CN115772157B

CN115772157B - 一种2-烷氧基吲哚化合物的制备方法

Info

Publication number: CN115772157B
Application number: CN202211565269.5A
Authority: CN
Inventors: 吴小锋; 应俊; 魏萍
Original assignee: Zhejiang Sci Tech University ZSTU
Current assignee: Zhejiang Sci Tech University ZSTU
Priority date: 2022-12-07
Filing date: 2022-12-07
Publication date: 2024-04-02
Anticipated expiration: 2042-12-07
Also published as: CN115772157A

Abstract

本发明公开了一种2‑烷氧基吲哚化合物的制备方法，包括如下步骤：将钴催化剂、吲哚化合物以及氧化剂加入到醇中，于90～110℃进行反应16～24小时，反应完全后，后处理得到所述的2‑烷氧基吲哚化合物。该制备方法操作简单，起始原料及催化剂廉价易得，反应效率高，底物兼容性好，可以快速制备2‑烷氧基吲哚化合物，有较强的实用性。

Description

一种2-烷氧基吲哚化合物的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种2-烷氧基吲哚化合物的制备方法。

背景技术

2-烷氧基吲哚化合物广泛存在于各种具有重要生物活性分子骨架中，如选择性5-HT₄受体拮抗剂GR-125487和SB-207266等(Synth.Commun.2016,46,1036-1043；Bioorg.Med.Chem.2001,9,2119-2128；J.Med.Chem.1995,38,4760-4763；Curr.Med.Chem.2010,17,334-362)。

尽管2-烷氧基吲哚化合物极为重要，然而传统方法合成该类化合物需要多步或贵金属。通过C-H活化烷氧基化反应直接合成2-烷氧基吲哚化合物的报道较少，目前该类反应并不广泛，具有较大的应用前景。

基于此，我们发展了一种吲哚化合物为起始原料，过渡金属钴催化的C-H活化烷氧基化反应高效地合成2-烷氧基吲哚化合物的方法。

发明内容

本发明提供了一种2-烷氧基吲哚化合物的制备方法，该制备方法步骤简单，可以兼容多种官能团，反应适用性好，此方法还可以扩大至克级，为工业上大规模生产应用提供了可能。

一种2-烷氧基吲哚化合物的制备方法，包括如下步骤：将钴催化剂、吲哚化合物以及氧化剂加入到有机溶剂中，于90～110℃进行反应16～24小时，反应完全后，后处理得到所述的2-烷氧基吲哚化合物；

所述的吲哚化合物的结构如式(II)所示：

所述的2-烷氧基吲哚化合物的结构如式(Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)～(II)中，R为C₁～C₄烷基、取代或者未取代的芳基、或者取代或者未取代的苄基；R’为C₁～C₅烷基或三氟乙醇基；

所述芳基或者苄基上的取代基为C₁～C₄烷基或卤素。

作为优选，所述的钴催化剂为乙酰丙酮钴。

作为优选，所述的氧化剂为碳酸银。

所述的吲哚化合物：钴催化剂：氧化剂＝1:0.2:2；

反应式如下：

反应可能的机理：首先，钴(II)催化剂被碳酸银氧化且与吲哚化合物配位生成钴(III)中间体。其次，钴(III)中间体发生SET作用形成自由基钴(II)配合物。随后，自由基钴(II)配合物被碳酸银氧化，同时吲哚2位C-H键活化形成钴(III)配合物。最后，醇与钴(III)中间体经历配位、迁移插入、还原消除等过程得到2-烷氧基吲哚化合物。

本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的2-烷氧基吲哚化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。

作为优选，R为C₁～C₄烷基、芳基、或者苄基；R’为C₁～C₄烷基，反应的产率较高。

作为优选，所述的反应的时间为16～24小时，反应时间较短难以保证反应的完全。

本发明中，作为优选，反应在所述的醇中进行，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。

所述的醇的用量能将原料较好的溶解即可，0.2mmol的吲哚化合物使用的醇的量约为2.0mL。

作为优选，所述的催化剂为乙酰丙酮钴，在众多钴催化剂中反应效率较高。

作为进一步的优选，所述的2-烷氧基吲哚化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：

上述制备方法中，所述的乙酰丙酮钴、醇和碳酸银一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到；所述的吲哚化合物可由8-氨基喹啉、吡啶甲酸和卤代物快速合成得到。

同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法易于操作，后处理简便；反应起始原料及催化剂廉价易得，底物官能团容忍范围广，反应效率高，能够快速合成2-烷氧基吲哚化合物，实用性较强。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。

按照表1的原料配比在35mL的Schlenk管中加入乙酰丙酮钴、吲哚化合物(II)、碳酸银和醇2.0mL，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应t小时，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的2-烷氧基吲哚化合物(Ⅰ)，反应过程如下式所示：

表1实施例1～15的原料加入量

表2

表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间。

实施例1～5制备得到化合物的结构确认数据：

由实施例1制备得到的2-烷氧基吲哚化合物(I-1)的核磁共振(¹H NMR、¹³C NMR)和高分辨(HRMS)检测数据为：

¹H NMRR(400MHz,CDCl₃)δ11.04(s,1H),9.05(d,J＝7.7Hz,1H),8.88(dd,J＝4.1,1.5Hz,1H),8.51–8.48(m,1H),8.17(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.49–7.44(m,2H),7.31–7.28(m,3H),4.28(s,3H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ162.8,153.5,148.1,139.0,136.4,135.9,131.0,128.2,127.8,125.6,122.3,122.0,121.7,121.5,120.6,116.3,109.3,95.6,64.3,37.0,15.2；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]⁺Calcd.for C₂₁H₁₉N₃NaO₂ ⁺:368.1369；found:368.1375.

由实施例2制备得到的2-烷氧基吲哚化合物的核磁共振(¹H NMR、¹³C NMR)和高分辨(HRMS)检测数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.97(s,1H),8.97(d,J＝7.6Hz,1H),8.78(dd,J＝4.1,1.3Hz,1H),8.42(d,J＝7.9Hz,1H),8.09(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(dd,J＝8.2,4.2Hz,1H),7.26–7.22(m,2H),7.20–7.17(m,2H),7.16–7.09(m,4H),5.29(s,2H),4.07(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ162.8,153.9,148.2,139.0,136.6,136.4,135.9,131.8,129.1,128.3,127.9,127.8,126.5,125.5,122.7,122.3,121.7,121.6,120.7,116.5,109.9,96.1,64.5,45.5；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]⁺Calcd.for C₂₆H₂₁N₃NaO₂ ⁺:430.1526；found:430.1529.

由实施例3制备得到的2-烷氧基吲哚化合物的核磁共振(¹H NMR、¹³C NMR)和高分辨(HRMS)检测数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.33(s,1H),9.07(dd,J＝7.7,0.8Hz,1H),8.83(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.58(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.63–7.57(m,5H),7.53(d,J＝6.9Hz,1H),7.49(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),7.44(dd,J＝8.2,4.2Hz,1H),7.33(ddd,J＝8.1,6.3,1.9Hz,1H),7.22(dt,J＝8.0,3.9Hz,2H),3.93(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ162.9,152.9,148.1,139.1,136.4,136.0,135.3,132.9,129.9,128.6,128.3,127.8,127.3,125.4,123.0,122.8,122.0,121.5,120.7,116.5,110.0,97.0,63.3；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]⁺Calcd.for C₂₅H₂₀N₃O₂ ⁺:394.1550；found:394.1557.

由实施例4制备得到的2-烷氧基吲哚化合物的核磁共振(¹H NMR、¹³C NMR)和高分辨(HRMS)检测数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.98(s,1H),9.08(d,J＝7.7Hz,1H),8.88(d,J＝4.0Hz,1H),8.50(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),8.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(t,J＝7.9Hz,1H),7.50–7.44(m,2H),7.29(d,J＝1.8Hz,3H),4.45(q,J＝7.0Hz,2H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),1.64(t,J＝7.1Hz,3H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ163.1,152.3,148.0,139.0,136.4,136.0,131.2,128.3,127.8,125.8,122.3,122.0,121.8,121.5,120.6,116.5,109.3,96.3,73.6,37.0,15.6,15.1；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]⁺Calcd.forC₂₂H₂₁N₃O₂Na⁺:382.1526；found:382.1536.

由实施例5制备得到的2-烷氧基吲哚化合物的核磁共振(¹H NMR、¹³C NMR)和高分辨(HRMS)检测数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.93(s,1H),9.08(d,J＝7.7Hz,1H),8.88(d,J＝4.1Hz,1H),8.49–8.47(m,1H),8.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.50–7.45(m,2H),7.32–7.27(m,3H),4.86–4.80(m,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),1.52(d,J＝6.1Hz,6H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ163.4,150.9,147.9,138.9,136.4,136.0,131.5,128.3,127.9,126.0,122.1,121.9,121.6,121.5,120.6,116.5,109.3,97.5,80.9,37.3,22.2,14.8；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]⁺Calcd.for C₂₃H₂₄N₃O₂ ⁺:374.1863；found:374.1873。

Claims

1.一种2-烷氧基吲哚化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将钴催化剂、吲哚化合物以及氧化剂加入到醇中，于90～110℃进行反应16～24小时，反应完全后，后处理得到所述的2-烷氧基吲哚化合物；

所述的吲哚化合物的结构如式(II)所示：

所述的2-烷氧基吲哚化合物的结构如式(Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)～(II)中，R为C₁～C₄烷基、取代或者未取代的苯基、或者取代或者未取代的苄基；R’为C₁～C₅烷基或三氟乙醇基；

所述苯基或者苄基上的取代基为C₁～C₄烷基或卤素；

所述的钴催化剂为乙酰丙酮钴；

所述的氧化剂为碳酸银。

2.根据权利要求1所述的2-烷氧基吲哚化合物的制备方法，其特征在于，R为甲基、乙基、正丙基、正丁基、取代或者未取代的苯基、或者取代或者未取代的苄基，所述苯基或苄基上的取代基为甲基或溴；

R’为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或三氟乙醇基。

3.根据权利要求1所述的2-烷氧基吲哚化合物的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，吲哚化合物：钴催化剂：氧化剂＝1:0.1～0.3:1.8～2.2。

4.根据权利要求1所述的2-烷氧基吲哚化合物的制备方法，其特征在于，反应在所述的醇中进行。

5.根据权利要求1所述的2-烷氧基吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述的2-烷氧基吲哚化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：