CN114948877A - 一种盐酸罗哌卡因脂质体注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸罗哌卡因脂质体注射液及其制备方法，旨在解决目前盐酸罗哌卡因类注射液难以达到长效缓释镇痛效果的问题。该制剂由下列重量份的原料药制成：盐酸罗哌卡因20～30份，磷脂10～15份，胆固醇10～15份，中性脂质10～15份，无水葡萄糖5～10份，水溶性载体5～10份，辅助乳化剂1～2份，有机溶剂20～30份，注射用水50～100份。其制备方法包括以下步骤：制备脂质体油相、脂质体第一水相和脂质体第二水相，将制得的脂质体油相加到脂质体第一水相中，搅拌超声后得脂质体初乳，然后将其加入脂质体第二水相中，搅拌后得脂质体复乳，去除有机溶剂后即得。本发明制备的盐酸罗哌卡因脂质体注射液能够达到很好的长效缓释镇痛效果。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种盐酸罗哌卡因脂质体注射液及其制备方法。
背景技术
特殊注射剂是一类复杂的载药系统，包括微球、脂质体、微乳、混悬性注射剂(纳米颗粒、纳米晶)。脂质体由脂质双分子层结构构成，具有独特的释药机制，是一种良好的增溶手段，还具有潜在的缓释或靶向特性。微球由可降解高分子包裹药物分子构成，载药微球可在几周或几个月时间内以一定的速率释放药物。混悬注射剂主要包括纳米晶和纳米颗粒等为主的一类特殊注射剂，具有出色的增溶和长效效果。
与普通注射剂相比，特殊注射剂具有明显的临床优势：一是具有靶向作用，减少药物的毒副作用。特殊注射剂能够利用载体将药物通过局部给药或者全身的血液循环，选择性的将药物浓度集于靶组织、靶器官、靶细胞或者是细胞类结构中。进行靶向治疗，在提高药物生物利用度的同时，降低了药物可能对于其他器官组织的伤害。二是减少给药次数，提高患者依从性。特殊注射剂可通过对载体的设计，控制药物的释放速率，实现药物的速释或缓释、或者速释缓释相结合。减少血药浓度波动的情况，使人体获得平稳的有效治疗血药浓度，保证治疗效果，并能有效的减少给药次数，提高病人的顺应性。
罗哌卡因(Ropivacaine，RPV)是一种新型的长效酰胺类局麻药，具有心脏和中枢神经系统毒性低，作用时间长，运动神经与感觉神经阻滞分离等优势和特点。在疼痛预防和治疗中，罗哌卡因可用于分娩镇痛，上腹部、下腹部外科手术及全膝关节置换术等术后镇痛。目前临床应用的罗哌卡因制剂均为注射剂，单次硬膜外注射后止痛通常只能持续5h左右，连续给药则需要通过手术内置导管或输液泵等特殊装置，输液泵必须随身携带给患者带来不便，渗透导管置于体内增加局部刺激性并存在感染、神经损伤等并发症，并且容易发生诸如脊椎血肿等并发症。术后疼痛通常可持续48～72h，且在此时间内最难控制。因此，开发罗哌卡因长效缓释镇痛制剂十分必要。
现有的盐酸罗哌卡因类注射液均为普通注射剂，比如申请公布号为CN111067864A的专利公开了一种盐酸罗哌卡因氯化钠注射液及制备方法，包括盐酸罗哌卡因、氯化钠和注射用水。授权公告号为CN104208020B的专利公开了一种盐酸罗哌卡因注射液及其制备方法，该注射液含有盐酸罗哌卡因和稳定剂，所述稳定剂为海藻糖、海藻糖硫酸酯钠中的一种或两种以任意比例的混合物。上述盐酸罗哌卡因类注射液均不能起到缓释效果，难以达到长效缓释镇痛的效果。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种盐酸罗哌卡因脂质体注射液及其制备方法。本发明制备的盐酸罗哌卡因脂质体注射液具有很好的缓控释作用，尤其是在水溶性药物有效成分的包封和缓控释方面具有很好的效果。
本发明的发明构思是通过脂质体来使盐酸罗哌卡因类注射液起到很好的缓释效果，但是发明人在根据该发明构思制备盐酸罗哌卡因脂质体注射液时，面临诸多问题，比如制得的脂质体为普通脂质体，难以达到预期的缓控释效果，以及脂质体的稳定性问题：脂质双分子层容易受到外界因素的扰动而被破坏，如加热、酸性和碱性环境、表面活性剂、冷冻干燥等，而使包封的药物渗漏、脂质体聚集和破裂。
发明人在面对这些问题时，经过大量试验，最终确定原料药中必须含有中性脂质，并且通过饱和磷脂和水溶性载体的应用，能够大大改善脂质体的化学稳定性。通过选用合适的磷脂成分以及调整磷脂、胆固醇和其他原料药的用量比例，制备出对pH敏感、热敏感的脂质体，利用病变局部pH、温度等的改变而在该处选择性释放药物，最终达到很好的缓控释效果。
本发明的技术方案如下：
设计一种盐酸罗哌卡因脂质体注射液，由下列重量份的原料药制成：盐酸罗哌卡因20～30份，磷脂10～15份，胆固醇10～15份，中性脂质10～15份，无水葡萄糖5～10份，水溶性载体5～10份，辅助乳化剂1～2份，有机溶剂20～30份，注射用水50～100份。
优选的，所述磷脂为饱和磷脂，所述中性脂质为三酰甘油，所述水溶性载体为粉末氯化钠。
优选的，所述辅助乳化剂为单硬脂酸甘油酯、聚甘油酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯中的至少一种。
优选的，所述有机溶剂为无水乙醚和/或三氯甲烷。
优选的，由下列组分的原料药制成：盐酸罗哌卡因20mg，饱和磷脂12mg，胆固醇10mg，三酰甘油15mg，无水葡萄糖5mg，粉末氯化钠5mg，单硬脂酸甘油酯1mg，无水乙醚10mL，三氯甲烷10mL，注射用水50mL。
设计一种盐酸罗哌卡因脂质体注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)按原料药的重量份数备料；
(2)制备脂质体油相：将磷脂、胆固醇、中性脂质混合，向其中加入有机溶剂，加热至完全溶解后得脂质体油相；
(3)制备脂质体第一水相和脂质体第二水相：将盐酸罗哌卡因、3～6份的无水葡萄糖和3～6份的水溶性载体加入30～60份的注射用水中，得脂质体第一水相；将辅助乳化剂、2～4份的无水葡萄糖和2～4份的水溶性载体加入20～40份的注射用水中，得脂质体第二水相；
(4)制备脂质体初乳：将步骤(2)制得的脂质体油相缓慢滴加到步骤(3)制得的脂质体第一水相中，搅拌超声后得脂质体初乳；
(5)制备脂质体注射液：将步骤(4)制得的脂质体初乳快速加入到步骤(3)制得的脂质体第二水相中，搅拌后得脂质体复乳，去除有机溶剂后加入适量注射用水后即得。
优选的，在步骤(2)中，加热温度为60～80℃。
优选的，在步骤(4)和(5)中，搅拌转速为3000～5000r/min，搅拌时间为10～20s。
优选的，在在步骤(5)中，将得到的脂质体复乳迅速转移到新的容器中，用惰性气体吹除上层的有机溶剂。
优选的，所述磷脂为饱和磷脂，所述中性脂质为三酰甘油，所述辅助乳化剂为单硬脂酸甘油酯，所述水溶性载体为粉末氯化钠，所述有机溶剂为体积比1：1的无水乙醚和三氯甲烷。
本发明有益的技术效果在于：
1、本发明制备的盐酸罗哌卡因脂质体注射液具有很好的缓控释作用，尤其是在水溶性药物有效成分的包封和缓控释方面具有很好的效果。
2、本发明选用脂质体作为药物载体，能够提高药物治疗指数，降低药物毒性，减少副作用，并减少药物剂量，用药安全性更高。
3、本发明通过选用饱和磷脂，并将将脂质吸附于极细的水溶性载体上，以增加脂质分散的表面积，与水接触时，脂质溶涨而水溶性载体迅速溶解，在水相中形成脂质体混悬液，很好地解决了普通脂质体的聚集、沉降、融合、渗漏和高温灭菌等稳定性问题。
4、本发明通过选用中性脂质以及合适的磷脂成分，并其调整磷脂、胆固醇和其它药物成分的用量比例，能够制备出对pH敏感、热敏感的脂质体，利用病变局部pH、温度等的改变而在该处选择性释放药物。
附图说明
图1是本发明实施例1～5中的盐酸罗哌卡因脂质体注射液的释放度曲线示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
一种盐酸罗哌卡因脂质体注射液，由下列原料药制成：盐酸罗哌卡因20mg，饱和磷脂12mg，胆固醇10mg，三酰甘油15mg，无水葡萄糖5mg，粉末氯化钠5mg，单硬脂酸甘油酯1mg，无水乙醚10mL，三氯甲烷10mL，注射用水50mL。
实施例2：
一种盐酸罗哌卡因脂质体注射液，由下列原料药制成：盐酸罗哌卡因30mg，饱和磷脂15mg，胆固醇15mg，三酰甘油10mg，无水葡萄糖10mg，粉末氯化钠10mg，聚甘油酯2mg，无水乙醚20mL，三氯甲烷10mL，注射用水100mL。
实施例3：
一种盐酸罗哌卡因脂质体注射液，由下列原料药制成：盐酸罗哌卡因20mg，饱和磷脂10mg，胆固醇10mg，三酰甘油10mg，无水葡萄糖5mg，粉末氯化钠5mg，脂肪酸山梨坦1mg，无水乙醚10mL，三氯甲烷10mL，注射用水70mL。
实施例4：
一种盐酸罗哌卡因脂质体注射液，由下列原料药制成：盐酸罗哌卡因25mg，饱和磷脂12mg，胆固醇12mg，三酰甘油12mg，无水葡萄糖8mg，粉末氯化钠8mg，聚山梨酯1.5mg，无水乙醚10mL，三氯甲烷20mL，注射用水90mL。
实施例5：
一种盐酸罗哌卡因脂质体注射液，由下列原料药制成：盐酸罗哌卡因30mg，饱和磷脂12mg，胆固醇10mg，三酰甘油15mg，无水葡萄糖5mg，粉末氯化钠8mg，单硬脂酸甘油酯1mg，无水乙醚15mL，三氯甲烷10mL，注射用水80mL。
实施例6：
实施例1中的盐酸罗哌卡因脂质体注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备脂质体油相：将12mg的饱和磷脂、10mg的胆固醇与15mg三酰甘油混合，向其中加入10mL的无水乙醚和10mL的三氯甲烷，60℃加热至完全溶解后得脂质体油相；
(2)制备脂质体第一水相和脂质体第二水相：将20mg的盐酸罗哌卡因、3mg的无水葡萄糖和3mg的粉末氯化钠加入30mL的注射用水中，得脂质体第一水相；将1mg的单硬脂酸甘油酯、2mg的无水葡萄糖和2mg的粉末氯化钠加入20mL的注射用水中，得脂质体第二水相；
(3)制备脂质体初乳：将步骤(1)制得的脂质体油相缓慢滴加到步骤(2)制得的脂质体第一水相中，搅拌超声后得脂质体初乳，搅拌转速为3000r/min，搅拌时间为20s；
(4)制备脂质体注射液：将步骤(3)制得的脂质体初乳快速加入到步骤(2)制得的脂质体第二水相中，搅拌后得脂质体复乳，然后将得到的脂质体复乳迅速转移到一个250mL的锥形瓶中，用氮气吹除上层的有机溶剂，然后再加入100mL的注射用水，即得。
在制备过程中影响脂质体注射液释放快慢的原因主要是复乳的破裂和聚合，脂质体第二水相中的粉末氯化钠用以稳定复乳，否则复乳很容易聚合破裂，几乎无法形成脂质体。
实施例7：
实施例2中的盐酸罗哌卡因脂质体注射液的制备方法，与实施例6的不同之处在于，原料药的种类和量不同，在步骤(3)中搅拌转速为4000r/min，搅拌时间为10s。
实施例8：
实施例3中的盐酸罗哌卡因脂质体注射液的制备方法，与实施例6的不同之处在于，原料药的种类和量不同，在步骤(1)中的加热温度为70℃，在步骤(3)中搅拌转速为4000r/min，搅拌时间为20s。
实施例9：
实施例4中的盐酸罗哌卡因脂质体注射液的制备方法，与实施例6的不同之处在于，原料药的种类和量不同，在步骤(1)中的加热温度为70℃，，在步骤(3)中搅拌转速为4000r/min，搅拌时间为15s。
实施例10：
实施例5中的盐酸罗哌卡因脂质体注射液的制备方法，与实施例6的不同之处在于，原料药的种类和量不同，在步骤(1)中的加热温度为80℃，，在步骤(3)中搅拌转速为5000r/min，搅拌时间为12s。
对比例1：
一种盐酸罗哌卡因脂质体注射液，由下列原料药制成：盐酸罗哌卡因20mg，普通大豆磷脂(不饱和磷脂)12mg，胆固醇10mg，无水葡萄糖5mg，单硬脂酸甘油酯1mg，无水乙醚10mL，三氯甲烷10mL，注射用水50mL。
实施例11：稳定性试验
将实施例1～实施例5和对比例1中的盐酸罗哌卡因脂质体注射液分别进行性状的稳定性检测，具体步骤如下：取盐酸罗哌卡因脂质体注射液置于30℃的恒温培养箱中，在4000lx强光下照射1个月，对注射液的形状进行检测，具体数据如下表1所示：
表1本发明实施例1-5和对比例1中脂质体注射液性状稳定性检测表
注：质量标准均依据中国药典2020年版标准。
由上表1数据可知，实施例1～实施例5制备的盐酸罗哌卡因脂质体注射液均符合规定，具有良好的稳定性，对比例1因不含有饱和磷脂、三酰甘油和粉末氯化钠，稳定性相对较差。
实施例12：缓控释试验
将实施例1～实施例5中的盐酸罗哌卡因脂质体注射液分别进行释放度曲线测定，具体步骤如下：取盐酸罗哌卡因脂质体注射液用1％的氯化钠溶液稀释1倍后，在2500r/min离心5min，去掉上清液，然后再用适量的1％氯化钠溶液稀释，置于1mL的离心管中，在37℃、100r/min的恒温振荡仪中进行释放试验，分别在0、2、4、10、20、22、30、40、75h取样，计算释放度。结果参见图1，盐酸罗哌卡因脂质体注射液在前24h释药速率较快，最长释药时间在72h左右，具有很好的缓控释作用，能够满足术后疼痛持续48～72h的止痛需求。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，对于本领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。
Claims (9)
1.一种盐酸罗哌卡因脂质体注射液，其特征在于，由下列重量份的原料药制成：盐酸罗哌卡因20～30份，磷脂10～15份，胆固醇10～15份，中性脂质10～15份，无水葡萄糖5～10份，水溶性载体5～10份，辅助乳化剂1～2份，有机溶剂20～30份，注射用水50～100份；
所述盐酸罗哌卡因脂质体注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)按上述原料药备料；
(2)制备脂质体油相：将磷脂、胆固醇、中性脂质混合，向其中加入有机溶剂，加热至完全溶解后得脂质体油相；
(3)制备脂质体第一水相和脂质体第二水相：将盐酸罗哌卡因、3～6份的无水葡萄糖和3～6份的水溶性载体加入30～60份的注射用水中，得脂质体第一水相；将辅助乳化剂、2～4份的无水葡萄糖和2～4份的水溶性载体加入20～40份的注射用水中，得脂质体第二水相；
(4)制备脂质体初乳：将步骤(2)制得的脂质体油相缓慢滴加到步骤(3)制得的脂质体第一水相中，搅拌超声后得脂质体初乳；
(5)制备脂质体注射液：将步骤(4)制得的脂质体初乳快速加入到步骤(3)制得的脂质体第二水相中，搅拌后得脂质体复乳，去除有机溶剂后加入适量注射用水后即得。
2.根据权利要求1所述的盐酸罗哌卡因脂质体注射液，其特征在于，所述磷脂为饱和磷脂，所述中性脂质为三酰甘油，所述水溶性载体为粉末氯化钠。
3.根据权利要求1所述的盐酸罗哌卡因脂质体注射液，其特征在于，所述辅助乳化剂为单硬脂酸甘油酯、聚甘油酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的盐酸罗哌卡因脂质体注射液，其特征在于，所述有机溶剂为无水乙醚和/或三氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的盐酸罗哌卡因脂质体注射液，其特征在于，由下列组分的原料药制成：盐酸罗哌卡因20mg，饱和磷脂12mg，胆固醇10mg，三酰甘油15mg，无水葡萄糖5mg，粉末氯化钠5mg，单硬脂酸甘油酯1mg，无水乙醚10mL，三氯甲烷10mL，注射用水50mL。
6.根据权利要求1所述的盐酸罗哌卡因脂质体注射液，其特征在于，在步骤(2)中，加热温度为60～80℃。
7.根据权利要求1所述的盐酸罗哌卡因脂质体注射液，其特征在于，在步骤(4)和(5)中，搅拌转速为3000～5000r/min，搅拌时间为10～20s。
8.根据权利要求1所述的盐酸罗哌卡因脂质体注射液，其特征在于，在在步骤(5)中，将得到的脂质体复乳迅速转移到新的容器中，用惰性气体吹除上层的有机溶剂。
9.根据权利要求1所述的盐酸罗哌卡因脂质体注射液，其特征在于，所述磷脂为饱和磷脂，所述中性脂质为三酰甘油，所述辅助乳化剂为单硬脂酸甘油酯，所述水溶性载体为粉末氯化钠，所述有机溶剂为体积比1：1的无水乙醚和三氯甲烷。
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