CN108379269A - 一种用于术后镇痛的缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种用于术后镇痛的缓释制剂及其制备方法，主要由以下原料制备而成：10‑15份磷脂、4‑7份甘油酯、0.3‑5份泊洛沙姆、0.8‑5份助溶剂、0.5‑2份可卡因、普鲁卡因和利多卡因局部麻醉药混合物，所述可卡因、普鲁卡因和利多卡因局部麻醉药混合物的质量比为1:1:4‑7.5。所述的磷脂为磷脂酰胆碱，优选为大豆磷脂酰胆碱，所述的甘油酯为二油酸甘油酯，所述的助溶剂为乙醇，易于注射，能够在原位缓慢释放药物；延长了药物作用时间，减少了用药次数，提高了药物生物利用度；同时避免了药物浓度过高导致的毒副作用。

Description

一种用于术后镇痛的缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体地，涉及一种用于术后镇痛的缓释制剂及其制备方法。

背景技术

疼痛是机体受到伤害性刺激后产生的一种保护性反应，经常伴有恐惧、紧张不安等情绪活动。疼痛除了反应在感觉上的痛苦与情绪上的不安外，还可导致生理功能的紊乱，引起失眠，甚至能诱发休克而危及生命。

其中，术后疼痛(the post-surgical pain)是临床上常见的症状，目前全世界有数百万计的术后病人在遭受术后性疼痛的折磨。造成术后痛的手术有多种如腹股沟疵修补术、开胸手术、剖宫产等。尤其是肺癌开胸术后的急、慢性疼痛其对患者术后呼吸功能、日常生活的恢复均造成很大阻碍，甚至导致一些严重的并发症，对后续的综合治疗有极大的影响。但其发生发展机制尚不清楚，不论从医学还是社会角度出发术后痛都是急需解决的技术难题。

不少慢性疼痛的原发病症不易消除，对其引起的疼痛症状多采用对症处理。一般采用局部阻滞疗法，特别是使用局部麻醉药物。它们能在人体的限定范围内暂时完全地和可逆地阻断神经传导，即在意识未消失的状况下使人体的某一部分失去感觉，从而起到止痛的作用。

局部麻醉是临床上常用的麻醉方法，它利于保持患者清醒，麻醉回复平稳，易于术后镇痛。局部麻醉药物按结构类型可分为对氨基苯甲酸酯类、酰胺类、氨基酮类、氨基醚类、氨基甲酸酯类。常用药物为利多卡因、可卡因、普鲁卡因等。通常，局部麻醉药物的活性都足以缓解一定的疼痛，但持续的时间不够长，而且患者更多希望能够持续输入较低浓度的局部麻醉药物，达到只阻滞痛觉神经而不影响运动神经，从而达到只发挥镇痛作用，而不影响运动的目的。因此，一种能够缓释，长效的局部麻醉药物是理想的选择。

目前开发的几种局部麻醉药物的缓释配方也已经见诸文献报道，如含有布比卡因和地塞米松的聚乳酸联合甘醇酸的聚合物微球能够产生持续时间较长的局部麻醉作用。局部麻醉剂的结晶体也已经显示有较长的作用时间。亲脂性的布比卡因自由基合并入到多层脂质体细胞膜内，并且proton-gradient-loaded巨大的单层脂质体已经显示功效，能持续6-11小时。多泡脂质体正在被开发成为一个以脂质为基础的局部或者全身作用的缓释药物。2011年11月，美国FDA批准了Pacira制药有限公司开发的布比卡因(bupivacaine)1.3％脂质体注射用悬浮液Exparel，用于直接注射至手术部位以帮助控制术后疼痛。布比卡因属非阿片类麻醉剂，常规注射剂(0.5％)仅能提供不到7h的止痛作用，而术后疼痛常可持续48-72h且在此时间内最难控制，故现多使用内置导管或输注泵连续给予阿片类药物，致使管理不便并会出现多种有害副反应。

利多卡因为酰胺类中效局麻药，血液吸收后对中枢神经系统有明显的兴奋和抑制双相作用，且可无先驱的兴奋，血药浓度较低时，出现镇痛和思睡、痛阈提高；随着剂量加大，作用或毒性增强，亚中毒血药浓度时有抗惊厥作用；当血药浓度超过5μg·ml-1可发生惊厥。本品在低剂量时，可促进心肌细胞内k+外流，降低4相斜率，减慢舒张期自动去极化，降低心肌的自律性，而具有抗室性心率失常作用；在治疗剂量时，对心肌细胞的电活动、房室传导和心肌的收缩无明显影响；血药浓度进一步升高，可引起心脏传导速度减慢，房室传导阻滞，抑制心肌收缩力和使心排血量下降。利多卡因也可引起高敏反应和过敏反应；对呼吸道高敏病人，可引起支气管痉挛；剂量过大、吸收太快可导致中毒反应，表现为耳鸣、激动、烦燥等中枢神经兴奋症状，并可迅速发展为抽搐、昏迷血压下降等；血药浓度过高，可引起心房传导速度减慢、房室传导阻滞、室颤和心搏骤停。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种生物利用度高、具有长效缓释作用的可注射的用于术后镇痛的缓释制剂及其制备方法。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种用于术后镇痛的缓释制剂,其特征在于，主要包括以下原料组成：10-15份磷脂、4-7份甘油酯、0.3-5份泊洛沙姆、0.8-5份助溶剂、0.5-2份可卡因、普鲁卡因和利多卡因局部麻醉药混合物，所述可卡因、普鲁卡因和利多卡因局部麻醉药的质量比为1:1:4-7.5。

以三种麻醉药物不同比例的混合，同时通过液晶载体来进行缓释，能够达到较强的镇痛作用，同时也降低了药物的毒性。

进一步地，所述可卡因、普鲁卡因和利多卡因局部麻醉药的质量比为1:1:5.5-7。

进一步地，所述的磷脂为磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油中至少一种。

进一步地，所述磷脂为磷脂酰胆碱，优选为大豆磷脂酰胆碱。

所述的甘油酯为单油酸甘油酯、二油酸甘油酯、三油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯其中一种或几种。

进一步的，所述甘油酯为二油酸甘油酯。

所述的助溶剂为乙醇。

在其中的一些实施例中，所述的一种用于术后镇痛的缓释制剂主要由以下原料制成：12份磷脂、5份甘油酯、2份泊洛沙姆、3份助溶剂、1.2份可卡因、普鲁卡因、利多卡因局部麻醉药的混合物。

本发明还提供了上述用于术后镇痛的缓释制剂的制备方法。

具体技术方案如下：

一种用于术后镇痛的缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将所述可卡因、普鲁卡因和利多卡因局部麻醉药混合溶解于助溶剂中，得到药物溶液；

2)向所述药物溶液中缓慢加入熔融的所述磷脂、甘油酯和泊洛沙姆的混合液，漩涡混匀，室温放置，即得到所述一种用于术后镇痛的液晶凝胶缓释制剂前体制剂。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：易于注射，能够在原位缓慢释放药物；延长了药物作用时间，减少了用药次数，提高了药物生物利用度；同时避免了药物浓度过高导致的毒副作用。

附图说明

图1为本发明实施例1-5制备的一种用于术后镇痛的缓释制剂的麻醉药累积释放图。

图2为本发明实施例6-9制备的一种用于术后镇痛的缓释制剂的麻醉药累积释放图。

图3为实施例12中联合载药的药物累积释放图。

具体实施方式

下面将结合本发明中的附图，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动条件下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

一种用于术后镇痛的缓释制剂，主要由以下原料制成：

120mg大豆磷脂酰胆碱、50mg二油酸甘油酯、20mg泊洛沙姆、30mg无水乙醇、12mg可卡因、普鲁卡因和利多卡因局部麻醉药的混合物。

该种术后镇痛的缓释制剂的制备方法如下：

将可卡因、普鲁卡因和利多卡因局部麻醉药按1：1：4的比例溶于无水乙醇，混合均匀，获得药物溶液；将大豆磷脂酰胆碱、二油酸甘油酯、泊洛沙姆在70℃下加热熔融，得到熔融的混合液；向所述药物溶液中缓慢加入熔融的混合液，漩涡混匀，室温放置，即得到所述的一种用于术后镇痛的液晶凝胶缓释制剂前体制剂。避光、密封、4℃冰箱保藏。

实施例2

本实施例的一种术后镇痛的缓释制剂，主要由以下原料制成：120mg大豆磷脂酰胆碱、50mg二油酸甘油酯、20mg泊洛沙姆407、30mg乙醇、12mg可卡因、普鲁卡因和利多卡因局部麻醉药的混合物。

该种术后镇痛的缓释制剂的制备方法如下：

将可卡因、普鲁卡因和利多卡因局部麻醉药混合物按1：1：5.5的比例溶于无水乙醇，混合均匀，获得药物溶液；将大豆磷脂酰胆碱、二油酸甘油酯、泊洛沙姆在70℃下加热熔融，得到熔融的混合液；向所述药物溶液中缓慢加入熔融的混合液，漩涡混匀，室温放置，即得到所述的一种用于术后镇痛的液晶凝胶缓释制剂前体制剂。避光、密封、4℃冰箱保藏。

实施例3

本实施例提供的一种用于术后镇痛的缓释制剂主要由以下原料制成：120mg大豆磷脂酰胆碱、50mg二油酸甘油酯、20mg泊洛沙姆、30mg乙醇、12mg可卡因、普鲁卡因和利多卡因局部麻醉药的混合物。

该种术后镇痛的缓释制剂的制备方法如下：

将可卡因、普鲁卡因和利多卡因局部麻醉药混合物按1：1：6的比例溶于无水乙醇，混合均匀，获得药物溶液；将大豆磷脂酰胆碱、二油酸甘油酯、泊洛沙姆在70℃下加热熔融，得到熔融的混合液；向所述药物溶液中缓慢加入熔融的混合液，漩涡混匀，室温放置，即得到所述的一种用于术后镇痛的液晶凝胶缓释制剂前体制剂。避光、密封、4℃冰箱保藏。

实施例4

本实施例提供的一种用于术后镇痛的缓释制剂主要由以下原料制成：120mg大豆磷脂酰胆碱、50mg二油酸甘油酯、20mg泊洛沙姆、30mg乙醇、12mg可卡因、普鲁卡因和利多卡因局部麻醉药的混合物。

该种术后镇痛的缓释制剂的制备方法如下：

将可卡因、普鲁卡因和利多卡因局部麻醉药混合物按1：1：7的比例溶于无水乙醇，混合均匀，获得药物溶液；将大豆磷脂酰胆碱、二油酸甘油酯、泊洛沙姆在70℃下加热熔融，得到熔融的混合液；向所述药物溶液中缓慢加入熔融的混合液，漩涡混匀，室温放置，即得到所述的一种用于术后镇痛的液晶凝胶缓释制剂前体制剂。避光、密封、4℃冰箱保藏。

实施例5

本实施例提供的一种用于术后镇痛的缓释制剂主要由以下原料制成：120mg大豆磷脂酰胆碱、50mg二油酸甘油酯、20mg泊洛沙姆、30mg乙醇、12mg可卡因、普鲁卡因和利多卡因局部麻醉药的混合物。

该种术后镇痛的缓释制剂的制备方法如下：

将可卡因、普鲁卡因和利多卡因局部麻醉药混合物按1：1：7.5的比例溶于无水乙醇，混合均匀，获得药物溶液；将大豆磷脂酰胆碱、二油酸甘油酯、泊洛沙姆在70℃下加热熔融，得到熔融的混合液；向所述药物溶液中缓慢加入熔融的混合液，漩涡混匀，室温放置，即得到所述的一种用于术后镇痛的液晶凝胶缓释制剂前体制剂。避光、密封、4℃冰箱保藏。

实施例6

本实施例提供的一种用于术后镇痛的缓释制剂主要由以下原料制成：100mg大豆磷脂酰胆碱、40mg二油酸甘油酯、3mg泊洛沙姆、8mg乙醇、5mg可卡因、普鲁卡因和利多卡因局部麻醉药的混合物。

该种术后镇痛的缓释制剂的制备方法如下：

将可卡因、普鲁卡因和利多卡因局部麻醉药混合物按1：1：6的比例溶于无水乙醇，混合均匀，获得药物溶液；将大豆磷脂酰胆碱、二油酸甘油酯、泊洛沙姆在70℃下加热熔融，得到熔融的混合液；向所述药物溶液中缓慢加入熔融的混合液，漩涡混匀，室温放置，即得到所述的一种用于术后镇痛的液晶凝胶缓释制剂前体制剂。避光、密封、4℃冰箱保藏。

实施例7

本实施例提供的一种用于术后镇痛的缓释制剂主要由以下原料制成：150mg大豆磷脂酰胆碱、70mg二油酸甘油酯、50mg泊洛沙姆、50mg乙醇、20mg可卡因、普鲁卡因和利多卡因局部麻醉药的混合物。

该种术后镇痛的缓释制剂的制备方法如下：

将可卡因、普鲁卡因和利多卡因局部麻醉药混合物按1：1：6的比例溶于无水乙醇，混合均匀，获得药物溶液；将大豆磷脂酰胆碱、二油酸甘油酯、泊洛沙姆在70℃下加热熔融，得到熔融的混合液；向所述药物溶液中缓慢加入熔融的混合液，漩涡混匀，室温放置，即得到所述的一种用于术后镇痛的液晶凝胶缓释制剂前体制剂。避光、密封、4℃冰箱保藏。

实施例8

本实施例提供的一种用于术后镇痛的缓释制剂主要由以下原料制成：140mg大豆磷脂酰胆碱、60mg二油酸甘油酯、40mg泊洛沙姆、40mg乙醇、15mg可卡因、普鲁卡因和利多卡因局部麻醉药的混合物。

该种术后镇痛的缓释制剂的制备方法如下：

将可卡因、普鲁卡因和利多卡因局部麻醉药混合物按1：1：6的比例溶于无水乙醇，混合均匀，获得药物溶液；将大豆磷脂酰胆碱、二油酸甘油酯、泊洛沙姆在70℃下加热熔融，得到熔融的混合液；向所述药物溶液中缓慢加入熔融的混合液，漩涡混匀，室温放置，即得到所述的一种用于术后镇痛的液晶凝胶缓释制剂前体制剂。避光、密封、4℃冰箱保藏。

实施例9

本实施例提供的一种用于术后镇痛的缓释制剂主要由以下原料制成：140mg大豆磷脂酰胆碱、60mg二油酸甘油酯、40mg泊洛沙姆、40mg乙醇、15mg可卡因、普鲁卡因和利多卡因局部麻醉药的混合物。

该种术后镇痛的缓释制剂的制备方法如下：

将可卡因、普鲁卡因和利多卡因局部麻醉药混合物按1：1：7.5的比例溶于无水乙醇，混合均匀，获得药物溶液；将大豆磷脂酰胆碱、二油酸甘油酯、泊洛沙姆在70℃下加热熔融，得到熔融的混合液；向所述药物溶液中缓慢加入熔融的混合液，漩涡混匀，室温放置，即得到所述的一种用于术后镇痛的液晶凝胶缓释制剂前体制剂。避光、密封、4℃冰箱保藏。

实施例10

本发明的一种用于术后镇痛的缓释制剂对小鼠扭体反应实验

1.实验目的：观察本发明的术后镇痛缓释制剂经腹腔给药后扭体反应的强弱，以考察不同组别的制剂的不良反应的程度。

2.受试动物：成年健康白鼠，雌雄各半，体重20-25g。

3.试验方法：小鼠扭体法。

取小鼠110只，雌雄各半，禁食(不禁水)12h,随机分为4组，分别为溶媒对照组、麻醉药对照组、实施例1组、实施例2组、实施例3组、实施例4组、实施例5组、实施例6组、实施例7组、实施例8组和实施例9组，给药方式为腹腔注射给药，分别给予溶媒对照组0.8％生理盐水注射液0.2ml/20g,麻醉药对照组0.2ml/20g麻醉药，以及本发明术后镇痛缓释制剂注射液组(各组腹腔注射对应实施例溶液，注射0.2ml/20g)注射0.3h和2h时，再腹腔注射0.65％冰醋酸溶液0.2ml/20g,立即计时，用计数器记录小鼠给药后15min内小鼠产生扭体反应的次数，取各给药组的平均扭体数与对照组平均扭体数比较，进行统计学测验。

具体结果如下：

表1：一种用于术后镇痛的缓释制剂对小鼠扭体反应实验结果

	动物数(只)	扭体反应次数(0.3h)	扭体反应次数(2h)
				溶媒对照组	10	40±5.8	41±6.9
麻醉药对照组	10	13±4.6	14±4.8
				实施例1组	10	9±2.4	10±2.8
实施例2组	10	8±1.6	8±1.9
				实施例3组	10	7±1.8	6±2.0
实施例4组	10	8±1.3	7±1.6
				实施例5组	10	9±1.2	10±1.7
实施例6组	10	8±2.6	9±2.3
				实施例7组	10	9±1.8	10±1.6
实施例8组	10	9±1.6	10±1.1
				实施例9组	10	9±2.3	10±0.5

结果发现，表1显示麻醉药对照组注射液产生扭体反应的次数与本发明的术后镇痛缓释制剂的各实施例组的差异具有显著性，结果表明，本发明的术后镇痛制剂的作用强度程度明显高于对照组，当组份为120mg大豆磷脂酰胆碱、50mg二油酸甘油酯、20mg泊洛沙姆、30mg乙醇、12mg可卡因、普鲁卡因和利多卡因局部麻醉药的混合物，所述可卡因、普鲁卡因和利多卡因局部麻醉药比例为1：1：6时的效果最好，且液晶材料份量的变化带来的效果变化小于药物组份含量带来的效果变化。

实施例11

1.对实施例1-5制备的术后镇痛缓释制剂进行麻醉药释放考察。

2.实验方法：称取适量的术后镇痛缓释制剂于干燥的EP管，然后加入一定体积的pH7.4磷酸盐缓冲液后，密封，放入恒温摇床中进行振荡释放，恒温摇床参数设置：温度37℃，转速100rpm。分别于不同时间点取样，然后向释放体系中补加相同体积的释放介质。取出的释放介质防止-20℃备用，经HPLC检测释放介质中麻醉药的含量。

3.实验结果如图1所示：本发明制备的术后镇痛缓释制剂在模拟体内环境条件下，不同组分含量麻醉药的术后镇痛缓释制剂液晶凝胶体外释放一周的累积释放率不超过20％，各个实施例中麻醉药累积释放率分别为18.27±1.25％、9.15±1.55、3.12±0.62、8.34±1.32％、10.15±1.14％，说明对麻醉药的缓释作用与麻醉药组分含量有关。

4.对实施例6-9制备的缓释制剂按步骤2的所述的实验方法进行麻醉药释放考察，结果如图2所示。

实施例12

1.制备本发明与消炎药、镇痛药的联合载药，包括以下步骤：

分别制备本发明的制剂分子溶液以及消炎药分子溶液和镇痛药分子溶液，将本发明的制剂分子溶液与消炎药分子溶液混匀、孵育、静置，获得纳米胶束溶液，记为A溶液；将本发明的制剂分子溶液与镇痛药分子溶液混匀、孵育、静置，获得纳米胶束溶液，记为B溶液，将本发明的制剂分子溶液与消炎药分子溶液、镇痛药分子溶液混匀、孵育、静置，获得纳米胶束溶液，记为C溶液。

进一步的，制备溶液的溶剂为磷酸盐缓冲液，所述孵育温度为30-50℃，孵育时间为10-30min。

进一步的，还可制备成联合载药冻干粉，具体步骤为，将上述溶液用0.22μm滤膜过滤，添加一定量的冻干保护剂，所述冻干保护剂可为甘露醇。对三种溶液进行释放考察，结果如图3所示。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (9)

1.一种用于术后镇痛的缓释制剂,其特征在于，主要包括以下原料组成：10-15份磷脂、4-7份甘油酯、0.3-5份泊洛沙姆、0.8-5份助溶剂、0.5-2份可卡因、普鲁卡因和利多卡因局部麻醉药混合物，所述可卡因、普鲁卡因和利多卡因局部麻醉药的质量比为1:1:4-7.5。

2.根据权利要求1所述的一种用于术后镇痛的缓释制剂，其特征在于，所述可卡因、普鲁卡因和利多卡因局部麻醉药的质量比为1:1:5.5-7。

3.根据权利要求1所述的一种用于术后镇痛的缓释制剂，其特征在于，所述的磷脂为磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油中至少一种。

4.根据权利要求3所述的一种用于术后镇痛的缓释制剂，其特征在于，所述的磷脂为磷脂酰胆碱。

5.根据权利1所述的一种用于术后镇痛的缓释制剂，其特征在于，所述的甘油酯为单油酸甘油酯、二油酸甘油酯、三油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯其中一种或几种。

6.根据权利要求5所述的一种用于术后镇痛的缓释制剂，其特征在于，所述的甘油酯为二油酸甘油酯。

7.根据权利要求1所述的一种用于术后镇痛的缓释制剂，其特征在于，所述的助溶剂为乙醇。

8.根据权利要求1所述的一种用于术后镇痛的缓释制剂，其特征在于，主要由以下原料制成：12份磷脂、5份甘油酯、2份泊洛沙姆、3份助溶剂、1.2份可卡因、普鲁卡因和利多卡因局部麻醉药的混合物。

9.权利要求1-8任一项所述的一种用于术后镇痛的缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将所述可卡因、普鲁卡因和利多卡因局部麻醉药混合溶解于助溶剂中，得到药物溶液；

2)向所述药物溶液中缓慢加入熔融的所述磷脂、甘油酯和泊洛沙姆的混合液，漩涡混匀，室温放置，即得到所述一种用于术后镇痛的液晶凝胶缓释制剂前体制剂。