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CN113286794B - Kras突变蛋白抑制剂 - Google Patents

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CN113286794B
CN113286794B CN202080008063.5A CN202080008063A CN113286794B CN 113286794 B CN113286794 B CN 113286794B CN 202080008063 A CN202080008063 A CN 202080008063A CN 113286794 B CN113286794 B CN 113286794B
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李阿敏
李素静
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党超杰
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Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd
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Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd
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Abstract

本文中提供如式(I)所示的KRAS突变蛋白抑制剂，含该抑制剂的组合物及其应用。

Description

KRAS突变蛋白抑制剂
技术领域
本发明涉及式(I)所示的KRAS突变蛋白抑制剂、含有该抑制剂的组合物及其用途。
背景技术
RAS代表一组189个氨基酸的单体球状蛋白质(21kDa分子量)，其与质膜密切相关的，并且其结合GDP或GTP任一者。RAS起着分子开关的作用。当RAS含有结合的GDP时，其处于休眠或关闭位置并且是“无活性的”。当细胞暴露于某些促进生长的刺激物时，RAS被诱导将其结合的GDP交换为GTP。在结合GTP的情形下，RAS被“开启”，并且能够与其它蛋白质(其“下游靶标”)相互作用并将它们激活。RAS蛋白本身将GTP水解回到GDP从而使其自身变成关闭状态的固有能力非常低。关闭RAS需要被称作GTP酶激活蛋白(GAP)的外源蛋白，其与RAS相互作用，并大大地加快GTP向GDP的转化。RAS中影响其与GAP相互作用或将GTP转化回到GDP的能力的任何突变都将导致蛋白质的长时间激活，并因此向细胞发出信号，告诉其继续生长和分裂。因为这些信号导致细胞生长和分裂，所以过度活跃的RAS信号传导可能最终会导致癌症。
在结构上，RAS蛋白含有G结构域，所述结构域负责RAS的酶促活性-鸟嘌呤核苷酸结合及水解(GTP酶反应)。其还含有被称为CAAX盒的C末端延伸区，所述延伸区可以被翻译后修饰，并且负责将蛋白质靶向细胞膜。G结构域大小为约21-25kDa，并且其含有磷酸结合环(P环)。P环代表核苷酸在蛋白质中结合的袋，并且这是具有保守氨基酸残基的结构域的刚性部分，所述保守氨基酸残基是核苷酸结合及水解所必需的(甘氨酸12、苏氨酸26和赖氨酸16)。G结构域还含有所谓的开关I(残基30-40)和开关II(残基60-76)区，这两者都是蛋白质的动态部分，其常常被表示为“弹簧加载”机制，这是因为它们能够在休眠与加载状态之间切换。关键的相互作用是由苏氨酸-35和甘氨酸-60与GTP的γ-磷酸酯形成的氢键，它们分别维持开关1区和开关2区处于其活性构象。在GTP水解和磷酸酯释放后，这两者松弛成非活性GDP构象。
RAS亚家族中最著名的成员是HRAS、KRAS和NRAS，主要是因为它们与许多类型的癌症有牵连。RAS基因的三种主要亚型(HRAS、NRAS或KRAS)中的任一者的突变都是人类肿瘤发生中最常见的事件。发现所有人类肿瘤中有约30％在RAS基因中携带一些突变。值得注意的是，在25-30％的肿瘤中检测到KRAS突变。相比之下，在NRAS和HRAS家族成员中致癌突变的发生率要低得多(分别为8％和3％)。最常见的KRAS突变见于P环中的残基G12和G13处以及残基Q61处。
G12C是KRAS基因的频繁突变(甘氨酸-12突变为半胱氨酸)。已经在约13％的癌症发生、约43％的肺癌发生以及在几乎100％的MYH相关息肉病(家族性结肠癌综合征)中发现了这种突变。然而，用小分子靶向该基因具有挑战性。
因此，尽管在此领域中已取得进展，但本领域中仍然需要用于例如通过抑制KRAS、HRAS或NRAS来治疗癌症的改进的化合物及方法。本发明满足此需求并提供进一步的相关优点。
发明内容
一方面，本发明提供式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐或其阻转异构体的药效上可接受的盐：
其中，
R1选自被4个R11取代的-C6-10芳基或被4个RH取代的5-10元杂芳基，每个杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子；
每个R11在每次出现时独立地选自卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、杂C2-6烷基、-CN、-OR8、-C1-6亚烷基-(OR8)1-3、-O-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、-SR8、-S-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、-NR8R9、-C1-6亚烷基-NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-NR8SO2R9、-SO2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C3-6碳环基、3-6元杂环基、-C6-10芳基、或5-10元杂芳基、每个杂环基和杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子，每个R11独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代或不取代；
R21或R22独立地选自氢、卤素、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、杂C2-6烷基、-CN、-OR8、-C1-6亚烷基-(OR8)1-3、-NR8R9、-C1-6亚烷基-NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-S(＝O)2NR8R9或-C3-6碳环基，每个R21或R22独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代或不取代；
R3选自-C1-14烷基、-C2-14烯基、-C2-14炔基、-C6-10芳基、-C1-6亚烷基-C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-6亚烷基-(5-10元杂芳基)、3-14元杂环基、-C1-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C3-14碳环基、-C1-6亚烷基-C3-14碳环基、每个C环在每次出现时独立地选自C3-14碳环或3-14元杂环，每个D环在每次出现时独立地选自C6-10芳环或5-10元杂芳环，每个杂环基和杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子，每个R3在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个R31取代或不取代；
每个R31在每次出现时独立地选自卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、杂C2-6烷基、-CN、-C1-6亚烷基-CN、-OR8、-C1-6亚烷基-(OR8)1-3、-O-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、-NR8R9、-C1-6亚烷基-NR8R9、-O-C1-6亚烷基-NR8R9、-C(＝O)R8、-C1-6亚烷基-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-C1-6亚烷基-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C1-6亚烷基-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-C1-6亚烷基-NR8C(＝O)R8、-SO2R8、-C1-6亚烷基-SO2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C1-6亚烷基-S(＝O)2NR8R9、-PO(R8)2、-C1-6亚烷基-PO(R8)2、-C3-6碳环基或3-6元杂环基，每个杂环基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子，每个R31在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代或不取代；
L4选自不存在、(CR5R6)m、C(＝O)、O、NR8、S、S(＝O)或S(＝O)2；
R4选自每个独立地任选地被1个R42、2个R42、3个R42、4个R42、5个R42或6个R42取代或不取代；
每个G1、G2、G3和G4在每次出现时独立地选自N或CR5；
每个n1、n2、n3、n4、n5在每次出现时独立地选自0、1、2、3、4、5或6，只要n1和n2不同时为0，n3和n4不同时为0；
每个R41在每次出现时独立地选自
每个Q在每次出现时独立地选自C(＝O)、NR8C(＝O)、S(＝O)2或NR8S(＝O)2；
选自或
当选自时，每个R4a、R4b和R4c在每次出现时独立地选自不存在、氢、卤素、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、杂C2-6烷基、-CN、-OR8、-C1-6亚烷基-(OR8)1-3、-NR8R9、-C1-6亚烷基-NR8R9、-NR8-C1-6亚烷基-OR8、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-C1-6亚烷基-NR8C(＝O)R8、-C1-6亚烷基-O-C1-6芳基、-S(＝O)2NR8R9、-C3-10碳环基、3-10元杂环基、-C1-6亚烷基-(3-10元杂环基)；每个R4a、R4b或R4c独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代或不取代；或R4b和R4c与它们都连接的碳原子一起共同形成C3-10碳环或3-10元杂环；或R4a和R4c与它们分别连接的碳原子一起形成C3-10碳环或3-10元杂环，每个杂环基在每次出现时包含1、2或3个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子，且所述的C3-10碳环或所述的3-10元杂环任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代或不取代；或
当选自时，每个R4a选自不存在，且R4b和R4c中的一个是不存在，R4b和R4c中的另一个选自氢、卤素、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、杂C2-6烷基、-CN、-OR8、-C1-6亚烷基-(OR8)1-3、-NR8R9、-C1-6亚烷基-NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-C1-6亚烷基-NR8C(＝O)R8、-S(＝O)2NR8R9或-C3-10碳环基；每个R4a独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代或不取代；
每个R4d在每次出现时独立地选自卤素；
每个R42在每次出现时独立地选自卤素、氧代、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、杂C2-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OR8、-C1-6亚烷基-(OR8)1-3、-NR8R9、-C1-6亚烷基-NR8R9、-CN、-C1-6亚烷基-CN、-C(＝O)R8、-C1-6亚烷基-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-C1-6亚烷基-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C1-6亚烷基-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-C1-6亚烷基-NR8C(＝O)R8、-S(＝O)2NR8R9、-C1-6亚烷基-S(＝O)2NR8R9、-SO2R8、-C1-6亚烷基SO2R8、-NR8SO2R8或-C1-6亚烷基-NR8SO2R8；每个R42独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代或不取代；或
两个R42与它们共同连接的原子或分别连接的原子一起形成C3-6碳环或3-6元杂环，每个所述的杂环独立地包含1、2或3个选自N或O的杂原子，每个C3-6碳环或3-6元杂环独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代或不取代；
每个R5和R6在每次出现时独立地选自氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-S(＝O)2NR8R9或-C3-10碳环基；每个R5或R6在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、氧代、-C1-6烷基、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代或不取代；
每个R8和R9在每次出现时独立地选自氢、-C1-6烷基；或
R8和R9与它们共同连接的N原子一起形成3-10元杂环，所述的3-10元杂环任选地包括1、2、3或4个自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子，且所述的3-10元杂环独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、氧代、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、杂C2-6烷基、-CN、-OH、-OC1-6烷基、-C1-6亚烷基-(OH)1-3、-C1-6亚烷基-(OC1-6烷基)1-3、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-NHC1-6烷基、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHC1-6烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)C1-6烷基、-N(C1-6烷基)C(＝O)C1-6烷基、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)、-S(＝O)2NHC1-6烷基、-S(＝O)2N(C1-6烷基)或-C3-6碳环基的取代基取代或不取代；
m选自1、2、3、4、5或6。
在一些实施方式中，R1选自被4个R11取代的苯基、被4个R11取代的萘基、被4个R11取代的5元杂芳基、被4个R11取代的6元杂芳基、被4个R11取代的7元杂芳基、被4个R11取代的8元杂芳基、被4个R11取代的9元杂芳基或被4个R11取代的10元杂芳基，每个杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子。
在一些实施方式中，R1选自被4个R11取代的苯基、被4个R11取代的萘基、被4个R11取代的6元杂芳基或被4个R11取代的9元杂芳基，每个杂芳基在每次出现时独立地包含1或2个选自N的杂原子。
在一些实施方式中，R1选自被4个R11取代的苯基、被4个R11取代的萘基、被4个R11取代的吡啶、被4个R11取代的苯并[d]噁唑基、被4个R11取代的苯并[d]噻唑基、被4个R11取代的吡咯[2，3-c]吡啶、被4个R11取代的的吡唑[3，4-c]吡啶、被4个R11取代的吡唑[1，5-a]吡啶、被4个R11取代的咪唑[1，2-a]吡啶、被4个R11取代的2-氧代-吲哚基、被4个R11取代的嘧啶基、被4个R11取代的吲哚基、被4个R11取代的吲唑基、被4个R11取代的苯并[d]咪唑基、被4个R11取代的吡唑[3，4-b]吡啶、被4个R11取代的2(3H)-氧代-噁唑[4，5-b]吡啶或被4个R11取代的异喹啉基。
在一些实施方式中，R1选自被4个R11取代的苯基、被4个R11取代的萘基、被4个R11取代的吡啶或被4个R11取代的吲唑基。
在一些实施方式中，R1选自：
每个R1在每次出现时独立地被4个R11取代。
在一些实施方式中，R1独立地选自：
每个R1在每次出现时独立地被4个R11取代。
在一些实施方式中，R1选自：
每个R1在每次出现时独立地被4个R11取代。
在一些实施方式中，每个R11在每次出现时独立地选自-F、-Cl、-Br、氧代、-C1-3烷基、-C2-3烯基、-C2-3炔基、-C1-3亚烷基-(卤素)1-3、杂C2-3烷基、-CN、-OR8、-C1-3亚烷基-(OR8)1-3、-O-C1-3亚烷基-(卤素)1-3、-SR8、-S-C1-3亚烷基-(卤素)1-3、-NR8R9、-C1-3亚烷基-NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-S(＝O)2NR8R9、-C3-6碳环基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；每个R11独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代或不取代；
每个R11中的(R8或R9)在每次出现时独立地选自氢或-C1-3烷基。
在一些实施方式中，每个R11在每次出现时独立地选自-F、-Cl、氧代、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、-亚甲基-(卤素)1-3、-亚乙基-(卤素)1-3、-亚丙基-(卤素)1-3、杂乙基、杂丙基、-CN、-OR8、-亚甲基-(OR8)1-3、-亚乙基-(OR8)1-3、-亚丙基-(OR8)1-3、-O-亚甲基-(卤素)1-3、-O-亚乙基-(卤素)1-3、-O-亚丙基-(卤素)1-3、-SR8、-S-亚甲基-(卤素)1-3、-S-亚乙基-(卤素)1-3、-S-亚丙基-(卤素)1-3、-NR8R9、-亚甲基-NR8R9、-亚乙基-NR8R9、-亚丙基-NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-S(＝O)2NR8R9、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、苯基、5元杂芳基或6元杂芳基；每个杂环基和杂芳基在每次出现时独立地包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子，每个R11独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代或不取代；
每个R11中的(R8或R9)在每次出现时独立地选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。
在一些实施方式中，每个R11在每次出现时独立地选自-F、-Cl、氧代、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CH2CH2F、-OCH2CH2CHF2、-OCH2CH2CF3、-SH、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、-SCH2F、-SCHF2、-SCF3、-SCH2CH2F、-SCH2CHF2、-SCH2CF3、-SCH2CH2CH2F、-SCH2CH2CHF2、-SCH2CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)CH2CH2CH3、-N(CH3)CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH2CH2CH3、-OC(＝O)CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH3)、-C(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)CH3、-N(CH3)C(＝O)CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)、-S(＝O)2N(CH3)2、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、苯基、5元杂芳基或6元杂芳基；每个杂环基和杂芳基在每次出现时独立地包含1或2个选自N或O的杂原子，每个R11独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CN、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、-OC(＝O)CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH3)、-C(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)CH3、-N(CH3)C(＝O)CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)或-S(＝O)2N(CH3)2的取代基取代或不取代。
在一些实施方式中，每个R11在每次出现时独立地选自-F、-Cl、氧代、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-CF3、-OCF3、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-SO2NH2、-CONH2、
在一些实施方式中，每个R11在每次出现时独立地选自-F、-Cl、-OH、-NH2、甲基、甲氧基、-OCF3、-CHF2、-CF3或
在一些实施方式中，每个R11在每次出现时独立地选自卤素；-C1-6烷基；被卤素、-NH2、-CN或-OH取代的-C1-6烷基；-OH；-O-C1-6烷基；被卤素、-NH2、-CN或-OH取代的-O-C1-6烷基；-NH2；-NH(C1-6alkly)；-N(C1-6烷基)2；-NHCOC1-6烷基；-N(C1-6烷基)COC1-6烷基；-NHSO2C1-6烷基；-N(C1-6烷基)SO2C1-6烷基；-SO2(C1-6烷基)；-SO2NH2；-SO2NHC1-6烷基；-SO2N(C1-6烷基)2或-C3-6碳环基。
在一些实施方式中，每个R11在每次出现时独立地选自-F；-Cl；-Br；-C1-3烷基；被-F或-Cl取代的-C1-3烷基；-OH；-O-C1-3烷基；被-F或-Cl取代的-O-C1-3烷基；-NH2；-NH(C1- 3alkly)；-N(C1-3烷基)2；-NHCOC1-3烷基；-N(C1-3烷基)COC1-3烷基；-NHSO2C1-3烷基；-N(C1-3烷基)SO2C1-3烷基；-SO2(C1-3烷基)；-SO2NH2；-SO2NHC1-3烷基；-SO2N(C1-3烷基)2或-C3-6碳环基。
在一些实施方式中，每个R11在每次出现时独立地选自-F；-Cl；-Br；-C1-3烷基；被-F或-Cl取代的-C1-3烷基；-OH；-O-C1-3烷基；被-F或-Cl取代的-O-C1-3烷基；-NH2；-NH(C1- 3alkly)；-N(C1-3烷基)2；-NHCOC1-3烷基；-N(C1-3烷基)COC1-3烷基；-NHSO2C1-3烷基；-N(C1-3烷基)SO2C1-3烷基；-SO2(C1-3烷基)；-SO2NH2；-SO2NHC1-3烷基；-SO2N(C1-3烷基)2或-C3-6碳环基。
在一些实施方式中，每个R11在每次出现时独立地选自-F；-Cl；甲基；乙基；丙基；异丙基；-F取代的甲基；-F取代的乙基；-F取代的丙基；-F取代的异丙基；-OH；甲氧基；乙氧基；丙氧基；异丙氧基；-F取代的甲氧基；-F取代的乙氧基；-F取代的丙氧基；-F取代的异丙氧基；-NH2；-NHCH3；-NHCH2CH3；-NH(CH2CH2CH3)；-NH(CH(CH3)2)；-N(CH3)2；-N(CH2CH3)2；-N(CH3)(CH2CH3)；-NHCOCH3；-NHCOCH2CH3；-NHCOCH2CH2CH3；-N(CH3)COCH3；-N(CH3)COCH2CH3；-N(CH3)COCH2CH2CH3；-NHSO2CH3；-NHSO2CH2CH3；-NHSO2CH2CH2CH3；-N(CH3)SO2CH3；-N(CH3)SO2CH2CH3；-N(CH3)SO2CH2CH2CH3；-SO2CH3；-SO2CH2CH3；-SO2CH2CH2CH3；-SO2(CH(CH3)2)；-SO2NH2；-SO2NHCH3；-SO2NHCH2CH3；-SO2NHCH2CH2CH3；-SO2N(CH3)2；-SO2N(CH2CH3)2；-SO2N(CH2CH2CH3)2；3元碳环基；4元碳环基；5元碳环基或6元碳环基。
在一些实施方式中，每个R11在每次出现时独立地选自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(CH2CH2CH3)、-NH(CH(CH3)2)、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2(CH(CH3)2)、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基。
在一些实施方式中，每个R11在每次出现时独立地选自-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、-SO2CH3或-SO2NHCH3。
在一些实施方式中，每个R11在每次出现时独立地选自-F、-Cl、-OH或-NH2。
在一些实施方式中，R1选自：
在一些实施方式中，R1选自：
在一些实施方式中，R21或R22独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-(卤素)1-3、杂C2-3烷基、-CN、-OR8、-C1-3亚烷基-(OR8)1-3、-NR8R9、-C1-3亚烷基-NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-S(＝O)2NR8R9、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；每个R21或R22独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代或不取代；
每个(R21或R22)中的(R8或R9)在每次出现时独立地选自氢或-C1-3烷基。
在一些实施方式中，R21或R22独立地选自氢、-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OCH3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)CH2CH2CH3、-N(CH3)CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH2CH2CH3、-OC(＝O)CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH3)、-C(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)CH3、-N(CH3)C(＝O)CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)、-S(＝O)2N(CH3)2、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；每个(R21或R22)独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-OH、-NH2、-N(CH3)2、-CN、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、-OC(＝O)CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH3)、-C(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)CH3、-N(CH3)C(＝O)CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)或-S(＝O)2N(CH3)2的取代基取代或不取代。
在一些实施方式中，R21或R22独立地选自氢、-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2或
在一些实施方式中，R21选自-F、-Cl或且R22选自氢。
在一些实施方式中，R21独立地选自氢；卤素；-C1-6烷基；被卤素、-NH2、-CN或-OH取代的-C1-6烷基；-C2-6烯基或-C3-6碳环基；
R22选自氢、卤素或-C1-6烷基。
在一些实施方式中，R21选自氢；-F；-Cl；-Br；-C1-3烷基；被-F或-Cl取代的-C1-3烷基；-C2-3烯基或-C3-6碳环基。
在一些实施方式中，R21选自氢、-F；-Cl；甲基；乙基；丙基；异丙基；被-F取代的甲基；被-F取代的乙基；被-F取代的丙基；被-F取代的异丙基；乙烯基；丙烯基；3元碳环基；4元碳环基；5元碳环基或6元碳环基。
在一些实施方式中，R21选自-F、-Cl、-CF3、
在一些实施方式中，R21是-F或-Cl。
在一些实施方式中，R22选自氢、-F、-Cl、-Br或-C1-3烷基。
在一些实施方式中，R22选自氢、-F、-Cl、甲基、乙基、丙基或异丙基。
在一些实施方式中，R22是氢或-CH3。
在一些实施方式中，R22是氢。
在一些实施方式中，R3选自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C6-10芳基、-C1-3亚烷基C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-3亚烷基-(5-10元杂芳基)、3-6元杂环基、-C1-3亚烷基-(3-6元杂环基)、-C3-6碳环基、-C1-3亚烷基-C3-6碳环基、每个环C在每次出现时独立地选自C3-6碳环或3-6元杂环，每个环D在每次出现时独立地选自C6-10芳环或5-10元杂芳，每个杂环基和杂芳基在每次出现时独立地包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子，每个R3在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个R31取代。
在一些实施方式中，R3选自-C1-3烷基、-C2-3烯基、-C2-3炔基、苯基、萘基、-亚甲基-C6-10芳基、-亚乙基-C6-10芳基、-亚丙基-C6-10芳基、-异亚丙基-C6-10芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基、10元杂芳基、-亚甲基-(5-10元杂芳基)、-亚乙基-(5-10元杂芳基)、-亚丙基-(5-10元杂芳基)、-异亚丙基-(5-10元杂芳基)、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、-亚甲基-(3-6元杂环基)、-亚乙基-(3-6元杂环基)、-亚丙基-(3-6元杂环基)、-异亚丙基-(3-6元杂环基)、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、-亚甲基-C3-6碳环基、-亚乙基-C3-6碳环基、-亚丙基-C3-6碳环基、-异亚丙基-C3-6碳环基、每个环C在每次出现时独立地选自3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环，每个环D在每次出现时独立地选自苯环、5元杂芳环或6元杂芳环，每个杂环、杂环基、杂芳或杂芳基在每次出现时独立地包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子，每个R3在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个R31取代或不取代。
在一些实施方式中，R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、苯基、萘基、-亚甲基-苯基、-亚乙基-苯基、-亚丙基-苯基、-异亚丙基-苯基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基、10元杂芳基、-亚甲基-(5-10元杂芳基)、-亚乙基-(5-10元杂芳基)、-亚丙基-(5-10元杂芳基)、-异亚丙基-(5-10元杂芳基)、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、-亚甲基-(3-6元杂环基)、-亚乙基-(3-6元杂环基)、-亚丙基-(3-6元杂环基)、-异亚丙基-(3-6元杂环基)、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、-亚甲基-C3-6碳环基、-亚乙基-C3-6碳环基、-亚丙基-C3-6碳环基、-异亚丙基-C3-6碳环基、每个环C在每次出现时独立地选自3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环，每个环D在每次出现时独立地选自苯环、5元杂芳环或6元杂芳环，每个杂环、杂环基、杂芳或杂芳基在每次出现时独立地包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子，每个R3在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个R31取代或不取代。
在一些实施方式中，R3选自-C6-10芳基或5-10元杂芳基，每个5-10元杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子，每个-C6-10芳基或5-10元杂芳基在每次出现时独立地任选地被1个R31、2个R31、3个R31、4个R31、5个R31或6个R31取代或不取代。
在一些实施方式中，R3选自苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基或10元杂芳基，每个杂芳基在每次出现时独立地包含1、2或3个选自N或O的杂原子，每个苯基、萘基、或杂芳基在每次出现时独立地任选地被1个R31、2个R31、3个R31、4个R31、5个R31或6个R31取代或不取代。
在一些实施方式中，R3选自苯基或6元杂芳基，所述的6元杂芳基包含1或2个选自N的杂原子，每个苯基或6元杂芳基在每次出现时独立地任选地被1个R31、2个R31、3个R31、4个R31、5个R31或6个R31取代或不取代。
在一些实施方式中，R3选自：
每个R3独立地任选地被1个R31、2个R31、3个R31、4个R31、5个R31或6个R31取代或不取代。
在一些实施方式中，R3选自：
每个R3独立地任选地被1个R31、2个R31、3个R31、4个R31、5个R31或6个R31取代或不取代。
在一些实施方式中，每个R31在每次出现时独立地选自-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基、-C2-3烯基、-C2-3炔基、-C1-3亚烷基-(卤素)1-3、杂C2-3烷基、-CN、-C1-3亚烷基-CN、-OR8、-C1-3亚烷基-OR8、-O-C1-3亚烷基-(卤素)1-3、-NR8R9、-C1-3亚烷基-NR8R9、-O-C1-3亚烷基-NR8R9、-C(＝O)R8、-C1-3亚烷基-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-C1-3亚烷基-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C1-3亚烷基-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C1-3亚烷基-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-C1-3亚烷基-NR8C(＝O)R8、-SO2R8、-C1-3亚烷基-SO2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C1-3亚烷基-S(＝O)2NR8R9、-PO(R8)2、-C1-3亚烷基-PO(R8)2、-C3-6碳环基或3-6元杂环基，每个杂环基在每次出现时独立地包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子，每个R31独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代或不取代；
R31中的(R8或R9)在每次出现时独立地选自氢或-C1-3烷基。
在一些实施方式中，每个R31在每次出现时独立地选自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、-亚甲基-(卤素)1-3、-亚乙基-(卤素)1-3、-亚丙基-(卤素)1-3、-异亚丙基-(卤素)1-3、杂乙基、杂丙基、-CN、-亚甲基-CN、-亚乙基-CN、-亚丙基-CN、-异亚丙基-CN、-OR8、-亚甲基-OR8、-亚乙基-OR8、-亚丙基-OR8、-异亚丙基-OR8、-O-亚甲基-(卤素)1-3、-O-亚乙基-(卤素)1-3、-O-亚丙基-(卤素)1-3、-O-异亚丙基-(卤素)1-3、-NR8R9、-亚甲基-NR8R9、-亚乙基-NR8R9、-亚丙基-NR8R9、-异亚丙基-NR8R9、-O-亚甲基-NR8R9、-O-亚乙基-NR8R9、-O-亚丙基-NR8R9、-O-异亚丙基-NR8R9、-C(＝O)R8、-亚甲基-C(＝O)R8、-亚乙基-C(＝O)R8、-亚丙基-C(＝O)R8、-异亚丙基-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-亚甲基-C(＝O)OR8、-亚乙基-C(＝O)OR8、-亚丙基-C(＝O)OR8、-异亚丙基-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-亚甲基-OC(＝O)R8、-亚乙基-OC(＝O)R8、-亚丙基-OC(＝O)R8、-异亚丙基-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-亚甲基-C(＝O)NR8R9、-亚乙基-C(＝O)NR8R9、-亚丙基-C(＝O)NR8R9、-异亚丙基-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-亚甲基-NR8C(＝O)R8、-亚乙基-NR8C(＝O)R8、-亚丙基-NR8C(＝O)R8、-异亚丙基-NR8C(＝O)R8、-SO2R8、-亚甲基-SO2R8、-亚乙基-SO2R8、-亚丙基-SO2R8、-异亚丙基-SO2R8、-S(＝O)2NR8R9、-亚甲基-S(＝O)2NR8R9、-亚乙基-S(＝O)2NR8R9、-亚丙基-S(＝O)2NR8R9、-异亚丙基-S(＝O)2NR8R9、-PO(R8)2、-亚甲基-PO(R8)2、-亚乙基-PO(R8)2、-亚丙基-PO(R8)2、-异亚丙基-PO(R8)2、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基或6元杂环基；每个杂环基在每次出现时独立地包含1或2个选自N或O的杂原子；每个R31独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代或不取代；
R31中的(R8或R9)在每次出现时独立地选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。
在一些实施方式中，每个R31在每次出现时独立地选自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CH(CH3)(CF3)、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2CH2CH2CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OCH3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)CH2CH2CH3、-N(CH3)CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-OCH2NH2、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2CH2NH2、-C(＝O)CH3、-CH2C(＝O)CH3、-CH2CH2C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、-CH2C(＝O)OCH3、-CH2CH2C(＝O)OCH3、-CH2CH2CH2C(＝O)OCH3、-OC(＝O)CH3、-CH2OC(＝O)CH3、-CH2CH2OC(＝O)CH3、-CH2CH2CH2OC(＝O)CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH3)、-C(＝O)N(CH3)2、-CH2C(＝O)N(CH3)2、-CH2CH2C(＝O)N(CH3)2、-CH2CH2CH2C(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)CH3、-N(CH3)C(＝O)CH3、-CH2NHC(＝O)CH3、-CH2CH2NHC(＝O)CH3、-CH2CH2CH2NHC(＝O)CH3、-SO2CH3、-CH2SO2CH3、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2CH2SO2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)、-S(＝O)2N(CH3)2、-CH2S(＝O)2N(CH3)2、-CH2CH2S(＝O)2N(CH3)2、-CH2CH2CH2S(＝O)2N(CH3)2、-PO(CH3)2、-CH2PO(CH3)2、-CH2CH2PO(CH3)2、-CH2CH2CH2PO(CH3)2、 每个R31独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-OH、-NH2、-N(CH3)2、-CN、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、-OC(＝O)CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH3)、-C(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)CH3、-N(CH3)C(＝O)CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)或-S(＝O)2N(CH3)2的取代基取代或不取代。
在一些实施方式中，每个R31在每次出现时独立地选自-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CN、-OCH2CH2NH2、-SO2CH3、-PO(CH3)2、每个R31独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-F、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-OH、-NH2、-N(CH3)2或-CN的取代基取代或不取代。
在一些实施方式中，每个R31在每次出现时独立地选自-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CN、-OCH2CH2NH2、-SO2CH3、-PO(CH3)2、
在一些实施方式中，每个R31在每次出现时独立地选自-CH3、-CH(CH3)2或
在一些实施方式中，每个R31在每次出现时独立地选自卤素、-C1-6烷基、-CN、-OH、-O-C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2或-C3-6碳环基。
在一些实施方式中，每个R31在每次出现时独立地选自-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基、-CN、-OH、-O-C1-3烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2或-C3-6碳环基。
在一些实施方式中，每个R31在每次出现时独立地选自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CN、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(CH2CH2CH3)、-NH(CH(CH3)2)、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基。
在一些实施方式中，每个R31在每次出现时独立地选自甲基或异丙基。
在一些实施方式中，R3选自：
在一些实施方式中，每个R3在每次出现时独立地选自：
在一些实施方式中，R3选自
在一些实施方式中，L4选自不存在、(CR5R6)m、或NR5；
L4中的每个(R5或R6)在每次出现时独立地选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；
L4中的m选自1、2或3。
在一些实施方式中，L4选自不存在或NH。
在一些实施方式中，L4独立地选自不存在、O或NH或N(C1-6烷基)。
在一些实施方式中，L4独立地选自不存在、O、NH、N(CH3)、N(CH2CH3)或N(CH2CH2CH3)。
在一些实施方式中，L4独立地选自不存在或NH。
在一些实施方式中，L4独立地选自不存在。
在一些实施方式中，R4选自每个在每次出现时独立地任选地被1个R42、2个R42、3个R42、4个R42、5个R42或6个R42取代或不取代。
在一些实施方式中，R4选自其独立地任选地被1个R42、2个R42、3个R42、4个R42、5个R42或6个R42取代或不取代。
在一些实施方式中，每个G1和G2在每次出现时独立地选自N或CR5；
(G1或G2)中的每个R5在每次出现时独立地选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。
在一些实施方式中，每个G1在每次出现时独立地选自N或CH，且每个G2在每次出现时独立地选自N或CH。
在一些实施方式中，每个n1、n2、n3、n4、n5在每次出现时独立地选自0、1、2或3，只要n1和n2不同时为0，且n3和n4不同时为0。
在一些实施方式中，n1选自1、2或3；n2选自1、2或3。
在一些实施方式中，n1选自1或2；n2选自1或2。
在一些实施方式中，R4选自 每个 在每次出现时独立地任选地被1个R42、2个R42、3个R42、4个R42、5个R42或6个R42取代或不取代。
在一些实施方式中，R4选自所述的独立地任选地被1个R42、2个R42、3个R42或4个R42取代或不取代。
在一些实施方式中，R4选自所述的任选地被1个R42、2个R42、3个R42、4个R42、5个R42或6个R42取代或不取代。
在一些实施方式中，每个R41在每次出现时独立地选自
每个Q在每次出现时独立地选自-C(＝O)-、-NHC(＝O)-或-N(CH3)C(＝O)-。
在一些实施方式中，每个R41在每次出现时独立地选自
在一些实施方式中，当是时，R4a、R4b或R4c在每次出现时独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-(卤素)1-3、杂C2-3烷基、-CN、-OR8、-C1-3亚烷基-(OR8)1-3、-NR8R9、-C1-3亚烷基-NR8R9、-NR8-C1-6亚烷基-OR8、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C1-3亚烷基-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-C1-3亚烷基-NR8C(＝O)R8、-C1-3亚烷基-O-C1-6芳基、-S(＝O)2NR8R9、-C3-6碳环基、3-6元杂环基、-C1-3亚烷基-(3-6元杂环基)，每个R4a、R4b或R4c独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代或不取代；或R4b和R4c与它们都连接的碳原子一起共同形成C3-6碳环或3-6元杂环；或R4a和R4c与它们分别连接的碳原子一起形成C3-6碳环或3-6元杂环；每个杂环在每次出现时包含1、2或3个选自N、O、S或S(＝O)2的杂原子，每个碳环或杂环任选地被1、2、3、4、5或6个选自-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代或不取代；
当是时，每个R4a不存在，且R4b和R4c其中之一为不存在，R4b和R4c中另一个选自氢、-F、-Cl、-Br、氧代、-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-(卤素)1-3、杂C1-3烷基、-CN、-OR8、-C1-3亚烷基-(OR8)1-3、-NR8R9、-C1-3亚烷基-NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C1-3亚烷基-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-C1-3亚烷基-NR8C(＝O)R8、-S(＝O)2NR8R9或-C3-6碳环基；每个R4b或R4c独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代或不取代；
(R4a、R4b或R4c)中的每个(R8或R9)在每次出现时独立地选自氢或-C1-3烷基；
每个R4d在每次出现时独立地选自-F、-Cl或-Br。
在一些实施方式中，当选自时，R4a、R4b或R4c在每次出现时独立地选自氢、-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、-亚甲基-(卤素)1-3、-亚乙基-(卤素)1-3、-亚丙基-(卤素)1-3、杂乙基、杂丙基、-CN、-OR8、-亚甲基-(OR8)1-3、-亚乙基-(OR8)1-3、-亚丙基-(OR8)1-3、-NR8R9、-亚甲基-NR8R9、-亚乙基-NR8R9、-亚丙基-NR8R9、-NR8-亚甲基-OR8、-NR8-亚乙基-OR8、-NR8-亚丙基-OR8、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-亚甲基-C(＝O)NR8R9、-亚乙基-C(＝O)NR8R9、-亚丙基-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-亚甲基-NR8C(＝O)R8、-亚乙基-NR8C(＝O)R8、-亚丙基-NR8C(＝O)R8、-亚甲基-O-苯基、-亚乙基-O-苯基、-亚丙基-O-苯基、-S(＝O)2NR8R9、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、-亚甲基-(3-6杂环基)、-亚乙基-(3-6杂环基)或-亚丙基-(3-6杂环基)；每个R4a、R4b或R4c独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代或不取代；或R4b和R4c与它们都连接的碳原子一起共同形成3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环；或R4a和R4c与它们分别连接的碳原子一起形成3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环；每个杂环或杂环基在每次出现时包含1或2个选自N、O或S(＝O)2的杂原子，且每个碳环、碳环基、杂环或杂环基任选地被1、2、3、4、5或6个选自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9个取代基取代或不取代；
当选自时，每个R4a不存在，且R4b和R4c其中之一是不存在，R4b和R4c中的另一个选自氢、-F、-Cl、氧代、甲基、乙基、丙基、异丙基、-亚甲基-(卤素)1-3、-亚乙基-(卤素)1-3、-亚丙基-(卤素)1-3、杂乙基、杂丙基、-CN、-OR8、-亚甲基-(OR8)1-3、-亚乙基-(OR8)1-3、-亚丙基-(OR8)1-3、-NR8R9、-亚甲基-NR8R9、-亚乙基-NR8R9、-亚丙基-NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-亚甲基-C(＝O)NR8R9、-亚乙基-C(＝O)NR8R9、-亚丙基-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-亚甲基-NR8C(＝O)R8、-亚乙基-NR8C(＝O)R8、-亚丙基-NR8C(＝O)R8、-S(＝O)2NR8R9、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；每个R4b或R4c独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代或不取代；
(R4a、R4b或R4c)中的每个(R8或R9)在每次出现时独立地选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；
每个R4d在每次出现时独立地选自-Cl或-Br。
在一些实施方式中，当是时，R4a、R4b或R4c在每次出现时独立地选自氢、-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)CH2CH2CH3、-N(CH3)CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-NHCH2OH、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2CH2OH、-C(＝O)CH3、-COOH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH2CH2CH3、-OC(＝O)CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH3)、-C(＝O)N(CH3)2、-CH2C(＝O)N(CH3)2、-CH2CH2C(＝O)N(CH3)2、-CH2CH2CH2C(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)CH3、-N(CH3)C(＝O)CH3、-CH2NHC(＝O)CH3、-CH2CH2NHC(＝O)CH3、-CH2CH2CH2NHC(＝O)CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)、-S(＝O)2N(CH3)2、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、 每个R4a、R4b或R4c独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CN、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、-OC(＝O)CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH3)、-C(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)CH3、-N(CH3)C(＝O)CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)或-S(＝O)2N(CH3)2的取代基取代或不取代；或R4b和R4c与它们都连接的碳原子一起形成3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环；或R4a和R4c与它们分别连接的碳原子一起形成3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环；每个杂环或杂环基在每次出现时包含1或2个选自N、O或S(＝O)2的杂原子，且每个碳环、碳环基、杂环或杂环基任选地被1、2、3、4、5或6个选自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CN、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、-OC(＝O)CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH3)、-C(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)CH3、-N(CH3)C(＝O)CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)或-S(＝O)2N(CH3)2的取代基取代；或
当是时，每个R4a是不存在，且R4b和R4c其中之一是不存在，R4b和R4c中的另一个选自氢、-F、-Cl、氧代、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)CH2CH2CH3、-N(CH3)CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH2CH2CH3、-OC(＝O)CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH3)、-C(＝O)N(CH3)2、-CH2C(＝O)N(CH3)2、-CH2CH2C(＝O)N(CH3)2、-CH2CH2CH2C(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)CH3、-N(CH3)C(＝O)CH3、-CH2NHC(＝O)CH3、-CH2CH2NHC(＝O)CH3、-CH2CH2CH2NHC(＝O)CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)、-S(＝O)2N(CH3)2、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；每个R4a、R4b或R4c独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CN、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、-OC(＝O)CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH3)、-C(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)CH3、-N(CH3)C(＝O)CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)或-S(＝O)2N(CH3)2的取代基取代或不取代；
每个R4d在每次出现时独立地选自-Br。
在一些实施方式中，R4a、R4b或R4c在每次出现时独立地选自氢、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2OCH3、-CN、-CH2OH、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-CH2NHCH3、-CH2CH2NH2、-NHCH2CH2OH、-COOH、-NHCOCH3、 或R4a和R4c与它们分别连接的碳原子一起形成
每个R4d在每次出现时独立地选自-Br。
在一些实施方式中，R41选自
R4a、R4b、R4c或R4e在每次出现时独立地选自氢、卤素、-C1-6烷基或-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2。
在一些实施方式中，R4a、R4b、R4c或R4e独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基或-C1-3亚烷基-N(C1-3烷基)2。
在一些实施方式中，R4a、R4b、R4c或R4e独立地选自氢、-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(CH2CH3)2或-CH2-N(CH3)(CH2CH3)。
在一些实施方式中，R4a、R4b、R4c或R4e独立地选自氢、-F、甲基或-CH2-N(CH3)2。
在一些实施方式中，R4a选自氢或-F；R4b为氢；R4c选自氢或-CH2-N(CH3)2；R4e为甲基。
在一些实施方式中，每个R41在每次出现时独立地选自
在一些实施方式中，每个R41在每次出现时独立地选自：
在一些实施方式中，每个R41在每次出现时独立地选自
在一些实施方式中，R4独立地选自每个在每次出现时独立地任选地被1个R42、2个R42、3个R42、4个R42、5个R42或6个R42取代或不取代。
在一些实施方式中，每个R42选自-F、-Cl、-Br、氧代、-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-(卤素)1-3、杂C2-3烷基、-C2-5烯基、-C2-5炔基、-OR8、-C1-3亚烷基-(OR8)1-3、-NR8R9、-C1-3亚烷基-NR8R9、-CN、-C1-3亚烷基-CN、-C(＝O)R8、-C1-3亚烷基-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-C1-3亚烷基-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C1-3亚烷基-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C1-3亚烷基-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-C1-3亚烷基-NR8C(＝O)R8、-S(＝O)2NR8R9、-C1-3亚烷基-S(＝O)2NR8R9、-SO2R8、-C1-3亚烷基-SO2R8、-NR8SO2R8或-C1-3亚烷基-NR8SO2R8；每个R42独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代或不取代；或
两个R42与它们共同连接的或分别连接的原子一起形成C3-6碳环或3-6元杂环，每个所述的杂环独立地包含1或2个选自N或O的杂原子，每个碳环或杂环任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代或不取代；
R42中的每个(R8或R9)在每次出现时独立地选自氢或-C1-3烷基。
在一些实施方式中，每个R42选自-F、-Cl、-Br、氧代、-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-(卤素)1-3、杂C2-3烷基、-C2-5烯基、-C2-5炔基、-OR8、-C1-3亚烷基-(OR8)1-3、-NR8R9、-C1-3亚烷基-NR8R9、-CN、-C1-3亚烷基-CN、-C(＝O)R8、-C1-3亚烷基-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-C1-3亚烷基-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C1-3亚烷基-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C1-3亚烷基-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-C1-3亚烷基-NR8C(＝O)R8、-S(＝O)2NR8R9、-C1-3亚烷基-S(＝O)2NR8R9、-SO2R8、-C1-3亚烷基-SO2R8、-NR8SO2R8或-C1-3亚烷基-NR8SO2R8；每个R42独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代或不取代；或
两个R42与它们共同连接的或分别连接的原子一起形成3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环，每个杂环独立地包含1或2个选自N或O的杂原子，每个碳环或杂环任选地被1、2、3、4、5或6个选自-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代或不取代；
R42中的每个(R8或R9)在每次出现时独立地选自氢或-C1-3烷基。
在一些实施方式中，每个R42选自-F、-Cl、氧代、甲基、乙基、丙基、异丙基、-亚甲基-(卤素)1-3、-亚乙基-(卤素)1-3、-亚丙基-(卤素)1-3、杂乙基、杂丙基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、-OR8、-亚甲基-(OR8)1-3、-亚乙基-(OR8)1-3、-亚丙基-(OR8)1-3、-NR8R9、-亚甲基-NR8R9、-亚乙基-NR8R9、-亚丙基-NR8R9、-CN、-亚甲基-CN、-亚乙基-CN、-亚丙基-CN、-C(＝O)R8、-亚甲基-C(＝O)R8、-亚乙基-C(＝O)R8、-亚丙基-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-亚甲基-C(＝O)OR8、-亚乙基-C(＝O)OR8、-亚丙基-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-亚甲基-OC(＝O)R8、-亚乙基-OC(＝O)R8、-亚丙基-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-亚甲基-C(＝O)NR8R9、-亚乙基-C(＝O)NR8R9、-亚丙基-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-亚甲基-NR8C(＝O)R8、-亚乙基-NR8C(＝O)R8、-亚丙基-NR8C(＝O)R8、-S(＝O)2NR8R9、-亚甲基-S(＝O)2NR8R9、-亚乙基-S(＝O)2NR8R9、-亚丙基-S(＝O)2NR8R9、-SO2CH3、-亚甲基-SO2CH3、-亚乙基-SO2CH3、-亚丙基-SO2CH3、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-亚甲基-NHSO2CH3、-亚乙基-NHSO2CH3或-亚丙基-NHSO2CH3；每个R42独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代或不取代；或
两个R42与它们共同连接的或分别连接的原子一起形成3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环，每个杂环独立地包含1或2个选自N或O的杂原子，每个碳环或杂环任选地被1、2、3、4、5或6个选自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代或不取代；
R42中的每个(R8或R9)在每次出现时独立地选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。
在一些实施方式中，每个R42选自-F、-Cl、氧代、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-C(OH)(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)CH2CH2CH3、-N(CH3)CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2CH2CN、-C(＝O)CH3、-CH2C(＝O)CH3、-CH2CH2C(＝O)CH3、-CH2CH2CH2C(＝O)CH3、-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-C(＝O)OCH3、-CH2C(＝O)OCH3、-CH2CH2C(＝O)OCH3、-CH2CH2CH2C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH2CH2CH3、-OC(＝O)CH3、-CH2OC(＝O)CH3、-CH2CH2OC(＝O)CH3、-CH2CH2CH2OC(＝O)CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH3)、-C(＝O)N(CH3)2、-CH2C(＝O)N(CH3)2、-CH2CH2C(＝O)N(CH3)2、-CH2CH2CH2C(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)CH3、-N(CH3)C(＝O)CH3、-CH2NHC(＝O)CH3、-CH2CH2NHC(＝O)CH3、-CH2CH2CH2NHC(＝O)CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)、-S(＝O)2N(CH3)2、-CH2S(＝O)2N(CH3)2、-CH2CH2S(＝O)2N(CH3)2、-CH2CH2CH2S(＝O)2N(CH3)2、-SO2CH3、-CH2SO2CH3、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2CH2SO2CH3、-NHSO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2CH2NHSO2CH3或-CH2CH2CH2NHSO2CH3；每个R42独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CN、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、-OC(＝O)CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH3)、-C(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)CH3、-N(CH3)C(＝O)CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)或-S(＝O)2N(CH3)2的取代基取代或不取代；或
两个R42与它们共同连接的或分别连接的原子一起形成3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环，每个杂环独立地包含1或2个选自N或O的杂原子。
在一些实施方式中，每个R42选自-F、＝O、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2OH、-C(OH)(CH3)2、-CN、-CH2CN、-CH2N(CH3)2、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、或
两个R42与它们共同连接的或分别连接的原子一起形成
在一些实施方式中，每个R42在每次出现时独立地选自-C1-6烷基；-C1-6亚烷基-CN或被卤素、-NH2、-CN或-OH取代的-C1-6烷基。
在一些实施方式中，每个R42在每次出现时独立地选自-C1-3烷基；-C1-3亚烷基-CN或被-F或-Cl取代的-C1-3烷基。
在一些实施方式中，每个R42在每次出现时独立地选自甲基；乙基；丙基；异丙基；-亚甲基-CN；-亚乙基-CN；-亚丙基-CN；被-F或-Cl取代的甲基；被-F或-C1取代的乙基；被-F或-C1取代的丙基；或被-F或-C1取代的异丙基。
在一些实施方式中，每个R42在每次出现时独立地选自甲基；乙基；-亚甲基-CN或被-F取代的甲基。
在一些实施方式中，每个R42在每次出现时独立地选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CN、-CHF2或-CF3。
在一些实施方式中，R4选自：
在一些实施方式中，R4选自：
在一些实施方式中，R4选自：
在一些实施方式中，R4-L4-选自：
在一些实施方式中，所述的化合物选自：
另一方面，本发明提供式(II)的中间体、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐或其阻转异构体的药效上可接受的盐：
其中，
R4’选自所述的独立地任选地被1个R42、2个R42、3个R42、4个R42、5个R42或6个R42取代或不取代；
PG为N原子的保护基；优选地，PG为
(R1、R21、R22、R3、L4、R4、n1、n2、n3、n4、G1、G2、G3或R42)的定义如权利要求1-102中任一项中的定义。
在一些实施方式中，所述的中间体选自：
另一方面，本发明提供一种中间体、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐或其阻转异构体的药效上可接受的盐，其中所述的中间体选自：
另一方面，本发明提供一种本发明所述的式(I)所述的的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐或其阻转异构体的药效上可接受的盐的方法，所述方法包括如下的步骤A或步骤B：
步骤A：
步骤B：
步骤A中，所述的R1’选自被1个R11、2个R11或3个R11取代的-C6-10芳基或被1个R11、2个R11或3个R11取代的5-10元杂芳基；优选地，所述的R1’是2个R11取代的苯基；步骤A中，(R21、R22、R3、L4、R4、R1或R11)的定义如权利要求1-101中任一项所述的定义；步骤A中，通过将中间体A0中R1’卤化来获得式(I)的化合物，优选地，卤化试剂为NCS或NBS；
步骤B中，所述的R1’选自被1个R11、2个R11或3个R11取代的-C6-10芳基或被1个R11、2个R11或3个R11取代的5-10元杂芳基；优选地，所述的R1’是2个R11取代的苯基；所述的R4’是带有N原子保护基的R4，如N-Boc哌嗪基；步骤B1中，通过将中间体B0中的R1’卤化来获得中间体B1，优选地，卤化试剂为NCS或NBS；步骤B2中，通过将中间体B1中的R4’脱保护以及随后的对N原子的酰化反应获得所述的式(I)的化合物。
在一些实施方式中，所述的步骤A或步骤B中的R1’选自：
步骤B中的-L4-R4’选自：
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包括至少一种本发明所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐或其阻转异构体的药效上可接受的盐，及至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，所述的化合物与所述的赋形剂的重量比的范围为约0.0001至约10。在一些实施方式中，所述的化合物与所述的赋形剂的重量比的范围为约0.01至约0.8。在一些实施方式中，所述的化合物与所述的赋形剂的重量比的范围为约0.02至约0.2。在一些实施方式中，所述的化合物与所述的赋形剂的重量比的范围为约0.05至约0.15。
再一方面，本发明提供本发明所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐或其阻转异构体的药效上可接受的盐；或本发明所述的药物组合物在制备用于治疗与KRAS突变蛋白相关的疾病或病症的药物中的应用。在一些实施方式中，所述的与KRAS突变蛋白相关的疾病或病症为与KRASG12C突变蛋白相关的疾病或病症。在一些实施方式中，所述的与KRAS突变蛋白相关的疾病或病症是与KRAS G12C突变蛋白相关的癌症。在一些实施方式中，所述的癌症选自血液癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌或肺癌。在一些实施方式中，所述的血液癌选自急性髓性白血病或急性淋巴性白血病；所述的肺癌选自非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
再一方面，本发明提供一种治疗患有与KRAS突变蛋白相关的疾病或病症的患者的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的至少一种本发明所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐或其阻转异构体的药效上可接受的盐；或本发明的所述的药物组合物。在一些实施方式中，与KRAS突变蛋白相关的疾病或病症是与KRAS G12C突变蛋白相关的疾病或病症。在一些实施方式中，所述的与KRAS突变蛋白相关的疾病或病症是与KRAS G12C相关的癌症。在一些实施方式中，所述的癌症选自血液癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌或肺癌。在一些实施方式中，所述的血液癌选自急性髓性白血病或急性淋巴细胞白血病；所述的肺癌选自非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
再一方面，本发明提供用作药物的本发明所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐或其阻转异构体的药效上可接受的盐；或本发明所述的药物组合物。
定义
除非另有说明，本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团包括-F、-Cl和-Br。更优选地的卤素为-F或-Cl。
除非另有说明，本文所用的术语“烷基”包括具有直链或支链的饱和一价烃基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基和环己基。类似地，C1-6烷基中的C1-6被定义为直链或支链排列中该基团具有1、2、3、4、5或6个碳原子。
术语“亚烷基”是指通过从如上定义的烷基除去氢原子而获得的双官能团。例如，亚甲基(即-CH2-)、亚乙基(即-CH2-CH2-或-CH(CH3)-)和亚丙基(即-CH2-CH2-CH2-、-CH(-CH2-CH3))-或-CH2-CH(CH3)-)。
术语“烯基”是指含有一个或多个双键的直链或支链烃基，通常长度为2至20个碳原子。例如，“C2-6链烯基”含有2至6个碳原子。例如，烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
术语“炔基”含有一个或多个三键的直链或支链烃基，通常长度为2至20个碳原子。例如，“C2-6炔基”含有2至6个碳原子。代表性的炔基包括但不限于，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
术语“烷氧基”基团是由前述烷基形成的氧醚。
除非另有说明，本文所用的术语“芳基”是指含有碳环原子的未取代或取代的单环或多环芳环系统。优选的芳基是单环或双环6-10元芳环系统。苯基和萘基是优选的芳基。最优选的芳基是苯基。
除非另有说明，本文所用的术语“杂环基”或“杂环”是指含有一个或多个(如2、3、4、5或6个)杂原子的未取代和取代的单环或多环非芳族环系，其包括单环的杂环(基)、双环的杂环(基)、桥环的杂环(基)、稠环的杂环(基)及螺环的杂环(基)。优选的杂原子包括N、O和S，包括N-氧化物、硫氧化物和二氧化物。优选地，该环是完全饱和的或具有一个或多个不饱和度的三至十元环。本定义包括带有多个取代度(优选一个、两个或三个取代度)的杂环基或杂环。这种杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代氮杂环庚基、氮杂环庚基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜或噁二唑基。
除非另有说明，本文所用的术语“杂芳基”或“杂芳环”表示含有碳和至少一个杂原子的芳环系统。杂芳基或杂芳环可以是单环的或多环的，取代的或未取代的。单环杂芳基在环中可具有1至4个杂原子，而多环杂芳基可包含1至10个杂原子。多环杂芳基环可含有稠合、螺环或桥环结合，例如，双环杂芳基是多环杂芳基。双环杂芳基环可含有8至12个成员原子。单环杂芳基环可含有5至8个成员原子(碳原子和杂原子)。杂芳基的实例包括，但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、腺嘌呤基、喹啉基或异喹啉基。
术语“碳环”是指取代或未取代的单环、双环或多环非芳族饱和环，其任选地包括亚烷基连接基，环烷基可通过该亚烷基连接基连接。示例性的“碳环基”包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“氧代”是指氧与所连接的碳原子一起形成基团。
术语“-C1-6亚烷基-C6-10芳基”是指被如上定义的C6-10芳基取代的-C1-6烷基。
术语“-C1-6亚烷基-(5-10元杂芳基)”是指被如上定义的5-10元杂芳基取代的-C1-6烷基。
术语“-C1-6亚烷基-(3-10元杂环基)”是指被如上定义的3-10元杂环基取代的-C1-6烷基。
术语“-C1-6亚烷基-C3-10碳环基”是指被如上定义的C3-10碳环基取代的-C1-6烷基。
术语“-C1-6亚烷基-(卤素)1-3”是指被1、2或3个如上定义的卤素取代的-C1-6烷基。
术语“杂C2-6烷基”是指如上定义的-C2-6烷基的链中的一个或多个碳原子被选自O、S或N的杂原子所替代后的基团，优选地杂原子为O。
术语“-C1-6亚烷基-(OR8)1-3”是指被1、2或3个OR8取代的-C1-6烷基，其中R8的定义如上所述，优选的R8选自氢、甲基、乙基或丙基。
术语“-C1-6亚烷基-(SR8)1-3”是指被1、2或3个SR8取代的-C1-6烷基，其中R8的定义如上所述，优选的R8选自氢、甲基、乙基或丙基。
术语“-O-C1-6亚烷基-(卤素)1-3”是指如上定义的-C1-6亚烷基-(卤素)1-3的氧醚。
术语“-S-C1-6亚烷基-(卤素)1-3”是指如上定义的-C1-6亚烷基-(卤素)1-3的S醚。
术语“-C1-6亚烷基-NR8R9”是指被-NR8R9取代的-C1-6烷基，其中所述的R8和R9的定义如上所述，优选地R8、R9选自氢、甲基、乙基或丙基。
术语“-C1-6亚烷基-C(＝O)R8”是指被-C(＝O)R8取代的-C1-6烷基，其中所述的R8的定义如上所述，优选地R8选自氢、甲基、乙基或丙基。
术语“-C1-6亚烷基-C(＝O)OR8”是指被-C(＝O)OR8取代的-C1-6烷基，其中所述的R8的定义如上所述，优选地R8选自氢、甲基、乙基或丙基。
术语“-C1-6亚烷基-OC(＝O)R8”是指被-OC(＝O)R8取代的-C1-6烷基，其中所述的R8的定义如上所述，优选地R8选自氢、甲基、乙基或丙基。
术语“-C1-6亚烷基-C(＝O)NR8R9”是指被-C(＝O)NR8R9取代的-C1-6烷基，其中所述的R8和R9的定义如上所述，优选地R8、R9选自氢、甲基、乙基或丙基。
术语“-C1-6亚烷基-NR8C(＝O)R8”是指被-NR8C(＝O)R8取代的-C1-6烷基，其中所述的R8的定义如上所述，优选地R8选自氢、甲基、乙基或丙基。
术语“-C1-6亚烷基-S(＝O)2NR8R9”是指被-S(＝O)2NR8R9取代的-C1-6烷基，其中所述的R8、R9的定义如上所述，优选地R8、R9选自氢、甲基、乙基或丙基。
术语“-C1-6亚烷基-CN”是指被-CN取代的-C1-6烷基。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合产生的任何产品。因此，含有本发明化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明的化合物为酸性时，其相应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒碱，包括无机碱和有机碱制备。当本发明的化合物为碱性时，其相应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒酸，包括无机酸和有机酸制备。由于式(I)的化合物旨在用于药物用途，因此它们优选以基本上纯的形式提供，例如至少60％的纯度，更合适地至少75％的纯度，特别是至少98％的纯度(％以重量计)。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。通常，这种前药是化合物的功能性衍生物，其易于在体内转化为所需化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应包括用特定公开的化合物，或用可能未具体公开的化合物，但给予受试者后在体内转化为特定化合物的化合物治疗描述的各种病症。用于选择和制备合适的前药衍生物的常规方法描述于例如“前药设计”(“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985.)。
分子中特定位置的任何取代基或变量的定义旨在独立于该分子中其他位置的取代基或变量的定义。应当理解，本领域普通技术人员可以选择本发明化合物上的取代基和取代模式，以提供化学稳定的化合物，并且可以通过本领域已知的技术以及本文阐明的方法容易地合成。
本发明包括所述化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有这些可能的非对映异构体及其外消旋混合物、它们基本上纯的拆分的对映异构体、所有可能的几何异构体、及其药学上可接受的盐。
本发明包括化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。此外，还包括立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用于制备这些化合物的合成方法的过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化方法的过程中，这些方法的产物可以是立体异构体的混合物。
本发明所述“立体异构体”是指分子中原子或原子团互相连接次序相同，但空间排列不同而引起的异构体，其包括构型异构体和构象异构体，其中的构型异构体又包括几何异构体和旋光异构体，旋光异构体主要包括对映异构体和非对映异构体。
本文提供的某些化合物可以作为阻转异构体存在，其为构象立体异构体，当由于与分子的其他部分的空间相互作用而阻止或大大减缓围绕分子中单键的旋转时出现。本文提供的化合物包括所有的阻转异构体，包括纯的单独的阻转异构体，各自的富集的阻转异构体或各自的非特异性混合物。如果围绕单键的旋转势垒足够高，并且构象之间的相互转化足够慢，则可以允许阻转异构体的分离。
本发明旨在包括本发明化合物中存在的所有原子同位素。同位素是具有相同原子序数但质量数不同的原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氘和氚。氢的同位素可表示为1H(氢)，2H(氘)和3H(氚)。它们通常也表示为D(氘)和T(氚)。在本申请中，CD3表示甲基，其中所有氢原子都是氘。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述类似的方法制备，使用适当的同位素标记的试剂代替非标记试剂。
除非另有说明，当式(I)化合物的互变异构体存在时，本发明包括任何可能的互变异构体及其药学上可接受的盐，以及它们的混合物。
当式(I)化合物及其药学上可接受的盐以溶剂化物或多晶型形式存在时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型。形成溶剂化物的溶剂的类型没有特别限制，只要溶剂是药理学上可接受的即可。
本发明的药物组合物包含式(I)代表的化合物(其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐或其阻转异构体的药效上可接受的盐)作为活性成分，药学上可接受的载体和任选的其它佐剂。尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于特定的宿主，以及为病症(为治疗该病症而正在施用该活性成分)的性质和严重程度，但该组合物包括适于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)给药的组合物。药物组合物可以方便地以单位剂型存在，并通过药学领域熟知的任何方法制备。
在实践中，根据常规药物配制技术，本发明的式I代表的化合物或其前药或代谢物或其药学上可接受的盐可以作为活性成分与药物载体组合成紧密混合物。载体可以采取多种形式，这取决于给药途径所需的制剂形式，例如口服或肠胃外(包括静脉内)给药途径。因此，本发明的药物组合物可以作为适于口服给药的离散单位存在，例如每个含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂(cachets)或片剂。此外，组合物可以粉末形式、颗粒形式、溶液形式、水性液体中的悬浮液、非水液体、水包油乳液或油包水乳液形式存在。除了上述常见剂型外，式I代表的化合物或其药学上可接受的盐还可以通过控释装置和/或递送装置给药。该组合物可以通过任何药学方法制备。通常，这些方法包括使活性成分与构成一种或多种必需成分的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地混合来制备组合物。然后可以方便地将产品成形为所需的样式。
因此，本发明的药物组合物可包括药学上可接受的载体和式I的化合物或药学上可接受的盐。
所用的药物载体可以例如是固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气态载体的实例包括二氧化碳和氮气。在制备用于口服剂型的组合物中，可以使用任何方便的药物介质。例如，水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可被用于形成例如悬浮液、酏剂和溶液的口服液体制剂；而淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体可被用于形成如粉末、胶囊和片剂的口服固体制剂。由于易于给药，片剂和胶囊是优选的口服剂量单位，其中使用固体药物载体。任选地，片剂可以通过标准水性或非水性技术包衣。
含有本发明组合物的片剂可以通过压制或模塑制备，任选地含有一种或多种辅助成分或佐剂。压缩片剂可以通过在合适的机器中压制如粉末或颗粒自由流动形式的活性成分，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。每片优选含有约0.05mg至约5g活性成分，每个扁囊剂或胶囊优选含有约0.05mg至约5g活性成分。例如，用于人口服给药的制剂可含有与适当和方便量的载体物质混合的约0.5mg至约5g活性剂，载体物质可占总组合物的约0.05％至约95％。单位剂型通常含有约0.01mg至约2g活性成分，通常0.01mg、0.02mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、1000mg、1500mg或2000mg。
适合肠胃外给药的本发明药物组合物可以制备成活性化合物在水中的溶液或悬浮液。可以包括合适的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。此外，可以包含防腐剂以防止微生物的有害生长。
适用于注射用途的本发明药物组合物包括无菌水溶液或分散液。此外，组合物可以是用于临时制备这种无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末的形式。在所有情况下，最终的可注射形式必须是无菌的并且必须是有效流动的以便于注射。药物组合物在制造和储存条件下必须是稳定的；因此，优选应该防止如细菌和真菌的微生物的污染下保藏。载体可以是例如含有水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其合适的混合物的溶剂或分散介质。
本发明的药物组合物可以是适于局部使用的形式，例如气溶胶、乳膏、软膏、洗剂、撒粉等。此外，组合物可以是适用于透皮装置的形式。利用本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐，这些制剂可以通过常规加工方法来制备。例如，通过将亲水性材料和水与约0.05wt％至约10wt％的化合物混合以产生具有所需稠度的乳膏或软膏来制备乳膏或软膏。
本发明的药物组合物可以是适于直肠给药的形式，其中载体是固体。优选混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其他材料。栓剂可以通过首先将组合物与软化或熔化的载体混合，然后在模具中冷却和成型来方便地形成。
除了上述载体成分之外，上述药物制剂可以适当地包括一种或多种另外的载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等等。此外，可以包括其他佐剂以使制剂与预期接受者的血液等渗。含有式I所示化合物或其药学上可接受的盐的组合物也可以制备成粉末或液体浓缩物形式。
通常，每天约0.001mg/kg至约150mg/kg体重的剂量水平可用于治疗上述病症，或者每位患者每天约0.05mg至约7g。
然而，应理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物组合以及接受治疗的特定疾病的严重程度的多种因素。
从以下对本发明的书面描述中，这些和其他方面将变得显而易见。
附图说明
图1显示在使用化合物11抑制肿瘤生长的实验中，小鼠的肿瘤体积随细胞接种后天数的变化图。
图2显示在使用化合物11B的安全性探索实验中，小鼠的体重随细胞接种后的天数的变化图。
具体实施方式
可以使用本文所述的合成方法和反应方案，由市售试剂合成本发明的化合物。概述特定合成路线的示例和以下通用方案旨在为本领域的合成化学家提供指导，他们将很容易理解溶剂、浓度、试剂、保护基团、合成步骤的顺序、时间、温度等可以根据需要在本领域技术人员的技术和判断范围内进行修改。例如，可以根据如下的通用合成方案制备本发明的化合物。
提供以下实施例以更好地说明本发明。除非另有明确说明，否则所有份数和百分比均以重量计，所有温度均为摄氏度。实施例中使用了以下表1中的缩写：
表1
通用合成方案
方案I：
方案I中，X1表示卤素等离去基团，例如Cl、Br、I；X2表示卤素等离去基团，例如Cl；Br；I；LG表示离去基团，例如Cl、OTf；Y1表示H或离去基团；R4’表示带有保护基的R4，比如N-Boc哌嗪基；方案I中其它取代基或基团的定义如上定义。
INT-A路线
本文所公开的式(I)化合物可按方案I中所述方法合成。步骤1中，购买或合成得到的起始物料1在缩合剂，如HATU或EDCI/HOBT，或酰氯(由化合物1制备而得)与INT-A(INT-A路线)缩合得化合物2。该偶联反应可在碱(如三乙胺或Hunig碱)存在下在溶剂(如二氯甲烷或DMF)中进行。步骤2中，2可以使用合适的碱(如LiHMDS或NaH)处理以获得分子内关环产物化合物3。步骤3中，该吡啶二酮(化合物3)的单氧代基团在活化试剂作用下转化为离去基团，形成化合物4，所述的活化试剂包括但不限于酰氯、三氟甲磺酸酐、三氯氧磷、和五氯化磷。步骤4中，该离去基团在溶剂(如乙腈)和碱(如DIPEA)中被Y1-L4-R4’中的L4-R4’取代得到化合物5。步骤5中，化合物5在TFA/DCM或氯化氢的甲醇溶液作用下脱保护并与酰化试剂反应得到化合物6，具体条件包括：酰化试剂如丙烯酰氯，溶剂如DCM或THF，碱如TEA，DIEA或K3PO4水溶液。步骤6中化合物6与相应的化合物Z1-R1偶联引入R1得到式(I)化合物，所用试剂可以是催化剂组合如Pd2(dba)3/X-Phos，溶剂如二氧六环，碱如碳酸铯或碳酸钠。有些情况下R1和R3可以有保护基，保护基在后续增加合成步骤可以被脱除。
以上所有步骤中化合物的纯化均可通过常用纯化手段如柱层析、结晶纯化、反相柱HPLC或爬大板Pre-TLC纯化。必要时对映异构体化合物(I)可通过熟知的纯化手段如手性SFC或HPLC拆分纯化得到对映异构体或阻转异构体。
方案II：
方案II中，X1表示卤素等离去基团，例如Cl、Br、I；X2表示卤素等离去基团，例如Cl、Br、I；LG表示离去基团，例如Cl、OTf；Y1表示H或离去基团；R4’表示带有保护基的R4，比如N-Boc哌嗪基；方案II中其它取代基或基团的定义如上定义。
INT-A路线：
本文所公开的式(I)化合物可按方案II中所述方法合成。步骤1中，购买或合成得到的起始物料1在缩合剂如：HATU或EDCI/HOBT的作用下，或化合物1先形成酰氯后与INT-A(INT-A路线)缩合得化合物2。缩合所用溶剂可以为二氯甲烷或DMF，所用碱可以是TEA或DIEA。步骤2中化合物2可以在碱如：LiHMDS或NaH的作用下分子内关环形成化合物3。步骤3中，羟基在活化试剂作用下形成化合物4，活化试剂包括但不限于酰氯、三氟甲磺酸酐、三氯氧磷、和五氯化磷。步骤4中活化得到的离去基团在溶剂如乙腈，碱如DIPEA作用下被Y1-L4-R4’中的L4-R4’取代得到化合物5。步骤5中化合物5与相应的化合物Z1-R1偶联引入R1得到化合物6，所用试剂可以是催化剂组合如Pd2(dba)3/X-Phos，溶剂如二氧六环，碱如碳酸铯或碳酸钠。步骤6中化合物6在TFA/DCM或氯化氢的甲醇溶液作用下作用下脱保护并与酰化试剂反应得到式(I)化合物。具体条件包括：酰化试剂如丙烯酰氯，溶剂如DCM或THF，碱如TEA、DIEA或K3PO4水溶液。有些情况下R1和R3可以有保护基，保护基在后续增加合成步骤可以被脱除。
以上所有步骤中化合物的纯化均可通过常用纯化手段如柱层析、结晶纯化、反相柱HPLC或爬大板Pre-TLC纯化。必要时对映异构体化合物(I)可通过熟知的纯化手段如手性SFC或HPLC拆分纯化得到对映异构体或阻转异构体。
方案III：
方案III中，X1表示卤素等离去基团，例如Cl、Br、I；X2表示卤素等离去基团，例如Cl、Br、I；LG表示离去基团，例如Cl、OTf；Y1表示H或离去基团；R4’表示带有保护基的R4，比如N-Boc哌嗪基；R1′表示被1个R11、2个R11或3个R11取代的-C6-10芳基或被1个R11、2个R11或3个R11取代的5-10员杂芳基。方案III中其它取代基或基团的定义如上定义。
INT-A路线：
本文所公开的式(I)化合物可按方案III中所述方法合成。步骤1中，购买或合成得到的起始物料1在缩合剂如：HATU或EDCI/HOBT的作用下，或化合物1先形成酰氯后与INT-A(INT-A路线)缩合得化合物2。缩合所用溶剂可以为二氯甲烷或DMF，所用碱可以是TEA或DIEA。步骤2中化合物2可以在碱如：LiHMDS或NaH的作用下分子内关环合成化合物3。步骤3中，羟基在活化试剂作用下形成化合物4，活化试剂包括但不限于酰氯、三氟甲磺酸酐、三氯氧磷、和五氯化磷。步骤4中活化得到的离去基团在溶剂如乙腈，碱如DIPEA作用下被Y1-L4-R4’中的L4-R4’取代得到化合物5。步骤5中化合物5在TFA/DCM或氯化氢的甲醇溶液作用下脱保护并与酰化试剂反应得到化合物6，具体条件包括：酰化试剂如丙烯酰氯，溶剂如DCM或THF，碱如TEA、DIEA或K3PO4水溶液。步骤6中化合物6与相应的化合物Z1-R1’偶联引入R1’得到化合物7，所用试剂可以是催化剂组合如Pd2(dba)3/X-Phos，溶剂如二氧六环，碱如碳酸铯或碳酸钠。步骤7中化合物7可以被卤代得到式(I)化合物，所用试剂如NCS/AcOH。有些情况下R1′、R1和R3可以有保护基，保护基在后续增加合成步骤被脱除。
以上所有步骤中化合物的纯化均可通过常用纯化手段如柱层析、结晶纯化、反相柱HPLC或爬大板Pre-TLC纯化。必要时对映异构体化合物(I)可通过熟知的纯化手段如手性SFC或HPLC拆分纯化得到对映异构体或阻转异构体。
方案IV：
方案IV中，X1表示卤素等离去基团，例如Cl、Br、I；X2表示卤素等离去基团，例如Cl、Br、I；LG表示离去基团，例如Cl、OTf；Y1表示H或离去基团；R4’表示带有保护基的R4，比如N-Boc哌嗪基；R1′表示被1个R11、2个R11或3个R11取代的-C6-10芳基或被1个R11、2个R11或3个R11取代的5-10员杂芳基。方案Iv中其它取代基或基团的定义如上定义。
INT-A路线：
本文所公开的式(I)化合物可按方案III中所述方法合成。步骤1中，购买或合成得到的起始物料1在缩合剂如：HATU或EDCI/HOBT的作用下，或化合物1先形成酰氯后与INT-A(INT-A路线)缩合得化合物2。缩合所用溶剂可以为二氯甲烷或DMF，所用碱可以是TEA或DIEA。步骤2中2可以在碱如：LiHMDS或NaH的作用下分子内关环形成化合物3。步骤3中，羟基在活化试剂作用下形成化合物4，活化试剂包括但不限于酰氯、三氟甲磺酸酐、三氯氧磷、和五氯化磷。步骤4中活化得到的离去基团在溶剂如乙腈，碱如DIPEA作用下被Y1-L4-R4’中的L4-R4’取代得到化合物5。步骤5中化合物5与相应的化合物Z1-R1′偶联引入R1′得到化合物6，所用试剂可以是催化剂组合如Pd2(dba)3/X-Phos，溶剂如二氧六环，碱如碳酸铯或碳酸钠.步骤6中化合物6可以被卤代试剂如NCS/AcOH卤代得到化合物7。步骤7中化合物7在TFA/DCM或氯化氢的甲醇溶液作用下脱保护并与酰化试剂反应得到式(I)化合物。具体条件包括：酰化试剂如丙烯酰氯，溶剂如DCM或THF，碱如TEA、DIEA或K3PO4水溶液。有些情况下R1′，R1和R3可以有保护基，保护基在后续增加合成步骤可以被脱除。
以上所有步骤中化合物的纯化均可通过常用纯化手段如柱层析、结晶纯化、反相柱HPLC或爬大板Pre-TLC纯化。必要时对映异构体化合物(I)可通过熟知的纯化手段如手性SFC或HPLC拆分纯化得到对映异构体或阻转异构体。
实施例1
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物1”)
步骤1. 4-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-胺.
将2-溴-4-甲基吡啶-3-胺(BD，APL099)(15.01g，80.25mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧硼戊环(13.62g，81.05mmol)、Pd(dppf)Cl2(5.95g，8.03mmol)、K2CO3(33.52g，240mmol)、二氧六环(150mL)和水(20mL)加入350-mL用氮气惰性气氛吹扫并维持的密封管中。反应混合物100℃下搅拌8h。将反应混合物过滤并减压浓缩。将残余物应用于用EA/正己烷(v∶v＝2∶3)洗脱的硅胶柱上。由此得到11.2g(94％)的4-甲基-2(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-胺，其为黄色油状物。LCMS：m/z＝149[M+1]+。
步骤2. 2-异丙基-4-甲基-3-吡啶胺(中间体A)
将4-甲基2(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-胺(11.2g，75.67mmol)，MeOH(100mL)加入用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL的圆底烧瓶中，将Pd/C(2.81g)分三次加入。将所述混合物减压排气并用H2球吹扫三次-。反应混合物在25℃下搅拌3h。将所得溶液过滤并得到滤液，然后减压浓缩。由此得到11g(粗品)的直接使用的2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺。LCMS：m/z＝151[M+1]+。
步骤3. 2-氰基-氮-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)乙酰胺.
将2-氰基乙酸(3g，35.27mmol)、DCM(40mL)放入用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中、滴加草酰氯(6.2g，48.85mmol)。滴加完毕后，加入DMF(0.1mL)。所得混合物在25℃搅拌3h。所得溶液减压浓缩，由此得到直接使用的2-氰基乙酰氯3.10g(粗品)。
将2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺(2.00g，13.31mmol)、TEA(5.40g，53.36mmol)、DCM(40mL)加入用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中并搅拌。所得混合物降温至0℃然后滴加2-氰基乙酰氯(3.10g，crude)。所得溶液在室温继续搅拌2h。被加入100mL淬灭该反应。所得溶液用二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到的残余物用应用于用EA/正己烷(v∶v＝3∶2)洗脱的硅胶柱。由此得到1.00g(34％)的2-氰基-N-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-氰基乙酰胺，其为黄色固体。LCMS：m/z＝218[M+1]+。
步骤4. 2-氰基-3-(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-基)-N-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-氧代丙酰胺.
将2，6-二氯-5-氟烟酸(3g，14.28mmol)、二氯亚砜(30mL)加入用氮气气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中。所得混合物加热至80℃下并搅拌1h。减压浓缩所得溶液。由此得到直接用于下一步的2，6-二氯-5-氟烟酰氯3.10g(粗品)。
将2-氰基-N-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)乙酰胺(650mg，2.99mmol)和THF(10mL)加入50-mL圆底烧瓶中，所得混合物在0℃搅拌。分三批加入NaH(250mg，6.25mmol)。所得混合物在0℃下继续搅拌40min。然后滴加溶于THF(5mL)的2，6-二氯-5-氟烟酰氯(820mg，3.59mmol)。所得反应混合物在25℃搅拌2h。所的反应混合物减压浓缩。由此得到的粗品进一步纯化通过用ACN/H2O(v∶v＝3∶7)洗脱的C18柱子纯化。由此得到1.00g(82％)的2-氰基-3-(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-基)-N-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-氧代丙酰胺，其为黄色固体。LCMS：m/z＝409[M+1]+。
步骤5. 7-氯-6-氟-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(中间体B).
将2-氰基-3-(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-基)-N-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-氧代丙酰胺(1.10g，2.68mmol)，THF(20mL)放于用氮气气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧饼中并在室温搅拌。加入NaH(530mg，13.25mmol)。所得混合物在50℃搅拌12h。减压浓缩该反应。将所得残余物溶解在40mL水中并用醋酸调节pH至7。将所得固体过滤并减压干燥从而得到0.80g(88％)的7-氯-6-氟-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝373[M+1]+。
步骤6. 4-(7-氯-3-氰基-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将7-氯-6-氟-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(389mg，1.04mmol)、三氯氧磷(552mg，3.60mmol)、DIEA(651mg，5.04mmol)和乙腈(15mL)放入50-mL圆底烧瓶中。所得混合物在80℃搅拌1h。将反应冷却至室温减压浓缩。所得4，7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈的粗品溶于乙腈(15mL)，并随后加入DIEA(480mg，3.71mmol)和叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(233mg，1.25mmol)。反应混合物在室温搅拌0.5h。反应结束后加水(50mL)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物通过用EA/正己烷(V/V＝2/1)洗脱的硅胶柱纯化。由此得到0.45g(79％)的4-(7-氯-3-氰基-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其为黄色固体。LCMS：m/z＝541[M+1]+。
步骤7. 4-(7-(2-氨基-6-氟苯基)-3-氰基-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(7-氯-3-氰基-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(155mg，0.29mmol)、3-氟-2-(4，4，5.5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(206mg，0.87mmol)、Pd(PPh3)4(50mg，0.04mmol)、碳酸钠(107mg，1.01mmol)二氧六环(2mL)和水(0.2mL)放入用氮气惰性气氛吹扫并维持的20-mL密封管中。所得反应混合物在80℃下搅拌1h。将反应浑混合物过滤并减压浓缩。所得残余物通过用EA/正己烷(2/1(v∶v))洗脱的硅胶柱纯化。由此得到187mg(粗品)的4-(7-(2-氨基-6-氟苯基)-3-氰基-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其为黄色固体。LCMS：m/z＝616[M+1]+。
步骤8. 4-(7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-3-氰基-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(7-(2-氨基-6-氟苯基)-3-氰基-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.24mmol)、AcOH(4mL)、NCS(72mg，0.54mmol)放入用氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中。所得混合物在室温搅拌2天。加水(50mL)淬灭反应，所得溶液用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并的有机相用饱和食盐水(1×50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。由此得到150mg(90％)的4-(7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-3-氰基-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其为黄色固体。LCMS：m/z＝684[M+1]+。
步骤9. 4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物1”)
将4-(7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-3-氰基-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.15mmol)、DCM(10mL)、TFA(2ml)，放入用氮气惰性气氛吹扫并维持的20-mL圆底烧瓶中。所得混合物在室温搅拌2h。反应混合物减压浓缩。在25-mL圆底烧瓶中，所得残余物用DCM(3mL)溶解，随后加入DIEA(82mg，0.64mmol)。所得反应混合物降温至0℃并滴加丙烯酰氯(15mg，0.15mmol)。所得混合物在室温搅拌2h。加水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机相并用饱和食盐水洗涤(1×50mL)，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物用Prep-HPLC(CH3CN/H2O＝6/4(v∶v))纯化。由此得到22mg(23％两步收率)的4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(化合物1)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝638[M+1]+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.67(d，J＝5.7Hz，1H)，8.42(d，J＝9.1Hz，1H)，7.82(d，J＝5.7Hz，1H)，7.47(d，J＝7.4Hz，1H)，6.90(dd，J＝16.7，10.6Hz，1H)，6.34(d，J＝16.8Hz，1H)，5.87(d，J＝10.6Hz，1H)，4.30-3.85(m，8H)，3.13-2.96(m，1H)，2.28(s，3H)，1.32(d，J＝6.9Hz，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例2
4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(3，5-二氯-2-氟-6-羟基苯基)-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物2”)
步骤1. 4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
将7-氯-6-氟-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(389mg，1.04mmol)、POCl3(552mg，3.60mmol)、DIEA(651mg，5.04mmol)和乙腈(15mL)放入用氮气惰性氛围吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中。反应混合物80℃下搅拌1h。反应降温至室温并减压浓缩。粗品4，7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈溶于乙腈(15mL)，随后加入DIEA(480mg，3.71mmol)和2-(哌嗪-2-基)乙腈(169mg，1.35mmol)。所得反应混合物在室温搅拌0.5h。所得反应混合物降温至0℃并加入丙烯酰氯(120mg，1.33mmol)。该反应搅拌1h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(50mL)，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物通过用EA/正己烷(2/1(v∶v))洗脱的硅胶柱纯化。由此得到0.55g(两步收率98％)的4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为浅黄色固体。LCMS：m/z＝534[M+1]+。
步骤2. 4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
8-mL烧瓶中维持氮气氛围加入将4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(232mg，0.43mmol)、2-氟-6-羟基苯硼酸(299mg，1.92mmol，4.41eq)、Pd(PPh3)4(218mg，0.19mmol，0.43eq)、Na2CO3(308mg，2.91mmol，6.69eq)、二氧六环(5mL)和水(2mL)。所得混合物在90℃搅拌2.5h。将所得反应混合物过滤并减压浓缩。所得残余物通过用EA/正己烷(7/3(v∶v))洗脱的硅胶柱纯化。由此得到62mg(粗品)的4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝610[M+1]+。
步骤3. 4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(3，5-二氯-2-氟-6-羟基苯基)-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物2”)
将4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(62mg，0.10mmol)、NCS(27mg，0.20mmol，2.00eq)和AcOH(4mL)放入20-mL反应瓶中。所得反应混合物在室温搅拌36h。加水(4mL)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，合并有机层并真空浓缩。所得残余物用Prep-HPLC(CH3CN/H2O＝3/2(v∶v))纯化。由此得到13mg的4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(3，5-二氯-2-氟-6-羟基苯基)-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物2”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝678[M+1]+.
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.83(s，1H)，8.43(d，J＝5.0Hz，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29(t，J＝4.7Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.36(d，J＝16.5Hz，1H)，5.90(d，J＝10.9Hz，1H)，4.28-3.94(m，4H)，3.80-3.40(m，3H)，3.08-2.96(m，1H)，2.91-2.77(m，1H)，2.71-2.54(m，1H)，2.15-2.90(m，3H)，1.19(dd，J＝16.1，6.7Hz，3H)，1.01(dd，J＝19.9，6.8Hz，3H)。
实施例3
4-((s)-4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-6-氯-7-(3，5-二氯-2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物3”)
步骤1. 2-氰基-N-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)乙酰胺。
将2-氰基乙酸(3g，35.27mmol)、DCM(40mL)放入用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中。滴加草酰氯(6.2g，48.85mmol)。滴加完毕后，加入DMF(0.1mL)。所得混合物在25℃搅拌3h。所得反应溶液减压浓缩。由此得到3.10g(粗品)的2-氰基乙酰氯，其可直接使用。
将2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺(2.00g，13.31mmol)、TEA(5.40g，53.36mmol)、DCM(40mL)加入用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中并搅拌。所得混合物降温至0℃然后滴加2-氰基乙酰氯(3.10g，crude)。所得溶液在室温继续搅拌2h。加水(100mL)淬灭反应。所得混合溶液用二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(50mL)，用无水Na2SO4干燥。将减压浓缩得到的残余物应用于用EA/正己烷(v∶v＝3∶2)洗脱的硅胶柱。由此得到1.00g(34％)的2-氰基-N-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)乙酰胺，其为黄色固体。LCMS：m/z＝218[M+1]+。
步骤2. 2-氰基-N-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-氧代-3-(2，5，6-三氯吡啶-3-基)丙酰胺
将2，5，6-三氯烟酸(5.01g，22.12mmol)、二氯亚砜(30mL)放在用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中。所得混合物加热至80℃并搅拌2h。将所得溶液减压浓缩。由此得到5.10g(粗品)的2，5，6-三氯烟酰氯，其可直接用于下一步。
将2-氰基N-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)乙酰胺(3.01g，13.85mmol)和四氢呋喃(40mL)放于250-mL圆底烧瓶中，所得混合物在0℃搅拌。分三批加入NaH(1.16g，28.99mmol)。所得混合物在0℃继续搅拌40min。然后滴加溶解于四氢呋喃(10mL)的2，5，6-三氯烟酰氯(3.19g，13.03mmol)。所得反应混合物在25℃搅拌2h。所得反应混合物减压浓缩。所得粗产品进一步通过用ACN/H2O(0％～30％)洗脱的反相C18柱纯化。由此得到5.89g(粗品)的2-氰基-N-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-氧代-3-(2，5，6-三氯吡啶-3-基)丙酰胺，其为黄色固体。LCMS：m/z＝425[M+1]+。
步骤3. 6，7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(中间体C).
将2-氰基-N-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-氧代-3-(2，5，6-三氯吡啶-3-基)丙酰胺(5.89g，13.83mmol)，四氢呋喃(70mL)放入用氮气惰性气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中并在室温搅拌。加入NaH(2.73g，68.25mmol)。所得混合物在50℃搅拌2h。减压浓缩反应。将残余物溶于100mL水并且用AcOH调节pH至7。将所得固体过滤并减压干燥，由此得到5.85g(两步收率108％)的6，7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝389[M+1]+。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)68.77(d，J＝5.7Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.89(d，J＝5.4Hz，1H)，3.01-2.88(m，1H)，2.19(s，3H)，1.21(d，J＝6.9Hz，3H)，1.14(d，J＝6.9Hz，3H).
步骤4.(s)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯.
1-苄基-4-(叔丁基)(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1，4-碳酸酯(2.99g，8.32mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液通过10％的Pd/C(1.03g)用大气压力下的氢气在室温处理2h。将催化剂过滤并将滤液减压浓缩。由此得到2.3g的(S)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其为无色油状。LCMS：m/z＝226[M+1]+。
步骤5.(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈.
将(S)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.3g，10.21mmol)，HCl/二氧六环(10ml)，二氧六环(10mL)放入用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中。所得反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物减压浓缩。由此得到1.8g(粗品)的(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈，其为白色固体。LCMS：m/z＝126[M+1]+。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)610.10(s，2H)，4.07-3.82(m，1H)，3.80-3.41(m，4H)，3.41-2.93(m，4H)。
步骤6.(S)-4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
将6，7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(2.51g，6.45mmol)、POCl3(3.12g，20.34mmol)、DIEA(3.21g，24.84mmol)和乙腈(30mL)放入用氮气惰性气体氛围吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中。所得混合物在80℃搅拌1h。反应降温至室温并减压浓缩。将4，6，7-三氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(2.63g，6.45mmol)、乙腈(30mL)、DIEA(3.24g，20.05mmol)和(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈(1.272g，7.87mmol)放入用氮气惰性气体氛围吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中。反应混合物在室温搅拌0.5h。反应混合物冷却至0℃并且加入丙烯酰氯(602mg，6.65mmol)。反应混合物在室温继续搅拌0.5h并且减压浓缩。残余物通过用EA/正己烷＝3/2(v∶v)洗脱的硅胶柱纯化。由此得到1.45g(三步收率41％)的(S)-4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为浅黄色固体。LCMS：m/z＝550[M+1]+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.50(d，J＝3.9Hz，2H)，7.37-7.24(m，1H)，6.87(s，1H)，6.33(d，J＝16.6Hz，1H)，5.87(d，J＝10.8Hz，1H)，4.43-3.89(m，5H)，3.77-3.36(m，2H)，3.13(s，1H)，3.02-2.89(m，1H)，2.85-2.47(m，1H)，2.08-1.92(m，3H)，1.20-0.98(m，6H)。
步骤7. 4-((S)-4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
将(S)-4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(204mg，0.37mmol)，3-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂烷-2-基)苯酚(83mg，0.53mmol)、Pd(dppf)Cl2(58mg，0.08mmol)、碳酸钠(140mg，1.32mmol)、二氧六环(5mL)和水(1mL)25-mL加入圆底烧瓶中。所得混合物在80℃搅拌1h。将反应混合物过滤并减压浓缩。残余物通过用CH3CN/H2O(0.05％NH4HCO3)＝3/2(v∶v)洗脱的Prep-HPLC纯化。由此得到32mg(41％)的4-((S)-4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝626[M+1]。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(d，J＝10.1Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.41(d，J＝4.7Hz，1H)，7.29-7.15(m，2H)，6.94(s，1H)，6.80-6.54(m，2H)，6.24(d，J＝16.5Hz，1H)，5.82(d，J＝10.6Hz，1H)，5.31-4.44(m，2H)，4.32-3.83(m，4H)，3.68-3.37(m，2H)，3.08-2.88(m，1H)，2.84-2.63(m，1H)，1.98-1.78(m，3H)，1.23-0.99(m，3H)，0.97-0.75(m，3H).
步骤8. 4-((s)-4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-6-氯-7-(3，5-二氯-2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物3”)
将4-((S)-4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(124mg，0.20mmol)，NCS(48mg，0.36mmol)，冰醋酸(5mL)放入25-mL圆底烧瓶中。反应混合物在室温搅拌2天。将反应混合物过滤并减压浓缩。残余物通过Prep-HPLCCH3CN/H2O(0.05％NH4HCO3)＝2/1纯化。由此得到8mg(6％)的4-((S)-4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-6-氯-7-(3，5-二氯-2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物3”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝694[M+1]+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.55(s，1H)，8.43(d，J＝4.8Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.27(s，1H)，6.94(s，1H)，6.36(d，J＝16.4Hz，1H)，5.90(d，J＝10.5Hz，1H)，5.39-5.11(m，1H)，4.36-3.86(m，4H)，3.82-3.37(m，2H)，3.10-2.75(m，2H)，2.74-2.45(m，1H)，2.14-1.90(m，3H)，1.26-1.12(m，3H)，1.09-0.84(m，3H).
实施例4
4-((S)-4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物4”)
步骤1. 4-((S)-4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈.
将(S)-4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(101mg，0.36mmol)、3-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂烷-2-基)苯胺(149mg，1.01mmol)、四三苯基膦钯(69mg，0.12mmol)、碳酸钠(92mg，1.36mmol)，二氧六环(8mL)和水(2mL)放入用氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL密封管中。反应混合物在80℃搅拌4h。将反应混合物过滤并减压浓缩。残余物通过用ACN/H2O(0.5％)HCl＝7/3洗脱的C18柱子纯化。由此得到29mg(13％)的4-((S)-4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝625[M+1]+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.60(dd，J＝10.0，5.6Hz，2H)，7.75-7.65(m，1H)，7.18-6.84(m，2H)，6.52(d，J＝8.3Hz，1H)，6.43-6.32(m，2H)，5.91(d，J＝10.7Hz，1H)，5.44-5.16(m，1H)，4.40-3.95(m，5H)，3.64(s，2H)，3.15-2.90(m，2H)，2.40-2.10(m，3H)，1.45-1.00(m，6H).
步骤2. 4-((S)-4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物4”).
将4-((S)-4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(157mg，0.25mmol)，NCS(65mg，0.49mmol)和冰醋酸(6mL)放入用氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中。所得混合物在室温搅拌48h。加水(100mL)淬灭反应，所得溶液用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(10mL)，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物用Prep-HPLC(ACN/H2O(0.5％)NH4HCO3＝7/3(v∶v))纯化。由此得到22mg(两步收率13％)4-((S)-4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物4”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝693[M+1]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)68.64-8.56(m，1H)，8.45(t，J＝4.9Hz，1H)，7.46-7.25(m，2H)，6.91(s，1H)，6.37(d，J＝16.8Hz，1H)，5.86(d，J＝10.7Hz，1H)，5.48-5.08(m，2H)，4.35-3.95(m，4H)，3.61(s，1H)，3.10-2.50(m，3H)，2.16-1.88(m，3H)，1.23-1.13(m，3H)，1.12-0.93(m，3H).
实施例5
4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物5”)
步骤1.叔丁基(S)-4-(6，7-二氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯
将6，7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(3.68g，9.46mmol)、三氯氧磷(4.52g，29.50mmol)、DIEA(5.21g，40.29mmol)和乙腈(40mL)放入用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中。混合物在80℃搅拌0.5h。反应降温至室温并减压浓缩。将4，6，7-三氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(3.84g，9.46mmol)、乙腈(30mL)、DIEA(5.29g，40.93mmol)和(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.034g，10.17mmol)放入用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中。反应混合物在室温搅拌0.5h。反应混合物减压浓缩。残余物通过用EA/正己烷＝3/2(v∶v)洗脱的硅胶柱纯化。由此得到2.24g(两步收率41％)(S)-4-(6，7-二氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其为浅黄色固体。LCMS：m/z＝571[M+1]+。
步骤2.(S)-4-(4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
将(S)-4-(6，7-二氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.24g，3.92mmol)、三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(15mL)放入用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中。反应混合物在室温搅拌1h。将反应减压浓缩。
将(S)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(1.84g，3.92mmol)、二氯甲烷(20mL)、DIEA(1.872g，14.48mmol)和丙烯酰氯(0.442g，4.88mmol)放入用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中。反应混合物在室温搅拌0.5h。用H2O(100mL)淬灭反应，二氯甲烷(100mL)萃取三次，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过用EA/正己烷＝3/2(v∶v)洗脱的硅胶柱纯化。由此得到1.87g(两步收率91％)的(S)-4-(4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为浅黄色固体。LCMS：m/z＝525[M+1]+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.50(d，J＝5.0Hz，1H)，8.44(s，1H)，7.34-7.28(m，1H)，6.94-6.76(m，1H)，6.32(d，J＝17.2Hz，1H)，5.87-5.79(m，1H)，4.51-4.37(m，2H)，4.01-3.75(m，1H)，3.60(d，J＝12.4Hz，2H)，2.86-2.72(m，1H)，2.72-2.62(m，1H)，2.62-2.47(m，1H)，2.02(d，J＝9.4Hz，3H)，1.21-1.15(m，3H)，1.15-1.07(m，3H)，1.04-1.02(m，3H)。
步骤3. 4-((s)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
25-mL将(S)-4-(4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(0.305g，0.78mmol)、3-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂烷-2-基)苯胺(0.524g，2.21mmol)、四三苯基膦钯(0.105g，0.09mmol)、碳酸钠(0.325g，3.07mmol)、二氧六环(8mL)和水(1mL)放入用氮气惰性气氛吹扫并维持的20-mL圆底烧瓶中。反应混合物在80℃搅拌1h。用H2O(50mL)淬灭反应混合物，用二氯甲烷萃取(50mL)三次，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过用EA/正己烷＝3/2(v∶v)洗脱的硅胶柱纯化。由此得到269mg(57％)的4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝600[M+1]+。
步骤4. 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物5”)
将4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(182mg，0.30mmol)、NCS(89mg，0.67mmol)、HOAc(5mL)放置于25-mL圆底烧瓶中。反应混合物在室温搅拌2天。用水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL)萃取三次，用50mL饱和碳酸氢钠(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，通过无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物用Prep-HPLC(CH3CN/H2O(0.05％NH4HCO3)＝2/1纯化。由此得到8mg(6％)的4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物5”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝668[M+1]+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.75-8.25(m，2H)，7.58-7.14(m，2H)，7.05-6.70(m，1H)，6.36(d，J＝15.7Hz，1H)，5.90(d，J＝10.5Hz，1H)，4.73-3.95(m，5H)，3.85-3.50(m，2H)，2.95-2.50(m，1H)，2.25-1.80(m，3H)，1.50-0.70(m，9H)。
实施例6
4-((3S，5R)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物6”)
(P)-4-((3S，5R)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
(M)-4-((3S，5R)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
步骤1. 2-氰基-N-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-氧代-3-(2，5，6-三氯吡啶-3-基)丙酰胺
将2，5，6-三氯烟酸(99.63g，439.98mmol)，二氯亚砜(500mL)放置于用氮气惰性气氛吹扫并维持的1000-mL圆底烧瓶中。将混合物加热至80℃并搅拌3h。将溶液减压浓缩。由此得到100.97(93.68％，产率)的2，5，6-三氯烟酰氯，其可直接用于下一步。
将2-氰基-N-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)乙酰胺(15.08g，69.40mmol)和四氢呋喃(150mL)放置于500-mL圆底烧瓶中，混合物在0℃搅拌。分三次加入NaH(6.05g，151.25mmol)。混合物在0℃继续搅拌1h。然后滴加溶于THF(50mL)的2，5，6-三氯烟酰氯(15.43g，63.01mmol)。反应混合物在0℃搅拌2h。将反应混合物减压浓缩。将所得粗产品倾倒至5％的醋酸水溶液(200mL)中并搅拌30min。将所得固体过滤并真空干燥，由此得到21.98g(74％)的2-氰基-N-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-氧代-3-(2，5，6-三氯吡啶-3-基)丙酰胺，其为黄色固体。LCMS：m/z＝425[M+1]+。
步骤2. 6，7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
将2-氰基-N-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-氧代-3-(2，5，6-三氯吡啶-3-基)丙酰胺(20.08g，47.17mmol)，乙腈(200mL)放置于用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL圆底烧瓶中并在室温搅拌。加入碳酸铯(72.32g，221.96mmol)。混合物在50℃搅拌1h。将反应过滤并将母液真空浓缩。将残余物溶于100mL水中并用AcOH调节pH至6。将所得固体过滤并真空干燥，由此得到15g(82％产率)的6，7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝389[M+1]+。
步骤3. 4-((3R，5S)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
将500-mL茄形瓶，维持氮气氛围加入将6，7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(6.21g，15.95mmol)、三氯氧磷(6.88g，48.87mmol)、DIEA(6.80g，52.61mmol)和乙腈(100mL)放置于用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL圆底烧瓶中。混合物在80℃搅拌2h。将反应冷却至室温并在真空下浓缩。由此得到4，6，7-三氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其可直接用于下一步。
另取500-mL茄形瓶，维持氮气氛围加入将4，6，7-三氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(粗品)，DIEA(6.80g，52.61mmol)，乙腈(100mL)，(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(2.17g，19.00mmol)加入用氮气惰性气氛吹扫并维持的500-mL圆底烧瓶中。混合物在室温搅拌1h。LCMS监控反应结束。将丙烯酰氯(2.61g，28.83mmol)加入到反应溶液中。混合物在室温搅拌1h。所得溶液在真空下浓缩并应用于用EA/正己烷洗脱的硅胶柱。由此得到4.30g(50％产率)的4-((3R，5S)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝539[M+1]+。
步骤4. 4-((3S，5R)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
将4-((3S，5R)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(289mg，0.54mmol)，3-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂烷-2-基)苯胺(281mg，1.19mmol，2.2leq)、Pd(dppf)Cl2(73mg，99.77umol，0.19eq)、碳酸钠(193mg，1.82mmol，3.40eq)，二氧六环(4mL)和水(1mL)放置于用氮气惰性气氛吹扫并维持的8-mL密封管中。反应混合物在80℃搅拌1.5h。将反应混合物过滤并在真空下浓缩。残余物通过用EA/正己烷(7/3(v∶v))洗脱的硅胶柱纯化。由此得到282mg(粗品)的4-((3S，5R)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝614[M+1]+。
步骤5. 4-((3S，5R)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物6”)
将4-((3S，5R)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(282mg，0.46mmol)、NCS(125mg，0.94mmol)和AcOH(20mL)放置于500-mL反应瓶中。反应混合物在室温搅拌48h。将反应混合物升温至50℃并继续搅拌3h。用水(40mL)淬灭反应混合物。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3×30mL)，合并有机相并在真空下浓缩。残余物用Prep-HPLC(CH3CN/H2O＝3/2(v∶v))纯化。由此得到31mg(9.88％)的4-((3S，5R)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物6”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝682[M+1]+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.83(s，1H)，8.43(d，J＝5.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.5，2.3Hz，1H)，7.27(d，J＝4.9Hz，1H)，6.88(dd，J＝16.7，10.7Hz，1H)，6.32(dd，J＝16.7，2.0Hz，1H)，5.83(dd，J＝10.6，1.9Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.06-3.92(m，2H)，3.90-3.74(m，2H)，2.70-2.63(m，1H)，2.10-1.92(m，3H)，1.66(t，J＝6.1Hz，6H)，1.22-1.11(m，3H)，1.06(d，J＝6.8Hz，1H)，0.96(d，J＝6.8Hz，2H).
4-((3R，5S)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(150mg，“化合物6”)的混合物通过Chiral-Prep-HPLC按照如下条件纯化：柱子，ChiralpakIBN，0.46cmI.D.×15cmL；流动相：MeOH(在6min内持续用100％MeOH)；检测波长：UV 254nm。分离得到61mg(41％)的4-((3R，5S)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第一洗脱物，“化合物6A”，M或P阻转异构体)，其为黄色固体；
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.73(s，1H)，8.33(d，J＝5.0Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.4，2.8Hz，1H)，7.19-7.14(m，1H)，6.88-6.72(m，1H)，6.23(d，J＝16.6Hz，1H)，5.74(d，J＝10.7Hz，1H)，4.67(s，2H)，3.96-3.84(m，2H)，3.81-3.67(m，2H)，2.73-2.52(m，1H)，2.01-1.83(m，3H)，1.56(t，J＝5.9Hz，6H)，1.07(dd，J＝10.1，6.9Hz，3H)，0.89-0.76(m，3H)；
以及47mg(31％)的4-((3R，5S)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第二洗脱物，“化合物6B”，P或M阻转异构体)，其为黄色固体；
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.73(s，1H)，8.34(d，J＝5.0Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.5，2.6Hz，1H)，7.17(d，J＝5.0Hz，1H)，6.89-6.72(m，1H)，6.23(d，J＝16.6Hz，1H)，5.74(d，J＝10.6Hz，1H)，4.67(s，2H)，3.98-3.85(m，2H)，3.78-3.65(m，2H)，2.71-2.53(m，1H)，2.02-1.82(m，3H)，1.56(t，J＝5.8Hz，6H)，1.12-1.01(m，3H)，1.00-0.83(m，3H).
实施例7
4-((3S，5R)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(3，5-二氯-2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物7”)
步骤.4-((3S，5R)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
将4-((3S，5R)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(150mg，0.28mmol)、3-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼喃-2-基)苯酚(83mg，0.53mmol)、Pd(dppf)Cl2(22mg，0.03mmol)、碳酸钠(152mg，1.55mmol)、二氧六环(5mL)和水(1mL)放置于25-mL的圆底烧瓶中。反应混合物在80℃搅拌1h。用水(50mL)淬灭反应混合物，用DCM(50mL)萃取三次，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。残余物用Prep-HPLC纯化CH3CN/H2O(0.05％NH4HCO3)＝3/2(v∶v)。由此得到47mg(26％)的4-((3S，5R)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝615[M+1]+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.82(s，1H)，8.66(d，J＝5.4Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.25(d，J＝7.2Hz，1H)，6.97-6.83(m，1H)，6.75-6.53(m，2H)，6.35(d，J＝16.6Hz，1H)，5.86(d，J＝10.7Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.05(d，J＝13.0Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.20-3.05(m，1H)，2.30(s，3H)，1.67(d，J＝6.0Hz，6H)，1.34(d，J＝6.6Hz，3H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤2. 4-((3S，5R)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(3，5-二氯-2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物7”)
将4-((3S，5R)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(358mg，0.35mmol)、NCS(104mg，0.78mmol)、HOAc(5mL)放置于25-mL圆底烧瓶中。反应混合物在室温搅拌2天。用H2O(50mL)淬灭反应混合物，用DCM(50mL)萃取三次，饱和NaHCO3水溶液(50mL)及饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤反应混合物并在真空下浓缩。残余物用Prep-HPLCCH3CN/H2O(0.05％NH4HCO3)＝1/1(v∶v)纯化。由此得到70mg(28％)的4-((3S，5R)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(3，5-二氯-2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物7”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝683[M+1]+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.81(s，1H)，8.43(d，J＝5.1Hz，1H)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H)，7.30(s，1H)，6.89(dd，J＝16.7，10.6Hz，1H)，6.32(dd，J＝16.7，1.9Hz，1H)，5.83(dd，J＝10.6，1.8Hz，1H)，4.77(s，2H)，4.07-3.93(m，2H)，3.91-3.75(m，2H)，2.83-2.67(m，1H)，2.04(s，3H)，1.71-1.59(m，6H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.01(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例8
4-((R)-4-丙烯酰-3-甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(3，5-二氯-2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物8”)
步骤1.(R)-4-(6，7-二氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将6，7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(1.05g，2.71mmol)、三氯氧磷(2.04g，13.27mmol)、DIEA(3.09g，23.93mmol)和乙腈(20mL)放置于用氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中。混合物在80℃搅拌2h。将反应冷却至室温并在真空下浓缩。由此得到4，6，7-三氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其可直接用于下一步。
将4，6，7-三氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(粗品)和乙腈(10mL)放置于用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中。加入DIEA(3.09g，23.93mmol)和(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(507mg，2.53mmol)。反应混合物在室温搅拌2h。然后加水(50mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物通过用EA/正己烷(V/V＝5/4)洗脱的硅胶柱纯化，由此得到0.95g(两步收率65％)的(R)-4-(6，7-二氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其为红色固体。LCMS：m/z＝571[M+1]+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.55-8.45(m，2H)，7.38-7.28(m，1H)，4.48(s，1H)，4.20-4.08(m，2H)，3.99-3.81(m，2H)，3.74-3.51(m，2H)，2.78-2.50(m，1H)，2.10-1.98(m，3H)，1.59-1.44(m，9H)，1.34(dd，J＝14.7，7.2Hz，3H)，1.22-1.01(m，6H)。
步骤2.(R)-4-(4-丙烯酰-3-甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
将(R)-4-(6，7-二氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.58g，4.51mmol)、DCM(60mL)、三氟乙酸(23.10g，202.59mmol)放置于250mL圆底烧瓶中。反应在室温反应1h。反应混合物在真空下浓缩。将残余物溶于DCM(40mL)，随后在室温加入三乙胺(2.91g，28.78mmol)并且在0～10℃之间加入丙烯酰氯(0.644g，7.12mmol)，反应在室温反应30min。反应混合物在真空下浓缩并且应用于硅胶柱，用EA/Hex(v/V＝0％～45％)洗脱。收集洗脱液并在真空下浓缩。由此得到(1.69g，3.22mmol，71.29％)的6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基-3-吡啶基)-4-[(3R)-3-甲基-4-丙-2-烯酰基-哌嗪-1-基]-2-氧代-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝525[M+1]+。
步骤3. 4-((R)-4-丙烯酰-3-甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
将(R)-4-(4-丙烯酰-3-甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(401mg，0.76mmol)、(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(568mg，3.64mmol)、四三苯基膦钯(123mg，0.11mmol)、碳酸钠(320mg，3.02mmol)、二氧六环(5mL)和水(2mL)放置于用氮气惰性气氛吹扫并维持的8-mL密封管中。反应混合物在80℃搅拌1.5h。将反应混合物过滤并在真空下浓缩。残余物通过用EA/正己烷(7/3(v∶v))洗脱的硅胶柱纯化。由此得到213mg(粗品)的4-((R)-4-丙烯酰-3-甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝601[M+1]+。
步骤4. 4-((R)-4-丙烯酰-3-甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(3，5-二氯-2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物8”)
将4-((R)-4-丙烯酰-3-甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(147mg，0.24mmol)、NCS(77mg，0.58mmol)和AcOH(4mL)放置于25-mL圆底烧瓶中。反应混合物在室温搅拌1h。将温度升至50℃并将混合物继续搅拌3h。加水(20mL)淬灭反应混合物。所得溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相并在真空下浓缩。残余物用Prep-HPLC(CH3CN/H2O＝3/2(v∶v))纯化。由此得到12mg的4-((R)-4-丙烯酰-3-甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(3，5-二氯-2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物8”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝669[M+1]+。
实施例9
4-((R)-4-丙烯酰-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物9”)
(P)-4-((R)-4-丙烯酰-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
(M)-4-((R)-4-丙烯酰-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
步骤1. 4-((R)-4-丙烯酰-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈.
将(R)-4-(4-丙烯酰-3-甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(403mg，0.77mmol)、(2-氨基-6-氟苯基)硼酸(569mg，2.40mmol)、四三苯基膦钯(260mg，0.23mmol)、碳酸钠(438mg，4.13mmol)、二氧六环(8mL)和水(2mL)放置于用氮气惰性气氛吹扫并维持的25-mL密封管中。反应混合物在80℃搅拌4h。将反应混合物过滤并在真空下浓缩。残余物通过Prep-HPLC(CH3CN/H2O＝4/6(v∶v))纯化。由此得到50mg(11％)的4-((R)-4-丙烯酰-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝600[M+1]+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.62-8.52(m，1H)，8.45(dd，J＝12.2，5.0Hz，1H)，7.36-7.22(m，1H)，7.17-7.06(m，1H)，6.87(dd，J＝16.8，10.7Hz，1H)，6.57-6.47(m，1H)，6.43-6.26(m，2H)，5.85(d，J＝10.7Hz，1H)，4.76-3.82(m，6H)，3.66(s，1H)，2.90-2.55(m，1H)，2.20-1.85(m，3H)，1.53-1.41(m，3H)，1.23-1.12(m，3H)，1.10-0.88(m，3H)。
步骤2. 4-((R)-4-丙烯酰-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物9”)
将4-((R)-4-丙烯酰-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(255mg，0.42mmol)，NCS(125mg，0.84mmol)，和AcOH(4mL)放置于用氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中。混合物在室温搅拌2天。然后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物用Prep-HPLC纯化(CH3CN/H2O＝6/4(v∶v))。由此得到60mg(21％)的4-((R)-4-丙烯酰-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物9”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝668[M+I]+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.63-8.53(m，1H)，8.49-8.41(m，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.32-7.24(m，1H)，6.86(dd，J＝16.7，10.6Hz，1H)，6.30(dd，J＝16.7，1.7Hz，1H)，5.84(dd，J＝10.6，1.7Hz，1H)，4.50-4.16(m，2H)，4.14-3.84(m，3H)，3.79-3.50(m，2H)，2.90-2.50(m，1H)，2.19-1.89(m，3H)，1.55-1.35(m，3H)，1.25-1.13(m，3H)，1.12-0.92(m，3H)。
4-((R)-4-丙烯酰-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(600mg，“化合物9”)的阻转异构体混合物通过Chiral-Prep-HPLC采用如下条件纯化：柱子，ChiralpakIBN，0.46cmI.D.×15cmL；流动相，n-正己烷/EtOH＝50/50(V/V)；检测波长，UV254nm。由此得到262mg(43.7％)的4-((R)-4-丙烯酰-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第一洗脱物，化合物9A”，M或P阻转异构体)为黄色固体；
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(d，J＝5.7Hz，1H)，8.39-8.26(m，1H)，7.33-7.22(m，1H)，7.24-7.15(m，1H)，6.88-6.66(m，1H)，6.20(d，J＝16.7Hz，1H)，5.73(dd，J＝10.7，1.8Hz，1H)，4.16(d，J＝12.6Hz，2H)，4.05-3.70(m，3H)，3.69-3.30(m，2H)，2.75-2.63(m，1H)，1.96-1.83(m，3H)，1.38-1.25(m，3H)，1.12-0.85(m，6H)；
以及272mg(45.3％)的4-((R)-4-丙烯酰-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第二洗脱物，“化合物9B”，P或M阻转异构体)为黄色固体。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.47(s，1H)，8.35-8.28(m，1H)，7.33-7.22(m，1H)，7.19-7.10(m，1H)，6.88-6.66(m，1H)，6.20(d，J＝16.7，1.8Hz，1H)，5.73(dd，J＝10.6，1.8Hz，1H)，4.14(d，J＝13.2Hz，2H)，4.00-3.76(m，3H)，3.69-3.30(m，2H)，2.64-2.40(m，1H)，2.02-1.88(m，3H)，1.40-1.31(m，3H)，1.05(dd，J＝10.8，6.8Hz，3H)，0.96-0.83(m，3H)。
实施例10
7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-4-(4-(2-丁炔酰基)哌嗪-1-基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物10”)
步骤1. 4-(7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(6，7-二氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(183.00g，328.27mmol)、3-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂烷-2-基)苯胺(235.77g，994.48mmol)、PdCl2(dppf)2(25.14g，34.36mmol)、碳酸钠(105.32g，993.69mmol)，水(900mL)，1，4-二氧六环(3600mL)放置于经氮气惰性气氛吹扫并维持的10L三颈圆底烧瓶中。反应在89℃搅拌12小时。将反应过滤并在真空下浓缩。将残余物应用于用正己烷/乙酸乙酯(V/V＝20％-60％)洗脱的硅胶柱。收集洗脱液并在真空下浓缩。粗产品用正己烷/乙酸乙酯(V/V＝10/1)打浆并将混合物过滤。由此得到(154.39g，244.24mmol，收率74.40％)的4-[7-(2-氨基-6-氟-苯y1)-6-氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-1，8-萘啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其为黄色固体。
步骤2. 4-(7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-[7-(2-氨基-6-氟-苯基)-6-氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基-3-吡啶)-2-氧代-1，8-萘啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.933g，1.48mmol)、NCS(0.451g，3.38mmol)、醋酸(20mL)加入100mL三口瓶中，反应在25℃下反应12小时，然后将反应加热至50℃2.5小时。用饱和碳酸钠(水溶液)(150mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(80mL×3)进行萃取，收集有机相，用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。反应在真空下浓缩。由此得到(0.98g，1.40mmol，收率94.62％)的4-[7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟-苯y1)-6-氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基-3-吡啶)-2-氧代-1，8-萘啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其为黄色固体。
步骤3. 7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-4-(4-(2-丁炔酰基)哌嗪-1-基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物10”).
将4-(7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(271mg，0.39mmol)、三氟乙酸(0.5mL)、二氯甲烷(2mL)放置于经氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中。反应混合物在室温搅拌0.5小时。将反应混合物在真空下浓缩。残余物用MeCN(3mL)溶解，随后加入DIEA(3.0mL，21.58mmol)、HATU(179mg，0.47mmol)、2-丁炔酸(33mg，0.39mmol)。反应在室温搅拌0.5小时。加水(30mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相合并用饱和食盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物用Prep-HPLC(乙腈/水＝0％-60％)纯化。由此得到64mg(收率25％)的7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-4-(4-(2-丁炔酰基)哌嗪-1-基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物10”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝666[M+1]+。
1HNMR(400MHz，Methanol-d4)68.53(d，J＝2.2Hz，1H)，8.43(d，J＝5.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，7.29-7.23(m，1H)，4.19-4.09(m，2H)，4.04-3.81(m，6H)，2.84-2.70(m，1H)，2.12-1.93(m，6H)，1.22-1.12(m，3H)，1.00(dd，J＝42.8，6.7Hz，3H)。
实施例11
4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物11”)
(P)-4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6一氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
(M)-4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
步骤1. 4，6，7-三氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
将6，7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(980mg，2.51mmol)、三氯氧磷(1150mg，7.50mmol)、DIEA(1.32g，10.21mmol)和乙腈(12mL)放置于经氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中。混合物在80℃搅拌2小时。反应冷却至室温并在真空下浓缩。由此得到4，6，7-三氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其可直接用于下一步。
步骤2. 4-(6，7-二氯-3-氰基-1-(2-异丙基-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4，6，7-三氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(1.20g，粗品)和乙腈(20mL)、DIEA(660mg，5.10mmol)和叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(0.57g，3.06mmol)放置于经氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中。反应混合物在室温搅拌2小时。加水(50mL)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过用乙酸乙酯/正己烷(V/V＝30％～70％)洗脱的硅胶柱纯化。由此得到0.92g(两步收率65％)的4-(6，7-二氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其为黄色固体。LCMS：m/z＝557[M+1]+。
步骤3. 4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
将4-(6，7-二氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(920mg，1.65mmol)、三氟乙酸(4ml)、二氯甲烷(15mL)放置于经氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中。反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物在真空下浓缩。在50mL圆底烧瓶中将残余物用DCM(15mL)溶解，随后加入DIEA(1.02g，10.08mmol)。反应混合物冷却至0℃并且加入丙烯酰氯(190mg，2.09mmol)。混合物在室温搅拌2h。加水(30mL)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物通过用乙酸乙酯/正己烷(V/V＝40％～80％)洗脱的硅胶柱纯化。由此得到0.86g(粗品)的4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝511[M+1]+。
步骤4. 4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物11-4”)
将4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(99mg，0.19mmol)、3-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼喃-2-基)苯胺(78mg，0.33mmol)、四三苯基膦钯(44mg，0.03mmol)、碳酸钠(65mg，0.61mmol)、二氧六环(4mL)and水(1mL)放置于经氮气惰性气氛吹扫并维持的20-mL密封管中。反应混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物过滤并在真空下浓缩。残余物用Prep-HPLC(乙腈/水＝1/1(v∶v))纯化。由此得到12mg(10％)的4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物11-4”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝586[M+1]+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.52(s，1H)，8.46(d，J＝5.0Hz，1H)，7.29(d，J＝4.7Hz，1H)，7.11(d，J＝6.6Hz，1H)，6.89(dd，J＝16.7，10.6Hz，1H)，6.56-6.49(m，1H)，6.38-6.30(m，2H)，5.90-5.81(m，1H)，4.18-3.84(m，8H)，2.82-2.70(m，1H)，2.08-1.98(m，3H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，1.10-0.93(m，3H)。
步骤5. 4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
将4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物11-4”)(104mg，0.18mmol)、NCS(56mg，0.42mmol)和醋酸(3mL)放置于经氮气惰性气氛吹扫并维持的8-mL密封管中。反应混合物在25℃搅拌过夜。反应混合物在真空下直接浓缩并且用Prep-HPLC(乙腈/水＝4/1)纯化.由此得到11mg(9.46％)的4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物11”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝654[M+1]+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.57(s，1H)，8.45(d，J＝4.8Hz，1H)，7.41(d，J＝7.1Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.90(dd，J＝16.7，10.7Hz，1H)，6.33(dd，J＝16.4Hz，1H)，5.86(d，J＝10.7Hz，1H)，4.14-3.88(m，8H)，2.82-2.63(m，1H)，2.15-1.95(m，3H)，1.23-0.95(m，6H)。
将4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈阻转异构体(150mg)的阻转异构体混合物通过Chiral-Prep-HPLC按照如下条件纯化：柱子，ChiralpakIBN，0.46cmI.D.×15cmL；流动相，正己烷/乙醇＝50/50(V/V)；检测波长，UV254nm)。由此得到61mg(41％)的4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第一洗脱物，“化合物11A”，M或者P阻转异构体)，其为黄色固体；
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.54(d，J＝1.2Hz，1H)，8.41(d，J＝5.0Hz，1H)，7.39-7.33(m，1H)，7.31-7.17(m，1H)，6.87(dd，J＝16.8，10.6Hz，1H)，6.30(dd，J＝16.8，1.9Hz，1H)，5.83(dd，J＝10.6，1.9Hz，1H)，4.04-3.85(m，8H)，2.92-2.60(m，1H)，2.10-1.88(m，3H)，1.18-1.14(m，3H)，1.09-0.93(m，3H)。
以及47mg(31％)的4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第二洗脱物，“化合物11B”，P或者M阻转异构体)，其为黄色固体；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.54(d，J＝1.3Hz，1H)，8.41(d，J＝5.0Hz，1H)，7.39-7.33(m，1H)，7.28-7.19(m，1H)，6.87(dd，J＝16.8，10.6Hz，1H)，6.31(dd，J＝16.8，1.8Hz，1H)，5.84(dd，J＝10.6，1.8Hz，1H)，4.10-3.84(m，8H)，2.84-2.62(m，1H)，2.08-1.94(m，3H)，1.18-1.13(m，3H)，1.09-0.93(m，3H)。
实施例12
4-(4-丙烯酰基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物12”)
步骤1. 4-(4-丙烯酰基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
将7-氯-6-氟-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(389mg，1.04mmol)、三氯氧磷(552mg，3.60mmol)、DIEA(651mg，5.04mmol)和乙腈(15mL)放置于经氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中。混合物在80℃搅拌1小时。反应降温至室温并在真空下浓缩。
将4，7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(480mg，3.71mmol)，乙腈(20mL)，DIEA(480mg，3.71mmol)和2-(哌嗪-2-基)乙腈(169mg，1.35mmol)放置于经氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中。反应混合物在室温搅拌0.5小时。反应混合物降温至0℃并加入丙烯酰氯(120mg，1.33mmol)。加水(50mL)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物通过用乙酸乙酯/正己烷(2/1(v∶v))洗脱的硅胶柱纯化。由此得到0.55g(两步收率86％)的4-(4-丙烯酰基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为浅黄色固体。LCMS：m/z＝534[M+1]+。
步骤2. 4-(4-丙烯酰基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
将4-(4-丙烯酰基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(61mg，0.11mmol)、3-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂烷-2-基)苯胺(63mg，0.27mmol)、四三苯基膦钯(21mg，0.02mmol)、碳酸钠(81mg，0.76mmol)、二氧六环(1mL)和水(0.1mL)放置于经氮气惰性气氛吹扫并维持的20-mL密封管中。反应混合物在80℃搅拌1小时。将反应混合物过滤并在真空下浓缩。残余物用Prep-HPLC(CH3CN/H2O＝5/4(v∶v))纯化。由此得到16mg(23％)的4-(4-丙烯酰基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝609[M+1]+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.69(d，J＝5.5Hz，1H)，8.38(d，J＝9.2Hz，1H)，7.91-7.72(m，1H)，7.30-7.04(m，1H)，6.91(s，1H)，6.53(d，J＝8.2Hz，1H)，6.47-6.28(m，2H)，5.90(d，J＝10.5Hz，1H)，5.29(s，1H)，4.45-3.84(m，4H)，3.49(d，J＝74.7Hz，2H)，3.30-2.88(m，3H)，2.43-2.05(m，3H)，1.45-1.21(m，3H)，1.21-1.00(m，3H)。
步骤3. 4-(4-丙烯酰基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
将4-(4-丙烯酰基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(86mg，0.14mmol)、NCS(39mg，0.29mmol)、醋酸(2mL)放置于20-mL圆底烧瓶中。反应混合物在室温搅拌2天。反应混合物在真空下浓缩。残余物用Prep-HPLC CH3CN/H2O(0.05％NH4HCO3)(V/V＝2/1))纯化。由此得到14mg(17％)的4-(4-丙烯酰基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物12”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝677[M+1]+。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.62-8.42(m，2H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24(t，J＝5.1Hz，1H)，6.25(d，J＝16.4Hz，1H)，5.83(d，J＝12.1Hz，1H)，5.64(d，J＝11.1Hz，1H)，5.35-4.90(m，2H)，4.53(s，1H)，3.80-4.25(m，5H)，3.04-2.88(m，1H)，2.83-2.69(m，1H)，2.04-1.84(m，3H)，1.05(dd，J＝13.0，6.6Hz，3H)，0.91(dd，J＝24.1，6.6Hz，3H)。
实施例13
4-(4-丙烯酰基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物13”)
步骤1. 4-(4-丙烯酰基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈.
将6，7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(1.02g，2.63mmol)、三氯氧磷(2.81g，18.29mmol)、DIEA(3.90g，30.18mmol)和乙腈(20mL)放置于经氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中。混合物在80℃搅拌1小时。反应冷却至室温并在真空下浓缩。粗产品直接用于下一步。
将4，7-二氯-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(粗品)、乙腈(20mL)，DIEA(1mL)和2-(哌嗪-2-基)乙腈(586mg，2.96mmol)放置于经氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中。反应混合物在室温搅拌0.5小时。反应混合物冷却至0℃并且加入丙烯酰氯(297mg，3.28mmol)。加水(50mL)淬灭反应，所得溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物通过用乙酸乙酯/正己烷(7/3(v∶v))洗脱的硅胶柱纯化。由此得到(0.686g，1.25mmol，收率47.37％)的4-(4-丙烯酰基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为浅黄色固体。LCMS：m/z＝550[M+1]+。
步骤2. 4-(4-丙烯酰基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
将4-(4-丙烯酰基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(453mg，822.98umol)、3-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂烷-2-基)苯胺(748mg，3.16umol)、四三苯基膦钯(279mg，241.44umol)、碳酸钠(390mg，3.68mmol)、二氧六环(10mL)和水(2mL)放置于经氮气惰性气氛吹扫并维持的25-mL密封管中。反应混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤并在真空下浓缩。残余物用硅胶柱(EA/正己烷(3/1(v∶v))纯化。由此得到(0.413g，660.70umol，收率80.28％)的4-(4-丙烯酰基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝625[M+1]+。
步骤3. 4-(4-丙烯酰基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
将4-(4-丙烯酰基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(307mg，0.49mmol)、NCS(148mg，1.11mmol)、醋酸(6mL)放置于20-mL圆底烧瓶中。反应混合物在室温搅拌16小时。然后反应升温至50℃并且反应1小时。用50mL饱和NaHCO3(水溶液)淬灭反应混合物并且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，在真空下浓缩。残余物用Prep-HPLC CH3CN/H2O(0.05％NH4HCO3)(V/V＝2/1)纯化。由此得到(化合物13，80mg，115.276umol，收率23.47％)的7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟-苯基)-6-氯-4-[3-(氰甲基)-4-丙-2-烯酰-哌嗪-1-基]-1-(2-异丙基-4-甲基-3-吡啶)-2-氧代-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝693[M+1]+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.55(d，J＝4.3Hz，1H)，8.46(dd，J＝14.0，5.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝14.7，4.9Hz，1H)，7.11(dt，J＝14.7，6.1Hz，1H)，6.52(d，J＝8.1Hz，1H)，6.44-6.30(m，1H)，5.90(dd，J＝10.6，1.8Hz，1H)，5.30(s，1H)，4.31-3.91(m，4H)，3.59-3.51(m，2H)，3.07-2.94(m，1H)，2.92-2.78(m，1H)，2.75-2.51(m，1H)，2.16-1.90(m，3H)，1.26-1.12(m，3H)，1.10-0.87(m，3H)。
实施例14
4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物14”)
步骤1. 4-(6，7-二氯-3-氰基-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将6，7-二氯-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(2.931g，7.007mmol)、三氯氧磷(3.239g，21.124mmol)、DIEA(3.982g，30.810mmol)和乙腈(35mL)放置于经氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中。混合物在80℃搅拌2小时。反应冷却至室温并在真空下浓缩。由此得到4，6，7-三氯-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其可直接用于下一步。
将4，6，7-三氯-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(粗品)和乙腈(35mL)放置于经氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中。加入DIEA(3.982g，30.810mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.157g，6.212mmol)。反应混合物在室温搅拌2小时。加水(50mL)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物通过用乙酸乙酯/正己烷(v/V＝2/8)洗脱的硅胶柱纯化。由此得到1.422g(两步收率23％)的4-(6，7-二氯-3-氰基-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。LCMS：m/z＝586[M+1]+。
步骤2.叔丁基4-(7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-3-氰基-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯
将4-(6，7-二氯-3-氰基-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.502g，0.86mmol)、(2-氨基-6-氟苯基)硼酸(0.452g，1.907mmol)、四三苯基膦钯(0.099g，0.086mmol)、碳酸钠(0.170g，1.604mmol)、二氧六环(10mL)和水(3mL)放置于经氮气惰性气氛吹扫并维持的25-mL密封管中。反应混合物在90℃反应4小时。将反应混合物过滤并在真空下浓缩。残余物通过用乙酸乙酯/正己烷(V/V＝2/1)洗脱的硅胶柱纯化。由此得到600mg(95％)的4-(7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-3-氰基-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其为黄色固体。LCMS：m/z＝661[M+1]+。
步骤3. 4-(7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-3-氰基-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-3-氰基-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.598g，0.91mmol)、NCS(0.261g，1.955mmol)和醋酸(8mL)放置于经氮气惰性气氛吹扫并维持的20-mL圆底烧瓶中。混合物在室温下搅拌2天。加水(10mL)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯(3x10mL)进行萃取，合并有机相并用饱和食盐水(1x50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物通过用(EA/正己烷(V/V＝7/3))洗脱的硅胶柱纯化。由此得到470mg(71％)的4-(7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-3-氰基-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其为黄色固体。LCMS：m/z＝729[M+1]+。
步骤4. 4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
将4-(7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-3-氰基-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.468g，0.64mmol)、三氟乙酸(4ml)和二氯甲烷(20mL)放置于经氮气惰性气氛吹扫并维持的20-mL圆底烧瓶中。反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物在真空下浓缩。在25-mL圆底烧瓶中，将残余物用DCM(3mL)溶解。加入DIEA(1.107g，8.57mmol)。反应混合物降温到0℃并加入丙烯酰氯(0.063g，0.70mmol)。混合物在室温搅拌2小时。加水(10mL)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(1x50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物用Prep-HPLC(CH3CN/H2O(V/V＝6/4))纯化。由此得到156mg(两步收率36％)的4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物14”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝683[M+1]+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.08(s，1H)，8.58(s，1H)，7.41(d，J＝7.5Hz，1H)，6.89(dd，J＝16.8，10.6Hz，1H)，6.33(dd，J＝16.7，1.5Hz，1H)，5.86(dd，J＝10.6，1.5Hz，1H)，4.14-3.85(m，8H)，2.89-2.74(m，1H)，2.73-2.57(m，1H)，1.24-1.14(m，6H)，1.10(d，J＝6.7Hz，3H)，0.99(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例15
4-((R)-4-丙烯酰-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物15”)
步骤1.(R)-4-(6，7-二氯-3-氰基-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将6，7-二氯-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(3.586g，8.57mmol)、三氯氧磷(3.961g，25.83mmol)、DIEA(4.768g，36.89mmol)和乙腈(45mL)放置于经氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中。混合物在80℃搅拌2h。反应冷却至室温并在真空下浓缩。由此得到4，6，7-三氯-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其可直接用于下一步。
将4，6，7-三氯-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(粗品)和乙腈(45mL)放置于经氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中。加入DIEA(4.768g，36.89mmol)和(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.911g，9.57mmol)。反应混合物在室温搅拌2h。加水(50mL)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3x50mL)，合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物通过用EA/正己烷(v/V＝2/8)洗脱的硅胶柱纯化。由此得到2.152g(两步收率42％)的(R)-4-(6，7-二氯-3-氰基-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其为黄色固体。LCMS：m/z＝600[M+1]+。
步骤2.(2R)-4-(7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-3-氰基-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯.
将(R)-4-(6，7-二氯-3-氰基-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.504g，0.84mmol)、(2-氨基-6-氟苯基)硼酸(0.427g，1.801mmol)、四三苯基膦钯(0.114g，0.098mmol)、碳酸钠(0.163g，1.54mmol)、二氧六环(10mL)和水(3mL)放置于经氮气惰性气氛吹扫并维持的20-mL密封管中。反应混合物在90℃搅拌4h。将反应混合物过滤并在真空下浓缩。残余物通过用(EA/正己烷(V/V＝2/1))洗脱的硅胶柱纯化。由此得到500mg(88％)的(2R)-4-(7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-3-氰基-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其为黄色固体。LCMS：m/z＝675[M+1]+。
步骤3.(2R)-4-(7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-3-氰基-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将(2R)-4-(7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-3-氰基-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.510g，0.76mmol)、NCS(0.225g，1.685mmol)和醋酸(8mL)放置于经氮气惰性气氛吹扫并维持的25-mL圆底烧瓶中。混合物在室温搅拌2天。加水(10mL)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3x10mL)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(1x50mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物通过用(EA/正己烷(v/V＝7/3))洗脱的硅胶柱纯化。由此得到410mg(73％)的(2R)-4-(7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-3-氰基-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其为黄色固体。LCMS：m/z＝743[M+1]+。
步骤4. 4-((R)-4-丙烯酰-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈.
将(2R)-4-(7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-3-氰基-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.408g，0.55mmol)、三氟乙酸(4ml)、二氯甲烷(20mL)放置于经氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中。反应混合物在室温搅拌2h。反应混合物在真空下浓缩。在25-mL圆底烧瓶中，用二氯甲烷(3mL)将残余物溶解。加入DIEA(0.963g，7.45mmol)。反应混合物冷却至0℃并滴加丙烯酰氯(0.052g，0.57mmol)。混合物在室温搅拌2h。加水(10mL)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3x50mL)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(1x50mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物用Prep-HPLC(CH3CN/H2O＝6/4)纯化。由此得到89mg(两步收率23％)的4-((R)-4-丙烯酰-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物15”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝697[M+1]+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.08(s，1H)，8.60(d，J＝4.2Hz，1H)，7.41(d，J＝7.5Hz，1H)，6.87(dd，J＝16.7，10.7Hz，1H)，6.32(d，J＝16.5Hz，1H)，5.85(d，J＝11.0Hz，1H)，4.34-4.22(m，1H)，4.12-3.91(m，3H)，3.82-3.48(m，2H)，2.95-2.50(m，3H)，1.53-1.41(m，3H)，1.25-1.20(m，3H)，1.19-1.15(m，3H)，1.14-1.06(m，3H)，1.05-0.92(m，3H).
实施例16
4-((3S，5R)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物16”)
步骤1. 4，6-2(丙-1-烯-2-基)嘧啶-5-胺
将4，6-二氯嘧啶-5-胺(50.61g，308.61mmol)，4，4，5，5-四甲基-2-烯丙基-1，3，2-二氧硼杂烷(154.16g，917.40mmol)、Pd(dppf)Cl2(21.00g，28.31mmol)、碳酸钾(132.11g，955.90mmol)、二氧六环(500mL)和水(10mL)放置于经氮气惰性气氛吹扫并维持的1000-mL密封管中。反应混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物过滤并在真空下浓缩。残余物应用于用(EA/正己烷(0％-5％))洗脱的硅胶柱。由此得到56.19g(粗品)的4，6-2(丙-1-烯-2-基)嘧啶-5-胺，其为黄色油状物。LCMS：m/z＝176[M+1]+。
1HNMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.37(s，1H)，5.59-5.54(m，2H)，5.44-5.36(m，2H)，2.13(s，6H)。
步骤2. 4，6-二异丙基嘧啶-5-胺
将4，6-2(丙-1-烯-2-基)嘧啶-5-胺(56.19g，320.66mmol)、甲醇(500mL)、Pd/C(11.04g)放置于1000-mL圆底烧瓶中。将混合物在真空下脱气然后用氢气球吹扫三次。混合物在室温搅拌6.5h。将所得溶液过滤并在真空下浓缩。由此得到41.68g(粗品)的4，6-二异丙基嘧啶-5-胺，其可在下一步直接使用。LCMS：m/z＝180[M+1]+。
1HNMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.33(s，1H)，3.28-3.13(m，2H)，1.25(d，J＝6.8Hz，12H)。
步骤3. 2-氰基-N-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)乙酰胺
将4，6-二异丙基嘧啶-5-胺(41.68g，232.51mmol)、2-氰基乙酸(36.33g，427.10mmol)、HATU(133.82g，351.95mmol)、DMF(500mL)、DIEA(96.99，351.95mmol)放置于经氮气惰性气氛吹扫并维持的1000-mL圆底烧瓶中。混合物在室温搅拌1.5h。加水(500mL)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯(3x200mL)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空下浓缩得到残余物并应用于用EA/正己烷(0％～40％)洗脱的硅胶柱。由此得到37g(收率65％)2-氰基-N-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)乙酰胺，其为白色固体。LCMS：m/z＝247[M+1]+。
1HNMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.95(s，1H)，3.88(s，2H)，3.283.17(m，2H)，1.23(d，J＝6.8Hz，13H).
步骤4. 6，7-二氯-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
将2-氰基N-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)乙酰胺(2.016g，8.18mmol)、碳酸铯(5.416g，16.62mmol)、乙腈(25mL)放置于500-mL圆底烧瓶中，混合物在20℃搅拌0.5h。然后滴加溶于乙腈(10mL)的2，5，6-三氯烟酰氯(2.00g，8.18mmol)。反应混合物在20℃搅拌3h。反应混合物在80℃搅拌1h。然后加水(50mL)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。由此得到3.15g(粗品)的6，7-二氯-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝418[M+1]+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.07(s，1H)，8.49(s，1H)，2.76-2.66(m，2H)，1.21(d，J＝7.2Hz，6H)，1.05(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤5. 4-((3R，5S)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
将6，7-二氯-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(3.15g，7.53mmol)、三氯氧磷(3.50g，22.83mmol)、DIEA(4.13g，31.92mmol)和乙腈(30mL)放置于经氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中。混合物在80℃搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物溶于乙腈(30mL)，随后加入DIEA(2.4mL，14.49mmol)，(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(0.868g，7.60mmol)。所得混合物在室温搅拌0.5h。将反应混合物冷却至0℃并加入丙烯酰氯(0.71g，7.89mmol)。所得混合物在室温继续搅拌0.5h。所得溶液在真空下浓缩并应用于用(EA/正己烷(0％～40％))洗脱的硅胶柱。由此得到1.33g(51％产率)的4-((3R，5S)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为红色固体。LCMS：m/z＝568[M+1]+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.14(s，1H)，8.73(s，1H)，6.87(dd，J＝16.7，10.6Hz，1H)，6.36-6.19(m，1H)，5.90-5.77(m，1H)，4.74(s，2H)，3.96(d，J＝13.0Hz，2H)，3.87-3.74(m，2H)，2.78-2.61(m，2H)，1.66-1.57(m，6H)，1.21-1.14(m，6H)，1.07(d，J＝6.7Hz，6H).
步骤6. 4-((3S，5R)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
将4-((3S，5R)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(0.284g，1.20mmol)、3-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼喃-2-基)苯胺(0.224g，0.39mmol)、四三苯基膦钯(0.164g，0.14mmol)、碳酸钠(0.140g，1.32mmol)、二氧六环(10mL)和水(2mL)放置于经氮气惰性气氛吹扫并维持的20-mL密封管中。反应混合物在80℃搅拌4h。将反应混合物过滤并在真空下浓缩。残余物用flash柱纯化(CH3CN/H2O，V/V＝1/1)。由此得到150mg的4-((3S，5R)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝643[M+1]+。
步骤7. 4-((3S，5R)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
将4-((3S，5R)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(0.178g，0.277mmol)、NCS(0.06g，0.45mmol)和醋酸(10mL)放置于经氮气惰性气氛吹扫并维持的20-mL密封管中。反应混合物在25℃搅拌4h。将反应混合物过滤并在真空下浓缩。残余物用Prep-HPLC(CH3CN/H2O，V/V＝1/1)纯化。由此得到22mg的4-((3S，5R)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-6-氟苯基)-6-氯-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物16”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝711[M+1]+。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.09(s，1H)，8.86(s，1H)，7.42(d，J＝7.5Hz，1H)，6.91(dd，J＝16.7，10.5Hz，1H)，6.35(d，J＝16.7Hz，1H)，5.86(d，J＝10.7Hz，1H)，4.80-4.83(m，2H)，4.01-4.05(m，2H)，3.84-3.87(m，2H)，2.80-2.82(m，1H)，2.65-2.67(m，1H)，1.66-1.68(m，6H)，1.19(dd，J＝10.6，6.8Hz，6H)，1.11(d，J＝6.6Hz，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)。
表2中列举化合物可以用上述实施例中列举的类似方法合成：
表2
Amgen 6
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“Amgen 6”)
步骤1. 4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
将4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(75mg，0.15mmol)、(2-氟苯基)硼酸(56mg，0.40mmol)、Pd(dppf)Cl2(25mg，34.17umol)、碳酸钠(69mg，0.65mmol)、二氧六环(1mL)和水(0.2mL)放置于经氮气惰性气氛吹扫并维持的8-mL密封管中。反应混合物在90℃搅拌2h。过滤反应混合物并在真空下浓缩。残余物通过用EA/正己烷(7/3)洗脱的硅胶柱纯化。收集洗脱液并在真空下浓缩。残余物用Prep-HPLC(CH3CN/H2O＝3/2)纯化。由此得到22mg的4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“Amgen6”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝571[M+1]+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.52(s，lH)，8.43(d，J＝5.0Hz，1H)，7.54-7.46(m，1H)，7.32-7.13(m，4H)，6.89(dd，J＝16.7，10.6Hz，1H)，6.33(d，J＝16.7Hz，1H)，5.86(d，J＝10.6Hz，1H)，4.15-3.90(m，8H)，2.79-2.65(m，1H)，2.04(s，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.00(d，J＝6.7Hz，3H)。
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(1.59g)的阻转异构体混合物通过Chiral-Prep-HPLC按照如下方法纯化：柱子，CHIRALCellulose-SB，3cm×25cm，5um；流动相，CO2，IPA∶ACN＝1∶1；检测波长，UV 254nm。由此得到739mg(46％)的4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第一洗脱物)，其为黄色固体；LCMS：m/z＝571[M+1]+。
以及709mg(45％)的4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第二洗脱物)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝571[M+1]+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.50(s，1H)，8.41(d，J＝5.0Hz，1H)，7.52-7.37(m，1H)，7.30-7.08(m，4H)，6.87(dd，J＝16.8，10.6Hz，1H)，6.38-6.24(m，1H)，5.83(dd，J＝10.6，1.8Hz，1H)，4.09-3.82(m，8H)，2.78-2.63(m，1H)，2.02(s，3H)，1.16(d，J＝6.8Hz，3H)，0.98(d，J＝6.8Hz，3H)。
Amgen6.3
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“Amgen6.3”)
步骤1. 7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-4-(哌嗪-1-基)-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
将4-(7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-3-氰基-l-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.39g，8.15mmol)、三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(50mL)放置于100-mL圆底烧瓶中。反应混合物在室温搅拌1h。反应结束后，将溶液在真空下旋干得到4.36g的7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-4-(哌嗪-1-基)-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色油状物。
步骤2. 4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
将7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-4-(哌嗪-1-基)-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(4.36g，7.77mmol)、磷酸钾(7.401g，34.87mmol)、四氢呋喃(40mL)和水(20mL)放置于100-mL圆底烧瓶中。在0℃，将丙烯酰氯(0.65g，7.14mmol)滴加到反应混合物中，并在室温搅拌1h。当反应结束时，将溶液蒸发至干燥并且用pre-HPLC纯化得到1.168g的4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(4，6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“Amgen6.3”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝615[M+1]+。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，8.48(s，1H)，7.05(q，J＝7.8Hz，1H)，6.93(dd，J＝16.6，10.4Hz，1H)，6.44(d，J＝8.3Hz，1H)，6.31(t，J＝8.9Hz，1H)，6.21(dd，J＝16.7，2.4Hz，1H)，5.77(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.90(m，8H)，2.90-2.74(m，1H)，2.70-2.55(m，1H)，1.07(dd，J＝12.2，6.7Hz，6H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.86(d，J＝6.7Hz，3H)。
Amgen7.3
4-((3S，5R)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“Amgen7.3”)
步骤1. 4-((3S，5R)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
将4-((3S，5R)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(109mg，0.20mmol)、((2-氟苯基)硼酸(110mg，0.79mmol)、四三苯基膦钯(85mg，0.073mmol)、碳酸钠(69mg，0.65mmol)、二氧六环(6mL)和水(2mL)放置于经氮气惰性气氛吹扫并维持的20-mL密封管中。反应混合物在80℃搅拌4h。加水(100mL)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3x100mL)，合并有机相并用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物用Prep-HPLC(CH3CN/H2O(V/V＝1/1))纯化。由此得到31mg(两步收率26％)4-((3S，5R)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“Amgen7.3”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝599[M+1]+.
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.80(s，1H)，8.44(d，J＝5.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.4，4.6Hz，1H)，7.40-7.22(m，4H)，6.98-6.85(m，1H)，6.35(d，J＝16.5Hz，1H)，5.86(d，J＝10.6Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.14-3.79(m，4H)，2.80-2.74(m，1H)，2.05(s，3H)，1.68(d，J＝7.0Hz，6H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.01(d，J＝6.7Hz，3H).
4-((3S，5R)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(1.48g)的阻转异构体混合物通过Chiral-Prep-HPLC按照如下条件纯化：柱子，CHIRALCellulose-SB，3cm×25cm，5um；流动相，Hex/EtOH＝50/50(V/V)；检测波长，UV254nm。由此得到625mg(42％)的4-((3S，5R)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第一洗脱物)，其为黄色固体；LCMS：m/z＝599[M+1]+，
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.68(s，1H)，8.32(d，J＝5.0Hz，1H)，7.42-7.30(m，1H)，7.23-7.01(m，4H)，6.78(dd，J＝16.7，10.6Hz，1H)，6.22(dd，J＝16.7，1.9Hz，1H)，5.73(dd，J＝10.6，1.9Hz，1H)，4.66(s，2H)，3.99-3.83(m，2H)，3.74-3.72(m，2H)，2.63-2.61(m，1H)，1.93(s，3H)，1.55(d，J＝7.0Hz以及669mg(45％)的4-((3S，5R)-4-丙烯酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第二洗脱物)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝599[M+1]+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.80(s，1H)，8.43(d，J＝5.0Hz，1H)，7.57-7.41(m，1H)，7.37-7.07(m，4H)，6.90(dd，J＝16.7，10.6Hz，1H)，6.34(dd，J＝16.7，1.9Hz，1H)，5.85(dd，J＝10.6，1.9Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.07-3.98(m，2H)，3.86-3.84(m，2H)，2.76-2.74(m，1H)，2.05(s，3H)，1.68-1.66(m，6H)，1.12-1.10(m，3H)，0.91-0.89(m，3H)。
药理实验
1.SOS1催化的鸟苷酸交换实验
先将HIS-KRAS(G12C，aa 2-185，Sino biological)用EDTA缓冲液(20mM HEPES，pH7.4，50mM NaCl，10mM EDTA，0.01％(v/v)Tween-20)稀释至5μM并在25℃孵化30分钟。后用测定缓冲液(25mM HEPES，pH 7.4，120mM NaCl，5mM MgCl2，1mM DTT，0.01％(v/v)Tween20，0.1％(w/v)BSA)将EDTA预处理过的HIS-KRAS(G12C)稀释至12nM并与120nM GDP和6HIS-Tb cryptate Gold(Cisbio)在25℃条件下孵育60分钟，制备GDP-KRAS(G12C)。将GDP-KRAS(G12C)与稀释好的化合物在384孔板中预孵育1小时后，加入SOS1 ExD(Flag tag，aa 564-1049)和BODIPYTM FL GTP(Invitrogen)起始交换反应(反应体系：3nM HIS-KRAS(G12C)，2μMSOS1 ExD，80nM BODIPYTM FL GTP，21ng/mL MAb Anti 6HIS-Tb cryptate Gold)，置于25℃反应4小时。使用Tecan Spark酶标仪测定TR-FRET信号，检测参数设置如下：F486激发波长340(35)nm，吸收波长486(10)nm，延迟时间100μs，整合时间200μs；F515：激发波长340(35)nm，吸收波长515(10)nm，延迟时间100μs，整合时间200μs。通过等式TR-FRET ratio＝(F515信号/F486信号)*10000计算每个孔的TR-FRET比值。然后用四参数逻辑斯谛模型分析数据计算IC50值。SOS1催化的核苷酸交换实验结果如下表3所示：
表3
从表3中可以看出，本发明的实施例化合物在SOS1催化的核苷酸交换实验中具有强的抑制活性。
2.细胞内磷酸化ERK1/2(THR202/TYR204)蛋白水平检测(HTRF)
NCI-H358细胞表达KRAS G12C在含有10％胎牛血清(Gibco)的RPMI1640培养基(Gibco)中被孵育。将培养基中的细胞按40000细胞/孔的浓度接种于96孔板中并使其贴壁过夜。次日，将培养基移除并加入用分析培养基(RPMI 1640+0.1％FBS)稀释的化合物。在一个37℃，5％CO2的细胞培养箱中孵育2小时后，将分析培养基移除，然后加入50μL的1×补充裂解缓冲液并且将孔板在25℃振荡孵育45分钟。将10μL的细胞裂解也从96-孔板中转移到含有2.5μL/孔预先混合的抗体(Cisbio 64AERPEH)的384-孔板(Greiner)中。在25℃孵育4小时然后在Tecan Spark酶标仪中读取HTRF值。用四参数逻辑斯谛模型分析数据并计算IC50值。Phospho-ERK1/2(THR202/TYR204)HTRF的实验结果如下表4所示：
表4
化合物 p-ERK IC50(nM) 化合物 p-ERK IC50(nM)
化合物1 56.15 化合物10 244.9
化合物2 235.3 化合物11-4 14.18
化合物3 407.6 化合物11 10.36
化合物4 12.25 化合物11A 60.63
化合物5 42.07 化合物11B 11.69
化合物6 38.11 化合物12 16.92
化合物6A 34.26 化合物13 14.92
化合物6B 57.91 化合物14 18.51
化合物7 17.66 化合物15 73.33
化合物8 220.1 化合物16 101.3
化合物9 28.8 Amgen-6 29.9
化合物9A 69.54 Amgen-6.3 20.1
化合物9B 23.9 Amgen-7.3 44.5
从表4可以看出，本发明的实施例化合物在Phospho-ERK1/2(THR202/TYR204)HTRF实验中具有强的抑制活性。
3.细胞增殖抑制实验
NCI-H358细胞表达KRAS G12C在含有10％胎牛血清(Gibco)的RPMI1640培养基(Gibco)中被培养。将培养基中的细胞按3000细胞/孔(100μL/孔)的浓度接种于96孔板中并使其贴壁过夜。次日，将化合物在培养基中稀释并加到孔板中。在一个37℃/5％CO2的细胞培养箱中孵育6天后，将培养基移除，然后将在培养基中的100μL 1X CCK-8(MCE)加到每个孔中。孔板在37℃/5％CO2的细胞培养箱中孵育1.5-2小时。用Tecan Spark多模酶标仪读取OD450信号并采用4参数logistic模型分析并计算ICsa值。结果如表5所示：
表5
从表5可以看出，本发明的实施例化合物对表达KRAS G12C突变蛋白的NCI-H358细胞具有强的抑制活性。
4.小鼠PK评估
本实验目的是评估化合物在Balb/c小鼠(♀)中单次给药后的PK特性。给药前，小鼠禁食过夜，自由饮水。将每种化合物对应的小鼠分为2组(n＝3/组)。A组小鼠单次给予3mg/kg剂量的化合物(iv)。B组小鼠单次给予10mg/kg剂量的化合物(po)。对于A组小鼠，收集在给药前以及给药后0.0833、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h的血样。对于B组小鼠，收集在给药前及给药后0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、24h的血样。将血样放于冰上直到离心得到血浆。血浆样本储藏在-80℃直到分析。血浆样本中的化合物浓度用LC-MS/MS方法测定。结果如表6所示：
表6
从表6所示的小鼠的药代动力学测试结果可以看出：本发明的优选化合物6和11在小鼠中的药代动力学参数优于那些对照化合物11-4、Amgen 6和Amgen 6.3。化合物6的暴露量可以达到对照化合物Amgen 6的暴露量的10倍以上、达到对照化合物Amgen 6.3的暴露量的6倍以上。化合物11的暴露量可以达到对照化合物Amgen 6的6倍以上、达到对照化合物Amgen 6.3的3倍以上、达到对照化合物11-4的30倍以上；同时，化合物6和化合物11的半衰期也大大延长。因此，其更符合给药要求。
5.比格犬PK评估
本实验目的在于评估化合物在比格犬中单次给药后的PK特性。给药前，犬禁食过夜，自由饮水。将每种化合物对应的犬分为2组(一只雄性和一只雌性/每组)。A组犬单次给予1mg/kg剂量的化合物(iv)。B组犬单次给予10mg/kg剂量的化合物(po)。对于A组犬，收集在给药前以及给药后0.0833、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h的血样。对于B组犬，收集在给药前及给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h的血样。将血样放于冰上直到离心得到血浆。将血浆样本储藏在-80℃直到分析。血浆样本中的化合物浓度用LC-MS/MS方法测定。所得结果如表7所示：
表7
从表7可以看出，与对照化合物Amgen 6，Amgen 6(第二洗脱液)和Amgen 6.3相比，尤其化合物Amgen 6.3(其几乎不被雄性犬吸收)，本发明优选的化合物9，化合物11和化合物11B在雄性或者雌性犬中具有优良的药代动力学参数，并且它们的暴露量明显高于对照化合物的暴露量。例如，化合物11B的暴露量是化合物Amgen 6的5.8-11.2倍，是化合物Amgen 6(第二洗脱液)的3.4-4.2倍。因此，其更符合给药要求。
6.MIA PaCa-2异种移植模型中的有效性实验
在雌性BALB/c小鼠(6-8周)的右侧皮下注射MIAPaCa-2细胞(1.0E+07细胞)以及康宁(Coming)的混合物。每天监测小鼠并且当肿瘤变得可见时开始卡尺测量。肿瘤的体积通过测量两个垂直直径使用如下公式计算得到：(L*W2)/2，其中的L和W指的是肿瘤直径的长度和宽度。当肿瘤平均体积到达200mm3时，将老鼠分组(n＝6/组)并且施以化合物。在给药期间(～3周)，肿瘤体积及老鼠重量每周测量2次。通过公式TGI％＝(1-(Vt-Vt0)/(Vc-Vc0))*100％计算肿瘤生长抑制率，其中Vc和Vt为实验结束时对照组和给药组的平均瘤体积，Vc0和Vt0为开始时对照组和给药组的平均瘤体积。所得结果如表8所示，且小鼠的肿瘤体积随细胞接种后的天数变化如图1所示。
表8
从表8和图1可以看出，化合物11具有良好的抑制肿瘤生长的活性。
7.NCI-H1373异种移植模型中安全性探索
在雌性BALB/c小鼠(6-8周)的右侧皮下注射NCI-H1373细胞(5.0E+06细胞)以及康宁(Corning)的混合物。每天监测小鼠并且当肿瘤变得可见时开始卡尺测量。肿瘤的体积通过测量两个垂直直径使用如下公式计算得到：(L*W2)/2，其中的L和W分别指的是肿瘤直径的长度和宽度。小鼠分组后，我们使用剩余的小鼠(n＝8)探索安全性。小鼠以4000mg/kg剂量的化合物11B(po，QD)给药15天，并且给药期间每周测量小鼠的体重2次。小鼠的体重随细胞接种后的天数的变化如图2所示。
从图2中可以看出，化合物11B具有良好的安全性。
应当理解，如果本发明引用了任何现有技术出版物，则应理解为：这样的引用并不意味着承认该出版物是任何国家本领域公知常识的一部分。尽管为了清楚理解起见，本发明通过示例的方式对上述发明进行了详细描述，但是对于本领域技术人员显而易见的某些较小的改变和修改。因此，说明书和实施例不应解释为限制本发明的范围。

Claims (22)

1.式(I)的化合物、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐：
其中，
R1选自：
每个R1在每次出现时独立地被4个R11取代；
每个R11在每次出现时独立地选自-F、-Cl、-Br、-CH3、-OR8、-NR8R9；
每个R11中的R8或R9在每次出现时独立地选自氢；
R21独立地选自卤素；
R22选自氢；
R3选自：
每个R3在每次出现时独立地任选地被1、2、3或4个R31取代或不取代；
每个R31在每次出现时独立地选自-C1-3烷基、C3-6碳环基；
L4选自不存在；
R4选自所述的任选地被1个R42、2个R42、3个R42或4个R42取代或不取代；
每个R41在每次出现时独立地选自
每个Q在每次出现时独立地选自C(＝O)；
选自或
当是时，R4a、R4b或R4c在每次出现时独立地选自氢、-F、-Cl、甲基、-CH2N(CH3)2；
或
当是时，每个R4a是不存在，且R4b和R4c其中之一是不存在，R4b和R4c中的另一个选自氢、-F、-Cl、甲基、-CH2N(CH3)2；
每个R42在每次出现时独立地选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CN、-CHF2或-CF3。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐，其中：
每个R11在每次出现时独立地选自-F、-Cl、-OH或-NH2。
3.根据权利要求2所述的式(I)的化合物、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐，其中：
R1选自：
4.根据权利要求1所述的式(I)的化合物、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐，其中：
每个R31在每次出现时独立地选自-CH3、-CH(CH3)2或
5.根据权利要求1所述的式(I)的化合物、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐，其中：
每个R3在每次出现时独立地选自：
6.根据权利要求1所述的式(I)的化合物、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐，其中：
R4a选自氢或-F；
R4b为氢；
R4c选自氢或-CH2-N(CH3)2。
7.根据权利要求1所述的式(I)的化合物、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐或，其中：
R4独立地选自
8.根据权利要求3所述的式(I)的化合物、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐，其中：
R4-L4-选自：
9.根据权利要求1所述的式(I)的化合物、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐，所述的化合物选自：
10.一种制备权利要求1-8中任一项所述的式(I)所述的化合物、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐的方法，其包括如下的路线A或路线B：
路线A：
路线B：
路线A中，所述的R1’选自被1个R11、2个R11或3个R11取代的苯基；路线A中，R21、R22、R3、L4、R4、R1或R11的定义如权利要求1-8中任一项所述的定义；步骤A中，通过将中间体A0中R1’卤化来获得式(I)的化合物；
路线B中，所述的R1’选自被1个R11、2个R11或3个R11取代的苯基；所述的R4’是N-Boc哌嗪基；其余各基团如权利要求1-8中任一项所述定义；步骤B1中，通过将中间体B0中的R1’卤化来获得中间体B1；步骤B2中，通过将中间体B1中的R4’脱保护以及随后的对N原子的酰化反应获得所述的式(I)的化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，路线A中所述的R1’是2个R11取代的苯基，卤化试剂为NCS或NBS；路线B所述的R1’是2个R11取代的苯基，卤化试剂为NCS或NBS。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述的路线A或路线B中的R1’选自：
路线B中的-L4-R4’选自：
13.一种药物组合物，其包括至少一种权利要求1-9中任一项所述的式(I)的化合物、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐，及至少一种药学上可接受的赋形剂。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中，所述的化合物与所述的赋形剂的重量比的范围为0.0001至10。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，所述的化合物与所述的赋形剂的重量比的范围为0.01至0.8。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中，所述的化合物与所述的赋形剂的重量比的范围为0.02至0.2。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述的化合物与所述的赋形剂的重量比的范围为0.05至0.15。
18.权利要求1-9中任一项所述的式(I)的化合物、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐；或权利要求13-17中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗与KRAS突变蛋白相关的疾病或病症的药物中的应用。
19.根据权利要求18所述的应用，其中，所述的与KRAS突变蛋白相关的疾病或病症为与KRAS G12C突变蛋白相关的疾病或病症。
20.根据权利要求19所述的应用，其中所述的与KRAS G12C突变蛋白相关的疾病或病症选自血液癌、胰腺癌、结直肠癌或肺癌。
21.根据权利要求20所述的应用，其中所述的结直肠癌选自结肠癌、直肠癌。
22.根据权利要求20所述的应用，其中所述的血液癌选自急性髓性白血病或急性淋巴性白血病；所述的肺癌选自非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
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