CN113226321B - 吡唑基化合物及其使用方法 - Google Patents

Abstract

提供了具有作为化学治疗剂活性的化合物。所述化合物具有以下结构(I)：或其药物可接受的盐、立体异构体、同位素形式或前药，其中R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、L、A和B如本文定义。还提供了与此类化合物的制备和使用相关的方法、包含此类化合物的药物组合物以及用于治疗癌症(例如，血液癌)的方法。

Description

吡唑基化合物及其使用方法

背景

技术领域

本公开内容大体上涉及新的化合物及其制备方法以及作为治疗剂或预防剂(例如用于治疗癌症(例如，血液癌))的用途。

相关技术的描述

癌症是一组涉及异常细胞生长的疾病，有可能扩散到身体的各个部位。有数百种癌症会影响人类。数以百万计的人被诊断出患有癌症，每年还有数百万人被确诊。最常见类型的癌症包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌等。癌症的治疗包括手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法、激素疗法、干细胞替代疗法等。治疗选择可以是侵入性的，并且具有多种不良副作用。化学疗法是常见类型的癌症治疗，虽然它可能是有效的，但化学疗法可能具有强烈的副作用。

因此，尽管在该领域中已经取得进展，但本领域中仍需要用于来治疗癌症(例如，血液癌)的改进的化合物和方法。本公开内容满足了该需求并且提供了其它相关优势。

发明简述

简而言之，本公开内容的实施方案提供了化合物，包括其药物可接受的盐、同位素形式、立体异构体和前药。还提供了使用此类化合物来治疗诸如癌症(例如，血液癌)的各种疾病或病况的方法。

在一个实施方案中，提供了具有以下结构(I)的化合物：

或其药物可接受的盐、立体异构体、同位素形式或前药，其中R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、L、如本文所定义。在各种其它实施方案中还提供了包含一种或多种结构(I)的化合物和药物可接受的载体的药物组合物。

在其它实施方案中，本公开内容提供了用于治疗癌症(例如，血液癌)的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的包含任一种或多种结构(I)的化合物的药物组合物。

参考以下具体实施方式，本公开内容的这些和其它方面将变得显而易见。

具体实施方式

在以下描述中，阐述了某些具体细节以便提供对本公开内容的各种实施方案的透彻理解。然而，本领域技术人员应理解，本公开内容可以在没有这些细节的情况下实施。

除非上下文另外要求，否则贯穿本说明书和权利要求书，措辞“包括/包含(comprise)”及其变体(例如，“包括/包含(comprises)”和“包括/包含(comprising)”)应解释为开放的包含性含义，即，解释为“包括但不限于”。

在当前描述中，任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围均应理解为包括在所述范围内的任何整数的值，以及在适当时包括其分数(例如整数的十分之一和百分之一)，除非另外指明。此外，涉及任何物理特征(例如聚合物亚单元、尺寸或厚度)的本文所述的任何数值范围应理解为包括所述范围内的任何整数，除非另外指明。如本文使用，术语“约”和“大约”意指所示范围、值或结构的±20％、±10％、±5％或±1％，除非另外指明。应理解，如本文使用的术语“一个/种(a)”和“一个/种(an)”是指“一个/种或者多个/种”的所列组分。替代选择(例如，“或”)的使用应理解为意指替代选择中的一种、两种、或其任意组合。

本说明书通篇提及“一个实施方案”或“实施方案”意指关于该实施方案描述的具体特征、结构或特征包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，在本说明书通篇各处中出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不必都均是指相同的实施方案。此外，在一个或多个实施方案中可以以任何合适的方式组合具体特性、结构或特征。

除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开内容所属领域的技术人员通常理解的相同含义。如本说明书和权利要求书中使用，单数形式“一个/种(a)”、“一个/种(an)”和“所述(the)”包括复数个参考物，除非上下文另外明确指明。

“氨基”是指-NH₂基团。

“羧基(carboxy或carboxyl)”是指-CO₂H基团。

“氰基”是指-CN基团。

“羟基(hydroxy或hydroxyl)”是指-OH基团。

“氧代”是指＝O取代基。

“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的饱和的直链或支链的烃链基团，具有一个至十二个碳原子(C₁-C₁₂烷基)，优选一个至八个碳原子(C₁-C₈烷基)或一个至六个碳原子(C₁-C₆烷基)，并且其通过单键连接至分子的其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非本说明书中另外具体说明，否则烷基基团是任选取代的。

“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成的含有一个或多个碳-碳双键的不饱和的直链或支链的烃链基团，具有两个至十二个碳原子(C₂-C₁₂烯基)，优选两个至八个碳原子(C₂-C₈烯基)或两个至六个碳原子(C₂-C₆烯基)，并且其通过单键连接至分子的其余部分，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非本说明书中另外具体说明，否则烯基基团是任选取代的。

“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成的含有一个或多个碳-碳叁键的不饱和的直链或支链的烃链基团，具有两个至十二个碳原子(C₂-C₁₂炔基)，优选两个至八个碳原子(C₂-C₈炔基)或两个至六个碳原子(C₂-C₆炔基)，并且其通过单键连接至分子的其余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非本说明书中另外具体说明，否则炔基基团是任选取代的。

“亚烃基”或“亚烃基链”是指仅由碳和氢组成的、将分子的其余部分与基团连接的直链或支链的二价烃链，其是饱和或不饱和的(即，含有一个或多个双键或者“亚烯基”和/或叁键或者“亚炔基”)，并且具有一个至十二个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基、亚丙炔基、亚正丁炔基等。亚烃基链通过单键或双键连接至分子的其余部分并且通过单键或双键连接至基团。亚烃基链与分子的其余部分的连接点以及与基团的连接点可以通过链内的一个碳或任两个碳。除非本说明书中另外具体说明，否则亚烃基链是任选取代的。

“烷氧基”是指式-OR_a的基团，其中R_a是如以上定义的含有一个至十二个碳原子的烷基基团。除非本说明书中另外具体说明，否则烷氧基基团是任选取代的。

“烷基胺基”是指式-NHR_a或-NR_aR_a的基团，其中每个R_a独立地是如以上定义的含有一个至十二个碳原子的烷基基团。除非另外具体说明，否则烷基胺基是任选取代的。

“氨基烷基”是指包含至少一个氨基取代基的烷基基团。氨基取代基可以在叔碳、仲碳或伯碳上。除非另外具体说明，否则氨基烷基是任选取代的。

“烷基胺基烷基”是指包含至少一个烷基胺基取代基的烷基基团。烷基胺基取代基可以在叔碳、仲碳或伯碳上。除非本说明书中另外具体说明，否则烷基胺基烷基基团是任选取代的。

“烷基磺酰基”是指式-S(O)₂R_a的基团，其中R_a是如以上定义的含有一个至十二个碳原子的烷基基团。除非另外具体说明，否则烷基磺酰基是任选取代的。

“芳香族环”是指具有共振键的环的分子(即，基团)的环状平面部分，其相对于具有相同原子组的其它连接布置表现出增加的稳定性。通常，芳香族环含有一组共价键合的共面原子，并且包含一定数量的π-电子(例如，交替的双键和单键)，所述π-电子的数量是偶数但不是4的倍数(即，4n+2个π-电子，其中n＝0、1、2、3等)。芳香族环包括但不限于苯基、萘基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶酮基(pyridonyl)、哒嗪基、嘧啶酮基。除非在说明书中另外具体说明，否则“芳香族环”包括任选取代的所有基团。

“芳基”是指包含6个至18个碳环原子和至少一个芳香族环的碳环状环系基团。出于本发明的实施方案的目的，芳基基团是单环、双环、三环或四环的环系，其可以包括稠合或桥接的环系。芳基基团包括但不限于衍生自苯并苊、苊烯、醋菲烯、蒽、甘菊环、苯、荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘和苯并菲的芳基基团。除非本说明书中另外具体说明，否则术语“芳基”或前缀“芳”(如在“芳烃基”中)意指包括任选取代的芳基基团。

“碳环(carbocyclic或carbocycle)”是指其中每个环原子均是碳的环系。

“环烃基”是指稳定的非芳香族单环或多环的碳环基团，其可以包括稠合或桥接的环系，具有三个至十五个碳原子，优选具有三个至十个碳原子，并且其是饱和或不饱和的并且通过单键连接至分子的其余部分。单环基团包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括，例如，金刚烷基、降冰片烷基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非本说明书中另外具体说明，否则环烃基基团是任选取代的。

“稠合”是指与本发明的化合物中的现有环结构稠合的本文所述的任何环结构。当稠合环是杂环基环或杂芳基环时，成为稠合的杂环基环或稠合的杂芳基环的一部分的现有环结构上的任何碳原子可以被氮原子替代。

“卤代”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。

“卤代烷基”是指被一个或多个如以上定义的卤素基团取代的如以上定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。“全卤代烷基”是其中每个H原子被卤素替代的如以上定义的烷基基团。除非本说明书中另外具体说明，否则卤代烷基基团是任选取代的。

“卤代烷氧基”是指式-OR_a的基团，其中R_a是如本文定义的含有一个至十二个碳原子的卤代烷基基团。除非本说明书中另外具体说明，否则卤代烷氧基基团是任选取代的。

“杂亚烃基”或“杂亚烃基链”是指链键内由碳、氢和至少一个杂原子(例如，氧、氮、硫、磷等)组成的，将分子的其余部分与基团连接的直链或支链的二价链，其是饱和或不饱和的(即，含有一个或多个双键和/或叁键)。杂亚烃基链通过单键或双键连接至分子的其余部分，并且通过单键或双键连接至基团。杂亚烃基链与分子的其余部分的连接点以及与基团的连接点可以通过链内的一个碳、任两个碳、一个杂原子或任两个杂原子。除非本说明书中另外具体说明，否则杂亚烃基链是任选取代的。

“杂原子”或“杂原子链”是指链键内仅由除了碳和氢之外的原子(例如，氧、氮、硫、磷等)组成的，将分子的其余部分与基团连接的直链或支链的二价链，其是饱和或不饱和的(即，含有一个或多个双键和/或叁键)。杂原子链通过单键或双键连接至分子的其余部分，并且通过单键或双键连接至基团。杂原子链与分子的其余部分的连接点以及与基团的连接点可以通过链内的一个杂原子或任两个杂原子。除非本说明书中另外具体说明，否则杂原子链是任选取代的。

“杂环基”或“杂环状环”是指具有一个至十二个环碳原子(例如，二个至十二个)和一个至六个选自氮、氧和硫的环杂原子的稳定的3元至18元非芳香族环基团。除非本说明书中另外具体说明，否则杂环基基团是单环、双环、三环或四环环系，其可以包括稠合的、螺环的(“螺-杂环基”)和/或桥接的环系；并且杂环基基团中的氮、碳或硫原子任选地被氧化；氮原子任选地被季铵化；并且杂环基基团是部分或完全饱和的。此类杂环基基团的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非本说明书中另外具体说明，否则杂环基基团是任选取代的。

如本文使用的术语“取代的”意指其中至少一个氢原子(例如，1、2、3个或所有氢原子)被与非氢原子的键替代的任何以上基团(例如，烷基、烯基、炔基、亚烃基、烷氧基、烷基胺基、氨基烷基、烷基胺基烷基、烷基磺酰基、芳基、环烃基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂亚烃基和/或杂环基)，所述非氢原子例如但不限于：卤素原子，例如F、Cl、Br和I；诸如羟基基团、烷氧基基团和酯基团的基团中的氧原子；诸如硫醇基团、硫代烷基基团、砜基团、磺酰基基团和亚砜基基团的基团中的硫原子；诸如氰基、胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺的基团中的氮原子；诸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基的基团中的硅原子；以及各种其它基团中的其它杂原子。“取代的”还意指其中一个或多个氢原子被与杂原子的更高价的键(例如，双键或叁键)替代的任何以上基团，所述杂原子例如：氧代、羰基、羧基和酯基团的基团中的氧；以及诸如亚胺、肟、腙和腈的基团中的氮。例如，“取代的”包括其中一个或多个氢原子被NR_gR_h、-NR_gC(＝O)R_h、-NR_gC(＝O)NR_gR_h、-NR_gC(＝O)OR_h、-NR_gSO₂R_h、-OC(＝O)NR_gR_h、-OR_g、-SR_g、-SOR_g、-SO₂R_g、-OSO₂R_g、-SO₂OR_g、＝NSO₂R_g和-SO₂NR_gR_h替代的任何以上基团。“取代的”还意指其中一个或多个氢原子被-C(＝O)R_g、-C(＝O)OR_g、-C(＝O)NR_gR_h、-CH₂SO₂R_g、-CH₂SO₂NR_gR_h替代的任何以上基团。在前述内容中，R_g和R_h相同或不同，并且独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷基胺基、任选取代的芳基、任选取代的环烃基、任选取代的卤代烷基或任选取代的杂环基。“取代的”还意指其中一个或多个氢原子被与氨基、氰基、羟基、氧代(＝O)、卤代或者任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷基胺基、任选取代的芳基、任选取代的环烃基、任选取代的卤代烷基和/或任选取代的杂环基基团的键替代的任何以上基团。此外，上述取代基中的每一个还可以被以上取代基中的一个或多个任选取代。

应理解，对于R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、L、的每一选择如以上描述是任选取代的，除非另外具体说明，并且条件是所述取代满足所有化合价。具体地，对于R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、L、的每一选择是任选取代的，除非另外具体说明，并且条件是这种取代产生稳定的分子(例如，诸如H和卤素的基团不是任选取代的)。

术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现预期应用的本文描述的化合物的量，所述预期应用包括但不限于如下文定义的疾病治疗。治疗有效量可以取决于以下因素而变化：预期治疗应用(体内)，或所治疗的个体和疾病状况，例如个体的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。该术语也适用于将在靶细胞中诱导特定应答(例如血小板黏附和/或细胞迁移的减少)的剂量。具体剂量将取决于以下因素而变化：选择的具体化合物、遵循的给药方案、是否与其它化合物联合施用、施用的时机、施用的组织和携载其的物理递送系统。

如本文使用，“治疗(treatment或treating)”是指获得关于疾病、病症或医学病况的有益或期望结果的途径，包括但不限于治疗益处和/或预防益处。治疗益处意指消除或改善所治疗的潜在病症。另外，通过消除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理症状使得在个体中观察到改善来获得治疗益处，尽管个体可能仍然罹患该潜在病症。在某些实施方案中，为了获得预防益处，将组合物施用于处于发展特定疾病的风险的个体，或者施用于报告有疾病的一种或多种生理症状的个体，即使可能尚未确诊该疾病。

如在本文使用的术语“治疗效果”涵盖如以上描述的治疗益处和/或预防益处。预防效果包括延迟或消除疾病或病况的出现，延迟或消除疾病或病况的症状发作，减缓、停止或逆转疾病或病况的进展，或其任意组合。

如本文使用，术语“共同施用”、“与......联合施用”及其语法等同物涵盖向包括人的动物施用两种或更多种药剂，使得药剂和/或其代谢物均同时存在于个体中。共同施用包括以单独的组合物同时施用、以单独的组合物在不同时间施用、或者以两种药剂均存在于其中的组合物施用。

“药物可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。

“药物可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物有效性和性质、不是生物学或其它方面不期望的，并且其是与无机酸以及有机酸形成的，所述无机酸例如但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸例如但不限于，乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。

“药物可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物有效性和性质、不是生物学或其它方面不期望的那些盐。这些盐由无机碱或有机碱与游离酸的加成制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐是铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，环胺和碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因(procaine)、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星(benzathine)、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。

在一些实施方案中，药物可接受的盐包括季铵盐，例如季胺烷基卤化物盐(例如，溴甲烷)。

术语“抑制剂”是指具有抑制靶蛋白的生物功能的能力的化合物，不管是否通过抑制蛋白质的活性或表达。由抑制剂抑制的优选生物学活性与肿瘤的形成、生长或扩散相关。

“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或“化学治疗剂”是指可用于治疗肿瘤病况的任何药剂。一类抗癌剂包括化学治疗剂。“化学疗法”意指通过各种方法向癌症患者施用一种或多种化学治疗药物和/或其它药剂，所述方法包括静脉内、口服、肌内、腹膜内、膀胱内、皮下、经皮、经颊、或者吸入或栓剂的形式。

术语“选择性抑制(selective inhibition或selectively inhibit)”是指生物活性剂经由与靶标的直接或间接相互作用而与非靶标信号传导活性相比优先地降低靶标信号传导活性的能力。

“个体”是指动物，例如哺乳动物，例如人。本文描述的方法可以用于人类治疗和兽医应用。在一些实施方案中，个体是哺乳动物，并且在一些实施方案中，个体是人。

“哺乳动物”包括人，以及家养动物和非家养动物，所述家养动物例如实验动物和家庭宠物(例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)，所述非家养动物例如野生动物等。

“放射疗法”意指使用从业者已知的常规方法和组合物使个体暴露于放射线发射体，例如发射α粒子的放射性核素(例如，锕和钍放射性核素)、低线性能量转移(LET)放射线发射体(即，β发射体)、转换电子发射体(例如，锶-89和钐-153-EDTMP)，或高能辐射，包括但不限于x射线、γ射线和中子。

公开的化合物的前药包含在各种实施方案中。“前药”意指可以在生理条件下或通过溶剂分解而转化成本文描述的生物活性化合物(例如，结构(I)的化合物)的化合物。因此，术语“前药”是指药物可接受的生物活性化合物的前体。在一些方面，前药在施用于个体时是无活性的，但例如通过水解在体内转化成活性化合物。前药化合物通常在哺乳动物生物体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优势(参见例如，Bundgard,H.,Design ofProdrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam))。前药的论述提供于Higuchi,T.等人“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series,第14卷和BioreversibleCarriers in Drug Design,Edward B.Roche编著,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中，两者均通过援引全部并入本文。术语“前药”还意指包括任何共价键合的载体，当将此类前药施用于哺乳动物个体时，其在体内释放活性化合物。典型地通过如下方式制备如本文描述的活性化合物的前药，即修饰活性化合物中存在的官能团，使得修饰物在常规操作中或在体内裂解为母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基键合至任何基团的化合物，当活性化合物的前药施用于哺乳动物个体时，其裂解以分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基。前药的实例包括但不限于活性化合物中的羟基官能基团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，或胺官能基团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物，等等。

术语“体内”是指发生于个体的身体内的事件。

本文公开的实施方案还旨在涵盖通过使一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子替代而被同位素标记的所有药物可接受的结构(I)的化合物(即，结构(I)的化合物的“同位素形式”)。可以被引入公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别例如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N^、15N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。这些放射性标记的化合物可用于通过表征例如作用位点或作用模式或者与药理学上重要的作用位点的结合亲和力来帮助测定或测量化合物的有效性。某些同位素标记的结构(I)的化合物(例如，引入放射性同位素的化合物)可用于药物和/或基质组织分布研究。放射性同位素氚(即³H)和碳-14(即¹⁴C)由于易于引入和现成的检测手段而尤其适用于此目的。

用诸如氘(即，²H)的较重的同位素取代可以由于较高的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求，并且因此在某些情况下是优选的。

用诸如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N的正电子发射同位素取代可以适用于正电子发射断层扫描(Positron Emission Topography，PET)研究以检查底物受体占有率。同位素标记的结构(I)的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与如下文所述的实施例中描述的方法类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替先前使用的未标记的试剂来制备。

某些实施方案还旨在涵盖公开的化合物的体内代谢产物。可以由例如施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等(主要由于酶促过程)产生此类产物。因此，实施方案包括通过如下方法产生的化合物，所述方法包括向哺乳动物施用本公开内容的化合物，持续足以产生其代谢产物的时间段。此类产物通常通过如下进行确认，即向诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴的动物或向人施用可检测剂量的放射性标记的本公开内容的化合物，允许足够的时间发生代谢，并且将其转化产物从尿液、血液或其它生物样品中分离。

“稳定化合物”和“稳定结构”旨在表示足够稳定以从反应混合物中分离出有用的纯度，并且配制成有效的治疗剂的化合物。

通常结晶化产生本发明的化合物的溶剂化物。如本文使用，术语“溶剂化物”是指包含一种或多种本公开内容的化合物分子与一种或多种溶剂分子的聚集体。在一些实施方案中，溶剂是水，在此情况下，溶剂化物是水合物。或者，在其它实施方案中，溶剂是有机溶剂。因此，本公开内容的化合物可以以水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。在一些方面，本公开内容的化合物是真正的溶剂化物，而在其它情况下，本公开内容的化合物仅保留外来(adventitious)水或者是水加一些外来溶剂的混合物。

“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并且该描述包括该事件或情形发生的情况以及该事件或情形不发生的情况。例如，“任选取代的芳基”意指芳基基团可以被取代或可以未被取代，并且该描述包括取代的芳基基团和没有取代的芳基基团。

“药物组合物”是指本公开内容的化合物和本领域普遍接受的用于将生物活性化合物递送至哺乳动物(例如，人)的介质的制剂。此类介质包括所有药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

“药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于已经被美国食品和药品管理局批准为可接受用于人或家养动物的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

本公开内容的化合物(即，结构(I)的化合物及其实施方案)或其药物可接受的盐可以含有一个或多个几何不对称中心，并且因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，其根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-，或者对于氨基酸被定义为(D)-或(L)-。实施方案因此包括所有此类可能的异构体以及其外消旋形式和光学纯形式。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-或者(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性反应试剂制备，或者使用常规技术(例如，色谱法和分级结晶)拆分。用于制备/分离单个对映异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体手性合成或者使用例如手性高压液相色谱(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。当本文描述的化合物含有烯属双键或其它的几何不对称中心时，并且除非另外规定，否则化合物旨在包括E和Z几何异构体。同样地，也旨在包括所有互变异构形式。

本公开内容的实施方案包括本发明的化合物的所有的旋转异构体方式和构象受限状态。还包括阻转异构体，其是由于围绕单键的旋转受阻而产生的立体异构体，其中由于立体应变或其它促成因素的能量差产生足够高的旋转壁垒以允许分离个别构象异构体。例如，某些本公开内容的化合物可以以阻转异构体的混合物的形式存在，或者一种阻转异构体的纯化形式或富集形式存在。

“立体异构体”是指由通过相同键键合的相同原子构成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本公开内容涵盖各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，对映异构体是指分子彼此是不可重叠的镜像的两种立体异构体。

“互变异构体”是指从分子的一个原子至同一分子的另一个原子的质子转移。实施方案因此包括公开的化合物的互变异构体。

本文使用的化学命名方案和结构式是I.U.P.A.C.命名法系统的修订形式，其使用ACD/命名9.07版软件程序和/或ChemDraw软件命名程序(CambridgeSoft)。对于本文使用的复杂化学名称，取代基通常在其连接的基团之前命名。例如，环丙基乙基包含具有环丙基取代基的乙基主链。除了下文描述之外，在本文化学结构式中标明了所有键，除了一些碳原子上的假定键合足够的氢原子以完成化合价的所有键之外。

化合物

在一方面，本公开内容提供了用作化学治疗剂的化合物。在一个具体实施方案中，本公开内容提供了具有以下结构(I)的化合物：

或其药物可接受的盐、同位素形式、立体异构体或前药，其中：

是任选取代的环烃基或任选取代的杂环基；

是任选取代的芳基；

L是直连键或者杂原子、杂亚烃基或亚烃基连接基；以及

R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自独立地是H、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基。

在一些更具体的实施方案中，R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自独立地是H或卤素。在一些具体实施方案中，R^1c和R^1d各自是H。在一些实施方案中，R^1a是卤素，例如，R^1a是氯。在一些更具体的实施方案中，R^1b是H。在一些实施方案中，R^1a和R^1b各自是H。

在一些实施方案中，L是直连键。在一些其它实施方案中，L是杂亚烃基连接基，例如，具有以下结构中的一种的杂亚烃基连接基：

其中R²在每次出现时独立地是H或C₁-C₆烷基。

在一些更具体的实施方案中，R²在每次出现时独立地是H或甲基。

在一些具体实施方案中，结构(I)的化合物具有以下结构(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中的一种：

其中：

R^1a是H或卤素；以及

R²是H或甲基。

在某些具体实施方案中，化合物具有以下结构(Ia')、(Ia”)、(Ib')、(Ib”)、(Ic')、(Ic”)、(Id')或(Id”)中的一种：

在结构(I)的化合物的某些实施方案中，是环烃基。例如，在一些具体实施方案中，是环丁基、环戊基或环己基。

在其它实施方案中，是杂环基。例如，在一些实施方案中，是哌啶基。

如以上公开，是任选取代的。因此，在一些实施方案中，是取代的。在某些更具体的实施方案中，被选自C₁-C₆烷基、羟基、氨基、烷基胺基、氨基烷基、烷基胺基烷基或其组合中的至少一个取代基取代。在某些其它实施方案中，是未取代的。在一些具体实施方案中，具有以下结构中的一种：

在一些具体实施方案中，具有以下结构中的一种：

在某些实施方案中，是苯基。在一些实施方案中，是取代的。在一些具体实施方案中，被选自C₁-C₆烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、烷氧基、羟基、烷基磺酰基和杂环基中的至少一个取代基取代。在一些更具体的实施方案中，被选自甲基、氟、氰基、甲氧基、羟基、三氟甲氧基、乙基磺酰基、吗啉基和N-甲基哌嗪基中的至少一个取代基取代。在某些其它实施方案中，是未取代的。

在一些具体实施方案中，具有以下结构中的一种：

在一些实施方案中，结构(I)的化合物是药物可接受的盐(例如，碱加成盐或酸加成盐)，或者作为基本上纯化的对映异构体或非对映异构体存在。因此，一些实施方案提供了根据前述实施方案中的任一个的化合物的药物可接受的盐。其它实施方案提供了根据前述实施方案中的任一个的基本上纯化的对映异构体或非对映异构体。

在各种不同实施方案中，化合物具有以下表1中列出的结构中的一种。通过实施例中阐述的方法或本领域中已知的方法制备并且通过质谱和/或¹H NMR分析表1中的示例性化合物。

表1.代表性结构(I)的化合物

应理解，在本说明书中，所示通式中的取代基和/或变量的组合只有在此类组合产生稳定化合物时才是允许的。

此外，以游离碱或游离酸形式存在的所有本公开内容的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法用适当的无机或有机的碱或酸处理而转化成其药物可接受的盐。本公开内容的化合物的盐可以通过标准技术转化成其游离的碱或酸形式。

药物组合物

其它实施方案涉及药物组合物。药物组合物包含任一个(或多个)前述化合物和药物可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于口服施用。在其它实施方案中，药物组合物被配制用于注射。在更多实施方案中，药物组合物包含本文公开的化合物和额外的治疗剂。本文以下描述了此类治疗剂的非限制性实例。

适合的施用途径包括但不限于口服、静脉内、经直肠、气溶胶、肠胃外、经眼、经肺、经黏膜、经皮、经阴道、经耳、经鼻和局部施用。另外，仅举例而言，肠胃外递送包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接脑室内、腹膜内、淋巴管内和鼻内注射。

在某些实施方案中，如本文描述的化合物以局部方式而不是全身方式施用，例如通常以储库制剂或缓释制剂经由将化合物直接注射至器官中来实现。在具体实施方案中，长效制剂通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射施用。此外，在其它实施方案中，药物在靶向药物递送系统中，例如在涂布有器官特异性抗体的脂质体中进行递送。在此类实施方案中，脂质体靶向器官并且被器官选择性吸收。在其它实施方案中，如本文描述的化合物以速释制剂形式、以延时释放制剂形式或以中间释放制剂形式提供。在其它实施方案中，将本文描述的化合物局部施用。

根据本公开内容的化合物在宽剂量范围内有效。例如，治疗成人时，每天0.01至1000mg、0.5至100mg、1至50mg的剂量和每天5至40mg的剂量是一些实施方案中使用的剂量的实例。示例性剂量是每天10至30mg。精确剂量将取决于施用途径、施用化合物的形式、待治疗的个体、待治疗的个体的体重和主治医师的偏好和经验。

在一些实施方案中，本公开内容的化合物以单次剂量施用。通常，此类施用将通过注射进行，例如静脉内注射，以便快速引入药剂。然而，视情况使用其它途径。单次剂量的本公开内容的化合物还可用于治疗急性病况。

在一些实施方案中，本公开内容的化合物以多次剂量施用。在一些实施方案中，给药是约每天一次、两次、三次、四次、五次、六次或大于六次。在其它实施方案中，给药是约每月一次、每两周一次、每周一次或每隔一天一次。在另一个实施方案中，本公开内容的化合物和其它药剂一起施用，约每天一次至约每天6次。在另一个实施方案中，本公开内容的化合物和药剂的施用持续小于约7天。在另一个实施方案中，施用持续多于约6天、10天、14天、28天、两个月、六个月或一年。在一些情况下，只要有必要，实现并且维持连续给药。

只要有必要，可以持续本公开内容的化合物的施用。在一些实施方案中，将本公开内容的化合物施用多于1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些实施方案中，将本公开内容的化合物施用少于28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些实施方案中，本公开内容的化合物以现行基础长期施用，例如为了治疗的长期效果。

在一些实施方案中，本公开内容的化合物分剂量施用。本领域中已知，由于化合物药代动力学的个体之间差异性，因此给药方案的个性化对于最佳疗法是必要的。本公开内容的化合物的剂量可以通过常规实验借鉴于本公开内容来发现。

在一些实施方案中，本文所述的化合物被配制成药物组合物。在具体实施方案中，药物组合物以常规方式使用一种或多种生理学上可接受的载体来配制，所述载体包含有助于将活性化合物加工成医药学上可使用的制剂的赋形剂和助剂。合适的制剂取决于所选的施用途径。任何药物可接受的技术、载体和赋形剂适用于配制本文所述的药物组合物：Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:MackPublishingCompany,1995)；Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack PublishingCo.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；andPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(LippincottWilliams&Wilkins 1999)。

本文提供了包含结构(I)的化合物和药物可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物。在某些实施方案中，所述化合物以其中结构(I)的化合物与其它活性成分混合的药物组合物形式施用，如以联合疗法。本文涵盖了以下联合疗法部分和本公开内容通篇中阐述的活性剂的所有组合。在具体实施方案中，药物组合物包含一种或多种结构(I)的化合物。

如本文使用，药物组合物是指结构(I)的化合物与诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂等其它化学组分的混合物。在某些实施方案中，药物组合物促进化合物向有机体的施用。在一些实施方案中，在实践本文所提供的治疗或使用方法时，本文所提供的治疗有效量的结构(I)的化合物以药物组合物形式施用于患有待治疗的疾病、病症或医学病况的哺乳动物。在具体实施方案中，哺乳动物是人。在某些实施方案中，治疗有效量取决于疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力和其它因素而改变。将本文所述的化合物单独使用或与作为混合物的组分的一种或多种治疗剂联合使用。

在一个实施方案中，一种或多种结构(I)的化合物被配制成水溶液。在具体实施方案中，水溶液选自(仅举例而言)生理学上相容的缓冲液，诸如汉克氏溶液(Hank'ssolution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理盐水缓冲液。在其它实施方案中，一种或多种结构(I)的化合物被配制用于经黏膜施用。在特定实施方案中，经黏膜制剂包括适于渗透屏障的渗透剂。在本文所述的化合物被配制用于其它肠胃外注射的其它实施方案中，适当的制剂包括水溶液或非水溶液。在具体实施方案中，此类溶液包含生理学上相容的缓冲剂和/或赋形剂。

在另一个实施方案中，本文所述的化合物被配制用于口服施用。本文所述的化合物通过将活性化合物与例如药物可接受的载体或赋形剂组合来配制。在各种实施方案中，本文所述的化合物被配制成口服剂型，所述口服剂型包括(仅举例而言)片剂、散剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、混悬剂等。

在某些实施方案中，用于口服应用的药物制剂通过如下方法获得：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所述的化合物混合，任选地研磨所得混合物，并且如果需要，在添加合适的助剂之后，加工颗粒的混合物以获得片剂或糖衣丸核。具体地，合适的赋形剂是填充剂，诸如糖(包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇)；纤维素制剂，诸如：例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻谷淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它赋形剂，诸如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮(povidone))或磷酸钙。在具体实施方案中，任选地添加崩解剂。崩解剂包括(仅举例而言)交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。

在一个实施方案中，诸如糖衣丸核和片剂的剂型被提供有一种或多种适合的包衣。在具体实施方案中，使用浓缩的糖溶液用于包衣剂型。糖溶液任选地含有额外的组分，诸如(仅举例而言)阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液(lacquer solution)和合适的有机溶剂或溶剂混合物。出于鉴别目的，还向包衣中任选地添加染料和/或颜料。另外，任选地使用染料和/或颜料来表征活性化合物剂量的不同组合。

在某些实施方案中，将治疗有效量的至少一种本文所述的化合物配制成其它口服剂型。口服剂型包括由明胶制成的推入配合式胶囊，以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。在具体实施方案中，推入配合式胶囊含有与一种或多种填充剂混合的活性成分。填充剂包括(仅举例而言)乳糖、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)和任选的稳定剂。在其它实施方案中，软胶囊含有溶解或悬浮于合适液体中的一种或多种活性化合物。合适液体包括(仅举例而言)一种或多种脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，任选地添加稳定剂。

在其它实施方案中，治疗有效量的至少一种本文所述的化合物被配制用于颊施用或舌下施用。适于颊施用或舌下施用的制剂包括(仅举例而言)片剂、锭剂或凝胶。在其它实施方案中，本文所述的化合物被配制用于肠胃外注射，包括适用于推注或持续输注的制剂。在具体实施方案中，用于注射的制剂以单位剂型(例如，安瓿)或以多剂量容器呈递。将防腐剂任选地添加至注射制剂中。在其它实施方案中，药物组合物被配制成适于肠胃外注射的形式，如在油性或水性溶媒中的无菌悬浮液、溶液或乳液。肠胃外注射制剂任选地含有调配剂，诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。在具体实施方案中，用于肠胃外施用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。在额外的实施方案中，活性化合物(例如，结构(I)的化合物)的悬浮液被制备成合适的油性注射悬浮液。适用于本文所述的药物组合物的合适的亲脂性溶剂或溶媒包括(仅举例而言)脂肪油(例如芝麻油)或合成的脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。在某些具体实施方案中，水性注射悬浮液含有增加悬浮液的粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩溶液的试剂。或者，在其它实施方案中，活性成分呈粉末形式，其在使用之前用诸如灭菌无热原水的合适溶媒构建。

在其它实施方案中，结构(I)的化合物局部施用。本文所述的化合物被配制成各种局部施用的组合物，诸如溶液剂、混悬剂、洗剂、凝胶、糊剂、药用棒、香膏、乳膏剂或软膏剂。此类药物组合物任选地含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。

在其它实施方案中，结构(I)的化合物被配制用于经皮施用。在具体实施方案中，经皮制剂采用经皮递送装置和经皮递送贴剂，并且可以是亲脂性乳剂或缓冲的水溶液，溶解和/或分散于聚合物或粘合剂中。在各种实施方案中，构建此类贴剂以便连续式、脉冲式或按需递送药剂。在额外的实施方案中，结构(I)的化合物的经皮递送借助于离子导入贴剂等来实现。在某些实施方案中，经皮贴剂提供结构(I)的化合物的受控递送。在具体实施方案中，吸收速率通过使用速率控制膜或通过将化合物截留于聚合物基质或凝胶内来减缓。在可替代实施方案中，使用吸收增强剂增加吸收。吸收增强剂或载体包括有助于通过皮肤的可吸收的药物可接受的溶剂。例如，在一个实施方案中，经皮装置呈绷带形式，其包含衬垫部件、含有化合物和任选的载体的储药层、在延长的时间段内以受控且预定的速率将化合物递送至宿主的皮肤的任选的速率控制屏障，以及将装置固定于皮肤的构件。

在其它实施方案中，结构(I)的化合物被配制用于通过吸入施用。适于通过吸入施用的各种形式包括但不限于气溶胶、喷雾剂或散剂。任何结构(I)的化合物的药物组合物以通过使用合适的推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体)从加压包或雾化器中呈递的气溶胶喷雾剂形式方便地递送。在具体实施方案中，加压气溶胶的剂量单位通过提供递送定量的阀来确定。在某些实施方案中，用于吸入器或吹入器的诸如(仅举例而言)明胶的胶囊和药筒被配制为含有化合物与合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。

在其它实施方案中，结构(I)的化合物被配制为经直肠组合物，例如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气溶胶、栓剂、胶状栓剂或保留灌肠剂，其含有诸如可可脂或其它甘油酯的常规的栓剂基质以及诸如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等的合成聚合物。在栓剂形式的组合物中，首先熔融低熔点蜡，例如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物，任选地与可可脂组合。

在某些实施方案中，以任何常规方式使用一种或多种生理学上可接受的载体来配制药物组合物，所述载体包含促进活性化合物加工成医药学上可用的制剂的赋形剂和助剂。合适的制剂取决于所选的施途径。适合时，任选地使用任何药物可接受的技术、载体和赋形剂。包含结构(I)的化合物的药物组合物以常规方式制备，例如(仅举例而言)借助于常规的混合、溶解、制粒、制糖衣丸、水飞、乳化、包囊、包封或压制方法。

药物组合物包含至少一种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂和至少一种本文描述为活性成分的结构(I)的化合物。活性成分呈游离酸或游离碱形式，或者呈药物可接受的盐形式。另外，本文所述的方法和药物组合物包括使用具有相同类型的活性的这些化合物的N-氧化物、结晶形式(还称为多晶型物)以及活性代谢物。本文所述的化合物的所有互变异构体包括在本文所呈现的化合物的范围内。此外，本文所述的化合物涵盖非溶剂化形式以及具有诸如水、乙醇等药物可接受的溶剂的溶剂化形式。本文所呈现的化合物的溶剂化形式也应视为本文公开的。另外，药物组合物任选地包含其它医学或药学试剂，载体，佐剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、促溶剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂和/或其它有治疗价值的物质。

制备包含本文所述化合物的组合物的方法包括将化合物与一种或多种惰性的药物可接受的赋形剂或载体配制成形成固体、半固体或液体。固体组合物包括但不限于散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括化合物溶解于其中的溶液剂、包含化合物的乳剂，或者含有包含如本文公开的化合物的脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液剂。半固体组合物包括但不限于凝胶、混悬剂和乳膏剂。本文所述的药物组合物的形式包括液体溶液或悬浮液、在使用之前适于在液体中形成溶液或悬浮液的固体形式，或乳剂。这些组合物还任选地含有少量的无毒的辅助物质，例如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂等。

在一些实施方案中，包含至少一种结构(I)的化合物的药物组合物示例性地采用液体形式，其中药剂存在于溶液、悬浮液或两者中。通常，当组合物以溶液或悬浮液形式施用时，第一部分的药剂存在于溶液中并且第二部分的药剂以悬浮在液体基质中的颗粒形式存在。在一些实施方案中，液体组合物包括凝胶制剂。在其它实施方案中，液体组合物是水性的。

在某些实施方案中，可用的水性悬浮液含有一种或多种聚合物作为助悬剂。可用的聚合物包括水溶性聚合物和非水溶性聚合物，所述水溶性聚合物例如纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素，所述非水溶性聚合物例如交联的含羧基的聚合物。本文所述的某些药物组合物包含黏膜粘着性聚合物，例如选自羧甲基纤维素、卡波姆(carbomer)(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。

可用的药物组合物还任选地包含增溶剂以有助于结构(I)的化合物的溶解。术语“增溶剂”通常包括导致形成药剂的胶束溶液或真溶液的试剂。某些可接受的非离子型表面活性剂(例如聚山梨醇酯80)可用作增溶剂，眼科可接受的乙二醇、聚乙二醇(例如聚乙二醇400)和乙二醇醚也可用作增溶剂。

此外，可用的药物组合物任选地包含一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸，例如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，例如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟基甲基氨基甲烷；以及缓冲剂，例如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。以将组合物的pH维持在可接受的范围内所需要的量包括此类酸、碱和缓冲剂。

此外，可用的组合物还任选地包含使组合物的渗透压在可接受范围内所需的量的一种或多种盐。此类盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。

其它可用的药物组合物任选地包含一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。适合的防腐剂包括含汞的物质，例如硝酸苯汞和硫柳汞；稳定的二氧化氯；以及季铵化合物，例如苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵和氯化十六烷基吡锭鎓。

其它可用的组合物包含一种或多种表面活性剂以增强物理稳定性或用于其它目的。适合的非离子型表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10(octoxynol 10)、辛苯聚醇40。

其它可用的组合物需要时包含一种或多种抗氧化剂以增强化学稳定性。适合的抗氧化剂包括(仅举例而言)抗坏血酸和焦亚硫酸钠。

在某些实施方案中，将水性悬浮液组合物包装在单剂量的不可重新盖紧的容器中。或者，使用多剂量的可重新盖紧的容器，在此情况下，通常在组合物中包含防腐剂。

在替代实施方案中，使用用于疏水性药物化合物的其它递送系统。脂质体和乳液是本文可用的递送溶媒或载体的实例。在某些实施方案中，还使用诸如N-甲基吡咯烷酮的有机溶剂。在额外的实施方案中，使用缓释系统递送本文所述的化合物，例如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半透性基质。本文可用各种缓释材料。在一些实施方案中，缓释胶囊释放化合物数周至超过100天。取决于治疗剂的化学性质和生物学稳定性，采用用于蛋白质稳定化的其它策略。

在某些实施方案中，本文所述的制剂包含一种或多种抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇的化合物和/或其它一般的稳定剂。此类稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v甘油；(b)约0.1％至约1％w/v甲硫氨酸；(c)约0.1％至约2％w/v单硫代甘油；(d)约1mM至约10mM EDTA；(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸；(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨醇酯80；(g)0.001％至约0.05％w/v聚山梨醇酯20；(h)精氨酸；(i)肝素；(j)硫酸葡聚糖；(k)环糊精；(l)戊聚糖聚硫酸盐及其它类肝素；(m)二价阳离子，例如镁和锌；或(n)其组合。

在一些实施方案中，本公开内容的药物组合物中提供的结构(I)的化合物的浓度小于100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。

在一些实施方案中，本公开内容的药物组合物中提供的结构(I)的化合物的浓度大于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％、19％、18.75％、18.50％、18.25％、18％、17.75％、17.50％、17.25％、17％、16.75％、16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％、15％、14.75％、14.50％、14.25％、14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、12.50％、12.25％、12％、11.75％、11.50％、11.25％、11％、10.75％、10.50％、10.25％、10％、9.75％、9.50％、9.25％、9％、8.75％、8.50％、8.25％、8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、6.50％、6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、125％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。

在一些实施方案中，在本公开内容的药物组合物中提供的结构(I)的化合物的浓度是大约0.0001％至大约50％、大约0.001％至大约40％、大约0.01％至大约30％、大约0.02％至大约29％、大约0.03％至大约28％、大约0.04％至大约27％、大约0.05％至大约26％、大约0.06％至大约25％、大约0.07％至大约24％、大约0.08％至大约23％、大约0.09％至大约22％、大约0.1％至大约21％、大约0.2％至大约20％、大约0.3％至大约19％、大约0.4％至大约18％、大约0.5％至大约17％、大约0.6％至大约16％、大约0.7％至大约15％、大约0.8％至大约14％、大约0.9％至大约12％、大约1％至大约10％w/w、w/v或v/v。

在一些实施方案中，本公开内容的药物组合物中提供的结构(I)的化合物的浓度是大约0.001％至大约10％、大约0.01％至大约5％、大约0.02％至大约4.5％、大约0.03％至大约4％、大约0.04％至大约3.5％、大约0.05％至大约3％、大约0.06％至大约2.5％、大约0.07％至大约2％、大约0.08％至大约1.5％、大约0.09％至大约1％、大约0.1％至大约0.9％w/w、w/v或v/v。

在一些实施方案中，本公开内容的药物组合物中提供的结构(I)的化合物的量等于或小于10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g。

在一些实施方案中，本公开内容的药物组合物中提供的结构(I)的化合物的量大于0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、、0.15g、0.2g、、0.25g、0.3g、、0.35g、0.4g、、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g。

在一些实施方案中，本公开内容的药物组合物中提供的结构(I)的化合物的量是0.0001-10g、0.0005-9g、0.001-8g、0.005-7g、0.01-6g、0.05-5g、0.1-4g、0.5-4g或1-3g。

试剂盒/制品

还提供了用于本文描述的治疗应用的试剂盒和制品。在一些实施方案中，此类试剂盒包含载体、包装，或被间隔开以容纳一个或多个诸如小瓶、管等容器的容器，所述容器中的每一个包含本文所述方法中使用的单独元件中的一个。适合的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器和试管。容器由诸如玻璃或塑料的多种材料形成。

本文提供的制品含有包装材料。用于包装医药产品的包装材料包括例如第5,323,907号美国专利、第5,052,558号美国专利和第5,033,252号美国专利中所发现的包装材料。医药用包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶和适于所选定的制剂以及预期施用模式和治疗的任何包装材料。例如，容器包含一种或多种本文所述的化合物，任选地在组合物中或与本文公开的其它药剂组合。容器任选地具有无菌进入口(例如容器是静脉内溶液袋或具有可被皮下注射针头刺破的塞子的小瓶)。此类试剂盒任选地包含化合物和鉴别描述或标签或与其在本文所述方法中的使用有关的说明书。

例如，试剂盒通常包括一个或多个额外的容器，其各自具有就商业和使用者观点而言使用本文所述化合物所需的多种材料(例如试剂，任选地呈浓缩形式，和/或装置)中的一种或多种。此类材料的非限制性实例包括但不限于缓冲剂、稀释剂、过滤器、针、注射器；载体、包装、容器、小瓶和/或管、列出内容物的标签和/或使用说明书，以及具有使用说明书的包装插页。通常还包括一套说明书。标签任选地位于容器上或与容器相关联。例如，当形成标签的字母、数字或其它字符附着、模印或蚀刻于容器本身中时，标签位于容器上；当标签存在于还支持容器的接收器或载体内时，标签与容器相关联，例如作为包装插页。另外，标签用于指明待用于具体治疗应用的内容物。另外，标签指明内容物诸如在本文所述方法中的使用指南。在某些实施方案中，药物组合物存在于包含一个或多个含有本文所提供的化合物的单位剂型的包装或分配器装置中。包装例如含有金属箔或塑料箔，例如泡罩包装。或者，包装或分配器装置附有施用说明书。或者，包装或分配器附有与容器相关联的注意事项，其是由管理医药品的制造、使用或销售的政府机构所指定的形式，该注意事项反映该机构批准该药物形式用于人类或兽医学施用。此类注意事项例如是美国食品药品管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准用于处方药的标签，或批准的产品插页。在一些实施方案中，制备在相容性药物载体中配制的含有本文提供的化合物的组合物，并且置于适当的容器中，并标记用于指定病况的治疗。

治疗及给药方法

本公开内容的实施方案提供了用于治疗癌症的方法。一个实施方案提供了用于治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的如本文任一实施方案中公开的药物组合物。

在一些实施方案中，癌症是血液癌。例如，在一些实施方案中，癌症是白血病(例如，急性髓细胞性白血病)。在一些实施方案中，癌症是实体瘤。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)。在一些实施方案中，癌症是肺癌(例如，非小细胞肺癌)。在一些具体实施方案中，癌症是脑癌(例如，胶质母细胞瘤)。

可以与本公开内容的化合物组合的其它治疗剂见于Goodman和Gilman的“ThePharmacological Basis of Therapeutics”，第十版，Hardman、Limbird和Gilman编辑或Physician's Desk Reference，两者均通过援引整体并入本文。

本文所述的化合物可以取决于所治疗的病况而与本文公开的药剂或其它适合的药剂联合使用。因此，在一些实施方案中，一种或多种本公开内容的化合物将与如以上所述的其它药剂共同施用。当用于联合疗法时，本文所述的化合物与第二药剂同时或分开施用。此联合施用可以包括将两种药剂在同一剂型中同时施用、在单独的剂型中同时施用，以及分开施用。即，本文所述的化合物和上文所述药剂中的任一种可以一起配制在同一剂型中并且同时施用。或者，本公开内容的化合物和以上所述药剂中的任一种可以同时施用，其中两种药剂存在于单独的制剂中。在其它替代方案中，本公开内容的化合物可以在以上所述药剂中的任一种之后施用，或反之亦然。在分开施用方案的一些实施方案中，本公开内容的化合物和以上所述药剂中的任一种相隔数分钟、或相隔数小时、或相隔数天施用。

本文公开的化合物包括作为MELK(母体胚胎亮氨酸拉链激酶)、其突变体MELK(T460M)、FLT3(FMS样酪氨酸激酶、分化抗原簇135(CD135)、胎肝激酶2(Flk2))及其突变体(FLT3突变体形式：FLT3(D835Y)、FLT3(F594R595insR)、FLT3(F594R595insREY)、FLT3(ITD)、FLT3(ITD)-NPOS、FLT3(ITD)-W51和FLT3(R595_E596insEY)激酶)的抑制剂的1H-吡唑-嘧啶类化合物。含有结构(I)的化合物的药物组合物以及使用所述化合物或组合物治疗由MELK、FLT3介导的各种类型的疾病或病况(例如与异常细胞生长相关的疾病状态，例如癌症)的方法。此外，这些化合物是用于治疗AML、乳腺癌、TNBC、GBM、肺癌、前列腺癌的重要治疗剂。

制备方法

可以根据本领域中已知的方法和根据本文公开的方法制备结构(I)的化合物。一般而言，起始组分可以从诸如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis,Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI和Fluorochem USA等来源获得，或者根据本领域技术人员已知的来源合成(参见，例如，Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure,第5版(Wiley,December 2000))或如本文描述制备。

一般反应方案1(“方法A”)

结构(I)的化合物的实施方案可以根据一般反应方案1(“方法A”)制备，其中R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、L、如本文关于结构(I)定义。购买或根据本领域中已知的方法制备结构A1的化合物。肼盐酸盐A1向期望产物A2的转化可以使用适当选择的试剂和溶剂(例如，1,1,3,3-四甲氧基丙烷在乙醇中)在适当的反应条件下(例如，在90℃下持续16小时)进行。然后可以将产物A2转化以添加反应性部分X。可以考虑到整个反应方案，基于与其它合成步骤的相容性(例如，与Y¹和/或Y²的互补反应性)来选择反应性部分X(并且替代地，如果必要，进行修饰)。X可以包括但不限于卤化物、拟卤化物(例如，三氟甲磺酸酯)、硼酸或硼酸酯。用于添加反应性部分X的反应条件是本领域中熟知的并且可以基于待添加的期望X(例如，在乙酸中的N-碘琥珀酰亚胺；或频哪醇硼烷、三乙胺、S-phos和双(乙腈)二氯钯(II)；或双(频哪醇合)二硼、碱和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II))。接下来，在合适的条件(例如，铃木偶联条件，例如碱和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)的二噁烷/H₂O溶液中，同时加热)下，A3与A4(其也可以购买或根据本领域中已知的方法制备，具有反应性基团Y¹和Y²(例如，卤化物，如氯))反应，得到期望产物A5。在偶联步骤完成之后，A5可以任选地按需要转化以去除Y²(例如，使用钯碳、碱、甲醇和H₂)，并且可以按需要去除保护基团，得到期望产物，即结构(I)的化合物。

一般反应方案2(“方法B”)

结构(I)的化合物的实施方案可以根据一般反应方案2(“方法B”)制备，其中R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、L、如本文关于结构(I)定义。购买或根据本领域中已知的方法制备结构B1和B2的化合物。X¹、X²、Y¹和Y²是反应性基团，例如，具有互补反应性以形成共价键的反应性基团(例如，经由铃木交叉偶联反应卤化物和硼酸酯形成碳-碳键或胺和卤化物形成仲胺)。使用适当的条件(例如，其中Y¹是氯且X¹是硼酸酯，并且使用碱以及四(三苯基膦)钯)使化合物B1与化合物B2反应，得到化合物B3。然后在合适的条件下(例如，其中X²是胺且Y²是氯，并且使用Cs₂CO₃和氯(2-二环己基-膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]-钯(II))，使B3与B4(包括其受保护的形式)反应，得到结构(I)的化合物。

替代地，可以使B3与或其受保护的形式(其是类似于的部分，但具有适于与反应性基团Y²偶联的反应性部分(例如，当Y²是卤素并且包含仲胺时))反应。B3与在合适的条件下(例如，使用Cs₂CO₃和氯(2-二环己基-膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]-钯(II))的反应产生结构(I)的化合物(例如，其中L是直连键)。

一般反应方案3(“方法C”)

结构(I)的化合物的实施方案可以根据一般反应方案3(“方法C”)制备，其中R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、L、如本文关于结构(I)定义。购买或根据本领域中已知的方法制备结构C1和C2的化合物。X¹、X²、Y¹、Y²和Y³是反应性基团，例如，具有互补反应性以形成共价键的反应性基团(例如，-OH、卤素/硼酸酯)。使用适当的条件(例如，DIAD、三苯基膦)使化合物C1与化合物C2反应，得到化合物C3。然后在合适的条件下(例如，其中X¹是频哪醇硼烷且Y¹是氯，并且使用Na₂CO₃和PdCl₂(dppf))，使C3与C4(包括其受保护的形式)反应。可以将C3与C4之间的反应产物脱保护(例如，使用盐酸的乙醚溶液)，得到结构(I)的化合物。替代地，在进行脱保护步骤(例如，使用盐酸的乙醚溶液)之前，可以进行额外的反应以修饰Y³(例如，使用钯碳和H₂和碱从氯转化成氢)。

一般反应方案4(“方法D”)

结构(I)的化合物的实施方案可以根据一般反应方案4(“方法D”)制备，其中R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、L、如本文关于结构(I)定义。购买或根据本领域中已知的方法制备结构D1和D2的化合物。X¹、X²、Y¹和Y²是反应性基团，例如，具有互补反应性以形成共价键的反应性基团(例如，卤素以与D1的仲胺反应)。使用适当的条件(例如，CuI、K₂CO₃)使化合物D1与化合物D2反应，得到化合物D3。然后将D3衍生化以添加反应性基团(例如，使用Br₂和乙酸)，其可以按需要进一步修饰(例如，使用双(频哪醇合)二硼、PdCl₂(dppf)和乙酸钾)。然后在合适的条件下(例如，其中X²是频哪醇硼烷且Y¹是氯，并且使用Na₂CO₃和PdCl₂(dppf))，使D4与D5(包括其受保护的形式)反应。可以将D4与D5之间的反应产物脱保护(例如，使用盐酸的乙醚溶液)，得到结构(I)的化合物。替代地，在进行脱保护步骤(例如，使用盐酸的乙醚溶液)之前，可以进行额外的反应以修饰Y²(例如，使用钯碳和H₂和碱从氯转化成氢)。

一般反应方案5(“方法E”)

结构(I)的化合物的实施方案可以根据一般反应方案5(“方法E”)制备，其中R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、L、如本文关于结构(I)定义。购买或根据本领域中已知的方法制备结构E1和E2的化合物。X¹、X²、Y¹和Y²是反应性基团，例如，具有互补反应性以形成共价键的反应性基团(例如，X¹和Y¹可以分别是硼酸酯和卤素，并且X²可以是卤素以与E3的仲胺反应)。使用适当的条件(例如，双(频哪醇)二硼、PdCl₂(dppf)和碳酸钠)使化合物E1与化合物E2反应，得到化合物E3。然后在合适的条件(例如，其中X²是硼酸，并且使用乙酸铜和碱)下，使E3与E4(包括其受保护的形式)反应。可以将E3与E4之间的反应产物脱保护(例如，使用盐酸的乙醚溶液)，得到结构(I)的化合物。替代地，在进行脱保护步骤(例如，使用盐酸的乙醚溶液)之前，可以进行额外的反应以修饰Y²(例如，使用钯碳和H₂和碱从氯转化成氢)。

以上反应方案可以按需要修改以通过添加、去除或修饰取代基制备其它结构(I)的化合物。例如，可以添加、去除或修饰取代基或反应性部分以实现期望的或其受保护的形式。

应注意，用于制备结构(I)的化合物的各种替代策略是本领域普通技术人员可获得的。例如，可以根据类似的方法使用适当的起始原料制备其它结构(I)的化合物。本领域技术人员还应了解，在制备本文所述化合物的方法中，中间体化合物的官能团可能需要通过合适的保护基保护。此类官能团包括但不限于羟基、氨基、巯基和羧酸。羟基的合适的保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烃基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。用于氨基的合适的保护基团包括叔丁氧基羰基(“BOC”)、苄氧基羰基等。巯基的合适的保护基包括-C(O)-R”(其中R”是烷基、芳基或芳基烃基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。羧酸的合适的保护基包括烷基酯、芳基酯或芳基烃基酯。根据本领域技术人员已知的标准技术和本文描述的标准技术任选地添加或去除保护基。保护基的使用详细地描述于Green,T.W.和P.G.M.Wutz,Protective Groups inOrganic Synthesis(1999),第3版,Wiley。如本领域技术人员应了解，保护基还可以是聚合物树脂，例如王树脂(Wang resin)、林克树脂(Rink resin)或2-氯三苯甲基-氯树脂。

本领域技术人员还应了解，尽管本公开内容的化合物的此类受保护的衍生物可以本身不具有药理学活性，但它们可以向哺乳动物施用并且此后在体内代谢以形成具有药理学活性的本公开内容的化合物。此类衍生物因此可以被描述为“前药”。本公开内容的化合物的前药均包括在本发明的实施方案的范围内。

以下提供的实施例和制备进一步说明和例示本公开内容的化合物和制备此类化合物的方法。应了解，本公开内容的范围不以任何方式局限于以下实施例和制备的范围。在以下实施例中，以及在整个说明书和权利要求书中，除非另外说明，否则具有单一立体中心的分子以外消旋混合物的形式存在。除非另外说明，否则具有两个或更多个立体中心的那些分子以非对映异构体的外消旋混合物形式存在。可以通过本领域技术人员已知的方法获得单一对映异构体/非对映异构体。

实施例

出于示例性目的提供以下实施例。用于制备结构(I)的化合物的方法是本领域已知的或可以由本领域普通技术人员获得。

示例性结构(I)的化合物在已建立的人AML、乳腺、GBM异种移植物生长抑制实验中的体内功效与多激酶、靶向激酶参比剂和标准化学治疗剂/药物一起进行。在向小鼠皮下注射AML、乳腺和GBM癌细胞4至6周之后，以10、20、40和60mg/Kg开始，在体内剂量递增实验中口服施用有效的和选择性的MELK、FLT3抑制剂。

实施例1

一般反应：A2的示例性制备(方法A)

方法1A-将A1(1当量)和1,1,3,3-四甲氧基丙烷(1.1当量)的乙醇(10体积)溶液在90℃搅拌16小时。将反应物料冷却至环境温度并且真空浓缩以去除乙醇(在蒸馏溶剂时观察到少量产物的蒸馏)。将由此获得的残余物用水稀释并且用二氯甲烷(2×)萃取。将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗期望产物A2。

方法1B-将如上获得的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物A2。

实施例2

一般反应：A2'的示例性制备(方法A)

方法2A-在环境温度下将N-碘琥珀酰亚胺(1.4当量)添加至A2(1当量)的乙酸(10体积)的搅拌溶液。将反应混合物在130℃下搅拌0.5小时。使反应物料冷却至环境温度，倒入冰水中并且用乙酸乙酯(2×)萃取。将合并的有机层用水、饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物A2'。

方法2B-在环境温度下将N-碘琥珀酰亚胺(1.4当量)添加至A2(1当量)的乙酸(10体积)的搅拌溶液。将反应混合物在120℃下搅拌0.5小时。使反应物料冷却至环境温度，倒入冰水中并且用二氯甲烷(2×)萃取。将合并的有机层用水、饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，得到化合物A2'。

方法2C-在环境温度下将N-碘琥珀酰亚胺(1当量)添加至A2(1当量)的乙酸(10体积)的搅拌溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。使反应物料倒入冰水中并且用二氯甲烷(2×)萃取。将合并的有机层用水、饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，得到化合物A2'。

方法2D-在环境温度下将N-碘琥珀酰亚胺(1.4当量)添加至A2(1当量)的乙酸(10体积)搅拌溶液。将反应混合物在130℃下搅拌0.5小时。使反应物料冷却至环境温度，倒入冰水中并且沉淀出固体。将获得的固体过滤，用水洗涤并且真空干燥，得到化合物A2'。

实施例3

一般反应：A3的示例性制备(方法A)

方法3A-在氮气氛下，在环境温度下将频哪醇硼烷(1.2当量)、三乙胺(2.5当量)、S-Phos(0.09当量)和双(乙腈)二氯钯(II)(0.03当量)添加至A2'(1当量)的甲苯(10体积)的搅拌溶液。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。使反应物料冷却至环境温度，用饱和NH₄Cl溶液淬灭并且用二氯甲烷(2×)萃取。将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物A3。

方法3B–在氮气氛下，在环境温度下将双(频哪醇基)二硼(2当量)、乙酸钾(3当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)或PdCl₂(dppf)(1：1)(0.1当量)添加至A2'(1当量)的DMSO(10体积)的搅拌溶液。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。使反应物料冷却至环境温度，用水稀释并且用二氯甲烷(2×)萃取。将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物A3。

实施例4

一般反应：A5的示例性制备(方法A)

方法4A–在氮气氛下，在环境温度下将A3(1.1当量)、Na₂CO₃(2当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)(1：1)(0.1当量)添加至A4(1当量)的二噁烷(9体积)和水(1体积)的搅拌溶液。将反应混合物在90℃下搅拌8小时。将反应物料冷却至环境温度并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物A5。

实施例5

一般反应：A5'的示例性制备(方法A)

方法5A–在氮气氛下，在环境温度下将钯碳(10％)(10重量％)和NaHCO₃(2当量)添加至A5(1当量)的甲醇(10体积)的搅拌溶液。将反应混合物在氢气氛(气囊)下在环境温度下搅拌16小时。将反应物料通过硅藻土床过滤、用甲醇洗涤并且将滤液真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物A5'。

实施例6

一般反应：结构(I)的化合物的示例性制备(方法A)

方法6A(脱保护)-在0℃下，将2M盐酸的乙醚溶液添加至A5'的二氯甲烷的搅拌溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应物料真空浓缩，并且将残余物冻干，得到结构(I)的化合物。

方法6B(脱保护)-在0℃下，将2M盐酸的乙醚溶液添加至A5'的二氯甲烷的搅拌溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。过滤反应物料，将固体用乙醚洗涤并且真空干燥，得到结构(I)的化合物。

实施例7

一般反应：B3的示例性制备(方法B)

方法7A–在氮气氛下，在环境温度下将B1(1.1当量)、K₂CO₃(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.05当量)添加至B2(1当量)的二甲氧基乙烷(DME；8体积)和水(2体积)的搅拌溶液。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。将反应物料冷却至环境温度并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物B3。

实施例8

一般反应：(受保护的)结构(I)的化合物的示例性制备(方法B)

方法8A–在氮气氛下，在环境温度下，将B4(1.5当量)、Cs₂CO₃(3当量)和氯(2-二环己基-膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]-钯(II)(0.1当量)添加至B3(1当量)的甲苯(15体积)的搅拌溶液。将反应混合物在130℃下搅拌40小时。将反应物料冷却至环境温度并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到受保护形式的式(I)的化合物。

实施例9

一般反应：结构(I)的化合物的示例性脱保护

方法9A(脱保护)-在0℃下，将2M盐酸的乙醚溶液添加至受保护的中间体的二氯甲烷的搅拌溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。将反应物料真空浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC纯化，得到结构(I)的化合物。

方法9B(脱保护)-在0℃下，将2M盐酸的乙醚溶液添加至受保护的中间体的二氯甲烷的搅拌溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。将反应物料真空浓缩，并且将残余物冻干，得到结构(I)的化合物。

实施例10

用于氨基酸的Boc保护的一般程序(方法10A)

方法10A：向R-氨基酸和K₂CO₃的丙酮/水混合物的冰冷溶液中添加二碳酸二叔丁酯(boc-酸酐)，并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成(TLC)之后，在不超过50℃的温度下真空去除丙酮，并且将水层用己烷洗涤以去除任何过量的boc-酸酐。然后将水层用1.5N HCl(pH-5)酸化，并且用布氏漏斗收集形成的固体，将滤饼用水彻底洗涤并且干燥，得到灰白色固体的标题化合物。

实施例11

用于将Boc氨基酸还原为醇的一般程序(方法11A)

方法11A：使根据实施例10获得的R-N-Boc氨基酸和三乙胺(3.0当量)的二氯甲烷(10体积)溶液冷却至-40℃，并且逐滴添加氯甲酸异丁酯(1.1当量)。将反应混合物升温至室温并且再搅拌1小时。在完成(TLC)之后，将反应混合物用1.5N HCl中和，并且将粗产物用二氯甲烷萃取。将有机相依次用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并且真空浓缩，得到淡黄色胶状物的粗混合酸酐。在-30℃下，将硼氢化钠添加至溶解于THF(10体积)中的粗残余物。在相同温度下通过加料漏斗缓慢添加甲醇，在此期间开始缓慢冒泡，并且将反应混合物温热至室温并继续再搅拌1小时。将反应混合物用1.5N HCl中和，并且将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，并且纯化，得到标题化合物。

实施例12

化合物中间体12的合成

向4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(3g，0.1675mol)、1-(2-氟苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(4.20g，0.01843mol)和碳酸钠(2.66g，0.02513mol)的二噁烷：水的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂。将二氯甲烷络合物(50mg，0.0006mol)和反应混合物在90℃加热16小时。在反应完成之后，将粗产物通过硅藻土床过滤，并且将滤液用乙酸乙酯稀释，用水彻底洗涤。通过柱色谱法(230-400硅胶(10％EA/己烷作为洗脱剂))纯化获得的粗物质，得到棕色固体的产物。

产率：40％(2g)。

外观：棕色固体。

LC/MS：计算值304.71；实测值m/z[M+H]⁺305.1。

向4-氯-6-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基嘧啶(6g，00197mol)的THF：甲醇(50mL)的溶液中添加碳酸氢钠(3.31g，0.0394mol)和10％Pd/C(600mg)。将得到的混合物在RT在氢气氛下搅拌16小时。在反应完成之后，将粗混合物通过硅藻土床过滤，并且用甲醇：乙酸乙酯洗涤。将有机层真空浓缩，并且将粗物质通过柱色谱法(230-400硅胶(50％EA/己烷作为洗脱剂))纯化，获得灰白色固体的产物。

产率：75％(4g)。

外观：灰白色固体。

LC/MS：计算值270.27；实测值m/z[M+H]⁺271.1。

在0℃下，向4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基嘧啶(4g，0.01481mol)的二氯乙烷(DCE；100mL)的溶液中分两份添加三氯化铝(7.8g，0.02962mol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在60℃下搅拌16小时。在完成之后，将反应混合物冷却至0℃，并且用1M Hcl水溶液(80mL)淬灭，随后缓慢添加甲醇(8mL)，同时剧烈搅拌。将混合物倒入水(50mL)中，分离DCE层，并且用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。通过柱色谱法(230-400硅胶(5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂))纯化获得的粗物质，得到无色胶状的产物。

产率：63％(2.4g)。

外观：无色胶状物。

LC/MS：计算值256.24；实测值m/z[M+H]⁺257.1。

实施例13

化合物中间体13的合成

向1-氟-2-碘苯(19.5g，87.8mmol)的DMSO(40mL)的溶液中添加吡唑(4g，58.8mmol)，随后添加CuI(0.52g，2.73mmol)、L-脯氨酸(0.67g，5.217mmol)和碳酸钾(4.4g，31.88mmol)。将反应混合物加热至100℃，持续48小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床过滤，并且将滤液用二氯甲烷萃取。将有机层浓缩并且将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到1-(2-氟苯基)-1H-吡唑(3g，33％产率)。

LC/MS APCI：计算值162.06实测值m/z[M+H]⁺163.2。

¹H-NMR 400MHz,DMSO-d₆:δ8.21(d,J＝5.60Hz,1H),7.81(t,J＝8.00Hz,1H),7.80-7.78(m,1H),7.50-7.34(m,3H),6.58(d,J＝4.00Hz,1H)。

在0℃下，向1-(2-氟苯基)-1H-吡唑的乙酸(5mL)的溶液中添加溴(3g，18.5mmol)的乙酸(10mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，倒入100mL烧杯中的冰和H₂O中，并且添加过量的饱和NaHCO₃水溶液，直至所有乙酸均已淬灭。添加乙酸乙酯(50mL)并且分离各层。将水层用乙酸乙酯萃取两次，并且将合并的有机物经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗固体，将其通过快速柱色谱法(SiO₂，1：1己烷-乙酸乙酯)纯化，得到4-溴-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑(2g，46％产率)。

LC/MS APCI：计算值实测值m/z[M+H]⁺241.2。

¹H-NMR 400MHz,DMSO-d₆:δ8.48(s,1H),7.94(s,1H),7.64(t,J＝8.00Hz,1H),7.52-7.47(m,2H),7.39-7.36(m,1H)。

将4-溴-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑(3.0g，12.4mmol)、乙酸钾(2.43g，24.7mmol)、双(频哪醇)二硼(3.77g，14.9mmol)和Pd(dppf)Cl₂(0.9g，1.23mmol)悬浮于DMSO(4mL)和1,4-二噁烷(15mL)中。该体系用N₂交换。将混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(60mL)稀释。将反应混合物用二氯甲烷(50mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并且真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用20：1己烷/乙酸乙酯纯化，得到1-(2-氟苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.0g，58％产率)。

LC/MS APCI：计算值288.14实测值m/z[M+H]⁺289.1。

¹H-NMR 400MHz,DMSO-d₆:δ8.35(s,1H),7.91(s,1H),7.80(t,J＝8.00Hz,1H),7.51-7.44(m,2H),7.39-7.34(m,1H),1.25(s,12H)。

实施例14

化合物I-1的合成

使用方法1A，将4.0g的(2,6-二氟苯基)肼盐酸盐转化成1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑。

产率(96％)：3.8g。

外观：淡棕色液体。

LC/MS：计算值180.16；实测值m/z[M+H]⁺180.9。

LC/MS纯度：68.32％。

使用方法2A，将3.8g的1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑转化成1-(2,6-二氟苯基)-4-碘-1H-吡唑。

产率(62％)：4.0g。

外观：淡棕色液体。

LC/MS：计算值306.05；实测值m/z[M+H]⁺307.0。

LC/MS纯度：97.53％。

使用方法3A，将4.0g的1-(2,6-二氟苯基)-4-碘-1H-吡唑转化成1-(2,6-二氟苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。

产率(63％)：2.5g。

外观：淡棕色固体。

LC/MS：计算值306.12；实测值m/z[M+H]⁺307.3。

LC/MS纯度：75.14％。

使用方法4A，将447mg的1-(2,6-二氟苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑转化成((1s,4s)-4-(((4-氯-6-(1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。

产率(43％)：300mg。

外观：白色固体。

LC/MS：计算值519.98；实测值m/z[M+H]⁺520.2。

LC/MS纯度：92.50％。

使用方法5A，将300mg的((1s,4s)-4-(((4-氯-6-(1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯转化成((1s,4s)-4-(((4-(1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)-甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。

产率(54％)：150mg。

外观：白色固体。

LC/MS：计算值485.54；实测值m/z[M+H]⁺486.3。

LC/MS纯度：99.91％。

使用方法6A，将150mg的((1s,4s)-4-(((4-(1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯转化成(1s,4s)-4-(((4-(1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-环己烷-1-胺盐酸盐。

产率(100％)：130mg。

外观：灰白色固体。

LC/MS：计算值421.88；实测值m/z[M+H]⁺386.1。

HPLC纯度：99.05％。

实施例15

化合物I-2的制备

使用方法1A(实施例1)，将4.5g的(2-(三氟甲基)苯基)肼盐酸盐转化成1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑。

产率(90％)：4.0g。

外观：淡棕色液体。

LC/MS：计算值212.18；实测值m/z[M+H]⁺213.1。

LC/MS纯度：87.78％。

使用方法2B，将4g的1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑转化成4-碘-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑。

产率(79％)：4.8g。

外观：淡棕色固体。

LC/MS：计算值338.07；实测值m/z[M+H]⁺339.0。

LC/MS纯度：98.74％。

使用方法3A，将4.8g的4-碘-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑转化成4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(2-(三氟甲基)-苯基)-1H-吡唑。

产率(63％)：3g。

外观：淡棕色胶状固体。

LC/MS：计算值338.14；实测值m/z[M+H]⁺339.1。

LC/MS纯度：82.42％。

使用方法4A，将493mg的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑转化成((1s,4s)-4-(((4-氯-6-(1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)-氨基甲酸叔丁酯。

产率(34％)：250mg。

外观：白色固体。

LC/MS：计算值552.00；实测值m/z[M+H]⁺552.2。

LC/MS纯度：91.55％。

使用方法5A，将250mg的((1s,4s)-4-(((4-氯-6-(1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯转化成((1s,4s)-4-(((4-(1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。

产率(85％)：200mg。

外观：白色固体。

LC/MS：计算值517.55；实测值m/z[M+H]⁺518.1。

LC/MS纯度：99.75％。

使用方法6A，将200mg的((1s,4s)-4-(((4-(1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯转化成((1s,4s)-4-(((4-(1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己烷-1-胺盐酸盐。

产率(100％)：180mg。

外观：淡棕色固体。

LC/MS：计算值453.89；实测值m/z[M+H]⁺418.1。

HPLC纯度：99.40％。

实施例16

化合物I-3的合成

使用方法1A，将2g的(2-(三氟甲氧基)苯基)肼盐酸盐转化成1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑。

产率(100％)：2g。

外观：淡棕色液体。

LC/MS：计算值228.17；实测值m/z[M+H]⁺229.1。

LC/MS纯度：94.19％。

使用方法2C，将1.0g的1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑转化成4-碘-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑。

产率(72％)：1.1g。

外观：淡棕色液体。

LC/MS：计算值354.07；实测值m/z[M+H]⁺355.0。

LC/MS纯度：58.62％。

使用方法3B，将1.1g的4-碘-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑转化成4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(2-(三氟甲氧基)-苯基)-1H-吡唑。

产率(54％)：600mg。

外观：淡棕色固体。

LC/MS：计算值354.14；实测值m/z[M+H]⁺355.1。

LC/MS纯度：87.77％。

使用方法4A，将600mg的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑转化成((1s,4s)-4-(((4-氯-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)-氨基甲酸叔丁酯。

产率(33％)：300mg。

外观：白色固体。

LC/MS：计算值567.99；实测值m/z[M+H]⁺568.2。

LC/MS纯度：98.97％。

使用方法5A，将300mg的((1s,4s)-4-(((4-氯-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯转化成((1s,4s)-4-(((4-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。

产率(81％)：230mg。

外观：白色固体。

LC/MS：计算值533.55；实测值m/z[M+H]⁺534.3。

LC/MS纯度：99.40％。

使用方法6A，将230mg的((1s,4s)-4-(((4-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯转化成(1s,4s)-4-(((4-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)-氧基)甲基)环己烷-1-胺盐酸盐。

产率(99％)：200mg。

外观：灰白色固体。

LC/MS：计算值469.89；实测值m/z[M+H]⁺434.1。

HPLC纯度：95.79％。

实施例17

化合物I-4的合成

在环境温度下，将1H-吡唑(1.12g，0.0165mol，1当量)和K₂CO₃(2.73g，0.0198，1.2当量)添加至2-氟苄腈(2g，0.165mol，1当量)的DMF(30mL)的搅拌溶液。将反应混合物在120℃下搅拌16小时。使反应物料真空浓缩，并且将残余物用水稀释并用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)、饱和盐水溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，得到2-(1H-吡唑-1-基)苄腈。

产率(89％)：2.5g。

外观：淡棕色液体。

LC/MS：计算值169.19；实测值m/z[M+H]⁺170.1。

LC/MS纯度：99.15％。

使用方法2C，将2.5g的2-(1H-吡唑-1-基)苄腈转化成2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)苄腈。

产率(69％)：3g。

外观：淡棕色固体。

LC/MS：计算值295.08；实测值m/z[M+H]⁺295.9。

LC/MS纯度：92.10％。

使用方法3B，将3g的2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)苄腈转化成2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)苄腈。

产率(50％)：1.5g。

外观：淡棕色固体。

LC/MS：计算值295.15；实测值m/z[M+H]⁺296.2。

LC/MS纯度：57.56％。

使用方法4A，将431mg的2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)苄腈转化成((1s,4s)-4-(((4-氯-6-(1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。

产率(44％)：300mg。

外观：白色固体。

LC/MS：计算值509.01；实测值m/z[M+H]⁺509.2。

LC/MS纯度：98.91％。

使用方法5A，将150mg的((1s,4s)-4-(((4-氯-6-(1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯转化成((1s,4s)-4-(((4-(1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-环己基)氨基甲酸叔丁酯。

产率(72％)：100mg。

外观：白色固体。

LC/MS：计算值474.57；实测值m/z[M+H]⁺475.2。

LC/MS纯度：98.63％。

使用方法6B，将80mg的((1s,4s)-4-(((4-(1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯转化成2-(4-(5-(((1s,4s)-4-氨基环己基)甲氧基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苄腈盐酸盐。

产率(65％)：45mg。

外观：灰白色固体。

LC/MS：计算值410.91；实测值m/z[M+H]⁺375.2.

HPLC纯度：97.00％。

实施例18

化合物I-5的合成

使用方法1B，将4.5g的(2-甲氧基苯基)肼盐酸盐转化成1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑。

产率(40％)：2.2g。

外观：淡棕色液体。

LC/MS：计算值174.20；实测值m/z[M+H]⁺175.1。

LC/MS纯度：98.56％。

使用方法2C，将2.0g的1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑转化成4-碘-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑。

产率(73％)：2.5g。

外观：淡棕色液体。

LC/MS：计算值300.10；实测值m/z[M+H]⁺301.1。

LC/MS纯度：90.58％。

使用方法3B，将1g的4-碘-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑转化成1-(2-甲氧基苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。

产率(60％)：600mg。

外观：白色固体。

LC/MS：计算值300.17；实测值m/z[M+H]⁺301.1。

LC/MS纯度：91.95％。

使用方法4A，将600mg的1-(2-甲氧基苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑转化成((1s,4s)-4-(((4-氯-6-(1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。

产率(34％)：350mg。

外观：白色固体。

LC/MS：计算值514.02；实测值m/z[M+H]⁺515.1。

LC/MS纯度：89.35％。

使用方法5A，将300mg的((1s,4s)-4-(((4-氯-6-(1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯转化成((1s,4s)-4-(((4-(1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)-甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。

产率(79％)：220mg。

外观：白色固体。

LC/MS：计算值479.58；实测值m/z[M+H]⁺480.3。

LC/MS纯度–99.66％。

使用方法6A，将220mg的((1s,4s)-4-(((4-(1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯转化成(1s,4s)-4-(((4-(1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-环己烷-1-胺盐酸盐。

产率(100％)：200mg。

外观：淡黄色固体。

LC/MS：计算值415.92；实测值m/z[M+H]⁺380.1。

HPLC纯度：99.60％。

实施例19

化合物I-6的合成

使用方法10A，将2g的((1S,3R)-3-氨基环戊基)(l1-氧烷基)甲酮转化成((1R,3S)-3-((l1-氧烷基)羰基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯。

产率(75％)：1.6g。

外观：灰白色固体。

LC/MS：计算值228；实测值m/z 174[M+H]-56。

LC/MS纯度：99％。

使用方法11A，将2.0g的((1R,3S)-3-((l1-氧烷基)羰基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯转化成((1R,3S)-3-(羟基甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯。

产率：(2.7g，75％产率)。

外观：灰白色固体。

LC/MS：计算值215.29；实测值m/z 160；[M+H-56]。

使用用于合成化合物I-8的修改的光延反应，将((1R,3S)-3-(羟基甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(180mg)转化成((1R,3S)-3-(((4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-基)氧基)甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯。

产率：(800mg)含有三苯基膦杂质的粗产物。

外观：灰白色固体

LC/MS：计算值453.52；实测值m/z[M+H]⁺454.2。

使用方法6A，将((1R,3S)-3-(((4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(800mg含有TPPO的粗产物)转化成(1R,3S)-3-(((4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环戊烷-1-胺盐酸盐。

产率：(200mg)。

外观：白色固体。

LC/MS：计算值389.86；实测值m/z[M+H]⁺354.1。

HPLC纯度：95.31％。

实施例20

化合物I-7的合成

向(1R,3S)-3-(((4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环戊烷-1-胺(170mg，0.4810mmol)的甲醇的搅拌溶液中添加多聚甲醛(300mg)、NaCNBH₃(200mg)和AcOH(催化剂)。将得到的混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成之后，将混合物通过硅藻土床过滤，用甲醇洗涤硅藻土并且将合并的有机层真空浓缩。将获得的粗物质通过制备型HPLC纯化，得到胶状物质，将其溶于水中、用饱和碳酸氢钠溶液碱化并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到无色胶状物质。

产率：26.2％(48mg)。

外观：无色胶状物。

LC/MS：计算值381.46；实测值m/z[M+H]⁺382.1。

HPLC纯度：94.24％。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.86(d,J＝2.48Hz,1H),8.78(t,J＝0.92Hz,1H),4.64(d,J＝1.72Hz,1H),8.50(d,J＝1.88Hz,1H),7.93(t,J＝8.00Hz,1H),7.48-7.54(m,2H),7.40-7.44(m,1H),4.21(d,J＝6.72Hz,2H),2.42-2.51(m,1H),2.07-2.12(m,7H),1.80-1.89(m,3H),1.48-1.58(m,2H),1.25(d,J＝11.20Hz,1H)。

实施例21

化合物I-8的合成

向(1R,3S)-3-(甲氧基羰基)环戊烷-1-甲酸(2g，11.6mmol)、二甲基胺.HCl(1.22g，15.12mmol)和三乙胺(3.5g，35mmol)的二氯甲烷(20mL)的冰冷溶液中添加丙基膦酸酐(T3P，5.5g，17.4mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，并且将粗产物用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物浓缩并且通过柱色谱法纯化，得到灰白色固体的(1S,3R)-3-(二甲基氨基甲酰基)环戊烷-1-甲酸甲酯。

产率：(1.6g,70％产率)。

LC/MS：计算值199.15；实测值m/z 200；[M+H]。

向(1S,3R)-3-(二甲基氨基甲酰基)环戊烷-1-甲酸甲酯(1.5g，7.5mmol)的THF(20mL)的冰冷溶液中添加LAH(7.5mL，2M在THF中，15mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯/冰淬灭，并且将粗产物用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物浓缩并且通过柱色谱法纯化，得到淡棕色液体的((1S,3R)-3-((二甲基氨基)甲基)环戊基)甲醇。

产率：(0.7g,45％产率)。

LC/MS：计算值157.26；实测值m/z 158.26[M+H]。

在0℃下，向4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-醇(100mg，0.3902mmol)的甲苯(3mL)的溶液中添加((1R,3S)-3-((二甲基胺)甲基)环戊基)甲醇(67.50mg，0.4292mmol)和(氰基亚甲基)三正丁基膦(CMBP，修改的光延反应，117.46mg，0.4866mmol)，将混合物在100℃下搅拌18小时。将有机层真空浓缩。将获得的粗物质通过制备型HPLC纯化。

产率：23.2％(36mg)。

外观：无色胶状物。

LC/MS：计算值395.48；实测值m/z[M+H]⁺396.3。

HPLC纯度：99.45％。

实施例22

化合物I-9的制备

在环境温度下，将多聚甲醛(75mg)和Na(OAc)₃BH(259mg，1.224mmol，6当量)添加至(1s,4s)-4-(((4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己烷-1-胺(75mg，0.204mmol，1当量)的AcOH(2mL)和乙醇(2mL)的搅拌溶液。将反应混合物在100℃下搅拌48小时。将反应物料冷却至环境温度并且真空浓缩。将由此获得的残余物用水(20mL)稀释并且用二氯甲烷(2×30mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到化合物I-9。

产率(18％)：15mg。

外观：灰白色固体

LC/MS：计算值395.48；实测值m/z[M+H]⁺396.1。

HPLC纯度：99.03％。

实施例23

化合物I-10的合成

使用方法8A，将300mg的5-氯-4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶转化成(1-(4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯。

产率(7％)：30mg。

外观：白色固体。

LC/MS：计算值438.51；实测值m/z[M+H]⁺439.2。

LC/MS纯度：59.64％。

使用方法9B，将30mg的(1-(4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯转化成1-(4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)哌啶-4-胺盐酸盐。

产率(100％)：25mg。

外观：淡黄色固体。

LC/MS：计算值374.85；实测值m/z[M+H]⁺339.0。

HPLC纯度：99.61％。

实施例24

化合物I-11的合成

使用方法7A，将1.0g的4,5-二氯嘧啶转化成5-氯-4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶。

产率(43％)：0.8g。

外观：白色固体。

LC/MS：计算值274.68；实测值m/z[M+H]⁺275.0。

LC/MS纯度：99.14％。

使用方法8A，将200mg的5-氯-4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶转化成((1s,4s)-4-(((4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-5-基)氨基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。

产率(29％)：100mg。

外观：淡棕色胶状固体。

LC/MS：计算值466.56；实测值m/z[M+H]⁺467.3。

LC/MS纯度：91.69％。

使用方法9A，将100mg的(((1s,4s)-4-(((4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氨基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯转化成N-(((1s,4s)-4-氨基环己基)甲基)-4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-胺三氟乙酸盐。

产率(45％)：50mg。

外观：淡黄色固体。

LC/MS：计算值480.47；实测值m/z[M+H]⁺367.2。

HPLC纯度：99.28％。

实施例25

化合物I-12的合成

使用方法7A，将500mg的4,5-二氯嘧啶转化成5-氯-4-(1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶。

产率(51％)：500mg。

外观：白色固体。

LC/MS：计算值292.67；实测值m/z[M+H]⁺293.0。

LC/MS纯度：99.19％。

使用方法8A，将300mg的5-氯-4-(1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶转化成((1s,4s)-4-(((4-(1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氨基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。

产率(8％)：40mg。

外观：淡棕色固体。

LC/MS：计算值484.55；实测值m/z[M+H]⁺485.3。

LC/MS纯度：75.46％。

使用方法9A，将40mg的((1s,4s)-4-(((4-(1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氨基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯转化成N-(((1s,4s)-4-氨基环己基)甲基)-4-(1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-5-胺三氟乙酸盐。

产率(60％)：25mg。

外观：淡黄色固体。

LC/MS：计算值498.2；实测值m/z[M+H]⁺385.0(无三氟乙酸离子)。

HPLC纯度：97.70％。

实施例26

化合物I-13的合成

使用方法11A，将0.22g的(1S,2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁烷-1-甲酸转化成((1R,2S)-2-(羟基甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯。

产率(14％)：30mg。其无需任何纯化即原样用于下一步骤。

使用方法11A，将0.03g的((1R,2S)-2-(羟基甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯转化成((1R,2S)-2-(((4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)-氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯。

产率(38％)：25mg。其不经任何纯化即原样用于下一步骤。

使用方法6A，将0.03g的((1R,2S)-2-(((4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯转化成(1R,2S)-2-(((4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)-甲基)-环丁烷-1-胺(HCl盐)。

产率(78％)：15mg。

外观：灰白色固体。

LC/MS：计算值339.37；实测值m/z 340[M+H]。

实施例27

化合物I-14的制备

使用方法1B，将3.0g的(2-氟-6-甲基苯基)肼盐酸盐转化成1-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑。

产率(46％)：1.4g。

外观：淡棕色液体。

LC/MS：计算值176.19；实测值m/z[M+H]⁺177.1。

LC/MS纯度：97.71％。

使用方法2C，将1.4g的1-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑转化成1-(2-氟-6-甲基苯基)-4-碘-1H-吡唑。

产率(67％)：1.6g。

外观：淡棕色液体。

LC/MS：计算值302.09；实测值m/z[M+H]⁺303.0。

LC/MS纯度：89.86％。

使用方法3B，将1.6g的1-(2-氟-6-甲基苯基)-4-碘-1H-吡唑转化成1-(2-氟-6-甲基苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。

产率(62％)：1g。

外观：淡棕色液体。

LC/MS：计算值302.16；实测值m/z[M+H]⁺303.2。

LC/MS纯度：95.28％。

使用方法4A，将250mg的1-(2-氟-6-甲基苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑转化成((1s,4s)-4-(((4-氯-6-(1-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-环己基)-氨基甲酸叔丁酯。

产率(35％)：150mg。

外观：白色固体。

LC/MS：计算值516.01；实测值m/z[M+H]⁺516.1。

LC/MS纯度：97.87％。

使用方法5A，将150mg的((1s,4s)-4-(((4-氯-6-(1-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯转化成((1s,4s)-4-(((4-(1-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。

产率(72％)：100mg。

外观：白色固体。

LC/MS：计算值481.57；实测值m/z[M+H]⁺482.2。

LC/MS纯度：99.89％。

使用方法6A，将100mg的((1s,4s)-4-(((4-(1-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯转化成(1s,4s)-4-(((4-(1-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-环己烷-1-胺盐酸盐。

产率(97％)：85mg。

外观：灰白色固体。

LC/MS：计算值417.91；实测值m/z[M+H]⁺382.2。

HPLC纯度：98.05％。

实施例28

化合物I-15的制备

在环境温度下，将丙酮(0.2mL)添加至(1s,4s)-4-(((4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己烷-1-胺(75mg，0.204mmol，1当量)的甲醇(2mL)的搅拌溶液。将反应混合物真空浓缩。在0℃下，向溶解于甲醇的残余物中添加Na(OAc)₃BH(216.36mg，1.02mmol，5当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。将反应物料真空浓缩。将由此获得的残余物用水(20mL)稀释并且用二氯甲烷(2×30mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到化合物I-15。

产率(18％)：15mg。

外观：灰白色固体。

LC/MS：计算值523.53；实测值m/z[M+H]⁺410.2。

HPLC纯度：96.02％。

实施例29

化合物I-16的合成

使用用于合成化合物I-8的修改的光延反应，将4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-醇(100mg)转化成4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-((1-异丙基哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶。

产率(39％)：60mg。

外观：无色胶状物。

LC/MS：计算值395.48；实测值m/z[M+H]⁺396.21。

HPLC纯度：98.59％。

实施例30

化合物I-17的合成

向(1s,4s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷-1-甲酸(5g，20mmol)、N,O-二甲基羟胺HCl(2.52g，26mmol)和三乙胺(6.2g，60mmol)的二氯甲烷(50mL)的冰冷溶液中添加丙基膦酸酐(T3P，6.7g，30mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，并且将粗产物用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物浓缩并且通过柱色谱法纯化，得到灰白色固体的((1s,4s)-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。

产率(74％)：4.2g。

LC/MS：计算值286.37；实测值m/z 287[M+H]。

在氮气氛下，将MeMgBr(20mL，2M在THF中，40mmol)添加至((1s,4s)-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g，10.4mmol)的THF(30mL)的冰冷溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用饱和氯化铵淬灭，并且将粗产物用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物浓缩并且纯化，得到灰白色固体的((1s,4s)-4-乙酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯。

产率(68％)：1.7g。

LC/MS：计算值241.33；实测值m/z 142.1[M+H]-100。

将硼氢化钠(0.057g，1.5mmol)添加至((1s,4s)-4-乙酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g，1.0mmol)的甲醇(5mL)的冰冷溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用水稀释，并且将粗产物用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物浓缩并且通过柱色谱法纯化，得到透明胶状物的((1R,4s)-4-((S)-1-羟基乙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。

产率(60％)：0.15g。

LC/MS：计算值243.35；实测值m/z 142.1[M+H]-100。

使用用于化合物I-8的修改的光延反应，将4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-醇(80mg)转化成((1S,4s)-4-((R)-1-((4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)乙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。

产率(39％)：60mg。

外观：无色胶状物。

LC/MS：计算值481.57；实测值m/z[M+H]⁺482.2。

使用方法6A，将((1S,4s)-4-((R)-1-((4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)乙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(70mg)转化成(1S,4s)-4-((R)-1-((4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)乙基)-环己烷-1-胺。

产率(95％)：70mg。

外观：无色胶状物。

LC/MS：计算值381.46；实测值m/z[M+H]⁺382.3。

HPLC纯度：94.10％。

实施例31

化合物I-18的合成

使用方法10A，将2.0g的(1S,3R)-3-氨基环己烷-1-甲酸转化成(1S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷-1-甲酸。

产率(75％)：2.5g。

LC/MS：计算值243.30；实测值m/z 144.1[M+H]-100。

使用方法11A，将1.0g的(1S,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷-1-甲酸转化成((1R,3S)-3-(羟基甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。

产率(70％产率)：0.6g

LC/MS：计算值229.32；实测值m/z 130.12[M+H]-100。

使用用于制备化合物I-8的修改的光延反应，将((1R,3S)-3-(羟基甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(400mg)转化成((1R,3S)-3-(((4,6-二氯嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。

产率(61％)：400mg。

外观：无色胶状物。

LC/MS：计算值376.28；实测值m/z[M+H]⁺322.1。

使用方法4A，将((1R,3S)-3-(((4,6-二氯嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(250mg)转化成((1R,3S)-3-(((4-氯-6-(1-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。

产率(40％)：200mg。

外观：棕色固体。

LC/MS：计算值516.01；实测值m/z[M+H]⁺516.5。

使用方法5A，将((1R,3S)-3-(((4-氯-6-(1-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(200mg)转化成((1R,3S)-3-(((4-(1-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)-甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。

产率(64％)：120mg。

外观：无色胶状物。

LC/MS：计算值481.57；实测值m/z[M+H]⁺482.2。

使用方法6A，将((1R,3S)-3-(((4-(1-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(200mg)转化成(1R,3S)-3-(((4-(1-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)-氧基)-甲基)-环己烷-1-胺盐酸盐。

产率(64％)：120mg。

外观：白色固体。

LC/MS：计算值381.46；实测值m/z[M+H]⁺382.2。

HPLC纯度：98.27％。

实施例32

化合物I-19的合成

使用用于合成化合物I-8的改进的光延方法，将150mg的4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-醇转化成((1s,4s)-4-(2-((4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)乙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。

产率(32％)：90mg。

外观：棕色液体。

LC/MS：计算值481.57；实测值m/z[M+H]⁺482.3。

使用方法6A，将90mg的((1s,4s)-4-(2-((4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)乙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯转化成(1s,4s)-4-(2-((4-(1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)乙基)环己烷-1-胺。

外观：无色胶状物。

LC/MS：计算值381.46；实测值m/z[M+H]⁺382.2。

HPLC纯度：97.02％。

实施例33

化合物I-20的合成

使用方法1A，将3g的(3,5-二氟苯基)肼盐酸盐转化成1-(3,5-二氟苯基)-1H-吡唑。

产率(97％)：2.8g。

外观：淡棕色液体。

LC/MS：计算值180.16；实测值m/z[M+H]⁺181.1。

LC/MS纯度：98.27％。

使用方法2D，将2.8g的1-(3,5-二氟苯基)-1H-吡唑转化成1-(3,5-二氟苯基)-4-碘-1H-吡唑。

产率(76％)：3.5g。

外观：淡棕色固体。

LC/MS：计算值306.05；实测值m/z[M+H]⁺306.9。

LC/MS纯度：98.32％。

使用方法3A，将3g的1-(3,5-二氟苯基)-4-碘-1H-吡唑转化成1-(3,5-二氟苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。

产率(67％)：2g。

外观：白色固体。

LC/MS：计算值306.12；实测值m/z[M+H]⁺307.0。

LC/MS纯度：89.93％。

使用方法4A，将447mg的1-(3,5-二氟苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑转化成((1s,4s)-4-(((4-氯-6-(1-(3,5-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。

产率(36％)：250mg。

外观：白色固体。

LC/MS：计算值519.98；实测值m/z[M+H]⁺464.1(Boc片段质量)。

LC/MS纯度：97.43％。

使用方法5A，将250mg的((1s,4s)-4-(((4-氯-6-(1-(3,5-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯转化成((1s,4s)-4-(((4-(1-(3,5-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)-甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。

产率(76％)：180mg。

外观：白色固体。

LC/MS：计算值485.54；实测值m/z[M+H]⁺486.1。

LC/MS纯度：99.49％。

使用方法6A，将180mg的((1s,4s)-4-(((4-(1-(3,5-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)-甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯转化成(1s,4s)-4-(((4-(1-(3,5-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)-甲基)-环己烷-1-胺盐酸盐。

产率(96％)：150mg。

外观：灰白色固体。

LC/MS：计算值421.88；实测值m/z[M+H]⁺386.1。

HPLC纯度：97.62％。

实施例34

化合物I-21的制备

在-78℃下，将BBr₃(1M在二氯甲烷中)(4mL，4.019mmol，10当量)添加至((1s,4s)-4-(((4-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)-甲基)-环己基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.401mmol，1当量)的二氯甲烷(5mL)的搅拌溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应物料冷却至0℃，用甲醇淬灭并且真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到化合物4-(4-(5-(((1s,4s)-4-氨基环己基)-甲氧基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氟苯酚三氟乙酸。

产率(72％)：145mg。

外观：淡黄色固体。

LC/MS：计算值497.45；实测值m/z[M+H]⁺384.2。

HPLC纯度：99.66％。

实施例35

化合物I-22的制备

使用方法1A，将2g的(3-氟-4-甲氧基苯基)肼盐酸盐转化成1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑。

产率(100％)：2g。

外观：淡棕色液体。

LC/MS：计算值192.19；实测值m/z[M+H]⁺193.1。

LC/MS纯度：84.96％。

使用方法2C，将2.0g的1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑转化成1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-碘-1H-吡唑。

产率(67％)：2.2g。

外观：淡棕色固体。

LC/MS：计算值318.09；实测值m/z[M+H]⁺318.9。

LC/MS纯度：76.57％。

使用方法3B，将2.2g的1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-碘-1H-吡唑转化成1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。

产率(59％)：1.3g。

外观：白色固体。

LC/MS：计算值318.16；实测值m/z[M+H]⁺319.2。

LC/MS纯度：49.77％。

使用方法4A，将557mg的1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑转化成((1s,4s)-4-(((4-氯-6-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)-氨基甲酸叔丁酯。

产率(47％)：400mg。

外观：白色固体。

LC/MS：计算值532.01；实测值m/z[M+H]⁺532.2。

LC/MS纯度：99.13％。

使用方法5A，将400mg的((1s,4s)-4-(((4-氯-6-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯转化成((1s,4s)-4-(((4-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。

产率(80％)：300mg。

外观：白色固体。

LC/MS：计算值497.57；实测值m/z[M+H]⁺498.1。

LC/MS纯度：98.75％。

使用方法6A，将100mg的((1s,4s)-4-(((4-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯转化成(1s,4s)-4-(((4-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)-甲基)-环己烷-1-胺盐酸盐。

产率(97％)：85mg。

外观：淡黄色固体。

LC/MS：计算值433.91；实测值m/z[M+H]⁺398.1。

HPLC纯度：99.13％。

实施例36

化合物I-23和化合物I-27的合成

在0℃下，向4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(5.0g，28.24mmol)的DCE(50mL)的溶液中分两份添加三氯化铝(7.5g，56.4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在50℃下搅拌4小时。将混合物冷却至0℃，并且缓慢添加HCl水溶液(1M，20mL)，然后缓慢添加甲醇(20mL)，同时剧烈搅拌。将混合物倒入水中并且用乙醚萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物真空浓缩，得到米色固体的4,6-二氯嘧啶-5-醇。

LC/MS APCI：计算值163.95；实测值m/z[M+H]⁺165.1。

¹H NMR(DMSO-d₆):δ(ppm)11.67(s,br,1H),8.38(s,1H)。

向4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.95g，9.06mmol)的THF(10mL)的溶液中添加三苯基膦(3.17g，12mmol)和4,6-二氯嘧啶-5-醇(1.0g，6mmol)。在0℃下，向混合物中添加偶氮二甲酸二异丙酯(2.4mL，12mmol)，并且将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝40:1作为洗脱剂)，得到无色油状物的4-(((4,6-二氯嘧啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.6g，28％产率)。

LC/MS APCI：计算值361.10；实测值m/z[M+H]⁺362.2。

在N₂气氛，向1,4-二噁烷(5mL)中添加4-(((4,6-二氯嘧啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.6g，1.6mmol)、1-(2-氟苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.47g，1.65mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.12g，0.16mmol)和Na₂CO₃(0.21g，1.98mmol，在2mL水里)。将内容物加热并且保持在110℃过夜。在反应完成之后将反应混合物冷却至室温。真空去除二噁烷，并且将得到的水溶液用EtOAc萃取。将合并的有机相用水和饱和盐水洗涤三次，并且经Na₂SO₄干燥。在减压去除溶剂之后，将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到纯产物4-(((4-氯-6-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g，50％产率)。

LC/MS APCI：计算值487.18实测值m/z[M+H]⁺488.2。

¹H-NMR 400MHz,DMSO-d₆:δ8.88(s,1H),8.75(s,1H),8.46(s,1H),7.94-7.89(m,1H),7.58-7.48(m,2H),7.44-7.40(m,1H),4.79-4.77(m,2H),4.04-3.98(m,2H),3.92-3.90(m,2H),2.81-2.77(m,2H),2.14-2.10(m,1H),1.85-1.81(m,2H),1.07(s,9H)。

向4-(((4-氯-6-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g，0.61mmol的甲醇溶液中添加碳酸氢钠(0.11g，1.23mmol)和30mg的10％Pd/碳。烧瓶配备有装配到三通旋塞上的充氢气球。在几个抽空/氢气冲洗循环之后，将反应混合物在1atm的氢气下搅拌16小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将垫用大量甲醇冲洗。真空去除挥发物，并且将粗固体通过快速柱色谱法纯化，得到4-(((4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.15g，56％产率)。

LC/MS APCI：计算值453.22实测值m/z[M+H]⁺454.3。

¹H-NMR 400MHz,DMSO-d₆:δ8.87(s,1H),8.79(s,1H),8.65(s,1H),8.49(s,1H),7.95-7.92(m,1H),7.57-7.49(m,2H),7.44-7.40(m,1H),4.79-4.60(m,2H),4.21(d,J＝6.40Hz,2H),4.04-4.01(m,2H),2.15-2.12(m,1H),1.84-1.81(m,2H),1.18-1.16(m,2H),1.09(s,9H)。

向4-(((4-氯-6-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.05g，0.1mmol)的二氯甲烷的溶液中添加4M HCl的乙醚(2.0mL)溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，并且用乙醚研磨，得到4-氯-6-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶(化合物I-27；18mg，46％产率)。

LC/MS APCI：计算值387.13实测值m/z[M+H]⁺388.0。

¹H-NMR 400MHz,DMSO-d₆:δ8.87(s,1H),8.77(s,1H),8.46(s,1H),7.92(t,J＝8.00Hz,1H),7.58-7.49(m,2H),7.45-7.41(m,1H),4.78-4.75(m,2H),4.02-3.98(m,2H),3.92-3.90(m,2H),2.81-2.77(m,2H),2.14-2.12(m,1H),1.86-1.83(m,2H)。

向4-(((4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.15g，0.33mmol)的二氯甲烷的溶液中添加4M HCl的乙醚(2.0mL)溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，并且用乙醚研磨，得到4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶(化合物I-23；40mg，37％产率)。

LC/MS APCI：计算值353.17实测值m/z[M+H]⁺354.2。

¹H-NMR 400MHz,DMSO-d₆:δ8.89(s,1H),8.74(bs,1H),8.61(s,1H),8.44(s,1H),8.36(s,1H),7.90(t,J＝8.00Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),7.44(t,J＝8.00Hz,1H),3.29-3.26(m,2H),3.18(s,2H),2.84-2.81(m,2H),1.96-1.93(m,1H),1.93-1.90(m,2H),1.42-1.39(m,2H)。

实施例37

化合物I-24的合成

在N₂气氛下，向1,4-二噁烷(10mL)中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.39g，4.8mol)、4,5-二氯嘧啶(0.718g，4.85mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.35g，0.47mmol)和Na₂CO₃(0.617g，5.82mmol，在2mL水中)。将内容物加热并且保持在110℃过夜。在反应完成之后，将反应混合物冷却至室温，减压去除二噁烷，并且将得到的水溶液用EtOAc萃取。将合并的有机相用水和饱和盐水洗涤三次，并且经Na₂SO₄干燥。在真空去除溶剂之后，将残余物通过快速色谱法纯化，得到纯产物5-氯-4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶(0.2g，54％产率)。

LC/MS APCI：计算值180.02实测值m/z[M+H]⁺181.0。

在N₂气氛下，向甲苯(5mL)中添加5-氯-4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶(0.15g，0.54mmol)、4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.116g，1.08mmol)、Xphos第二代催化剂(42mg，0.053mmol)和Cs₂CO₃(0.354g，5.82mmol)。将内容物在微波反应器中加热并且在130℃下保持1小时。在反应完成之后将反应混合物冷却至室温，并且真空去除甲苯。将残余物用EtOAc萃取。将合并的有机相用水和饱和盐水洗涤三次，并且经Na₂SO₄干燥。在真空去除溶剂之后，将残余物通过快速色谱法纯化，得到纯产物4-(((4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg，18％产率)。

LC/MS APCI：计算值452.23实测值m/z[M+H]⁺453.0。

向4-(((4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯5(40mg，0.088mmol)的二氯甲烷的溶液中添加4M HCl的乙醚(2.0mL)溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩并且通过制备型HPLC纯化，得到4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-5-胺(化合物I-24；17mg，54％产率)。

LC/MS APCI：计算值352.18实测值m/z[M+H]⁺353.2。

¹H-NMR 400MHz,DMSO-d₆:δ8.89(s,1H),8.86(bs,1H),8.71(bs,1),8.61(s,1H),8.44(s,1H),8.36(s,1H),7.91(t,J＝8.00Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),7.44(t,J＝8.00Hz,1H),3.39-3.26(m,2H),3.19-3.17(m,2H),2.84-2.81(m,2H),1.95-1.93(m,1H),1.93-1.90(m,2H),1.42-1.39(m,2H)。

实施例38

化合物I-25的合成

向(顺式-4-(羟基甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.55g，2.40mmol)的THF(15mL)的溶液中添加三苯基膦(0.96g，3.6mmol)和4,6-二氯嘧啶-5-醇(0.4g，2.4mmol)。在0℃下，向混合物中添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.98g，4.85mmol)，将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩，并且将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝40:1作为洗脱剂)，得到无色油状物的(顺式-4-(((4,6-二氯嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g，38％产率)。

LC/MS APCI：计算值375.11；实测值m/z[M-99(boc)]⁺276.2。

¹H-NMR 400MHz,DMSO-d₆:δ8.68(s,1H),6.75(d,J＝7.60Hz,1H),3.94(d,J＝6.00Hz,2H),3.14-3.12(m,1H),1.89-1.79(m,4H),1.73-1.71(m,1H),1.38(s,9H),1.19-1.15(m,4H)。

在N₂气氛下，向1,4-二噁烷(5mL)中添加(顺式-4-(((4,6-二氯嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.15g，0.52mmol)、1-(2-氟苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.19g，0.52mmol)、Pd(dppf)Cl₂(38mg，0.6mmol)和Na₂CO₃(66mg，0.56mmol，在2mL水中)。将内容物加热并且保持在110℃过夜。在反应完成之后，将反应混合物冷却至室温，真空去除二噁烷，并且将得到的水溶液用EtOAc萃取。将合并的有机相用水和饱和盐水洗涤三次，并且经Na₂SO₄干燥。在真空去除溶剂之后，将残余物通过快速色谱法纯化，得到纯产物(顺式-4-(((4-氯-6-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.1g，50％产率)。

LC/MS APCI：计算值501.19实测值m/z[M+H]⁺502.2。

¹H-NMR 400MHz,DMSO-d₆:δ8.88(s,1H),8.76(s,1H),8.46(s,1H),7.92(t,J＝8.00Hz,1H),7.59-7.48(m,2H),7.44-7.41(m,1H),6.77(bd,J＝8.00Hz,1H),3.86(d,J＝6.40Hz,2H),3.25-3.15(m,1H),1.93-1.82(m,5H),1.38(s,9H),1.26-1.17(m,4H)。

向(顺式-4-(((4-氯-6-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.1g，0.19mmol)的甲醇溶液中添加碳酸氢钠(35mg，0.38mmol)和30mg的10％Pd/碳。烧瓶配备有装配到三通旋塞上的充氢气球。在几个抽空/氢气冲洗循环之后，将反应混合物在1atm的氢气下搅拌16小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将垫用大量甲醇冲洗。真空去除挥发物，并且将粗固体通过快速柱色谱法纯化，得到(顺式-4-(((4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，64％产率)。

LC/MS APCI：计算值467.23实测值m/z[M+H]⁺468.2。

向(顺式-4-(((4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.13mmol)的二氯甲烷的溶液中添加4M HCl的乙醚(2.0mL)溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩并且用乙醚研磨，得到顺式-4-(((4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己烷-1-胺(化合物I-25；22mg，46％产率)。

LC/MS APCI：计算值367.18实测值m/z[M+H]⁺368.1。

¹H-NMR 400MHz,DMSO-d₆:δ8.87(d,J＝2.80Hz,1H),8.79(s,1H),8.68(s,1H),8.49(s,1H),7.95-7.92(m,1H),7.90(bs,2H),7.55-7.47(m,2H),7.43-7.39(m,1H),4.21(d,J＝7.20Hz,2H),3.27-3.25(m,1H),2.18-2.16(m,1H),1.73-1.71(m,8H)。

实施例39

化合物I-26的合成

向(反式-4-(羟基甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.84g，3.65mmol)的THF(15mL)的溶液中添加三苯基膦(1.43g，5.45mmol)和4,6-二氯嘧啶-5-醇(0.68g，3.65mmol)。在0℃下，向混合物中添加偶氮二甲酸二异丙酯(1.47g，7.27mmol)，将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩，并且将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝40:1作为洗脱剂)，得到无色油状物的(反式-4-(((4,6-二氯嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.45g，33％产率)。

LC/MS APCI：计算值375.11；实测值m/z[M-99(boc)]⁺276.1。

¹H-NMR 400MHz,DMSO-d6:δ8.68(s,1H),6.75(d,J＝7.60Hz,1H),3.94(d,J＝6.00Hz,2H),3.16-3.14(m,1H),1.89-1.79(m,4H),1.73-1.71(m,1H),1.38(s,9H),1.19-1.16(m,4H)。

在N₂气氛下，向1,4-二噁烷(5mL)中添加(反式-4-(((4,6-二氯嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.26g，0.69mmol)、1-(2-氟苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.2g，0.69mmol)、Pd(dppf)Cl₂(50mg，0.069mmol)和Na₂CO₃(88mg，0.83mmol，在2mL水中)。将内容物加热并且保持在110℃过夜。在反应完成之后，将反应混合物冷却至室温，真空去除二噁烷，并且将得到的水溶液用EtOAc萃取。将合并的有机相用水和饱和盐水洗涤三次，并且经Na₂SO₄干燥。在真空去除溶剂之后，将残余物通过快速色谱法纯化，得到纯产物(反式-4-(((4-氯-6-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.15g，56％产率)。

LC/MS APCI：计算值501.19实测值m/z[M+H]⁺502.2。

向(反式-4-(((4-氯-6-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.39mmol)的甲醇溶液中添加碳酸氢钠(71mg，0.78mmol)和50mg的10％Pd/碳。烧瓶配备有装配到三通旋塞上的充氢气球。在几个抽空/氢气冲洗循环之后，将反应混合物在1atm的氢气下搅拌16小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将垫用大量甲醇冲洗。真空去除挥发物，并且将粗固体通过快速柱色谱法纯化，得到(反式-4-(((4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，55％产率)。将粗反应混合物不经进一步分析即用于下一步骤。

向(反式-4-(((4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.32mmol)的二氯甲烷的溶液中添加4M HCl的乙醚(2.0mL)溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩并且用乙醚研磨，得到反式-4-(((4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己烷-1-胺(化合物I-26；80mg，两步72％产率)。

LC/MS APCI：计算值367.18实测值m/z[M+H]⁺368.1。

¹H-NMR 400MHz,DMSO-d₆:δ8.89(s,1H),8.80(s,1H),8.65(s,1H),8.51(s,1H),8.30-8.02(m,2H),7.95(t,J＝8.00Hz,1H),7.54-7.49(m,2H),7.45-7.41(m,1H),4.16(d,J＝5.60Hz,2H),3.02-3.00(m,1H),2.05-1.95(m,4H),1.43-1.40(m,1H),1.29-1.20(m,4H)。

实施例40

化合物I-28的合成

在N₂气氛下，向1,4-二噁烷(5mL)中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.4g，0.20mmol)、4,5-二氯嘧啶(0.305g，0.20mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.15g，0.02mmol)和Na₂CO₃(0.26g，0.24mmol)。将内容物加热并且保持在110℃过夜。在反应完成之后，将反应混合物冷却至室温，真空去除二噁烷，并且将得到的水溶液用EtOAc萃取。将合并的有机相用水和饱和盐水洗涤三次，并且经Na₂SO₄干燥。在真空去除溶剂之后，将残余物通过快速色谱法纯化，得到纯产物5-氯-4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(0.2g，54％产率)。

LC/MS APCI：实测值m/z[M+H]⁺181.0。

向1-碘苯(0.35g，23.3mmol)的DMSO(40mL)的溶液中添加5-氯-4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(0.47g，19.4mmol)，随后添加CuI(0.037g，1.94mmol)、L-脯氨酸(0.022g，1.94mmol)和碳酸钾(0.536g，3.88mmol)。将反应混合物加热至100℃，持续48小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床过滤，并且将滤液用二氯甲烷萃取。将有机层浓缩并且将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到5-氯-4-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶(0.20g，45％产率)。

LC/MS APCI：计算值256.05实测值m/z[M+H]⁺257.1。

在0℃下，向4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.138g，0.64mmol)的DMSO(2mL)的溶液中添加氢化钠(0.185g，0.96mmol)，并且将反应在相同温度下搅拌10分钟。在0℃下，向反应混合物中逐滴添加5-氯-4-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用冰淬灭并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并且真空浓缩。将残余物不经进一步纯化即原样用于下一步骤。

向4-(((4-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的二氯甲烷的溶液中添加4M HCl的乙醚(2.0mL)溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩并且通过制备型HPLC纯化，得到4-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶(化合物I-28；40mg，两步20％产率)。

LC/MS APCI：计算值335.17实测值m/z[M+H]⁺336.1。

¹H-NMR 400MHz,DMSO-d₆:δ9.09(s,1H),8.88(bs,1H),8.80(d,J＝8.00Hz,1H),8.67(d,J＝14.40Hz,1H),8.45(d,J＝6.40Hz,1H),7.96(d,J＝8.00Hz,2H),7.56(t,J＝8.00Hz,2H),7.40(t,J＝7.20Hz,1H),4.25(d,J＝6.00Hz,2H),3.43-3.39(m,1H),3.35-3.31(m,1H),3.00-2.95(m,1H),2.83-2.80(m,1H),2.33-2.29(m,1H),2.00-1.97(m,1H),1.75-1.00(m,1H),1.56-1.53(m,1H),1.36-1.33(m,1H)。

实施例41

化合物I-29和化合物I-30的合成

向碘苯(7.19g，35.2mmol)的DMSO(40mL)溶液中添加吡唑(2.0g，29.41mmol)，随后添加CuI(0.55g，2.89mmol)、L-脯氨酸(0.337g，2.93mmol)和碳酸钾(8.1g，58.7mmol)。将反应混合物加热至100℃，持续48小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床过滤，并且将滤液用二氯甲烷萃取。将有机层浓缩并且将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到1-苯基-1H-吡唑(3g，71％产率)。

LC/MS APCI：计算值144.07实测值m/z[M+H]⁺145.1。

¹H-NMR 400MHz,DMSO-d₆:δ8.50(d,J＝2.00Hz,1H),7.85(d,J＝8.40Hz,2H),7.75(s,1H),7.49(t,J＝7.20Hz,2H),7.30(t,J＝7.60Hz,1H),6.54(t,J＝1.60Hz,1H)。

在氩气氛下，向1-苯基-1H-吡唑(0.5g，3.47mmol)的三氟甲基苯的溶液中添加N-氟苯磺酰亚胺(NFSI，3.28g，10.4mmol)，随后添加乙酸钯(0.077g，0.34mmol)，并且将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并且真空浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法纯化，得到1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑(0.4g，64％产率)。

LC/MS APCI：计算值180.05实测值m/z[M+H]⁺181.1。

¹H-NMR 400MHz,DMSO-d₆:δ8.11(d,J＝2.00Hz,1H),7.82(d,J＝5.20Hz,1H),7.64-7.57(m,1H),7.40-7.34(m,2H),6.57(t,J＝2.00Hz,1H)。

在0℃下，向1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑(1.5g，8.33mmol)的乙酸(5mL)的溶液中添加溴(0.64g，4.02mmol)的乙酸(5mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，倒入100mL烧杯中的冰和H₂O中，并且添加过量的饱和NaHCO₃水溶液，直至所有乙酸均已淬灭。添加乙酸乙酯(50mL)并且分离各层。将水层用乙酸乙酯萃取两次，并且将合并的萃取物经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗固体，将其通过快速柱色谱法(SiO₂，1：1己烷-乙酸乙酯)纯化，得到4-溴-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑(1g，46％产率)。

LC/MS APCI：计算值257.96实测值m/z[M+H]⁺258.9。

¹H-NMR 400MHz,DMSO-d6:δ8.46(s,1H),7.96(s,1H),7.67-7.61(m,1H),7.43-7.38(m,2H)。

将4-溴-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑(1.6g，6.1mmol)、乙酸钾(1.21g，12.34mmol)、双(频哪醇)二硼(1.87g，7.39mmol)和Pd(dppf)Cl₂(0.45g，0.615mmol)的混合物悬浮于DMSO(4mL)和1,4-二噁烷(15mL)中。该体系用N₂吹扫。将混合物在100℃下搅拌16小时，冷却，并且用水(60mL)稀释。将得到的混合物用二氯甲烷(50mL×3)萃取，并且将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，经无水Na₂SO4干燥，并且真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用20：1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到1-(2,6-二氟苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.6g，33％产率)。

LC/MS APCI：计算值306.14实测值m/z[M+H]⁺307.0。

在N₂气氛下，向1,4-二噁烷(5mL)中添加4-(((4,6-二氯嘧啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.6g，1.6mmol)、1-(2,6-二氟苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.50g，1.65mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.12g，0.16mmol)和Na₂CO₃(0.21g，1.98mmol，在2mL水中)。将内容物加热并且保持在110℃过夜。在反应完成之后，将反应混合物冷却至室温，真空去除二噁烷，并且将得到的水溶液用EtOAc萃取。将合并的有机相用水和饱和盐水洗涤三次，并且经Na₂SO₄干燥。在真空去除溶剂之后，将残余物通过快速色谱法纯化，得到纯产物4-(((4-氯-6-(1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g，40％产率)。

LC/MS APCI：计算值505.17实测值m/z[M+H]⁺506.1。

¹H-NMR 400MHz,DMSO-d₆:δ8.88(s,1H),8.84(s,1H),8.45(s,1H),7.67-7.63(m,1H),7.46-7.38(m,2H),4.80-4.78(m,2H),4.04-4.00(m,2H),3.96-3.92(m,2H),2.32-2.29(m,1H),1.99-1.96(m,2H),1.62-1.57(m,2H),1.17(s,9H)。

向4-(((4-氯-6-(1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.39mmol)的甲醇溶液中添加碳酸氢钠(0.071g，0.788mmol)和25mg的10％Pd/碳。烧瓶配备有装配到三通旋塞上的充氢气球。在几个抽空/氢气冲洗循环之后，将反应混合物在1atm的氢气下搅拌16小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将垫用大量甲醇冲洗。真空去除挥发物，得到粗固体的4-(((4-(1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.10g，54％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步。

向4-(((4-氯-6-(1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.19mmol)的二氯甲烷的溶液中添加4M HCl的乙醚(2.0mL)溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩并且通过制备型HPLC纯化，得到4-氯-6-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶(化合物I-29；12mg，15％产率)。

LC/MS APCI：计算值405.12实测值m/z[M+H]⁺406.0。

¹H-NMR 400MHz,DMSO-d₆:δ8.86(s,1H),8.79(s,1H),8.64(s,1H),8.46(s,1H),7.70-7.65(m,1H),7.46-7.42(m,2H),3.92(d,J＝6.00Hz,2H),2.94-2.91(m,2H),2.51-2.47(m,2H),2.03-1.99(m,1H),1.57-1.48(m,2H),1.24-1.16(m,2H)。

向4-(((4-(1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.10g，0.19mmol)的二氯甲烷的溶液中添加4M HCl的乙醚(2.0mL)溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩并且通过制备型HPLC纯化，得到4-(1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶(化合物I-30；29.4mg，37％产率)。

LC/MS APCI：计算值371.16实测值m/z[M+H]⁺372.1。

¹H-NMR 400MHz,DMSO-d₆:δ8.81(s,1H),8.80(s,1H),8.68(s,1H),8.57(bs,1H),8.51(s,1H),7.68-7.64(m,1H),7.45-7.41(m,2H),4.23(d,J＝6.00Hz,2H),3.32-3.29(m,2H),2.93-2.88(m,2H),2.28-2.26(m,1H),1.97-1.94(m,2H),1.58-1.52(m,2H)。

实施例42

化合物I-31的合成

向4-(羟基甲基)环己烷-1-醇(0.237g，1.82mmol)的THF(15mL)的溶液中添加三苯基膦(0..718g，2.74mmol)和4,6-二氯嘧啶-5-醇(0.3g，1.82mmol)。在0℃下，向混合物中添加偶氮二甲酸二叔丁酯(0.63g，2.74mmol)，将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝9：1作为洗脱机)，得到4-(((4,6-二氯嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己烷-1-醇(0.15g，30％产率)。

LC/MS APCI：计算值276.04；实测值m/z[M+H)]⁺277.0。

在N₂气氛下，向1,4-二噁烷(5mL)中添加4-(((4,6-二氯嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己烷-1-醇(0.10g，0.36mmol)、1-(2-氟苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.104g，0.36mmol)、Pd(dppf)Cl₂(25mg，0.034mmol)和Na₂CO₃(46mg，0.43mmol，在1mL水中)。将内容物加热并且保持在110℃过夜。在反应完成之后，将反应混合物冷却至室温，真空去除二噁烷，并且将得到的水溶液用EtOAc萃取。将合并的有机相用水和饱和盐水洗涤三次，并且经Na₂SO₄干燥。在真空去除溶剂之后，将残余物通过快速色谱法纯化，得到纯产物4-(((4-氯-6-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己烷-1-醇(60mg，41％产率)。

LC/MS APCI：计算值402.13实测值m/z[M+H]⁺403.2。

向4-(((4-氯-6-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己烷-1-醇(60mg，0.15mmol)的甲醇溶液中添加碳酸氢钠(26mg，0.28mmol)和20mg的10％Pd/碳。烧瓶配备有装配到三通旋塞上的充氢气球。在几个抽空/氢气冲洗循环之后，将反应混合物在1atm的氢气下搅拌16小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将垫用大量甲醇冲洗。真空去除挥发物，并且将粗固体通过快速柱色谱法纯化，得到4-(((4-(1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己烷-1-醇(化合物I-31；15.0mg，28％产率)。

LC/MS APCI：计算值368.16实测值m/z[M+H]⁺369.0。

¹H-NMR 400MHz,MeOD:δ8.92-8.89(m,1H),8.73(d,J＝8.80Hz,1H),8.53-7.98(m,2H),7.98-7.91(m,1H),7.48-7.37(m,3H),4.64-4.62(m,1H),4.15(d,J＝14.00Hz,2H),3.58-3.56(m,1H),2.36-2.34(m,1H),2.08-2.05(m,2H),1.68-1.65(m,2H),1.40-1.37(m,4H)。

实施例43

化合物I-32的合成

向((1s,4s)-4-(((4,6-二氯嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(1g，2.68mmol)的1,4-二噁烷(30mL)的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.51g，2.68mmol)和2M Na₂CO₃水溶液(2.68mL，2当量)。将得到的反应混合物用氮气吹扫20分钟，并且然后添加Pd(dppf)Cl₂(195mg，0.268mmol)。将反应混合物在密封管里加热至100℃，持续12小时。将反应混合物冷却，用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水溶液洗涤，并且经Na₂SO₄干燥。在真空去除溶剂之后，将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，获得灰棕色固体的((1s,4s)-4-(((4-氯-6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，27.6％)。

LC/MS：计算值407.17实测值m/z[M-H]⁺406.2。

向((1s,4s)-4-(((4-氯-6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.61mmol)和(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硼酸(270mg，1.22mmol)的二氯甲烷(20mL)的溶液中添加Cu(OAc)₂(445mg，2.45mmol)、分子筛粉末(400mg)和哌啶(145mg，1.83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。将混合物通过硅藻土床过滤并且真空浓缩。将粗化合物通过制备型HPLC纯化，获得((1s,4s)-4-(((4-氯-6-(1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，30.8％)。

LC/MS：计算值581.29实测值m/z[M+H]⁺582.3。

向((1s,4s)-4-(((4-氯-6-(1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.19mmol)的甲醇(10mL)的溶液中添加三乙胺(76mg，0.76mmol)，随后添加10％Pd/碳(220mg)，并且在氢气氛下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化，获得((1s,4s)-4-(((4-(1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，58％)。

LC/MS：计算值547.33实测值m/z[M+H]⁺548.3。

向((1s,4s)-4-(((4-(1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.11mmol)的3mL的二噁烷溶液中添加4MHCl的二噁烷(3.0mL)溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩并且用乙醚研磨，得到黄色固体的(1s,4s)-4-(((4-(1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己烷-1-胺盐酸盐(化合物I-32；50mg，94.5％)。

LC/MS：计算值447.27实测值m/z[M+H]⁺448.2。

HPLC(纯度)：97.6％。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.81(brs,1H),8.95(s,1H),8.78(s,1H),8.67(s,1H),8.38(s,1H),8.02(brs,3H),7.79(d,J＝9.2Hz,2H),7.16(d,J＝9.2Hz,2H),4.22(d,J＝7.2Hz,2H),3.90(d,J＝9.2Hz,2H),3.38(m,1H),3.25-3.17(m,4H),2.83&2.81(s,3H),2.32-2.20(m,1H),1.73-1.70(m,8H)。

实施例44

化合物I-33的合成

向((1s,4s)-4-(((4-氯-6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.61mmol)和(4-吗啉代苯基)硼酸(253mg，1.22mmol)的二氯甲烷(20mL)的溶液中添加Cu(OAc)₂(445mg，2.45mmol)、分子筛粉末(400mg)和哌啶(145mg，1.83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。将混合物通过硅藻土床过滤并且真空浓缩。将粗化合物通过制备型HPLC纯化，获得((1s,4s)-4-(((4-氯-6-(1-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，37％)。

LC/MS：计算值568.26实测值m/z[M+H]⁺569.3。

向((1s,4s)-4-(((4-氯-6-(1-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.23mmol)的甲醇(10mL)的溶液中添加三乙胺(92mg，0.91mmol)，随后添加10％Pd/碳(260mg)，并且将混合物在氢气氛下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化，获得((1s,4s)-4-(((4-(1-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(55mg，45％)。

LC/MS：计算值534.3实测值m/z[M+H]⁺535.2。

向((1s,4s)-4-(((4-(1-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(55mg，0.10mmol)的3mL的二噁烷溶液中添加4M HCl的二噁烷(3.0mL)溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩并且用乙醚研磨，得到黄色固体的(1s,4s)-4-(((4-(1-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己烷-1-胺盐酸盐(化合物I-33，32mg，66％)。

LC/MS：计算值434.24实测值m/z[M+H]⁺435.2。

HPLC(纯度)：93.66％

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.94(s,1H),8.79(s,1H),8.68(s,1H),8.38(s,1H),7.97(brs,3H),7.76(d,J＝9.2Hz,2H),7.11(d,J＝9.2Hz,2H),4.22(d,J＝7.2Hz,2H),3.78(t,J＝4.8Hz,4H),3.26(m,1H),3.19(t,J＝4.8Hz,4H),2.23(m,1H),1.73-1.70(m,8H)。

实施例45

化合物I-34的合成

向4-氟苄硫酚(5g，39mmol)和碘乙烷(3.78mL，46.8mmol)的四氢呋喃(50mL)的溶液中添加三乙胺(5.44mL，39mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，并且然后过滤。将滤液浓缩，用戊烷研磨并且真空干燥，得到乙基(4-氟苯基)硫烷(2.8g，46％)。将反应混合物不经进一步分析即用于下一步。

用3-氯过氧苯甲酸(8.65g，35.2mmol)处理乙基(4-氟苯基)硫烷(2.5g，16mmol)的二氯甲烷(50mL)的溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌6小时，并且然后过滤。将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，获得1-(乙基磺酰基)-4-氟苯(2.2g，73％)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.97-7.93(m,2H),7.30-7.25(m,2H),3.14(q,J＝10.0Hz,2H),1.28(t,J＝10.0Hz,3H)。

向1-(乙基磺酰基)-4-氟苯(2.2g，11.7mmol)和4-溴-1H-吡唑(1.7g，11.7mmol)的DMF(20mL)的溶液中添加Cs₂CO₃(11.4g，35.1mmol)，并且将反应在80℃下加热3小时。将反应混合物冷却，用水处理并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，获得4-溴-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-1H-吡唑(1.4g，38％)。

LC/MS：计算值315.97实测值m/z[M+H]⁺317.0。

向4-溴-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-1H-吡唑(1.2g，3.8mmol)和(n-Bu)₆Sn₂(6.6g，11.4mmol)的二甲苯(10mL)的溶液中添加Pd(PPh₃)₄(439mg，0.38mmol)，并且在130℃加热48小时。将反应混合物过滤、蒸发并且通过中性氧化铝柱纯化，得到1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑(250mg，12.5％)，其直接用于下一步。

向((1s,4s)-4-(((4,6-二氯嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.43mmol)和1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑(247mg，0.47mmol)的二噁烷(10mL)的脱气溶液中添加PdCl₂(PPh₃)₂(30mg，0.043mmol)，并且将反应混合物在110℃加热16小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤并且真空浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，获得((1s,4s)-4-(((4-氯-6-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯7(120mg，49％)。

LC/MS：计算值575.20实测值m/z[M+H]⁺476.0(对应于损失BOC基团的质量)

向((1s,4s)-4-(((4-氯-6-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯7(120mg，0.21mmol)的甲醇(10mL)的溶液中添加三乙胺(84mg，0.83mmol)，随后添加10％Pd/碳(240mg)，并且将混合物在氢气氛下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化，获得((1s,4s)-4-(((4-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(32mg，28％)。

LC/MS：计算值541.24实测值m/z[M+H]⁺442.2(对应于损失BOC基团的质量)。

向((1s,4s)-4-(((4-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(32mg，0.06mmol)的2mL的二噁烷溶液中添加4M HCl的二噁烷(2.0mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌8小时。将反应混合物真空浓缩并且用乙醚研磨，得到灰白色固体的(1s,4s)-4-(((4-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己烷-1-胺盐酸盐(化合物I-34；20mg，71％)。

LC/MS：计算值441.18实测值m/z[M+H]⁺442.1。

HPLC(纯度)：95.19％。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.24(s,1H),8.83(s,1H),8.75(s,1H),8.51(s,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,2H),8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.91(brs,3H),4.24(d,J＝7.2Hz,2H),3.36(q,7.2Hz,2H),3.25(m,1H),2.24(m,1H),1.73-1.70(m,8H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例46

化合物I-35的合成

向3,4-二氟苄硫酚(3g，20.5mmol)和碘乙烷(2.0mL，24.6mmol)的四氢呋喃(30mL)的溶液中添加三乙胺(2.86mL，20.5mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，并且然后过滤。将滤液浓缩，用戊烷研磨并且真空干燥，得到(3,4-二氟苯基)(乙基)硫烷(2.6g，73％)。

GC-MS：计算值174.03实测值m/z 174.1。

用3-氯过氧苯甲酸(8.1g，32.8mmol)处理(3,4-二氟苯基)(乙基)硫烷(2.6g，14.9mmol)的二氯甲烷(50mL)的溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌6小时，并且然后过滤。将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，获得4-(乙基磺酰基)-1,2-二氟苯(3.0g，97.4％)。

GC-MS：计算值206.02实测值m/z 206.0。

向4-(乙基磺酰基)-1,2-二氟苯(2.5g，12.1mmol)和4-溴-1H-吡唑(1.77g，12.1mmol)的DMF(20mL)的溶液中添加Cs₂CO₃(11.8g，36.3mmol)，并且将反应在80℃加热3小时。将反应混合物冷却，用水处理并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，获得4-溴-1-(4-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-1H-吡唑(2.3g，57％)。

LC/MS：计算值331.96实测值m/z[M+H]⁺333.0。

向4-溴-1-(4-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-1H-吡唑(500mg，1.5mmol)和(n-Bu)₆Sn₂(2.62g，4.5mmol)的二甲苯(10mL)的溶液中添加Pd(PPh₃)₄(173mg，0.15mmol)，并且在130℃加热24小时。将反应混合物过滤，蒸发并且通过硅胶柱色谱法纯化，得到1-(4-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑(200mg，24.5％)。

LC/MS：计算值544.16实测值m/z[M+H]⁺545.2。

向((1s,4s)-4-(((4,6-二氯嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(125mg，0.33mmol)和1-(4-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑(200mg，0.37mmol)的二噁烷二噁烷(10mL)的溶液中添加PdCl₂(PPh₃)₂(23.1mg，0.033mmol)，并且将反应混合物在110℃加热16小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤并且真空浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，获得((1s,4s)-4-(((4-氯-6-(1-(4-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯7(150mg，76％)。

LC/MS：计算值593.19实测值m/z[M+H]⁺494.1(对应于损失BOC基团的质量)。

向((1s,4s)-4-(((4-氯-6-(1-(4-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯7(130mg，0.22mmol)的甲醇(10mL)的溶液中添加三乙胺(89mg，0.88mmol)，随后添加10％Pd/碳(260mg)，并且将混合物在氢气氛下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化，获得((1s,4s)-4-(((4-(1-(4-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，57％)。

LC/MS：计算值559.23实测值m/z[M+H]⁺460.1(对应于损失BOC基团的质量)。

向((1s,4s)-4-(((4-(1-(4-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.125mmol)的4mL的二噁烷溶液中添加4MHCl的二噁烷(4.0mL)溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩并且用乙醚研磨，得到灰白色固体的(1s,4s)-4-(((4-(1-(4-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)环己烷-1-胺盐酸盐(化合物I-35；60mg，96％)。

LC/MS：计算值459.17实测值m/z[M+H]⁺460.1。

HPLC(纯度)：98.57％。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.01(d,J＝2.8Hz,1H),8.83(s,1H),8.72(s,1H),8.59(s,1H),8.27(t,J＝8.0Hz,1H),8.08(dd,J＝1.6Hz,11.2Hz,1H),8.02(brs,3H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),4.23(d,J＝7.2Hz,2H),3.34(q,J＝7.2Hz,2H),3.29(m,1H),2.17(m,1H),1.75-1.72(m,8H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例47

示例性药用盐的形成

前述化合物的盐酸盐通过以下方法制备：将化合物溶解在最少量的乙醇中并且逐滴添加20％的乙醇HCl溶液同时将混合物搅拌1小时，然后添加乙醚。通过过滤分离沉淀的灰白色固体盐酸盐，用乙醚洗涤并且干燥。

另外，盐可以通过以下方法制备：使本公开内容的化合物的游离酸或游离碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水或有机溶剂中或者在两者的混合物中反应；通常，优选非水介质，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的列表发现于Remington'sPharmaceutical Sciences.第18版,Mack Publishing Company,Easton,PA,1990,p.1445。

实施例48

抑制测定

实验程序：

激酶测定在室温下进行。使用声学技术将化合物以10剂量IC₅₀模式添加到酶/底物混合物中，进行20分钟化合物预孵育。然后添加5个浓度的ATP以引发反应。每5-15分钟监测活性用于时程研究。测试的ATP、底物和化合物浓度如下：

MELK和FLT3的ATP竞争性评价和K_i 测定：

用10、30、75、150和300μM ATP测试ATP浓度并且将底物浓度恒定在20μM。对于测试化合物，从100μM开始以3倍连续稀释测试10剂量IC₅₀的化合物浓度。在0、5、10、15、20、30、45、60、75、90、105和120分钟测量时间点。

设计实验以在不同浓度的抑制剂存在下获得ATP的K_m值；理想地包括IC₂₅、IC₅₀和IC₇₅。然而，如果化合物是ATP竞争性抑制剂，则IC₅₀值将移动。因此，采用10剂量IC₅₀模式以确保覆盖最佳浓度范围。进行化合物和酶的20分钟预孵育以确保化合物与酶结合并且平衡。每5-15分钟监测反应以获得随时程变化的进度曲线。在每个时间点，将放射性同位素信号(³³P)转换成“转移至底物的μM磷酸酯”，并且相对于时间绘图。通过使用Microsoft Excel的线性回归获得进度曲线的线性部分的斜率。然后使用GraphPad Prism软件将斜率(或速度；μM/min)相对于ATP浓度绘制Michaelis-Menten图和随后的Lineweaver-Burk图(双倒数图)。使用GraFit软件的全局拟合进一步分析结果。测试化合物对MELK和FLT3(ITD)的抑制不是时间依赖性的并且相对于ATP是竞争性的。

实施例49

用于选择的激酶的一般蛋白激酶测定方法

MELK、MELK(T460M)激酶组的体外分析在Reaction Biology公司使用“HotSpot”测定平台进行。以相同的方式进行FLT3、FLT3突变体形式(FLT3(D835Y)、FLT3(F594R595insR)、FLT3(F594R595insREY)、FLT3(ITD)、FLT3(ITD)-NPOS、FLT3(ITD)-W51和FLT3(R595_E596insEY)激酶组)的体外分析。

简而言之，将特异性激酶/底物对以及所需的辅因子制备成反应缓冲液：20mMHepes(pH 7.5)、10mM MgCl₂、1mM EGTA、0.02％Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na₃VO₄、2mMDTT、1％DMSO。将化合物送入反应，约20分钟之后添加ATP(Sigma)和³³P ATP(PerkinElmer)的混合物至最终浓度为10μM。反应在25℃下进行120分钟，随后将反应点样到P81离子交换滤纸(Whatman)上。通过用0.75％磷酸充分洗涤过滤器去除未结合的磷酸酯。在减去来自含有无活性酶的对照反应的背景之后，激酶活性数据表示为与媒介物(二甲亚砜)反应相比测试样品中剩余激酶活性的百分比。使用Prism(GraphPad软件)获得IC₅₀值和曲线拟合。

表2.对于MELK和FLT3的化合物IC₅₀值(nM)的列表

+表示大于1,000nM的IC₅₀值

++表示200至1,000nM的IC₅₀值

+++表示高达200nM的IC₅₀值

-表示没有数据

实施例50

癌细胞功效研究

测试结构(I)的化合物对来自不同癌症的癌细胞系的影响，以确定化合物影响来自不同组织来源的细胞系的生长的能力。在Oncolead GmbH癌细胞系测试系统上对更广泛的疾病组和多个血液学细胞系上进行本研究。细胞系由Oncolead直接从ATCC、NCI、CLS和DSMZ细胞系集购买。由这些细胞系制备主库和工作等分试样，并且用于研究的细胞经历少于20代。为了确保没有潜在的污染或错误的分配，通过STR分析测试所有细胞系。确认研究中使用的所有细胞系均没有支原体和SMRV污染。此外，所有研究包括一组6种参比药剂-紫杉醇、5-FU、SN-38(伊立替康的活性代谢物)、索拉非尼、格尔德霉素和多柔比星-以确保细胞系的可再现的响应并且提供日间实验变化的对照。并行测试82个细胞系。测试浓度范围代表10倍稀释的6个数据点。每个实验一式两份地进行，布置在不同的微量滴定板中并且使用独立的化合物稀释液。实验设置允许最小化系统误差并考虑实验中的变化。

通过使用盒形图或通过使用每种试剂的z评分选择8种最敏感和最不敏感的细胞系来显示最敏感和抗性的细胞系。这也适用于细胞系，其中测试化合物相对于癌细胞系组的活性相对于Z-评分敏感性和抗性读数。在该分析测定中，特异性AML癌细胞系MV4-11是敏感的，并且观察到少数血液癌细胞系对测试化合物敏感。

实施例51

AML的体内模型

为了评估结构(I)的化合物在雌性SCID-Beige小鼠中的MV4-11(ATCC CRL-9591)人双表型B髓单核细胞白血病(淋巴母细胞)细胞系异种移植物中的抗肿瘤功效，在细胞培养物RPMI+10％胎牛血清中繁殖MV4-11(从ATCC获得的ATCC CRL-9591细胞系)。

实验设计：

在对数生长时收获MV4-11细胞并且皮下植入(5×10⁶细胞)小鼠的胁腹。每天监测肿瘤生长，并且当肿瘤达到100-120mm³时，将小鼠随机分成3组，每组8只小鼠，并且使用阳性对照(帕瑞替尼)和阴性对照(仅媒介物)以及包含10％PG、25％WFI的Solutol和65％PBS的媒介物给药化合物。所有组以10mL/Kg的剂量体积每天一次口服给药。

表3.用于体内异种移植模型的给药参数

当肿瘤达到2000mm³、10％的体重或者发生溃疡和坏死时，处死动物。处死后，解剖肿瘤组织，并且在液氮中快速冷冻，并且将样品在-80℃储存直到运输到出资人。使用如下公式通过数字游标卡尺测量肿瘤体积：

(最小直径²)×最大直径/2

每天监测体重并且每周三次测量肿瘤体积。在1、2、4和6小时收集血浆样品用于生物分析，并且在研究终止之前进行PK/PD相关性研究。将第2组测试化合物处理的动物中的4只动物留存而没有处死哟用于33天给药完成后的观察。

本说明书或所附申请数据单中提及的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物(例如2018年10月26日提交的U.S.62/751,405)均以全文引用的方式以与本说明书无不一致的程度并入本文。

根据上述内容可以理解，尽管出于例示的目的本文已经描述了本公开内容的具体实施方案，但在不背离本发明的主旨和范围的情况下可以进行各种修改。因此，除了所附权利要求之外，本公开内容不受限制。

Claims (35)

1.具有以下结构(I)的化合物：

或其药物可接受的盐或立体异构体，其中：

是环丁基、环戊基、环己基或哌啶基，其中所述环丁基、环戊基、环己基和哌啶基各自任选地被选自C₁-C₆烷基、羟基、氨基、C₁-C₆烷基胺基、氨基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基胺基C₁-C₆烷基或其组合中的至少一个取代基取代；

是苯基，其中所述苯基任选地被选自C₁-C₆烷基、卤素、卤代C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷氧基、氰基、C₁-C₆烷氧基、羟基、C₁-C₆烷基磺酰基、吗啉基和N-甲基哌嗪基中的至少一个取代基取代；

L是直连键或具有以下结构中的一种的杂亚烃基连接基：

其中R²在每次出现时独立地是H或C₁-C₆烷基；

R^1a是H、卤素或C₁-C₆烷基；以及

R^1b、R^1c和R^1d各自独立地是H或C₁-C₆烷基。

2.如权利要求1所述的化合物，其中R^1a是H或卤素，以及R^1b、R^1c和R^1d各自独立地是H或C₁-C₆烷基。

3.如权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R^1c和R^1d各自是H。

4.如权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R^1a是卤素。

5.如权利要求4所述的化合物，其中卤素是氯。

6.如权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R^1b是H。

7.如权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R^1a和R^1b各自是H。

8.如权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中L是所述直连键。

9.如权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中L是所述杂亚烃基连接基。

10.如权利要求1所述的化合物，其中R²在每次出现时独立地是H或甲基。

11.如权利要求1至2中任一项所述的化合物，所述化合物具有以下结构(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中的一种：

其中：

R^1a是H或卤素；以及

R²是H或甲基。

12.如权利要求11所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(Ia')、(Ia”)、(Ib')、(Ib”)、(Ic')、(Ic”)、(Id')或(Id”)中的一种：

13.如权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中是取代的。

14.如权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中是未取代的。

15.如权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中具有以下结构中的一种：

16.如权利要求15所述的化合物，其中具有以下结构中的一种：

17.如权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中是取代的。

18.如权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中被选自甲基、氟、氰基、甲氧基、羟基、三氟甲氧基、乙基磺酰基、吗啉基和N-甲基哌嗪基中的至少一个取代基取代。

19.如权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中是未取代的。

20.如权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中具有以下结构中的一种：

21.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有以下结构中的一种：

22.权利要求1至21中任一项所述的化合物的药物可接受的盐。

23.权利要求1至22中任一项所述的化合物，其为纯化的对映异构体或非对映异构体。

24.药物组合物，其包含权利要求1至23中任一项所述的化合物和药物可接受的载体。

25.权利要求24所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

26.如权利要求25所述的用途，其中所述癌症是血液癌。

27.如权利要求26所述的用途，其中所述癌症是白血病。

28.如权利要求27所述的用途，其中所述癌症是急性髓细胞性白血病。

29.如权利要求25所述的用途，其中所述癌症是实体瘤。

30.如权利要求25所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌。

31.如权利要求25所述的用途，其中所述癌症是三阴性乳腺癌。

32.如权利要求25所述的用途，其中所述癌症是肺癌。

33.如权利要求25所述的用途，其中所述癌症是非小细胞肺癌。

34.如权利要求25所述的用途，其中所述癌症是脑癌。

35.如权利要求25所述的用途，其中所述癌症是胶质母细胞瘤。