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CN114478362A - 一种手性吡啶醇衍生物的制备方法 - Google Patents

一种手性吡啶醇衍生物的制备方法 Download PDF

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CN114478362A CN202011167070.8A CN202011167070A CN114478362A CN 114478362 A CN114478362 A CN 114478362A CN 202011167070 A CN202011167070 A CN 202011167070A CN 114478362 A CN114478362 A CN 114478362A
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稂琪伟
丁小兵
高爽
苏伟
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Shenzhen Catalys Technology Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种手性吡啶醇衍生物的制备方法，具体为通过手性二茂铁骨架膦配体‑金属络合物催化吡啶酮不对称氢化制备吡啶醇的方法。该方法步骤简单，操作简便，条件温和，底物适用范围广，可以高效不对称合成一系列吡啶醇类化合物，催化剂用量可以仅为0.002mol％(S/C＝50000)，具有巨大的工业应用价值。

Description

一种手性吡啶醇衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成制备技术领域，涉及化合物的不对称催化，具体涉及一种手性吡啶醇衍生物的制备方法。
背景技术
手性吡啶醇结构广泛地存在于天然产物和新型功能材料等物质当中，也是多种药物的重要骨架，比如含有手性吡啶芳基醇结构的卡巴沙明和苯磺酸贝他斯汀是两种常用的组胺受体拮抗剂；由手性吡啶烷基醇结构为骨架的化合物A是一种在研的抗癌药物；除此之外，多种手性吡啶烷基醇是部分工业应用催化剂配体的中间体成分。
Figure BDA0002746156410000011
如何简单、廉价、高效地获取手性吡啶二级醇是亟需解决的问题。目前，手性吡啶醇衍生物的不对称合成方法可分为三大类：(1)芳基有机金属试剂与杂芳香醛的不对称加成；(2)生物催化技术；(3)不对称催化氢化。其中，通过均相不对称催化得到的手性吡啶醇产物构型单一，反应过程产生的化学废料少，基本没有副产物的产生，因而从实际应用和原子经济性角度考虑，不对称催化氢化方法是最有吸引力的。
2000年，Noyori小组(Pure Appl.Chem.,2001,73(2):227-232)以在简单非官能化酮的不对称催化上展现出优异还原能力的Ru双膦双胺催化剂——Ru(II)X2-BINAP-diamine为催化剂，对2,3,4-吡啶烷基酮和吡啶二酮的不对称氢化进行了研究。研究发现该体系在以B[OCH(CH3)3]为添加剂的条件下，可实现对吡啶酮类底物的高效还原(S/C＝2000，产物ee值大于94％)，反应效果最好的吡啶二酮可在S/C为10000的情况下，得到100％转化，ee值大于99.9％的手性吡啶二醇。
Figure BDA0002746156410000021
2003年和2008年，Cheng-yi Chen(Organic Letters,2003,5(26):5039-5042)和Francine(Tetrahedron,2008,64(37):8700-8708)小组研究了Ru(II)X2-BINAP-diamine催化体系对吡啶芳基酮的不对称催化。实验结果显示该体系在适当条件下可实现可对在芳环邻位有取代基的吡啶芳基酮的高效不对称氢化还原，产物的ee值达到99％(S/C＝1000)。但当苯环上没有取代基或取代基在其他位置时，体系的选择能力大幅下降。
Figure BDA0002746156410000022
2012年，张兆国课题组(The Journal of Organic Chemistry,2012,77(1):612-616.)将Noyori双膦双胺催化剂的双膦配体更换为新发展的SunPhos配体，对吡啶酮类底物的不对称氢化进行了研究。该体系在对此类底物的催化还原上展现出比Noyori双膦双胺催化剂更强的催化能力，但和之前的实验结果类似，体系对底物的高选择性依赖于底物上存在芳环邻位取代基。
尽管过渡金属催化不对称氢化制备吡啶醇衍生物有了长足的进展，但仍有几个重要问题尚未解决：(1)转化数(TON)太低，TON≤2000，无法满足工业生产的要求；(2)催化体系单一，仅限于双膦配体和钌或铑金属盐；(3)底物普适性较差，吡啶环上的取代基位置对ee值影响较大。这些都是吡啶醇衍生物的工业化合成急需解决的问题。因此，寻找一种高效、高立体选择性、底物适用性广的不对称催化氢化新方法具有重要的现实意义。
发明内容
鉴于现有技术存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种手性吡啶醇衍生物的制备方法，该方法原子经济性高，适用于工业化生产应用，可以较为方便地大量制备高纯度高对映选择性的手性吡啶醇衍生物。
本发明通过以下技术方案来实现，一种手性吡啶醇衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
Figure BDA0002746156410000031
式(I)和式(II)中，取代基R1和取代基R2各自独立地选自氢、卤素、C1～C12的烷基、芳基或者含杂原子取代烷基、芳基。
其中，[M]/L*是金属M络合物与手性配体L*配位结合的催化剂，所述金属M为Ru、Rh、Ir或Pd等，手性配体L*的结构为通式(III)、(IV)、(V)或(VI)所示的二茂铁配体：
Figure BDA0002746156410000032
通式中R表示甲基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基或其他任意的C1～C6的直链、支链或环状取代基；Ar表示苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二甲基-4-甲氧基苯基、3,4,5-三甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基、3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基、3,5-二叔丁基-4甲基苯基。
作为本发明的一种优选技术方案，所述方法包括：
1)在氩气氛围及10℃～40℃温度下，将金属M络合物与手性配体L*依次加入到质子性有机溶剂中，搅拌反应0.5-6小时，制得金属M络合物与手性配体L*配位结合的催化剂[M]/L*，所述金属M为Ru、Rh、Ir或Pd等；
2)向高压釜中依次加入式(I)所示的吡啶酮类衍生物、步骤1)得到的催化剂[M]/L*、溶剂及碱，于10℃～60℃以及0.1～10MPa的氢气压力下进行不对称氢化反应，反应时间为2～24小时，反应结束后，制得式(II)所示的手性吡啶醇类衍生物。
其中，进一步包括反应结束后，反应液经减压浓缩，加入适量水后，用乙酸乙酯萃取，分液保留有机相。再将有机相干燥浓缩后，制得式(II)所示的手性吡啶醇类衍生物。
作为本发明的一种优选技术方案，所述的手性配体L*的化学结构包括但不限于如式III-1～III-6、IV-1、IV-2、V-1、V-2、VI-1或VI-2中的任意一种所示的手性配体：
Figure BDA0002746156410000041
作为本发明的一种优选技术方案，所述金属M络合物为[Rh(NBD)2]+BF4 -；[Rh(NBD)Cl]2；[Rh(COD)Cl]2；[Rh(COD)2]+X-；Rh(acac)(CO)2；Rh(ethylene)2(acac)；[Rh(ethylene)2Cl]2；RhCl(PPh3)3；Rh(CO)2Cl2；Ru(arylgroup)X2；RuHX(L)2(diphosphine)；RuX2(L)2(diphosphine)；Ru(arene)X2(diphosphine)；Ru(RCOO)2(diphosphine)；Ru(methallyl)2(diphosphine)；Ru(aryl group)X2(PPh3)3；Ru(COD)(COT)；Ru(COD)(COT)X；RuX2(cymene)；Ru(COD)n；RuCl2(＝CHR)(PR'3)2；Ru(arylgroup)X2(diphosphine)；RuCl2(COD)；[Ru(COD)2]X；RuX2(diphosphine)；Ru(ArH)Cl2；Ru(COD)(methallyl)2；Ir(NBD)Cl]2；[Ir(NBD)2]X；[Ir(COD)Cl]2；[Ir(COD)2]X；[Ni(allyl)X]2；Ni(acac)2；Ni(COD)2；NiX2；MnX2；Mn(acac)2；CoX2；FeX2；CuX；CuX2；AgX；[Pd(allyl)Cl]2；PdCl2；Pd(OAc)2；Pd(CF3COO)2。以上过渡金属前体中，R和R'可分别为烷基、烷氧基或取代烷基，aryl为芳基，X为负阴离子，如Cl-、Br-、BF4 -、ClO4 -、SbF6 -、PF6 -、CF3SO3 -、RCOO-、B(Ar)4 -，其中Ar可为3,5-二三氟甲基苯或氟苯。L是溶剂分子，如CH3CN等。
进一步地，于步骤1)和步骤2)中所述溶剂各自独立地选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或两种以上的混合溶剂。
进一步地，步骤2)中，催化剂催化剂[M]/L*、碱与吡啶酮衍生物的摩尔比为1:10～200:100～50000。
进一步地，步骤2)中，进行不对称氢化的反应温度为10℃～60℃。
进一步地，步骤2)中，进行不对称氢化反应的氢气压力为0.1～10MPa。
进一步地，步骤2)中，进行不对称氢化反应的反应时间为2～24小时。
进一步地，步骤2)中，所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠的一种或任意比例混合物。
本发明相对于现有技术具有以下有益效果：
(1)本发明采用手性二茂铁三齿配体与金属络合物组成的催化剂，由于其高度的稳定性和反应活性，克服了吡啶对催化剂金属中心配位导致的失活。与现有技术相比，工艺更为先进。
(2)通过大量的实验发现，本发明技术可以得到大于99％的对映选择性和高达50000的催化剂转化数，远远高于现有已知公开报道。
(3)本发明方法操作简单、反应条件温和、底物适用范围广、具有原子经济性高、环境友好等特点，具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明，但本发明不局限于此。
实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件以及手册中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件；所用材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1(配体考察)
Figure BDA0002746156410000061
在氩气保护的手套箱中，称取0.021mmol手性配体L*和金属M前体[Ir(COD)Cl]2(0.01mmol，6.7mg)加入到10mL容量瓶中，加入2mL异丙醇溶液，常温搅拌1小时至其完全溶解，该催化剂溶液可以直接用于均相催化氢化反应。
在氩气氛围下，向5mL氢化管中依次加入化合物1a(0.1mmol，15mg)、碳酸钾(0.01mmol，1.4mg)和已配好的催化剂溶液(100uL，0.001mmol)，再加入0.9mL异丙醇，将反应管置于高压釜中，用氢气置换高压釜中的气体三次，最后充入50atm氢气，在50℃恒温油浴中反应12小时。反应结束后，缓慢释放高压釜中的气体，反应混合液用硅胶短柱纯化，浓缩滤液真空干燥得到白色固体，即化合物1b，HPLC测得转化率和ee值，结果如下表1所示。
表1.
Figure BDA0002746156410000062
Figure BDA0002746156410000071
Figure BDA0002746156410000072
实施例2(溶剂考察)
Figure BDA0002746156410000073
Figure BDA0002746156410000074
在氩气保护的手套箱中，称取0.021mmol手性配体III-3和金属M前体[Ir(COD)Cl]2(0.01mmol，6.7mg)加入到10mL容量瓶中，加入2mL异丙醇溶液，常温搅拌1小时至其完全溶解，该催化剂溶液可以直接用于均相催化氢化反应。
在氩气氛围下，向5mL氢化管中依次加入化合物1a(0.1mmol，15mg)、碳酸钾(0.01mmol，1.4mg)和已配好的催化剂溶液(100μL，0.001mmol)，再加入0.9mL溶剂，将反应管置于高压釜中，用氢气置换高压釜中的气体三次，最后充入50atm氢气，在50℃恒温油浴中反应12小时。反应结束后，缓慢释放高压釜中的气体，反应混合液用硅胶短柱纯化，浓缩滤液真空干燥得到白色固体，即化合物1b，HPLC测得转化率和ee值，结果如下表2所示。
表2.
Figure BDA0002746156410000081
实施例3(碱的考察)
Figure BDA0002746156410000082
Figure BDA0002746156410000083
在氩气保护的手套箱中，称取0.021mmol手性配体III-3和金属M前体[Ir(COD)Cl]2(0.01mmol，6.7mg)加入到10mL容量瓶中，加入2mL异丙醇溶液，常温搅拌1小时至其完全溶解，该催化剂溶液可以直接用于均相催化氢化反应。
在氩气氛围下，向5mL氢化管中依次加入化合物1a(0.1mmol，15mg)、碱(0.001mmol)和已配好的催化剂溶液(10μL，0.0001mmol)，再加入1mL异丙醇，将反应管置于高压釜中，用氢气置换高压釜中的气体三次，最后充入50atm氢气，在50℃恒温油浴中反应12小时。反应结束后，缓慢释放高压釜中的气体，反应混合液用硅胶短柱纯化，浓缩滤液真空干燥得到白色固体，即化合物1b，HPLC测得转化率和ee值，结果如下表3所示。
表3.
Figure BDA0002746156410000091
实施例4-19(底物范围考察)
Figure BDA0002746156410000092
Figure BDA0002746156410000093
在氩气保护的手套箱中，称取0.021mmol手性配体III-3和金属M前体[Ir(COD)Cl]2(0.01mmol，6.7mg)加入到10mL容量瓶中，加入2mL异丙醇溶液，常温搅拌1小时至其完全溶解，该催化剂溶液可以直接用于均相催化氢化反应。
在氩气氛围下，向5mL氢化管中依次加入化合物1a(0.1mmol，15mg)、甲醇钠(0.001mmol，0.05mg)和已配好的催化剂溶液(10μL，0.0001mmol)，再加入1mL溶剂，将反应管置于高压釜中，用氢气置换高压釜中的气体三次，最后充入50atm氢气，在50℃恒温油浴中反应12小时。反应结束后，缓慢释放高压釜中的气体，反应混合液用硅胶短柱纯化，浓缩滤液真空干燥得到白色固体，即化合物1b，HPLC测得转化率和ee值，结果如下表4所示。
表4.
Figure BDA0002746156410000101
Figure BDA0002746156410000111
实施例20(放大，S/C＝50000)
Figure BDA0002746156410000112
Figure BDA0002746156410000113
在氩气保护的手套箱中，称取0.021mmol手性配体III-3和金属M前体[Ir(COD)Cl]2(0.01mmol，6.7mg)加入到10mL容量瓶中，加入2mL异丙醇溶液，常温搅拌1小时至其完全溶解，该催化剂溶液可以直接用于均相催化氢化反应。
在氩气氛围下，向5mL氢化管中依次加入化合物1a(40mmol，6g)、甲醇钠(0.4mmol，21.6mg)和已配好的催化剂溶液(80μL，0.0008mmol)，再加入1mL异丙醇，将反应管置于高压釜中，用氢气置换高压釜中的气体三次，最后充入50atm氢气，在50℃恒温油浴中反应12小时。反应结束后，缓慢释放高压釜中的气体，反应混合液用硅胶短柱纯化，浓缩滤液真空干燥得到白色固体，即化合物1b，反应收率为97％，HPLC测得ee值为99％。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种手性吡啶醇衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
Figure FDA0002746156400000011
式(I)和式(II)中，取代基R1和取代基R2各自独立地选自氢、卤素、C1～C12的烷基、芳基或者含杂原子取代烷基、芳基；
其中，[M]/L*是金属M络合物与手性配体L*配位结合的催化剂，所述金属M为Ru、Rh、Ir或Pd等，手性配体L*的结构为通式(III)、(IV)、(V)或(VI)所示的二茂铁配体：
Figure FDA0002746156400000012
通式中R表示甲基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基或其他任意的C1～C6的直链、支链或环状取代基；Ar表示苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二甲基-4-甲氧基苯基、3,4,5-三甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基、3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基、3,5-二叔丁基-4甲基苯基。
2.根据权利要求1所述的一种手性吡啶醇衍生物的制备方法，其特征在于包括：
1)在氩气氛围及10℃～40℃温度下，将金属M络合物与手性配体L*依次加入到质子性有机溶剂中，搅拌反应0.5-6小时，制得金属M络合物与手性配体L*配位结合的催化剂[M]/L*，所述金属M为Ru、Rh、Ir或Pd等；
2)向高压釜中依次加入式(I)所示的吡啶酮类衍生物、步骤1)得到的催化剂[M]/L*、溶剂及碱，于10℃～60℃以及0.1～10MPa的氢气压力下进行不对称氢化反应，反应时间为2～24小时，反应结束后，制得式(II)所示的手性吡啶醇类衍生物。
3.根据权利要求1所述的一种手性吡啶醇衍生物的制备方法，其特征在于手性配体L*的化学结构包含但不限于下列结构中的任意一种，如下：
Figure FDA0002746156400000021
4.根据权利要求1所述的一种手性吡啶醇衍生物的制备方法，其特征在于所述金属M络合物为[Rh(NBD)2]+BF4 -；[Rh(NBD)Cl]2；[Rh(COD)Cl]2；[Rh(COD)2]+X-；Rh(acac)(CO)2；Rh(ethylene)2(acac)；[Rh(ethylene)2Cl]2；RhCl(PPh3)3；Rh(CO)2Cl2；Ru(arylgroup)X2；RuHX(L)2(diphosphine)；RuX2(L)2(diphosphine)；Ru(arene)X2(diphosphine)；Ru(RCOO)2(diphosphine)；Ru(methallyl)2(diphosphine)；Ru(aryl group)X2(PPh3)3；Ru(COD)(COT)；Ru(COD)(COT)X；RuX2(cymene)；Ru(COD)n；RuCl2(＝CHR)(PR'3)2；Ru(arylgroup)X2(diphosphine)；RuCl2(COD)；[Ru(COD)2]X；RuX2(diphosphine)；Ru(ArH)Cl2；Ru(COD)(methallyl)2；Ir(NBD)Cl]2；[Ir(NBD)2]X；[Ir(COD)Cl]2；[Ir(COD)2]X；[Ni(allyl)X]2；Ni(acac)2；Ni(COD)2；NiX2；MnX2；Mn(acac)2；CoX2；FeX2；CuX；CuX2；AgX；[Pd(allyl)Cl]2；PdCl2；Pd(OAc)2；Pd(CF3COO)2；以上过渡金属前体中，R和R'可分别为烷基、烷氧基或取代烷基，aryl为芳基，X为负阴离子，如Cl-、Br-、BF4 -、ClO4 -、SbF6 -、PF6 -、CF3SO3 -、RCOO-、B(Ar)4 -，其中Ar可为3,5-二三氟甲基苯或氟苯；L是溶剂分子，如CH3CN等。
5.根据权利要求1所述的一种手性吡啶醇衍生物的制备方法，其特征在于步骤1)和步骤2)中所述溶剂各自独立地选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或两种以上的混合溶剂。
6.根据权利要求1所述的一种手性吡啶醇衍生物的制备方法，其特征在于步骤2)中，催化剂催化剂[M]/L*、碱与吡啶酮衍生物的摩尔比为1:10～200:100～50000。
7.根据权利要求1所述的一种手性吡啶醇衍生物的制备方法，其特征在于步骤2)中，进行不对称氢化的反应温度为10℃～60℃。
8.根据权利要求1所述的一种手性吡啶醇衍生物的制备方法，其特征在于步骤2)中，进行不对称氢化反应的氢气压力为0.1～10MPa。
9.根据权利要求1所述的一种手性吡啶醇衍生物的制备方法，其特征在于步骤2)中，进行不对称氢化反应的反应时间为2～24小时。
10.根据权利要求1所述的一种手性吡啶醇衍生物的制备方法，其特征在于步骤2)中，所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠的一种或任意比例混合物。
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