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CN103142458B - 无成瘾性镇痛缓释递药系统的组方与制备方法 - Google Patents

无成瘾性镇痛缓释递药系统的组方与制备方法 Download PDF

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CN103142458B CN201310022657.3A CN201310022657A CN103142458B CN 103142458 B CN103142458 B CN 103142458B CN 201310022657 A CN201310022657 A CN 201310022657A CN 103142458 B CN103142458 B CN 103142458B
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Abstract

本发明主要涉及到一类无成瘾性麻醉镇痛缓释递药系统，包括配方、制备工艺、剂型、用途。本发明所述的递药系统，配方为：（1）活性化合物麻醉镇痛药物，药物浓度为1mg/ml-160mg/ml，所述药物主要包含：局部麻醉药（如罗哌卡因游离碱、布比卡因游离碱等及其相应的盐等），局部麻醉药物与非甾体镇痛药和/或阿片类镇痛药形成的组合物；（2）药物溶媒比例为1%-75%（v/v），所述溶媒包括：苯甲醇、乙醇、苯甲酸苄酯、乳酸乙酯、四氢呋喃聚乙二醇醚等；（3）药物缓释剂比例为25%-99%（v/v），所述缓释剂包括：天然植物油（如大豆油、蓖麻油、芝麻油等）、人工合成油脂（如油酸乙酯、中链油等）以及人工改进的半天然油脂与其相应衍生物。

Description

无成瘾性镇痛缓释递药系统的组方与制备方法
技术领域：
本发明属于药学领域，主要涉及到一类无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药系统。
背景技术：
目前，疼痛被认为是继呼吸、脉搏、体温、血压之后的人体第5大生命体征，它有急性和慢性之分，术后痛属于急性痛，它是人体在组织损伤以及修复过程的一种复杂的生理与心理反应，它是所有术后患者的必经历程，也是目前临床术后最需要处理的问题之一。
近年来，随着对神经科学、疼痛基础理论研究的不断深入，人们对于术后疼痛的产生机制（分子水平）有了更加深刻的理解，各国学者普遍认为：术后疼痛不同于一般生理性疼痛，它除了外科伤口对神经末梢的机械性损伤而引起伤害性感受外，组织损伤后炎性介质释放引起外周系统敏感性改变也是引起术后疼痛的原因之一，其主要机制为术后损伤刺激引起外周神经细胞轴突中胞浆逆向流动,从而引起神经末梢释放P物质，使得局部血管通透性增高,产生组织水肿；与此同时受损组织释放的炎性致痛物质，如缓激肽、组织胺、白三烯、PG和其它一些花生四烯酸代谢产物，既可直接刺激伤害感受器又可造成周围神经活化和敏感化,使正常的阈下刺激也会产生疼痛（此作用机理与急性炎性痛极为相似）。新近研究结果发现，手术性损伤所引起的伤害性刺激也可促进中枢敏化，使得中枢神经对外周疼痛刺激反应阈降低，时限延长[1]。
此外，术后疼痛对患者的各器官功能也会产生重大的影响，可引起一系列的病理生理性参数发生改变，比如疼痛导致自主神经活动异常，引起血中儿茶酚胺的升高、胰高血糖素分泌增加、胰岛素分泌减少性高血糖、促肾上腺皮质激素分泌增加、皮质醇、醛固酮和抗利尿激素分泌增加等等。反应在生理功能方面，主要可表现在以下几点：1、对精神与心理的影响：疼痛可以引起患者烦躁不安、情绪低落、恐惧、焦虑、抑郁、性格改变；2、心血管系统变化：血中儿茶酚胺的升高加快心率，心肌收缩力增强，心输出量增加，外周血管收缩，体循环阻力增加,血压升高，剧烈疼痛时甚至出现疼痛性休克；3、自主神经系统变化：可引起自主神经功能发生紊乱，诸如睡眠失常、食欲不振、恶心呕吐、便秘、出汗、血压变化等；4、免疫系统变化：疼痛主要引起免疫球蛋白下降、导致身体康复缓慢，吞噬细胞的功能产生不同程度的降低，体液免疫和细胞免疫功能均有一定程度的抑制现象，体内蛋白质合成缓慢、分解加速,影响伤口愈合；5、社会的危害性：疼痛发病率高，诊治困难、病程迁延、医疗耗资大、治疗费用高、甚至一人疼痛可影响全家和四方邻居，公民整体生活质量明显降低[2]。
术后镇痛不仅可以减轻患者术后疼痛,而且可以稳定患者各项生理指标，即可降低患者围手术期并发症产生机率,又可改善预后并对缩短住院日有着显著性影响，目前，临床术后镇痛的药物以及给药方式主要如下所示：
临床药物方面：
1、阿片类镇痛药：吗啡、芬太尼、舒芬太尼、丁丙诺啡、曲马多、阿芬太尼、瑞芬太尼等。
2、麻醉浸润药（无成瘾性）：利多卡因、普鲁卡因、罗哌卡因、布比卡因、左布比卡因、丁卡因、苯佐卡因、达克罗宁等。
3、非甾体类抗炎止痛药：阿司匹林，吲哚美辛，氨基比林，保泰松等。
给药方法：
1、传统给药方法：口服、肌肉注射（全身用药，、中枢用药），例如阿片类药物，镇痛作用强但是副作用大，反复使用易产生药物依赖性、眩晕、恶心、呕吐、便秘、尿潴留、嗜睡、呼吸抑制、精神错乱和神经系统毒性等。
2、新型给药方法：病人自控止痛法(静脉输注、硬膜外输注、脑室)、经皮肤给药（如芬太尼贴）、体腔内给药、恒速静脉输液泵输入法、平衡镇痛、超前镇痛、硬膜外腔给药法、口腔黏膜给药法、鼻腔黏膜给药法等（靶部位给药）。
在未来术后镇痛方面的研究中，麻醉药物、新型阿片类药物、非甾体镇痛药物缓释制剂、多模式镇痛法、手术部位附近神经阻滞法将是该领域的热点，其目的主要为提高镇痛强度，降低不良反应，例如：连续外周神经阻滞、患者自控区域镇痛技术、局部神经阻滞技术等，又比如肱骨中段臂丛神经阻滞、腰丛阻滞、股神经-坐骨神经阻滞等等。
局部麻醉药从发现到使用已有一个半世纪的历史，早在1860年，在哥廷根大学的实验室中，德国化学家弗里德里希·维勒的学生Albert Niemann从古柯叶中提取出了一种生物碱并命名为可卡因（Cocaine），1884年Koller根据Freund的建议，将其用于眼部手术并取得良好效果，次年Halstead和Corning分别将可卡因用于下颌神经阻滞和狗的脊麻实验，被认为是该药进行局部神经阻滞和硬膜外神经阻滞的开端，1904年Einhron发现了普鲁卡因并于次年由Braum应用于临床，1928年Firsleb合成了丁卡因，1943年Lofgren和Lundguist合成了利多卡因，随后进而出现了一系列的局部麻醉药物，如苯佐卡因、地布卡因、布比卡因、丙胺卡因、甲哌卡因等等，直到目前为止，已形成了酯类、酰胺类两大类的局部麻醉药。
罗哌卡因是近几年来新合成的一类长效酰胺类局麻药，它是布比卡因进一步优化的成果，其基本结构为1-丙基2、6-盐酸哌啶酰胺类的左旋异构体(1-propy l-2,6-pipeco loxylidide)，pH7.4，pKa8.1，脂溶性低，解离常数高，因而，它对C纤维的敏感性明显高于A纤维，呈现出明显的运动神经阻滞和感觉神经阻滞相分离的现象。罗哌卡因分子从硬膜外吸收呈双相性：其半衰期快相为14min，慢相为4h。罗哌卡因大部分和血浆蛋白结合(94%)，且结合呈浓度依赖性,稳态分布容积为47L。其作用机制与普鲁卡因、利多卡因、布比卡因等局麻药相同，都是通过抑制神经细胞钠离子通道，阻断神经兴奋与传导而发挥作用的[3,4]。
随着人们对罗哌卡因作用机理研究的不断深入以及临床应用的不断探索，该药物单独使用或联合阿片类药物用于镇痛的疗效已得到临床广泛确认，具体可归纳为以下几点：1、局部浸润麻醉性止痛（Sakellaris等[5]在进行全身麻醉下行腹股沟疝修补术时术前、术后均使用了罗哌卡因，其镇痛效果明显持久，不良反应少，且优于芬太尼控释透皮贴组）；2、神经阻滞（赵其宏等[6]进行了不同浓度罗哌卡因用于腋路臂丛神经阻滞的对比研究，他认为0.375%罗哌卡因与0.25%布比卡因相比较，其用于腋路臂丛神经阻滞起效快、效果佳、副作用更少)；3、术后镇痛（Niiyama等[7]进行了60例下腹部手术的患者的临床试验研究，将患者随机分为罗哌卡因组、吗啡组、罗哌卡因复合吗啡组，硬膜外给药方式镇痛，结果显示联合用药组效果更优，杨占民等的临床研究结果更显示了罗哌卡因与阿片类镇痛药联合应用可明显减少阿片类药物的使用量，药效持久，副反应更少）；4、妇科分娩镇痛（吴盛教、肖金辉等[8,9]临床研究已经明确证明，罗哌卡因联合阿片类药物行硬膜外或腰-硬联合阻滞用于分娩镇痛效果确切，对运动神经阻滞轻，不影响产程及新生儿，是目前分娩镇痛较为理想的药物）；5、妇科术后镇痛（陈顺富等[10]学者临床研究结果显示，罗哌卡因比布比卡因更适合用于妇科手术后患者自控镇痛的局部麻醉）；6、儿科镇痛（熊波等[11]认为0.175%罗哌卡因术后局部浸润镇痛效果类似于吗啡，且恶心、呕吐发生率较低）；7、老年患者镇痛（杨宗林等[12]研究了0.1%罗哌卡因与0.1%布比卡因持续硬膜外输注用于高龄患者下肢手术后的镇痛效果相当，相比之下，罗哌卡因心脏毒性更低，使用更加安全)。
大量临床研究结果表明，罗哌卡因因其独特的理化特性，即低浓度时对感觉-运动神经阻滞分离明显，麻醉及疼痛治疗效果确切，心脏毒性小，作用时间长(临床一次注射可持续镇痛8小时左右)等，提示其在今后的临床应用中将更为广泛。
然而，目前临床调查结果显示，该类局部麻醉药物目前临床制剂单一，只有普通的盐酸盐或甲磺酸盐水溶液，因此，以局部麻醉药物为主药，将其制备成非成瘾性缓释制剂不仅可丰富该类药物临床使用品种，还可拓展其临床应用范围，减少其临床给药次数，降低其临床不良反应，凸显出很好的临床开发前景，专利检索结果显示：目前无该类药物的缓释制剂的专利申请，对于这一现实，申请人Lipont Pharmaceuticals Inc开发了一类可用于临床术后镇痛的非成瘾性麻醉镇痛缓释制剂的配方与制备方法。
参考文献：
1汤王君尹光芬等术后疼痛与镇痛进展[J]大理医学院学报2000,2（9）：6870.
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5Sakellaris G,Petrakis I,Makatounaki K,etal.Effects of ropivacaine infiltration oncortisol and prolact inresponses topost operative pain af teringuinal hernioraphy in children.Pediatr Surg,2004,39(9):1400
6赵其宏,韦鹏,代文涛不同浓度罗哌卡因用于腋路臂丛神经阻滞的对比研究[J]实用全科医学,2007,5(4):2931
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9吴盛教,程文莉,郭锋,等低浓度盐酸罗哌卡因复合芬太尼硬膜外自控分娩镇痛的临床观察[J]江西医药,2008,43(1):361.
10陈顺富妇科术后用罗哌卡因与布比卡因镇痛效果比较[J]九江医学,2002,17(3):1331.
11熊波,史琪清,王炫罗哌卡因局部浸润对小儿阑尾手术后疼痛的影响[J]中国临床药理学与治疗学,2008,13(5):5731.
12杨宗林,郑荣芝,张玉勤0.1%罗哌卡因与0.1%布比卡因持续硬膜外输注用于高龄患者下肢手术后镇痛的价值[J]陕西医学杂志,2008,37(2):2461.
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的无成瘾性局部麻醉缓释镇痛递药系统，该系统主药指麻醉性镇痛剂，包括单一使用局部麻醉药，也包括局部麻醉药与阿片类镇痛药（不引起成瘾性的中、低剂量）、非甾体类抗炎止痛药之一、两种或者两种以上形成的混合物，溶媒以及相应的缓释剂。
本发明所述的递药系统可以理解为药物组合物、药物组方、配方或药物制剂。
该递药系统的特征为：油性或油溶液型递药系统，制剂稳定均一较好。
递药系统中所述镇痛剂的基本特征为无成瘾性，其包括有麻醉及无麻醉作用的镇痛药物。
有麻醉作用的镇痛剂是指局部麻醉药，主要包括：普鲁卡因、利多卡因、布比卡因、左布比卡因、罗哌卡因、丁卡因、地布卡因、依替卡因的游离碱，游离碱较好，也包括其盐类，其盐类主要包括：甲磺酸盐、盐酸盐、枸橼酸盐、硫酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙基磺酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、马来酸盐等，麻醉镇痛剂可以是其中一种、两种或两种以上的组合物。其中，可优选为罗哌卡因游离碱及其盐类，镇痛剂可以是它们中的一种、两种或两种以上的组合物。其中，罗哌卡因游离碱的效果最好。
无麻醉作用的镇痛药物主要包括非甾体抗炎药物和阿片类药物（不引起成瘾性的中、低剂量）。
其中，非甾体抗炎药物包括：阿司匹林、双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生、萘普酮、舒林酸、甲灭酸、氯灭酸、双氯灭酸、氟灭酸、吡罗昔康、美洛昔康、氨基比林、安乃近、非那西丁、扑热息痛、帕瑞昔布、罗非昔布、瓦德昔布、尼美舒利。
其中，阿片类镇痛药包括：二氢吗啡酮、地佐辛、纳洛酮、纳曲酮、吗啡、芬太尼、舒芬太尼、可待因、派替丁、喷他佐辛、美沙酮、埃托啡、布桂嗪、丁丙诺啡、曲马多、阿芬太尼、瑞芬太尼。
此外，镇痛剂除了单一的局部麻醉药物之外，也可以是局部麻醉性镇痛药与非甾体类抗炎止痛药和阿片类（不引起成瘾性的中、低剂量）之一、两种或者两种以上形成的混合物；或者局部麻醉性镇痛药和非甾体镇痛类抗炎止痛药之一、两种或者两种以上形成的混合物；还可以是局部麻醉性镇痛药和阿片类（不引起成瘾性的中、低剂量）镇痛药之一、两种或者两种以上形成的混合物。
制剂中所采用的阿片类镇痛药给药剂量强调为不引起成瘾性的中、低或微剂量。
制剂中所应用的非甾体抗炎药物与阿片类镇痛药，其存在形式可以是游离状态、或与酸、碱结合成相应的盐，镇痛剂可选其中之一、两者或者两者以上的混合物。
本发明所述的镇痛缓释递药系统由药物活性成分麻醉镇痛剂和液体辅料，其中，麻醉镇痛剂浓度为1-160mg/ml（w/v），液体辅料由药物溶媒和药物缓释剂组成，药物溶媒比例为1%-75%（v/v），药物缓释剂比例为25%-99%（v/v）。
在上述组合物中主药与辅料比例的基础上，优选的递药系统组成为：镇痛剂浓度为1-90mg/ml（w/v），辅料构成比优选为：药物溶媒比例为1%-50%（v/v），药物缓释剂比例为50%-99%（v/v）。
最优选的本发明递药系统组成为：镇痛剂浓度为12-50mg/ml（w/v），辅料构成比例为：药物溶媒10%-40%（v/v），药物缓释剂为60%-90%（v/v）。
药物溶媒与缓释剂的选取主要参照了目前市场上现行产品，选取的范例主要是油性长效肌注注射剂，主要如下表所示：
表一：目前市场流通的部分常用油性长效肌注注射剂统计
药物溶媒指是溶解局部麻醉镇痛药（可包括局部麻醉镇痛药一种、两种或者两种以上的混合物；或者溶解局部麻醉镇痛药与阿片类镇痛药（不引起成瘾性的低、中剂量）、非甾体类抗炎止痛药的天然或者人工合成的有机溶剂，或者溶剂的混合物。
药物溶媒中较好的可包括苯甲醇、乙醇、单乙酸甘油酯、乳酸乙酯（绿色溶剂，药用辅料，毒性小）、四氢呋喃聚乙二醇醚（药用辅料手册第四版，英国R C罗著，郑俊民翻译，313-314页）、苯甲酸苄酯中的之一、二者及两者以上的混合物，其中，优选的为乙醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯、乳酸乙酯、四氢呋喃聚乙二醇醚之一、二者及两者以上的混合物。
药物缓释剂可以为大豆油，也可以选自芝麻油、葵花籽油、花生油、蓖麻油、玉米油、菜子油、橄榄油、棉籽油或其它天然植物油或者天然植物油经人工改进的半天然油脂（如：氢化蓖麻油等）、油脂纯化物及相应衍生物。
药物缓释剂也可以选自人工合成油脂，主要包括中链（碳链长度为C6-C12）甘油三酸酯（例：辛酸甘油三酸酯、癸酸甘油三酸酯之一或者二者混合物）、长链（碳链长度为C14-C24）甘油三酸酯、三乙酸甘油酯或其它相应衍生物、油酸乙酯、白油、二甲基硅油、低熔点动物脂肪油脂。
药物缓释制剂也可以是天然植物油、人工改进的半天然植物脂、油脂纯化物、人工合成油脂以及低熔点动物脂肪油脂之一、两种或者两种以上的混合物。
其中，药物缓释剂较优选为大豆油、也可优选为油酸乙酯、蓖麻油、芝麻油、花生油之一、二者及两者以上的混合物，最优选大豆油、油酸乙酯、蓖麻油之一、二者及两者以上的混合物。
若药物缓释制剂为局部注射用，则相应的溶媒和缓释制剂应无刺激性（或低刺激性）、且需要精制、除菌与热原等。
参照（制剂与动物实验部分）实施例，列举出部分本发明所述的优选的递药系统，由麻醉镇痛剂和药用辅料组成。其中，麻醉镇痛剂浓度为30-50mg/ml（w/v），辅料构成比为：药物溶媒比例为10%-40%（v/v），药物缓释剂比例为60%-90%（v/v）。
其中，药物溶媒选自：苯甲醇、苯甲酸苄酯、无水乙醇。
其中，药物缓释剂选自：大豆油、油酸乙酯、蓖麻油。
本发明另一个目的在于提供无成瘾性麻醉镇痛缓释递药系统的制备方法。
本发明的无成瘾性麻醉镇痛缓释递药系统制备方法，包括以下步骤：
A原液制备：将精密称取一定量的麻醉镇痛剂中的一种、两种或两种以上的混合物溶解于一定体积的药物溶媒中，超声或涡旋至药物完全溶解，然后添加处方量的一种、两种及两种以上缓释剂，超声或涡旋混匀制备出所需缓释递药系统原液。
B无菌分装：在无菌条件下，将制备好的药液过膜除去杂质、除菌，然后分装在西林瓶或安瓿、可填充式注射器、喷雾瓶、气雾瓶（若是气雾瓶，则需要先添加药物溶液，然后充入抛射剂，最后封盖）等容器中，压塞，压盖，可得用于镇痛的缓释递药系统。
本发明组方可以制备成多种不同药物剂型。
本发明组方可以制备成以下剂型：注射剂、喷雾剂、气雾剂、软膏剂、霜剂、涂膜剂、膏剂等，优选为注射剂、涂膜剂、气雾剂、喷雾剂，最优选注射剂。
本发明所述的缓释递药系统，其载药器具可以是西林瓶、安瓿、可填充是注射器、喷雾瓶、气雾瓶。
本发明所述的无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药系统，实施方法为伤口附近神经结点、神经根部注射止痛；肌肉单点或多点注射、皮下单点或多点注射或切口涂抹、喷洒浸润止痛；还可以借助自动、半自动、手动的输液泵进行连续或者间断性缓慢给药止痛。
本发明的又一个目的在于表明了本发明所述的递药系统在制备具有局部镇痛作用药物中的临床应用。
本发明的再一个目的表明了该递药系统的临床用途，其主要用于提供手术后伤口麻醉性止痛，也可以用于割伤、擦伤、刺伤等机械损伤伤口、烫伤伤口、烧伤伤口部位麻醉性止痛；枪弹、爆炸、火药、化学引起的战争创伤伤口部位麻醉性止痛；以及带状泡症、面部神经痛、三叉神经痛、关节痛、外痔等疾病引起的身体局部的炎症性损伤部位麻醉性止痛；还可以是癌症引发的身体局部疼痛麻醉性镇痛。
本发明无成瘾性麻醉镇痛缓释递药系统（优选罗哌卡因为例说明）的特点有：
1、本发明第一次将罗哌卡因作等为主药制备成麻醉镇痛作用的缓释递药系统，该类产品与阿片类药物相比较，最大的特征是无成瘾性，缓释，其可用于身体伤口部位或其它疼痛部位的局部麻醉镇痛，特别是手术后的伤口局部麻醉镇痛，给药方式为伤口肌肉单点或多点注射、皮下单点或多点注射，目前国内、外并无该类药物制备成的缓释递药系统而用于术后麻醉镇痛的上市产品。
2、本发明第一次将精制后的天然植物油或人工合成油脂作为油性缓释剂（大豆油、花生油、芝麻油、蓖麻油等天然植物油是疫苗、避孕药、体类维生素补充性注射剂的常用辅料）用于术后伤口、炎性伤口、机械损伤性伤口、烧烫伤口、以及战伤等伤口镇痛领域。
3、本发明提出了苯甲醇、苯甲酸苄酯、油酸乙酯的任一种与乙醇的混合物与大豆油、芝麻油、玉米油等之一具有很好的混溶性，并将其作为本发明组方的递药体系。
4、本发明发现了苯甲酸苄酯、苯甲醇、乙醇之一、两者或三者形成的混合溶剂，与单一溶剂相比较而言能明显提高该递药体系的载药量，具有很好的相互助溶性（实验例中，药物选为：罗哌卡因游离碱、甲磺酸罗哌卡因、盐酸罗哌卡因）。
5、实验例中，以罗哌卡因作为主药制备成缓释制剂，动物（大鼠足底热板刺激法，术后痛模型Von Frey针机械痛测定法）实验结果证明，普通罗哌卡因注射液（甲磺酸盐或盐酸盐）神经阻滞可测的持续时间为2小时左右（文献资料显示人的镇痛时间约为6-8小时），而本发明的缓释递药系统（选取药物为罗哌卡因游离碱或甲磺酸盐）起效迅速，作用持续时间显著延长。
6、本发明递药体系中所优选的活性药物罗哌卡因具有局部血管收缩作用，其局部给药后，可减少伤口出血量，加快伤口消肿愈合。
7、本发明递药体系中所采用的活性药物罗哌卡因具有局部血管收缩作用，其局部给药后，可减少药物通过血管进入血液循环系统的剂量，部分降低药物的心脏毒性和神经毒性，同中枢性镇痛药相比较，临床副作用会明显较少。
8、目前，临床实际操作中，手术后患者较多使用的镇痛泵恒速静脉或硬膜外输注药物进行镇痛，本发明与之相比较，临床主要为伤口附近肌肉注射、伤口浸润，神经节部位注射等局部给药方式，因此本发明产品使用方便、安全性更高。
9、本发明所优选的罗哌卡因缓释递药系统，除了可用于手术后的局部麻醉镇痛以外，也可制备成不同的给药形式，可用于带状泡症、病变或者药物等引发的神经性疼痛、面部神经痛、三叉神经痛、关节痛、肌肉痛、内、外痔炎症性疼痛、癌症所引起的疼痛、割伤、擦伤、刺伤等机械损伤伤口止痛、烫伤伤口止痛、烧伤伤口止痛，以及枪弹、爆炸、火药、化学引起的战争创伤所引起疼痛等方面的镇痛治疗，其给药形式多样，可以注射、涂抹、喷洒等。
10、本发明最优选的主药罗哌卡因游离碱，用其所制备的局部麻醉缓释制剂，因罗哌卡因具有一定的运动神经和感觉神经相分离的特点，局部麻醉镇痛时运动神经阻滞较轻，病人运动恢复较快。
附图说明
图1：罗哌卡因缓释制剂（组方1）大鼠肌注感觉神经阻滞时间曲线图
图2：罗哌卡因缓释制剂（组方2）大鼠肌注感觉神经阻滞时间曲线图
图3：罗哌卡因缓释制剂（组方3）大鼠肌注感觉神经阻滞时间曲线图
图4：罗哌卡因缓释制剂（组方4）大鼠肌注感觉神经阻滞时间曲线图
图5：罗哌卡因缓释制剂（组方5）大鼠肌注感觉神经阻滞时间曲线图
图6：罗哌卡因缓释制剂（组方6）大鼠肌注感觉神经阻滞时间曲线图
图7：罗哌卡因缓释制剂（组方7）大鼠肌注感觉神经阻滞时间曲线图
图8：罗哌卡因缓释制剂（组方8）大鼠肌注感觉神经阻滞时间曲线图
图9：不同组方罗哌卡因缓释制剂大鼠肌注（术后痛模型）感觉神经阻滞时间柱状图
图中，所述组方1-8来自表四的配方。
具体实施方式
通过下列实验例和实施例进一步本发明组方、制备方法、用途进行说明，但不作为本发明的限制。
实验例1罗哌卡因游离碱以及相应盐类的溶解性试验
分别精密称取罗哌卡因游离碱及其盐类（甲磺酸盐、盐酸盐）原料药适量，分别加入无水乙醇、苯甲醇、单乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯、乳酸乙酯、芝麻油、大豆油、油酸乙酯、玉米油、蓖麻油、橄榄油、四氢呋喃聚乙二醇醚等各1ml，观察溶解情况，若溶解完全，则继续添加药物至饱和状态，初步确定药物在不同溶剂中的溶解度范围，如下表所示。
表二罗哌卡因及其盐类在部分不同溶剂中的溶解度（25℃）
实验结果显示：常温25℃，罗哌卡因游离碱在无水乙醇、苯甲醇中的溶解度均超过150mg/ml，溶解性较好，在苯甲酸苄酯、乳酸乙酯、四氢呋喃聚乙二醇醚的溶解度次之；甲磺酸罗哌卡因在无水乙醇、苯甲醇、乳酸乙酯中的均超过190mg/ml，溶解性好，在单乙酸甘油酯中溶解度次之；盐酸罗哌卡因在苯甲醇中的溶解度超过100mg/ml，溶解性较好，在无水乙醇、单乙酸甘油酯、乳酸乙酯中的溶解度次之。因此，药物溶媒可以选取无水乙醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯、乳酸乙酯四种，其次也可选取单乙酸甘油酯、四氢呋喃聚乙二醇醚，其中，无水乙醇、苯甲醇较好。
实验例2该缓释制剂递药系统中（部分）递药体系初步筛选实验
将无水乙醇、苯甲醇、乳酸乙酯、苯甲酸苄酯、单乙酸甘油酯、四氢呋喃聚乙二醇醚作为药物溶媒，分别与油酸乙酯、三乙酸甘油酯、蓖麻油、大豆油、玉米油、芝麻油、中链甘油三酸酯进行混溶，部分混溶剂中可添加白油、氢化蓖麻油，观察相互混溶情况。
优选的部分递药体系如下：
苯甲醇/油酸乙酯
苯甲醇/四氢呋喃聚乙二醇醚
苯甲醇/三乙酸甘油酯
苯甲醇/大豆油
苯甲醇/芝麻油
苯甲醇/玉米油
苯甲醇/蓖麻油
苯甲醇/中链甘油三酸酯
无水乙醇/油酸乙酯
无水乙醇/四氢呋喃聚乙二醇醚
无水乙醇/苯甲酸苄酯
无水乙醇/三乙酸甘油酯
无水乙醇/蓖麻油
无水乙醇/油酸乙酯/大豆油
无水乙醇/苯甲酸苄酯/三乙酸甘油酯
无水乙醇/苯甲酸苄酯/大豆油
无水乙醇/苯甲酸苄酯/蓖麻油
无水乙醇/苯甲酸苄酯/蓖麻油/氢化蓖麻油
无水乙醇/苯甲酸苄酯/玉米油
无水乙醇/苯甲酸苄酯/四氢呋喃聚乙二醇醚
无水乙醇/苯甲酸苄酯/芝麻油
无水乙醇/苯甲酸苄酯/中链甘油三酸酯
苯甲醇/苯甲酸苄酯/油酸乙酯
苯甲醇/苯甲酸苄酯/四氢呋喃聚乙二醇醚
苯甲醇/苯甲酸苄酯/三乙酸甘油酯
苯甲醇/苯甲酸苄酯/蓖麻油/氢化蓖麻油
苯甲醇/苯甲酸苄酯/大豆油
苯甲醇/苯甲酸苄酯/大豆油/白油
苯甲醇/苯甲酸苄酯/中链甘油三酸酯
苯甲醇/油酸乙酯/大豆油
苯甲醇/油酸乙酯/大豆油/白油
无水乙醇/单乙酸甘油酯/四氢呋喃聚乙二醇醚
无水乙醇/单乙酸甘油酯/三乙酸甘油酯
苯甲醇/单乙酸甘油酯/四氢呋喃聚乙二醇醚
苯甲醇/单乙酸甘油酯/三乙酸甘油酯
苯甲醇/单乙酸甘油酯/苯甲酸苄酯
无水乙醇/乳酸乙酯/油酸乙酯
无水乙醇/乳酸乙酯/四氢呋喃聚乙二醇醚
无水乙醇/乳酸乙酯/三乙酸甘油酯
无水乙醇/乳酸乙酯/苯甲酸苄酯
无水乙醇/乳酸乙酯/蓖麻油
苯甲醇/乳酸乙酯/油酸乙酯
苯甲醇/乳酸乙酯/三乙酸甘油酯
苯甲醇/乳酸乙酯/四氢呋喃聚乙二醇醚
苯甲醇/乳酸乙酯/玉米油
苯甲醇/乳酸乙酯/芝麻油
苯甲醇/乳酸乙酯/大豆油
苯甲醇/乳酸乙酯/蓖麻油
苯甲醇/乳酸乙酯/苯甲酸苄酯
苯甲醇/乳酸乙酯/中链甘油三酸酯
苯甲醇/无水乙醇/蓖麻油/氢化蓖麻油
苯甲醇/无水乙醇/油酸乙酯
苯甲醇/无水乙醇/大豆油/白油
苯甲醇/无水乙醇/玉米油
苯甲醇/无水乙醇/三乙酸甘油酯
苯甲醇/无水乙醇/芝麻油
苯甲醇/无水乙醇/中链甘油三酸酯
结果提示：苯甲醇、苯甲酸苄酯、油酸乙酯的任一种与乙醇的混合物与大豆油、芝麻油、玉米油之一具有很好的混溶性，而乙醇单独与大豆油、芝麻油、玉米油之一不混溶。蓖麻油可与乙醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯之一任意混合。
实验例3缓释制剂递药系统（部分）配方试验
分别称取一定量的布比卡因游离碱、盐酸布比卡因、罗哌卡因游离碱、甲磺酸罗哌卡因、盐酸罗哌卡因、阿片类镇痛药地佐辛、选择性COX-2抑制剂帕瑞昔布，再分别添加药物溶媒和药物缓释剂，观察制剂稳定情况。具体实验过程类似实验例2，实验结果显示有可能作为该缓释制剂递药系统配方的部分递药体系组合为：
苯甲醇/油酸乙酯
苯甲醇/三乙酸甘油酯
苯甲醇/大豆油
苯甲醇/蓖麻油
苯甲醇/芝麻油
苯甲醇/玉米油
苯甲醇/中链甘油三酸酯
无水乙醇/油酸乙酯
无水乙醇/苯甲酸苄酯
无水乙醇/三乙酸甘油酯
无水乙醇/蓖麻油
无水乙醇/油酸乙酯/大豆油
无水乙醇/油酸乙酯/玉米油
无水乙醇/油酸乙酯/芝麻油
无水乙醇/苯甲酸苄酯/三乙酸甘油酯
无水乙醇/苯甲酸苄酯/大豆油
无水乙醇/苯甲酸苄酯/蓖麻油
无水乙醇/苯甲酸苄酯/蓖麻油/氢化蓖麻油
无水乙醇/苯甲酸苄酯/玉米油
无水乙醇/苯甲酸苄酯/四氢呋喃聚乙二醇醚
无水乙醇/苯甲酸苄酯/芝麻油
无水乙醇/苯甲酸苄酯/中链甘油三酸酯
苯甲醇/苯甲酸苄酯/油酸乙酯
苯甲醇/苯甲酸苄酯/四氢呋喃聚乙二醇醚
苯甲醇/苯甲酸苄酯/三乙酸甘油酯
苯甲醇/苯甲酸苄酯/蓖麻油
苯甲醇/苯甲酸苄酯/大豆油
苯甲醇/苯甲酸苄酯/大豆油/白油
苯甲醇/苯甲酸苄酯/中链甘油三酸酯
无水乙醇/单乙酸甘油酯/三乙酸甘油酯
苯甲醇/单乙酸甘油酯/三乙酸甘油酯
苯甲醇/单乙酸甘油酯/苯甲酸苄酯
无水乙醇/乳酸乙酯/油酸乙酯
无水乙醇/乳酸乙酯/三乙酸甘油酯
无水乙醇/乳酸乙酯/苯甲酸苄酯
无水乙醇/乳酸乙酯/蓖麻油
苯甲醇/乳酸乙酯/油酸乙酯
苯甲醇/乳酸乙酯/玉米油
苯甲醇/乳酸乙酯/芝麻油
苯甲醇/乳酸乙酯/大豆油
苯甲醇/乳酸乙酯/蓖麻油
苯甲醇/乳酸乙酯/苯甲酸苄酯
苯甲醇/乳酸乙酯/中链甘油三酸酯
苯甲醇/无水乙醇/蓖麻油
苯甲醇/无水乙醇/蓖麻油/氢化蓖麻油
苯甲醇/无水乙醇/油酸乙酯
苯甲醇/无水乙醇/大豆油
苯甲醇/无水乙醇/玉米油
苯甲醇/无水乙醇/三乙酸甘油酯
苯甲醇/无水乙醇/芝麻油
苯甲醇/无水乙醇/中链甘油三酸酯
试验结果提示：罗哌卡因游离碱、甲磺酸罗哌卡因、盐酸罗哌卡因在苯甲酸苄酯与乙醇、苯甲醇之一的混合物中的溶解度明显增大，地佐辛和帕瑞昔布在乙醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯、乳酸乙酯等中的溶解性均良好。
实验例4不同局部麻醉剂在缓释递药体系溶解性验证
参照实验例2、3结果，以苯甲醇/苯甲酸苄酯/蓖麻油、苯甲醇/油酸乙酯/蓖麻油、苯甲醇/苯甲酸苄酯/大豆油、苯甲醇/油酸乙酯/大豆油、乙醇/苯甲酸苄酯/蓖麻油、乙醇/油酸乙酯/蓖麻油、乙醇/苯甲酸苄酯/大豆油、苯甲醇/中链甘油三酸酯、油酸乙酯/大豆油递药体系为例，验证不同局部麻醉剂在缓释递药体系中的溶解性，局部麻醉药选取普鲁卡因游离碱、盐酸普鲁卡因、利多卡因游离碱、盐酸利多卡因、布比卡因游离碱、盐酸布比卡因、丁卡因游离碱、盐酸丁卡因、地布卡因游离碱、盐酸地布卡因、阿替卡因游离碱、盐酸阿替卡因共12种，分别将12种局部麻醉药添加到所选递药体系中，观察药物溶解情况（规格为15-20mg/ml，观察条件为25℃，24小时，记录状况，观察条件为4℃，24小时，记录状况）。
结果显示：25℃时，12种局部麻醉剂在所选不同递药体系中均溶解良好；4℃时，12种局部麻醉剂在苯甲醇/苯甲酸苄酯/蓖麻油、苯甲醇/油酸乙酯/蓖麻油、苯甲醇/苯甲酸苄酯/大豆油、苯甲醇/油酸乙酯/大豆油、乙醇/苯甲酸苄酯/蓖麻油、乙醇/油酸乙酯/蓖麻油、乙醇/苯甲酸苄酯/大豆油、苯甲醇/中链油溶解性好，制剂澄清，普鲁卡因、丁卡因在油酸乙酯//大豆油递药体系中有轻微沉淀，其余局部麻醉药物在油酸乙酯/大豆油递药体系中溶解性良好。
实验例5药物制剂体外稳定性实验
在实验例3中所选出的罗哌卡因游离碱、甲磺酸罗哌卡因递药体系组方经验的基础上，选取苯甲醇/油酸乙酯、无水乙醇/油酸乙酯、苯甲醇/无水乙醇/油酸乙酯、苯甲醇/蓖麻油、苯甲醇/大豆油、苯甲醇/苯甲酸苄酯/大豆油、无水乙醇/苯甲酸苄酯/大豆油、无水乙醇/油酸乙酯/大豆油、无水乙醇/蓖麻油、苯甲醇/油酸乙酯/大豆油、无水乙醇/油酸乙酯/蓖麻油、苯甲醇/苯甲酸苄酯/蓖麻油、无水乙醇/苯甲酸苄酯/蓖麻油，苯甲醇/苯甲酸苄酯/油酸乙酯、苯甲醇/苯甲酸苄酯/油酸乙酯/大豆油组方，分别溶解一定量的甲磺酸罗哌卡因或者罗哌卡因游离碱，室温放置24h，观察统计其溶解稳定性，4℃放置24小时，观察统计其溶解稳定性。
表三不同浓度罗哌卡因缓释制剂溶解稳定性实验结果
实验结果显示：在不同温度下，组方1、苯甲醇（8%）/无水乙醇（8%）/油酸乙酯（84%）、2、苯甲醇（10%）/蓖麻油（90%）、3、苯甲醇（10%）/油酸乙酯（30%）/大豆油（60%）、4、苯甲醇（10%）/苯甲酸苄酯（30%）/大豆油（60%）、5、苯甲醇（10%）/苯甲酸苄酯（15%）/蓖麻油（75%）、6、无水乙醇（10%）/苯甲酸苄酯（15%）/蓖麻油（75%）、7、苯甲醇（10%）/苯甲酸苄酯（30%）/油酸乙酯（60%）、8、苯甲醇（8%）/苯甲酸苄酯（42%）/油酸乙酯（50%）、9、苯甲醇（10%）/苯甲酸苄酯（30%）/油酸乙酯（30%）/大豆油（30%）、10、苯甲醇（8%）/苯甲酸苄酯（42%）/油酸乙酯（25%）/大豆油（25%）中罗哌卡因游离碱的最大浓度约为35mg/ml；组方11、苯甲醇（10%）/油酸乙酯（90%）、12、苯甲醇（10%）/大豆油（90%）、13、无水乙醇（10%）/苯甲酸苄酯（30%）/大豆油（60%）、14、无水乙醇（10%）/油酸乙酯（30%）/蓖麻油（60%）中罗哌卡因游离碱的最大浓度超过30mg/ml；而甲磺酸罗哌卡因在不同组方中的溶解度略差于罗哌卡因游离碱。
在各缓释制剂溶解稳定的前提下，对罗哌卡因游离碱溶解性较好的组方进行浓度测定，主要过程为：对4℃保存24h时的溶解性较好的组方，常温放置30天后，观察澄清度后筛选出较好的进行浓度测定，具体结果如下表所示：
表四罗哌卡因缓释制剂结构稳定性（含量测定）实验结果
实验结果显示，罗哌卡因游离碱在不同组方中的结构稳定，不降解。
实验例6无成瘾性麻醉镇痛缓释制剂复方的初步研究
在组方表四的基础上，分别在其递药系统中投入不同剂量的阿片类镇痛药物地佐辛和选择性COX-2抑制剂帕瑞昔布，在常温25℃和低温4℃（持续24h左右）观察制剂稳定性，具体结果表明，帕瑞昔布在递药系统中的溶解性均在20mg/ml以上（普通注射剂为40mg/次，6-12h/次，日剂量不超过80mg），地佐辛在递药系统中的溶解性均大于30mg/ml（普通注射剂：10mg/次，2-4h/次，日剂量不超过120mg），因此，在该递药系统中可同时使用地佐辛或帕瑞昔布与罗哌卡因游离碱二者的混合物，从而可以构成具有协同镇痛作用（不同作用靶点镇痛药物同时使用具有一定的协同性）的缓释镇痛复方制剂。
实验例7不同组方肌注对大鼠伤口愈合的影响
实验分组与给药剂量：SD大鼠，230-250g，雄性，65只左右，适应性饲养2-3天后，依照体重筛选并分为10组，每组为6只，各组分别为模型对照组、罗哌卡因注射液组、罗哌卡因制剂-1组、罗哌卡因制剂-2组、罗哌卡因制剂-3组、罗哌卡因制剂-4组、罗哌卡因制剂-5组、罗哌卡因制剂-6组、罗哌卡因制剂-7组、罗哌卡因制剂-8组（具体组方与规格见表四），模型对照组注射生理盐水、罗哌卡因注射液组、罗哌卡因制剂-1～8组给药量为0.5ml/只。
基本实验方案过程：试验动物在进行筛选和依照体重分组后，各实验组大鼠先进行背部脱毛，次日手术建立2cm*1cm大鼠背部全层缺损创面模型并计为D0，拍照记录。随机分组，按组给药，给药方式为创口附近多点肌肉注射。
观测指标：分别在给药后D1，D3，D7，D14，D21不同时间点观测各组大鼠创面愈合情况，并依照创面愈合面积与恢复情况进行评分并拍照记录。
结果评价：如表五所示，对于不同组别、不同观测点大鼠创面愈合情况进行对比性评价，结果表明，不同组方罗哌卡因缓释制剂组方对大鼠伤口愈合无明显影响。
表五不同处方罗哌卡因制剂对大鼠伤口愈合情况评分（n=6）
实验例8不同组方的罗哌卡因缓释制剂药效学研究（热刺激法）
实验分组及给药剂量：SD大鼠，230-250g，雄性，110只左右，适应性饲养2-3天后，进行实验，本实验共分为17组，各组分别为罗哌卡因注射液组、罗哌卡因制剂-1组、溶剂1组、罗哌卡因制剂-2组、溶剂2组、罗哌卡因制剂-3组、溶剂3组、罗哌卡因制剂-4组、溶剂4组、罗哌卡因制剂-5组、溶剂5组、罗哌卡因制剂-6组、溶剂6组、罗哌卡因制剂-7组、溶剂7组、罗哌卡因制剂-8组、溶剂8组（具体组方与规格见表四），各组给药量均为0.5ml/只。
具体实验过程为：
1、感觉神经阻滞试验，在110只雄性SD大鼠中筛选出反应时间为6-8s的动物（筛选方法为热辐射法，具体操作见检测方法）102只，分为17组，具体如上段所述。各组分别注射甲磺酸罗哌卡因注射液，不同组方罗哌卡因缓释制剂与相应空白溶剂，给药剂量为0.5ml/只。具体操作方式为：用适量乙醚将大鼠麻醉，在位于右肱骨大转子和坐骨神经结节之间连线上，在靠近右肱骨大转子连线上的1/3点处，朝前内侧方向针尾抬高45度进针，直至针尖抵达骨头后回缩1mm，注入药物。
检测方法：热辐射/抬足法，令大鼠自由站立在玻璃板上，待动物安静后再给予测定。辐射热源经透镜聚焦后发射出直径约4毫米的光束，调节照射强度（约52℃左右），将辐射光源至于玻璃板下，隔玻璃板照射大鼠后掌底部。光源与计时器相连，即当照射开始同时启动秒表，当动物后足抬起时，光源自动关闭并同时停止计时。所测得的时间间隔即为其逃避反应（抬足）的潜伏期。以15sec为其照射时间的上限，超过则按15sec计。记录大鼠受试后爪从放置热板即刻至回缩的时间，每只后爪各测2次（为防止大鼠足底灼伤，若首次测定13sec，则不需要测定第2次），同一只后爪连续测定的间隔时间应大于10min，二次测定的平均值作为各后爪的痛阈值。
检测时间：各实验组于给药前、给药后1h、2h、4h、8h、24h、32h、48h、56h、72h记录各组大鼠给药侧的抬足时间，分别测定2次取平均值作为该时点的该侧后足的给药后潜伏期（post-drumg latency，DL）。
2、运动神经阻滞测定：在观察感觉阻滞的同时，采用四级评分法对各处理组大鼠运动神经阻滞的情况进行评价：
1级：爪子正常运动，可背屈，伸展，外翻；
2级：爪子可背屈，卷曲（弯曲和内收）后可再伸展开但伸展能力较弱；
3级：爪子可背屈，但卷曲（弯曲和内收）后不能再伸展开；
4级：爪子失去背屈，卷曲和伸展的能力，并且大鼠有步态缺陷。
其中1级表示无运动阻滞，2级表示有部分运动阻滞，3级及4级表示发生完全运动阻滞，于给药后1h、2h、4h、8h、24h、32h、48h、56h、72h观察各组大鼠给药侧后爪的运动阻滞情况，记录评价级数，考察运动阻滞持续时间。
统计学处理
采用SPSS软件进行统计学处理，计量资料采用单因素方差进行比较，结果以均数±标准差表示；运动阻滞评级得分进行转换（一级等于1，二级等于2，三级等于3，四级等于4），然后采用秩和检验进行比较，P＜0.05表示具有统计学差异，P＜0.01表示具有显著统计学意义。
实验结果
实验结果如表七、八，附图一～八，不同组方的罗哌卡因缓释制剂均有一定的持续性镇痛作用，部分制剂可持续24小时甚至32小时以上，不同组方溶剂（如表九、十，附图一～八所示）对主药药效无明显干扰。
实验例9不同组方罗哌卡因缓释制剂药效学研究（术后痛模型）
实验动物：SD大鼠，300-330g，雄性，70只左右，适应性饲养2-3天后，进行术后痛模型的建立。
术后痛模型建立方法：腹腔注射10%水合氯醛麻醉大鼠，距右脚后跟约0.5cm，用手术刀将大鼠右后脚足底竖向切开一个1cm长的伤口，然后找到皮下的脚筋与肌肉，用小弯头镊子挑起，在其上竖切3-4刀（保持筋与肌肉不断），造成损伤，用脱脂棉吸干流血，褥式缝合足底皮肤，最后于左后肢肌肉注射50mg氨苄西林钠预防感染。
实验分组与给药剂量：手术结束后，令大鼠恢复一夜，第二天早晨测定（机械刺痛-抬足法）痛阈值后，依照痛阈值随机分为10组，每组为6只，分别为模型对照组，甲磺酸罗哌卡因注射液1组，罗哌卡因制剂-2组，溶剂2组，罗哌卡因制剂-3组，溶剂3组，罗哌卡因制剂-4组，溶剂4组、罗哌卡因制剂-5组，溶剂5组（具体组方与规格见表六），罗哌卡因注射液组、罗哌卡因制剂-2～5组、溶剂2～5组给药量均为0.5ml/只。
给药方式：在位于大鼠右股骨大转子和坐骨结节之间连线上，靠近右股骨大转子连线上1/3点处，朝前内侧方向针尾抬高45°进针，直至针尖碰到骨头后回缩1mm，最后注入药物。
检测方法，机械刺痛-抬足法：令大鼠自由站立在铁网上，待其安静后，用电子Von Frey针对其右后脚进行测定，取max值作为痛阈值，每只大鼠各测定2次，期间间隔5分钟以上，取平均值。
测定时间：给药前，给药后1h、2h、4h、8h、24h、32h、48h、56h、72h。
数据分析：采用SPSS软件进行统计学处理。计量资料采用单因素方差分析进行比较，以均数±标准差表示，P＜0.05表示具有统计学差异，P＜0.01表示具有显著统计学意义。
表六术后痛实验组方
注：甲磺酸罗哌卡因依照市售规格配制。
实验结果：如表十一、附图九所示，罗哌卡因注射液给药剂量较小（给药剂量若同缓释制剂一样则可引起动物行动异常甚至死亡），可持续镇痛时间为2小时左右，而不同实验组方的罗哌卡因缓释制剂的持续性镇痛时间至少为24小时，个别处方可达到32小时以上，罗哌卡因缓释制剂持续性镇痛药效作用较好。
表七不同组方罗哌卡因缓释制剂大鼠肌注感觉神经阻滞时间统计（n＝6）
注：与对照组相比较，**P＜0.01，*P＜0.05。
表八不同组方罗哌卡因缓释制剂大鼠肌注运动神经阻滞时间统计（n＝6）
注：与对照组相比较，**P＜0.01，*P＜0.05。
表九不同组方罗哌卡因缓释制剂溶剂大鼠肌注感觉神经阻滞时间统计（n＝6）
注：与对照组相比较，**P＜0.01，*P＜0.05。
表十不同组方罗哌卡因缓释制剂溶剂大鼠肌注运动神经阻滞时间统计（n＝6）
注：与对照组相比较，**P＜0.01，*P＜0.05。
表十一不同组方罗哌卡因缓释制剂大鼠肌注（术后痛模型）感觉神经阻滞时间统计（n6）
注：与对照组相比较，**P＜0.01，*P＜0.05。
具体实施方式
实施例1
制剂配方：罗哌卡因游离碱                             10mg
          苯甲醇                                     0.1ml
          油酸乙酯（或大豆油等植物油）加至           10ml
制备工艺：取处方量的苯甲醇，投入10mg罗哌卡因游离碱，涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；再将油酸乙酯（或大豆油等植物油）缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶，密封，灯检合格后，包装。
实施例2
制剂配方：罗哌卡因游离碱                             1600mg
          苯甲醇                                     7.5ml
          油酸乙酯（或大豆油等植物油）加至           2.5ml
制备工艺：取处方量的苯甲醇，分批缓慢投入1600mg罗哌卡因游离碱，涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；再将油酸乙酯（或大豆油等植物油）缓慢加到药物溶液中至10  ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例3
制剂配方：罗哌卡因游离碱                             10mg
          乙醇                                       0.1ml
          油酸乙酯（或蓖麻油）加至                   10ml
制备工艺：取处方量的乙醇，缓慢投入10mg罗哌卡因游离碱，涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；再将油酸乙酯（或蓖麻油）缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例4
制剂配方：罗哌卡因游离碱                             750mg
          乙醇                                       5ml
          油酸乙酯（或蓖麻油）加至                   10ml
制备工艺：取处方量的乙醇，分批缓慢投入750mg罗哌卡因游离碱，涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；再将油酸乙酯（或蓖麻油）缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例5
制剂配方：罗哌卡因游离碱                    10mg
苯甲酸苄酯                                  0.1ml
油酸乙酯（或大豆油等植物油）加至            10ml
制备工艺：取处方量的苯甲酸苄酯，投入10mg罗哌卡因游离碱，涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；再将油酸乙酯（或大豆油等植物油）缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例6
制剂配方：罗哌卡因游离碱                               500mg
          苯甲酸苄酯                                   7ml
          油酸乙酯（或大豆油等植物油）加至             10ml
制备工艺：取处方量的苯甲酸苄酯，缓慢投入500mg罗哌卡因游离碱，涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；再将油酸乙酯（或大豆油等植物油）缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例7
制剂配方：罗哌卡因游离碱                             50mg
          苯甲醇                                     0.1ml
          油酸乙酯（或大豆油等植物油）加至           10ml
制备工艺：取处方量的苯甲醇和少量油酸乙酯（或大豆油等植物油），投入50mg罗哌卡因游离碱，涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；再将油酸乙酯（或大豆油等植物油）缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例8
制剂配方：罗哌卡因游离碱                             1000mg
          苯甲醇                                     4ml
          油酸乙酯（或大豆油等植物油）加至           10ml
制备工艺：取处方量的苯甲醇，缓慢投入1000mg罗哌卡因游离碱，涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；再将油酸乙酯（或大豆油等植物油）缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例9
制剂配方：罗哌卡因游离碱                             50mg
          乙醇                                       0.1ml
          油酸乙酯（或蓖麻油）加至                   10ml
制备工艺：取处方量的乙醇与少量油酸乙酯（或蓖麻油），投入50mg罗哌卡因游离碱，涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；再将油酸乙酯（或蓖麻油）缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例10
制剂配方：罗哌卡因游离碱                             600mg
          乙醇                                       4ml
          油酸乙酯（或蓖麻油）加至                   10ml
制备工艺：取处方量的乙醇，缓慢投入600mg罗哌卡因游离碱，涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；再将油酸乙酯（或蓖麻油）缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例11
制剂配方：罗哌卡因游离碱                             300mg
          苯甲醇                                     1ml
          油酸乙酯加至                               10ml
制备工艺：取处方量的苯甲醇，缓慢投入300mg罗哌卡因游离碱，轻微加热并涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；再将油酸乙酯缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例12
制剂配方：罗哌卡因游离碱                             250mg
          乙醇                                       1ml
          油酸乙酯加至                               10ml
制备工艺：取处方量的乙醇，缓慢投入250mg罗哌卡因游离碱，轻微加热并涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；再将油酸乙酯缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例13
制备工艺：取处方量的苯甲醇、乙醇，缓慢投入450mg罗哌卡因游离碱，轻微加热并涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；再将油酸乙酯缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例14
制剂配方：罗哌卡因游离碱                             350mg
          苯甲醇                                     1ml
          蓖麻油加至                                 10ml
制备工艺：取处方量的苯甲醇，缓慢投入350mg罗哌卡因游离碱，轻微加热并涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；再将蓖麻油缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例15
制剂配方：罗哌卡因游离碱                             300mg
          苯甲醇                                     1ml
          大豆油加至                                 10ml
制备工艺：取处方量的苯甲醇，缓慢投入300mg罗哌卡因游离碱，轻微加热并涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；再将大豆油缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例16
制剂配方：罗哌卡因游离碱                             250mg
          乙醇                                       1ml
          蓖麻油加至                                 10ml
制备工艺：取处方量的乙醇，缓慢投入250mg罗哌卡因游离碱，轻微加热并涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；再将蓖麻油缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例17
制备工艺：取处方量的苯甲醇、油酸乙酯，缓慢投入300mg罗哌卡因游离碱，轻微加热并涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；再将大豆油缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例18
制备工艺：取处方量的苯甲醇、苯甲酸苄酯，投入300mg罗哌卡因游离碱，轻微加热并涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；再将大豆油缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例19
制备工艺：取处方量的乙醇、油酸乙酯，投入250mg罗哌卡因游离碱，涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；再将大豆油缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例20
制备工艺：取处方量的乙醇、苯甲酸苄酯，缓慢投入300mg罗哌卡因游离碱，轻微加热并涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；再将大豆油缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例21
制备工艺：取处方量的苯甲醇、苯甲酸苄酯，缓慢投入450mg罗哌卡因游离碱，轻微加热并涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；再将蓖麻油缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，滤除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例22
制备工艺：取处方量的乙醇、油酸乙酯，缓慢投入300mg罗哌卡因游离碱，轻微加热并涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；再将蓖麻油缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例23
制备工艺：取处方量的乙醇、苯甲酸苄酯，投入400mg罗哌卡因游离碱，轻微加热并涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；再将蓖麻油缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例24
制备工艺：取处方量的乙醇、苯甲酸苄酯，投入500mg罗哌卡因游离碱，轻微加热并涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；再将蓖麻油缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例25
制剂配方：甲磺酸罗哌卡因                             120mg
          乙醇                                       1.8ml
          油酸乙酯                                   10ml
制备工艺：取处方量的乙醇，投入120mg甲磺酸罗哌卡因，涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；再将油酸乙酯缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例26
制剂配方：甲磺酸罗哌卡因                             120mg
          苯甲醇                                     1.6ml
          油酸乙酯（或大豆油等植物油）加至           10ml
制备工艺：取处方量的苯甲醇，投入120mg甲磺酸罗哌卡因，涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；再将油酸乙酯（或大豆油等植物油）缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例27
制备工艺：取处方量的苯甲醇、乙醇，缓慢投入120mg甲磺酸罗哌卡因，涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；再将油酸乙酯（或大豆油等植物油）缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例28
制剂配方：罗哌卡因游离碱                             450mg
          乳酸乙酯                                   5ml
          油酸乙酯加至                               10ml
制备工艺：取处方量的乳酸乙酯，投入450mg罗哌卡因游离碱，轻微加热并涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；再将油酸乙酯缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例29
制剂配方：罗哌卡因游离碱                             400mg
          乳酸乙酯                                   5ml
          三乙酸甘油酯加至                           10ml
制备工艺：取处方量的乳酸乙酯，投入400mg罗哌卡因游离碱，涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；再将三乙酸甘油酯缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例30
制备工艺：取处方量的乙醇和苯甲醇，缓慢投入350mg罗哌卡因游离碱，轻微加热并涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；将油酸乙酯4ml缓慢加到药物溶液中，搅拌混匀，再将大豆油缓慢添加到至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例31
制剂配方：罗哌卡因游离碱                             250mg
          乙醇                                       1ml
          蓖麻油（含氢化蓖麻油15%（W/V）加至         10ml
制备工艺：取处方量的乙醇，缓慢投入250mg罗哌卡因游离碱，轻微加热并涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；将蓖麻油（含氢化蓖麻油15%（W/V）缓慢添加到至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例32
制剂配方：罗哌卡因游离碱                             300mg
          苯甲醇                                     1ml
          蓖麻油（含氢化蓖麻油15%（W/V）加至         10ml
制备工艺：取处方量的苯甲醇，缓慢投入300mg罗哌卡因游离碱，轻微加热并涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；将蓖麻油（含氢化蓖麻油15%（W/V）缓慢添加到至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例33
制剂配方：罗哌卡因游离碱                                 300mg
          苯甲醇                                         1ml
          大豆油（含白油15%（W/V）加至                   10ml
制备工艺：取处方量的苯甲醇，缓慢投入300mg罗哌卡因游离碱，轻微加热并涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；将大豆油（含白油15%（W/V）缓慢添加到至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例34
制备工艺：取处方量的苯甲醇、苯甲酸苄酯，缓慢投入350mg罗哌卡因游离碱、350mg地佐辛，轻微加热并涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；将大豆油缓慢添加到至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例35
制备工艺：取处方量的无水乙醇、苯甲酸苄酯，缓慢投入300mg罗哌卡因游离碱、350mg地佐辛，轻微加热并涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；将大豆油缓慢添加到至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例36
制备工艺：取处方量的苯甲醇、苯甲酸苄酯，缓慢投入450mg罗哌卡因游离碱、400mg地佐辛，轻微加热并涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；将蓖麻油缓慢添加到至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例37
制备工艺：取处方量的苯甲醇，缓慢投入300mg罗哌卡因游离碱、350mg地佐辛，轻微加热并涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；加入处方量的油酸乙酯，搅拌混匀，再将大豆油缓慢添加到至10ml，搅拌混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例38
制备工艺：取处方量的苯甲醇、苯甲酸苄酯，缓慢投入350mg罗哌卡因游离碱、350mg帕瑞昔布，轻微加热并涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；将大豆油缓慢添加到至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例39
制备工艺：取处方量的苯甲醇，缓慢投入300mg罗哌卡因游离碱、250mg帕瑞昔布，轻微加热并涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；将大豆油缓慢添加到至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例40
制备工艺：取处方量的苯甲醇、无水乙醇，缓慢投入450mg罗哌卡因游离碱、450mg帕瑞昔布，轻微加热并涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；将油酸乙酯缓慢添加到至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例41
制备工艺：取处方量的苯甲醇，缓慢投入400mg罗哌卡因游离碱、350mg帕瑞昔布，轻微加热并涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；将蓖麻油缓慢添加到至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例42
制备工艺：取处方量的苯甲醇、苯甲酸苄酯，缓慢投入150mg普鲁卡因游离碱，涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；将蓖麻油缓慢添加到至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例43
制备工艺：取处方量的苯甲醇、苯甲酸苄酯，缓慢投入150mg地布卡因游离碱，轻微加热并涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；将蓖麻油缓慢添加到至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。
实施例44
制备工艺：取处方量的乙醇、苯甲酸苄酯，缓慢投入180mg阿替卡因游离碱，轻微加热并涡旋，使其充分溶解，得到药物溶液；将大豆油缓慢添加到至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶中，密封，灯检合格后，包装。

Claims (4)

1.无成瘾性麻醉镇痛缓释递药系统，主要由镇痛剂、药物溶媒、药物缓释剂组成，其特征为，缓释递药系统为油性组合物并具有良好均一性，其中，所述的镇痛剂是罗哌卡因游离碱；所述的药物溶媒是苯甲醇、乙醇、苯甲酸苄酯一种、或两种以上的混合物；所述药物缓释剂选自大豆油、蓖麻油中的一种或二种的混合物，其中，麻醉镇痛剂浓度为12-50mg/ml（w/v），药物溶媒比例为10%-40%（v/v），药物缓释剂比例为60%-90%（v/v），其给药形式选自注射剂。
2.权利要求1 所述的递药系统的制备方法，包括以下步骤：
A 原液制备：将精密称取一定量的麻醉镇痛剂溶解于一定体积的药物溶媒中，超声或涡旋至药物完全溶解，然后添加处方量的缓释剂，超声或涡旋混匀制备出所需缓释递药系统原液；
B 无菌分装：在无菌条件下，将制备好的药液过膜除去杂质、除菌，然后分装在容器中，压塞，压盖，可得用于镇痛的缓释递药系统，其中，所述容器为西林瓶或安瓿、可填充式注射器。
3.权利要求1 所述的递药系统在制备具有麻醉镇痛作用药物中的应用。
4.权利要求1 所述的递药系统在制备治疗术后伤口疼痛方面药物的用途。
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