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CN114144184B - 改进活性成分流出的药物递送有机硅组合物 - Google Patents

改进活性成分流出的药物递送有机硅组合物 Download PDF

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CN114144184B CN202080015648.XA CN202080015648A CN114144184B CN 114144184 B CN114144184 B CN 114144184B CN 202080015648 A CN202080015648 A CN 202080015648A CN 114144184 B CN114144184 B CN 114144184B
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Abstract

本发明涉及一种新的固化性液体硅橡胶组合物，其在固化后提供可用作药物递送装置的有机硅弹性体，其包含具有末端烯烃、炔烃或羰基官能团的活性药物成分(API)，表现出增加的活性药物成分的回收率。

Description

改进活性成分流出的药物递送有机硅组合物
相关申请的交叉引用
本申请是专利合作条约下的国际申请，其要求2019年2月22日提交的美国临时申请No.62/809311，其内容以引用方式全部并入本文中。
背景技术
本发明涉及一种新的固化性液体硅橡胶组合物，其在固化后提供可用作药物递送装置的有机硅弹性体，其包含具有末端烯烃、炔烃或羰基官能团的活性药物成分(API)，表现出增加的活性药物成分的回收率。
固化性液体硅橡胶组合物通常固化或反应以提供固化的硅橡胶，也称为有机硅弹性体。术语硅橡胶和硅弹性体可互换使用。固化性LSR组合物自1980年左右开始使用，并且已成为制造用于许多应用，诸如医疗、汽车、婴儿护理、一般工业市场、航空航天、电子产品和许多其他专业行业的硅橡胶部件和有机硅产品的选择原材料。硅橡胶由于其生理惰性、高血液相容性、低毒性、良好的热和氧化稳定性以及低模量特性，已被用于广泛的生物医学应用。
有机硅弹性体通过于固化前在固化性液体硅橡胶组合物中添加二氧化硅和/或树脂、在组合物中诱导氢键合而增强。然而，尽管能够形成氢键，固化的硅橡胶被认为是本质上疏水的，这主要是由于硅氧烷聚合物主链的甲基成分使其成为增溶主要具有醇或酮结构的非极性结构的药剂的理想材料。此外，微孔结构使其成为许多药物递送应用的选择材料。
从聚合物材料中控制的药物释放的概念最早建立于1960年代，在那时麻醉气体暴露于含有循环兔血的硅橡胶动静脉分路的外表面导致兔入睡。药物释放通过聚合物基质的扩散而发生。首个用于控释的商用有机硅弹性体装置是人口委员会的皮下避孕植入物于1991年在美国上市。它由六个有机硅弹性体圆筒组成，每个圆筒内部都填充有治疗有效量的用于许多节育药丸的左炔诺孕酮(LNG)。虽然加成固化有机硅弹性体由于其生物稳定性和惰性本质而优选用于药物递送应用，但已知某些活性成分，诸如LNG，会抑制加成固化反应并显示出在基质内不可逆药物结合的趋势。已在以下参考文献：Boyd,P.等人,(2016)International Journal of Pharmaceutics,511(1),619-629中确定，由微粉化的LNG制造的节育环混合在加聚有机硅固化性组合物(并且其在160℃下固化90秒)，显示出LNG组分的体外释放为零。该问题的一些现有解决方案是仔细监测活性成分的粒径以及控制弹性体的固化温度和时间，或通过浸没/浸渍将活性药物成分(API)浸渍到完全硫化的有机硅中。
因此，仍需要找到将避免上述问题的新的固化性液体硅橡胶组合物。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种新的固化性液体硅橡胶组合物，其在固化后提供可用作药物递送装置的有机硅弹性体，其包含具有末端烯烃、炔烃或羰基官能团的活性药物成分(API)，表现出增加的活性药物成分的回收率。
本发明的另一个目的是提供通过将本发明的固化性液态硅橡胶组合物固化并模制而获得的模制硅橡胶。
本发明的另一个目的是提供包含所述模制硅橡胶的药物递送装置。
具体实施方式
所有这些目标尤其通过本发明实现，其涉及一种固化性液体硅橡胶组合物，其包含：
(A)至少一种有机聚硅氧烷A，每分子具有至少两个与硅键合的烯基，所述烯基各自含有2-14个碳原子，优选所述烯基选自乙烯基、烯丙基、己烯基、癸烯基和十四烯基，并且最优选所述烯基为乙烯基；和
(B)至少一种有机硅化合物B，每分子具有至少两个和优选至少三个与硅键合的氢原子；
(C)至少一种氢化硅烷化催化剂C，并且优选至少一种铂族金属催化剂C，并且甚至更优选基于成分(A)和(B)的总计重量，氢化硅烷化催化剂C以使得浓度为每百万份0.1-500重量份(ppm)铂族金属的量存在；
(D)最后至少一种填料D，并且优选所述填料D为表面处理过的二氧化硅，并且甚至更优选所述填料D为用六甲基二硅氮烷和/或四甲基二乙烯基二硅氮烷原位处理的气相法二氧化硅；
(E)基于固化性液体硅橡胶组合物的总重量计0.01-10wt％的混合物M，其包含至少一种脂肪酸酯G和至少一种三唑化合物E；
(F)治疗有效量的至少一种活性药物成分F，其在其化学结构中包含至少一个末端烯烃、至少一个末端炔烃或至少一个末端羰基；
并且其中组分(A)和(B)以使得组分(B)中包含的与硅键合的氢原子与组分(A)中包含的与硅键合的烯基的摩尔比为0.1-20，并且优选0.25-5.0，并且最优选0.25-2.0的范围的量而存在；和
(G)至少一种固化速率控制剂G。
值得称赞的是，为了实现该目标，申请人完全令人惊讶和出人意料地证明了在包含具有末端烯烃、炔烃或羰基官能团的活性药物成分(API)的固化性液体硅橡胶组合物中使用包含溶解在脂肪酸酯G中的三唑化合物E的特定混合物，可以在固化后制备有机硅弹性体，其通过限制药物与铂的络合和与固化硅橡胶材料的弹性网络的结合，表现出增加的活性药物成分的回收率。
在一个优选的实施方案中，混合物M含有0.1-10wt％的三唑化合物E和99.9-90wt％的脂肪酸酯G。
在另一个优选的实施方案中，所述脂肪酸酯G由包含2-20个碳原子的脂肪酸形成。所述脂肪酸优选选自己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、油酸、亚油酸、己二酸和羊毛脂酸。
所述脂肪酸酯G也可以由2-20个碳原子的醇形成，并且优选所述醇为2-4个碳原子的烷醇。
在另一个优选的实施方案中，脂肪酸酯G为肉豆蔻酸异丙酯。
优选的活性药物成分选自左炔诺孕酮、乙炔雌二醇、炔诺酮、双醋炔诺醇、去氧孕烯、利奈孕酮、孕酮及其混合物。
组分(A)为每分子具有至少两个与硅键合的烯基的有机聚硅氧烷A，所述烯基各自含有2-14个碳原子，优选所述烯基选自乙烯基、烯丙基、己烯基、癸烯基和十四烯基，并且最优选所述烯基为乙烯基。
这种组分另外包含除烯基之外的与硅键合的有机基团。这种与硅键合的有机基团通常选自通常含有1-10个碳原子的一价饱和烃基和通常含有6-12个碳原子的一价芳烃基，其未被取代或被不干扰固化反应的基团(诸如卤素原子)取代。例如，与硅键合的有机基团的优选种类为例如诸如甲基、乙基和丙基的烷基、诸如3,3,3-三氟丙基的卤代烷基和诸如苯基的芳基。
组分(A)的分子结构通常是线性的，然而，由于分子内存在三价或四价硅氧烷单元，可能有一些支化。优选地，有机聚硅氧烷A在25℃下具有50和300000mPa·s之间的动态粘度。预期本公开中所有粘度对应于25℃下所谓的“牛顿”动态粘度的量，即使得所测量的速度梯度的粘度充分独立于在低剪切下使用Brookfield Viscosity动态粘度计以本身已知的方式测量的速度梯度。有机硅的动态粘度是在25℃下根据ASTM D 445标准测量的。
根据本发明的合适的有机聚硅氧烷A的实例为下式(1)的聚合物：
其中彼此独立地选择R和R”，其为通常含有1-10个碳原子的一价饱和烃基，或通常含有6-12个碳原子的一价芳烃基，其未被取代或被不干扰固化反应的基团(诸如卤素原子)取代。例如，与硅键合的有机基团的优选种类为例如诸如甲基、乙基和丙基的烷基、诸如3,3,3-三氟丙基的卤代烷基和诸如苯基的芳基。R'为各自含有2-14个碳原子的烯基，优选所述烯基选自乙烯基、烯丙基、己烯基、癸烯基和十四烯基，并且最优选所述烯基为乙烯基，并且最优选R'为乙烯基且n代表适合于组分(A)在25℃下具有50和300000mPa·s之间的动态粘度的聚合度。
作为可用的有机聚硅氧烷A的其他实例，可提及：二甲基乙烯基甲硅烷氧基封端的聚二甲基硅氧烷、二甲基乙烯基甲硅烷氧基封端的聚甲基-3,3,3-三氟丙基硅氧烷、二甲基乙烯基甲硅烷氧基封端的二甲基硅氧烷-3,3,3-三氟丙基甲基硅氧烷共聚物，和二甲基乙烯基甲硅烷氧基封端的二甲基硅氧烷/甲基苯基硅氧烷共聚物。
通常，组分(A)在25℃下具有至少0.05Pa·s的粘度，在25℃下通常为0.1-300Pa·s，更通常为0.1-110Pa·s。
组分(A)还可包含带有Si-烯基的有机硅树脂。合适的带有Si-烯基的有机硅树脂的实例包括：
-式MTViQ的有机聚硅氧烷树脂，其基本上由以下组成：
-(a)式R'SiO3/2的三价硅氧烷单元TVi；
-(b)式R3SiO1/2的一价硅氧烷单元M；和
-(c)式SiO4/2的四价硅氧烷单元Q；
-式MDViQ的有机聚硅氧烷树脂，其基本上由以下组成：
-(a)式RR'SiO2/2的二价硅氧烷单元DVi；
-(b)式R3SiO1/2的一价硅氧烷单元M；和
-(c)式SiO4/2的四价硅氧烷单元Q；
-式MDDViQ的有机聚硅氧烷树脂，其基本上由以下组成：
-(a)式RR'SiO2/2的二价硅氧烷单元DVi；
-(b)式R2SiO2/2的二价硅氧烷单元D；
-(b)式R3SiO1/2的一价硅氧烷单元M；和
-(c)式SiO4/2的四价硅氧烷单元Q；
-式MViQ的有机聚硅氧烷树脂，其基本上由以下组成：
-(a)式R'R2SiO1/2的一价硅氧烷单元MVi；和
-(b)式SiO4/2的四价硅氧烷单元Q；和
-式MViTViQ的有机聚硅氧烷树脂，其基本上由以下组成：
-(a)式R'R2SiO1/2的一价硅氧烷单元MVi；
-(b)式R'SiO3/2的三价硅氧烷单元TVi；和
-(c)式SiO4/2的四价硅氧烷单元Q；
其中R表示甲基，并且R'表示乙烯基：
最优选的带有Si-烯基的有机硅树脂为式MDViQ的有机聚硅氧烷树脂。
组分(A)可作为带有烯基的线性有机聚硅氧烷和带有Si-烯基的有机硅树脂的混合物存在，两者均如上所述。
组分(B)为每分子具有至少两个并且优选至少三个与硅键合的氢原子的有机硅化合物B。有机硅化合物B的分子构型没有特别限制，并且可为直链、含支链的直链或环状的。
在一个优选的实施方案中，所述有机硅化合物B为有机聚硅氧烷，其包含：
·至少三个式(XL-1)的甲硅烷氧基单元：
(H)(L)eSiO(3-e)/2(XL-1)
其中符号H代表氢原子，符号L代表具有1-8个碳原子(包括端值)的烷基或C6至C10芳基，并且符号e等于0、1或2；和
·任选的式(XL-2)的其他甲硅烷氧基单元：
(L)gSiO(4-g)/2(XL-2)
其中符号L代表具有1-8个碳原子(包括端值)的烷基或C6至C10芳基，并且符号g等于0、1、2或3。
有机硅化合物B可仅由式(XL-1)的甲硅烷氧基单元形成，或者也可包含式(XL-2)的单元。其可具有线性、支化或环状结构。聚合度优选大于或等于2。更一般地，聚合度小于1000。其动态粘度在25℃下通常为约1-2000mPa·s，在25℃下一般为约5-2000mPa·s，或优选在25℃下为5-500mPa·s。
合适的有机硅化合物B的实例包括但不限于：
(i)三甲基甲硅烷氧基封端的聚甲基氢硅氧烷；
(ii)三甲基甲硅烷氧基封端的聚二甲基硅氧烷-甲基氢硅氧烷；
(iii)二甲基氢甲硅烷氧基封端的二甲基硅氧烷-甲基氢硅氧烷共聚物；
(iv)二甲基硅氧烷-甲基氢硅氧烷环状共聚物；
(v)有机硅树脂M’Q，其包含：(H)(CH3)2SiO1/2单元(M’单元)和SiO4/2单元(Q单元)；和
(vi)有机硅树脂MM’Q，其包含：(CH3)3SiO1/2单元(M单元)、(CH3)2HSiO1/2单元和SiO4/2单元。
组分(B)可作为带有SiH基团的线性有机聚硅氧烷和带有Si-H的有机硅树脂的混合物存在，两者均如上所述。
合适的氢化硅烷化催化剂C的实例包括诸如美国专利No.3,715,334中所示的Karstedt催化剂的氢化硅烷化催化剂，或本领域人员已知的其他铂或铑催化剂，并且还包括微囊化氢化硅烷化催化剂，例如在本领域已知的诸如在美国专利No.5,009,957中所见的那些。然而，与本发明相关的氢化硅烷化催化剂可包含以下元素中的至少一种：Pt、Rh、Ru、Pd、Ni(例如雷尼镍)及其组合。催化剂任选地与惰性或活性载体偶联。可使用的优选的催化剂的实例包括铂类催化剂，诸如氯铂酸、氯铂酸的醇溶液、铂和烯烃的络合物、铂和1,3-二乙烯基-1,1,3,3-四甲基二硅氧烷的络合物(被称为Karstedt催化剂)和负载铂的粉末等。铂催化剂在文献中有充分的描述。尤其可提及美国专利No.3,159,601、3,159,602和3,220,972以及欧洲专利EP-A-057,459、EP-188,978和EP-A-190,530中描述的铂和有机产品的络合物，以及美国专利No.3,419,593、3,715,334、3,377,432、3,814,730和3,775,452中描述的铂和乙烯基化有机聚硅氧烷的络合物。特别地，铂类催化剂是特别期望的。铂催化剂应优选以足够催化的量使用，以允许在室温下足够快速的交联。
为了获得表征可使用本发明的固化性LSR组合物制备的某些类型的固化弹性体的最佳物理性质，可期望的是包括诸如细碎二氧化硅的填料。二氧化硅和其他增强填料通常用一种或多种已知的填料处理剂处理，以在固化性组合物的加工过程中防止被称为“起皱”或“起皱硬化”的现象。通常，使用例如脂肪酸或脂肪酸酯(诸如硬脂酸酯)或有机硅烷、聚二有机硅氧烷或有机硅氮烷、六烷基二硅氮烷或短链硅氧烷二醇对填料进行表面处理，以使填料具有疏水性，并且因此更容易处理且获得与其他成分的均匀混合物。
胶态二氧化硅是特别优选的，因其相对高的表面积(通常至少为50m2/g)。胶态二氧化硅可以气相法二氧化硅或沉淀二氧化硅的形式提供，其可已被表面处理过。在一种表面处理方法中，气相法二氧化硅或沉淀二氧化硅在热和压力下暴露于环状有机聚硅氧烷。另一种处理填料的方法是在胺化合物存在下将二氧化硅暴露于硅氧烷或硅烷。
另一种表面处理二氧化硅填料的方法使用甲基硅烷或硅氮烷表面处理剂。甲基硅烷或硅氮烷表面处理的气相法或沉淀二氧化硅填料表现出产生可泵送的有机硅化合物的性质，并且也不会过度地增加未固化的液体前体有机硅组合物的低粘度。固化后，硅氮烷处理的二氧化硅赋予固化弹性体改进的撕裂强度。美国专利No.3,365,743和3,847,848公开了这样的方法。
更优选的二氧化硅填料为原位形成的气相法二氧化硅，其根据BET方法测量的表面积在约50至约600m2/g之间，最优选在约100至约400m2/g之间。当气相法二氧化硅表面上的硅烷醇被含有烷基、芳基或烯基侧基的硅原子封端，同时在混合器中与聚合物配混时，发生了原位处理的气相法二氧化硅。该方法可利用六甲基二硅氮烷、四甲基二乙烯基二硅氮烷或本领域已知的合适的硅烷醇封端剂(诸如三甲基硅烷醇和二甲基乙烯基硅烷醇)来处理填料。
本发明的固化性LSR组合物中使用的细碎二氧化硅或其他增强填料的量至少部分地由固化弹性体中所期望的物理性质决定。对于每100份组分(A)，本发明的固化性LSR组合物通常包含5-100份，通常10-60重量份的增强填料。
合适的填料的另一个实例是疏水二氧化硅气凝胶，其为具有高比表面积、高孔隙率、低密度、低介电常数和优异隔热性质的纳米结构材料。二氧化硅气凝胶通过超临界干燥方法或常压干燥技术合成以获得多孔结构。它现在可广泛地商购。
疏水二氧化硅气凝胶的特征在于表面积为500-1500m2/g或500-1200m2/g，在每种情况下通过BET方法确定。疏水二氧化硅气凝胶的特征还在于其孔隙率高于80％，或高于90％。疏水性二氧化硅气凝胶可具有通过激光散射法测量的5-1000μm，或5-100μm，或5-25μm的平均粒度。疏水二氧化硅气凝胶的一个实例为三甲基甲硅烷基化气凝胶。相对于固化性液体硅橡胶的总重量，疏水性二氧化硅气凝胶可以1-30wt％的量存在于固化性液体硅橡胶组合物中。
固化速率控制剂G，也称为催化剂抑制剂，旨在减慢固化反应。固化速率控制剂在本领域中是众所周知的，并且在美国专利中可找到这种材料的实例。美国专利No.3,923,705涉及含乙烯基的环状硅氧烷的使用。美国专利No.3,445,420描述了炔醇的使用。美国专利No.3,188,299显示了杂环胺的有效性。美国专利No.4,256,870描述了用于控制固化的马来酸烷基酯。也可使用如美国专利No.3,989,667中所述的烯烃硅氧烷。含有乙烯基的聚二有机硅氧烷也已被使用，该技术可见于美国专利No.3,498,945、4,256,870和4,347,346。该组合物的优选的抑制剂为甲基乙烯基环硅氧烷、3-甲基-1-丁炔-3-醇和1-乙炔基-1-环己醇，且最优选1,3,5,7-四甲基-1,3,5,7-四乙烯基环四硅氧烷，取决于期望的固化速率，其用量为有机硅化合物的0.002％-1.00％。优选的固化速率控制剂G选自1,3,5,7-四甲基-1,3,5,7-四乙烯基环四硅氧烷、3-甲基-1-丁炔-3-醇和1-乙炔基-1-环己醇(ECH)。
为获得更长的工作时间或“适用期”，调整固化速率控制剂G1的量以达到所期望的“适用期”。本发明的有机硅组合物中催化剂抑制剂的浓度足以延迟组合物在环境温度下的固化，而不会阻止或过度延长在升高的温度下的固化。该浓度将根据所使用的具体抑制剂、氢化硅烷化催化剂的性质和浓度以及有机氢聚硅氧烷的性质而广泛变化。在某些情况下，抑制剂浓度低至每摩尔铂族金属1摩尔抑制剂将产生满意的储存稳定性和固化速率。在其他情况下，可需要每摩尔铂族金属至多500或更多摩尔抑制剂的抑制剂浓度。给定有机硅组合物中具体抑制剂的最佳浓度可通过常规实验容易地确定。
根据本发明的固化性LSR组合物可进一步包含增链剂，其可为二有机氢甲硅烷氧基封端的聚有机硅氧烷。作为合适的二有机氢甲硅烷氧基封端的聚有机硅氧烷的实例，可以提及包含二甲基氢甲硅烷氧基端基的聚二甲基硅氧烷，其在25℃下具有介于1和500mPa·s之间，优选介于5和200mPa·s之间，甚至更优选介于1和30mPa·s之间的动态粘度。
特别有利的增链剂为式MHDxMH的聚(二甲基甲硅烷氧基)-α,ω-(二甲基氢甲硅烷氧基)，其中：
-MH＝式(H)(CH3)2SiO1/2的甲硅烷氧基单元；
-D＝式(CH3)2SiO2/2的甲硅烷氧基单元；和
-x为其值介于1和200之间，优选介于1和150之间，甚至更优选介于3和120之间的整数。
增链剂被描述为“增链剂”，因其在交联时具有增加网络网目尺寸的设想效果。当SiH反应性官能团位于链端时，有时会使用术语“遥爪”聚合物。
根据本发明的固化性液体橡胶组合物在使用前可作为两部分组分体系(部分A和部分B)储存。第一组分(部分A)可包含一种或多种乙烯基硅氧烷聚合物(组分(A))、一种或多种填料D和氢化硅烷化催化剂C，而第二组分(部分B)可包含一种或多种乙烯基硅氧烷聚合物(组分(A))、一种或多种填料D、有机硅化合物B、固化速率控制剂G和包含至少一种脂肪酸酯G和至少一种三唑化合物E的混合物M，而所述治疗有效量的活性药物成分F可储存在不同的部分中，并且恰好在固化前加入到通过混合部分A和部分B(1:1重量比)的组分所制备的混合物中，以制备根据本发明和如上所述的固化性液体硅橡胶组合物。
固化性液体硅橡胶组合物的固化可根据所用液体硅橡胶类型的需要进行。通常的固化温度可在60-220℃的范围，或在80-190℃的范围。
在一个实施方案中，本发明涉及一种模制硅橡胶，其通过对如上定义的和根据本发明的所述固化性液体硅橡胶组合物进行固化和模制，优选通过在60℃至至多220℃的温度范围加热和模制而获得。
例如，固化可在模具中进行以形成模制有机硅制品。例如，根据本发明的固化性液体硅橡胶组合物可被固化和模制以制备药物递送装置，并且优选通过注射模制设备或压缩模制设备。
在另一个实施例中，本发明涉及如上所述的药物递送装置，其特征在于其为阴道内药物递送装置。
现将通过以下非限制性实施例公开本发明：
实施例
一)原材料
-有机聚硅氧烷A-1＝具有二甲基乙烯基甲硅烷基末端单元的聚二甲基硅氧烷，其在25℃下的粘度约为4000mPa·s；
-有机聚硅氧烷A-2＝具有二甲基乙烯基甲硅烷基末端单元的聚二甲基硅氧烷，其在25℃下的粘度约为100mPa·s；
-有机聚硅氧烷树脂混合物1，其由以下组成：
-60wt％的有机聚硅氧烷A-3＝具有二甲基乙烯基甲硅烷基末端单元的聚二甲基硅氧烷，其在25℃下的粘度约为60,000mPa·s，和
-40wt％的式MDViQ的有机硅树脂，其基本上由以下组成：
-(a)式RR'SiO2/2的二价硅氧烷单元DVi；
-(b)式R3SiO1/2的一价硅氧烷单元M；
-(c)式SiO4/2的四价硅氧烷单元Q；和
其中R表示甲基，并且R'表示乙烯基。
-LSR基底1包含以下的混合物：
-有机聚硅氧烷A-4＝具有二甲基乙烯基甲硅烷基末端单元的聚二甲基硅氧烷，其在25℃下的粘度约为100,000mPa·s；
-有机聚硅氧烷A-3＝具有二甲基乙烯基甲硅烷基末端单元的聚二甲基硅氧烷，其在25℃下的粘度约为60,000mPa·s；和
-约30wt％的二氧化硅，其具有约300m2/g的BET比表面积，并且由六甲基二硅氮烷和四甲基二乙烯基硅氮烷原位处理。
-LSR基底2包含以下的混合物：
-有机聚硅氧烷A-5＝具有二甲基乙烯基甲硅烷基末端单元的聚二甲基硅氧烷，其在25℃下的粘度约为20,000mPa·s；和
-约30wt％的二氧化硅，其具有约300m2/g的BET比表面积，并且由六甲基二硅氮烷和四甲基二乙烯基硅氮烷原位处理。
-有机硅化合物B-1：有机硅树脂(M’Q)，其包含：(H)(CH3)2SiO1/2单元和SiO4/2单元。
-混合物M1＝1wt％的苯并三唑和99wt％的肉豆蔻酸异丙酯。
-催化剂C1＝10％重量的铂金属(被称为Karstedt催化剂)稀释在二甲基乙烯基二聚体(350mPa·s)中，且由Johnson Matthey公司出售；
-固化速率控制剂G-1：1-乙炔基-1-环己醇(ECH)。
表1：配方
固化性液体硅橡胶组合物1-8通过以1:1的重量比混合部分A和部分B来制备。然后在注射模制(在约180℃的温度下固化)之前以不同的量添加活性药物成分(左炔诺孕酮)以产生适合作为药物递送装置的模制硅橡胶。

Claims (12)

1.固化性液体硅橡胶组合物，其包含：
(A)至少一种有机聚硅氧烷A，每分子具有至少两个与硅键合的烯基，所述烯基各自含有2-14个碳原子；和
(B)至少一种有机硅化合物B，每分子具有至少两个与硅键合的氢原子；
(C)至少一种氢化硅烷化催化剂C；
(D)最后至少一种填料D；
(E)基于所述固化性液体硅橡胶组合物的总重量计0.01-10wt％的混合物M，其包含至少一种脂肪酸酯G和至少一种三唑化合物E；
(F)治疗有效量的至少一种活性药物成分F，其在其化学结构中包含至少一个末端烯烃、至少一个末端炔烃或至少一个末端羰基，
并且其中组分(A)和(B)以使得组分(B)中包含的与硅键合的氢原子与组分(A)中包含的与硅键合的烯基的摩尔比为0.1-20的范围的量而存在；和
(G)至少一种固化速率控制剂G。
2.根据权利要求1所述的固化性液体硅橡胶组合物，其中所述混合物M含有0.1-10wt％的三唑化合物E和99.9-90wt％的脂肪酸酯G。
3.根据权利要求1所述的固化性液体硅橡胶组合物，其中所述脂肪酸酯G由包含2-20个碳原子的脂肪酸形成。
4.根据权利要求3所述的固化性液体硅橡胶组合物，其中所述脂肪酸选自己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、油酸、亚油酸、己二酸和羊毛脂酸。
5.根据权利要求1所述的固化性液体硅橡胶组合物，其中所述脂肪酸酯G由2-20个碳原子的醇形成。
6.根据权利要求5所述的固化性液体硅橡胶组合物，其中所述醇为2-4个碳原子的烷醇。
7.根据权利要求1所述的固化性液体硅橡胶组合物，其中所述脂肪酸酯G为肉豆蔻酸异丙酯。
8.根据权利要求1所述的固化性液体硅橡胶组合物，其中所述活性药物成分选自左炔诺孕酮、乙炔雌二醇、炔诺酮、双醋炔诺醇、去氧孕烯、利奈孕酮、孕酮及其混合物。
9.模制硅橡胶，其通过对根据权利要求1-8中任一项所定义的所述固化性液体硅橡胶组合物进行固化和模制、通过在60至220℃的温度范围加热和模制而获得。
10.药物递送装置，其包含根据权利要求9所述的模制硅橡胶。
11.药物递送装置，其包含通过注射模制设备或压缩模制设备制备的根据权利要求9的模制硅橡胶。
12.根据权利要求10或11所述的药物递送装置，其特征在于其为阴道内药物递送装置。
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