(3×20mL)，饱和NaCl洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品，黄色胶状物。粗品DCM(20mL)溶解后，过硅胶柱(PE:EA＝80:1-20:1-10:1-5:1-1:1)，浓缩干后，得到280mg黄色油状物II。

实施例2

2L的三口瓶中加入化合物I(58.5g,192.1mmol,1.0eq)和干燥THF(600mL)，氩气保护。降温至0-5℃，滴加甲基溴化镁(320mL,960.75mmol,5eq)，1小时滴加完毕，升温至25℃，反应48小时后，TLC(EA:PE＝1:2，碘显色)检测反应完成。将反应液缓慢倒入饱和NH₄Cl(1L)中，EA萃取分层(3×300mL)，饱和NaCl洗涤(500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品，黄色胶状物。粗品DCM(500mL)溶解后，过硅胶柱(PE:EA＝80:1-20:1-10:1-5:1)回收后，再经过PE:EA＝5:1-3:1-2:1，继续过柱(PE:EA＝1:1)得到16g黄色油状物产品II-B和15.5g油状物产品II-A。

IIA:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.26-7.37(m,5H),3.49-3.58(m,2H),3.24(brs,1H),3.07(brs,1H),2.98(d,J＝4.4Hz,1H),2.02-2.08(m,1H),1.83-1.94(m,1H),1.71-1.82(m,2H),1.56(s,3H),1.29-1.36(m,1H),1.19(s,9H).

IIB:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.37(d,J＝7.2Hz,2H),7.31(t,J＝7.2Hz,2H),7.25(d,J＝9.2Hz,1H),4.12(q,J₁＝7.2Hz,J₂＝14.4Hz,2H),3.25-3.27(m,1H),3.20(brs,1H),3.03-3.04(m,1H),1.88-1.96(m,2H),1.70-1.81(m,2H),1.56(s,3H),1.33-1.43(m,1H),1.20(s,9H).

实施例3

50mL三口瓶中加入混旋体II(4.1g,12.8mmol,1.0eq)和甲醇(40mL)，搅拌溶解，加入Dioxane-HCl(6.5M,40mL)，该反应体系在25-30℃下反应18h，TLC(DCM:MeOH＝10:1，碘显色)检测反应完成。浓缩(外温40℃)除去溶剂后，加水150mL，DCM萃取(3×20mL)，水相加饱和碳酸氢钠(80mL)调pH＝8，EA萃取(3×60mL)，饱和NaCl洗涤(80mL)，浓缩抽干，得III粗品200mg。

实施例4

500mL三口瓶中加入化合物II-B(14g,43.7mmol,1.0eq)和甲醇(150mL)，搅拌溶解，加入Dioxane-HCl(6.5M,150mL)，该反应体系在25-30℃下反应18h，TLC(DCM:MeOH＝10:1，碘显色)检测反应完成。浓缩(外温40℃)除去溶剂后，加水150mL，DCM萃取(3×100mL)，水相加饱和碳酸氢钠(160mL)调pH＝8，EA萃取(3×180mL)，饱和NaCl洗涤(200mL)，浓缩，抽干，得粗品9.5g III-B，直接进行下一步。

实施例5

如实施例4所述的合成方法，以II-A(14g,43.7mmol,1.0eq)为原料，得到10.2gIII-A，直接进行下一步。

实施例6

500mL三口瓶中加入粗品III-B(9.5g,43.7mmol,1.0eq)、氢氧化钠(3.5g,87.4mmol,2.0eq)、THF(100mL)和水(20mL)，冰浴冷却到0℃，滴加Boc₂O(11.3g,54.4mmol,1.2eq)。滴加完毕，该反应体系在25-30℃下反应18h，TLC(DCM:MeOH＝5:1，碘显色)检测反应完成。加入100mL的水稀释，EA萃取(5×50mL)，饱和NaCl洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩抽干，得到粗品。过硅胶柱(PE:EA＝20:1-15:1-1:1)纯化，得到淡黄色固体IV-B(9.95g，收率72％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.36(d,J＝7.2Hz,2H),7.29(t,J＝7.2Hz,2H),7.22(d,J＝7.2Hz,1H),4.60(brs,1H),3.50-3.57(m,2H),3.45(brs,1H),3.18-3.21(m,1H),1.85-1.89(m,1H),1.73-1.82(m,3H),1.46(s,3H),1.42(s,9H),1.29-1.36(m,1H),0.98(d,J＝12.0Hz,1H).

实施例7

如实施例6所述的合成方法，以III-A(3.6g,16.8mmol,1.0eq)为原料，得到IV-A(3.8g,收率：72％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.36(d,J＝4.8Hz,2H),7.29(t,J＝4.8Hz,2H),7.22(d,J＝4.8Hz,1H),4.60(brs,1H),3.51-3.56(m,2H),3.45(brs,1H),3.19-3.20(m,1H),1.88-1.90(m,1H),1.73-1.81(m,3H),1.46(s,3H),1.42(s,9H),1.31-1.34(m,1H),0.98(d,J＝8.0Hz,1H).

实施例8

如实施例6所述的合成方法，以混旋体III(6.0g,27.7mmol,1.0eq)为原料，得到IV(IV-A和IV-B混合物)7g,收率：80％。

实施例9

混旋体IV(7.0g,22.0mmol,1.0eq)溶于甲醇(50mL)，加入Pd(OH)₂/C(10wt％Pd,1.0g,7.1mmol,0.3eq)和醋酸(5mL)。氢气置换3次，该反应体系在10-15℃下反应18小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，调pH＝9-10，过滤浓缩，旋干得到粗品V(V-A和V-B混合物)4.5g,收率：80％。

实施例10

如实施例9所述的合成方法，以IV-A(5.2g,16.4mmol,1.0eq)为原料，得到粗品V-A3.5g。

实施例11

如实施例9所述的合成方法，以IV-B(5.6g,17.7mmol,1.0eq)为原料，得到粗品V-B3.8g。

实施例12

250mL三口瓶中加入混旋体V(4.5g,22mmol,1.0eq)和乙腈(60mL)，升温到50℃溶解。加入草酸(4.0g.44mmol,2.0eq)，该反应体系在50℃下反应2小时。过滤抽干得到草酸盐VI(4.5g,收率：64％)。

实施例13

如实施例12所述的合成方法，以V-A(2.5g,11.0mmol,1.0eq)为原料，得到粗品VI-A(2.15g,收率：62％)。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ4.36(brs,1H),4.13(d,J＝4.8Hz,1H),1.64-2.07(m,6H),1.44(s,12H).

实施例14

如实施例12所述的合成方法，以V-B(2.7g,11.9mmol,1.0eq)为原料，得到粗品VI-B(2.47g,收率：65％)。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ4.36(brs,1H),4.13(d,J＝4.8Hz,1H),1.65-2.08(m,6H),1.44(s,12H)。

Claims

1.一种制备化合物III的方法，包含如下步骤:

其中，化合物II、III分别由其A和B异构体任意比例混合组成。

2.一种制备化合物IV的方法，包含如下步骤:

其中，化合物IV为化合物IV-A和IV-B或其单一异构体；

化合物II、III和IV分别由其A和B异构体任意比例混合组成。

3.一种制备化合物V的方法，包含如下步骤:

其中，化合物II、III、IV和V分别由其A和B异构体任意比例混合组成。

4.一种制备化合物VI的方法，包含如下步骤:

其中，化合物II、III、IV、V和VI分别由其A和B异构体任意比例混合组成；

5)将化合物V，溶于有机溶剂五，与草酸盐成盐得到化合物VI。

5.一种制备SHP2抑制剂的方法，SHP2抑制剂选自VII或VII-A，结构式如下：

其特征在于，包含根据权利要求1制备化合物III的方法或权利要求2制备IV的方法或权利要求3制备V的方法或权利要求4制备VI的方法。

6.根据权利要求1-4之一所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中甲基化试剂为甲基溴化镁、甲基锂；所述甲基化试剂与化合物I的摩尔比为(1～10):1；所述的有机溶剂一为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、乙醚、二甲亚砜，或者上述溶剂的任意混合；反应时间以检测反应完成为止；反应温度为0-100℃。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述甲基化试剂与化合物I的摩尔比为(4～10):1；所述的反应时间为28-56小时；所述的反应温度为30～40℃。

8.根据权利要求1-4之一所述的方法，其特征在于：所述步骤2)中酸为盐酸、盐酸二氧六环溶液、三氟乙酸；酸与化合物II的摩尔比为(10～30):1；所述的有机溶剂二为甲醇、乙醇、二氧六环、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯，或者上述溶剂的任意混合；反应温度为0-60℃。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述酸与化合物II的摩尔比为(20～25):1；所述的反应温度为25～40℃。

10.根据权利要求2-4之一所述的方法，其特征在于：所述步骤3)中碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺；碱与化合物III的摩尔比为(1～10):1；Boc₂O与化合物III的摩尔比为1～5:1；所述的有机溶剂三为四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯，或者上述溶剂的任意混合；反应温度为0-60℃。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于：所述碱与化合物III的摩尔比为2～5:1；所述Boc₂O与化合物III的摩尔比为1.1～2:1；所述的反应温度为20～35℃。

12.根据权利要求3-4之一所述的方法，其特征在于：所述步骤4)中催化剂为10％Pd/C、氢氧化钯、醋酸钯；所述催化剂与化合物IV的摩尔比为0.01～0.10:1；所述供氢体为氢气、甲酸铵、甲酸、醋酸；所述的有机溶剂四为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环，或者上述溶剂的任意混合；反应温度10-50℃。

13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于：所述催化剂与化合物IV的摩尔比为0.02～0.05:1；所述供氢体为醋酸；所述的有机溶剂四为甲醇或乙醇；所述的反应温度为10-15℃。

14.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述步骤5)中所述的催化剂所述的酸为草酸，所述的有机溶剂五为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、乙醚、二甲亚砜，或者上述溶剂的任意混合；反应温度为0-100℃。

15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于：所述反应温度为0-60℃。

16.一种用于制备SHP2抑制剂的中间体化合物，结构如下：

或II-A和II-B混旋体、III-A和III-B及IV-A和IV-B任意比例混旋体。