[go: up one dir, main page]

JP2022505639A - ピラゾリル化合物およびその使用方法 - Google Patents

ピラゾリル化合物およびその使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2022505639A
JP2022505639A JP2021522051A JP2021522051A JP2022505639A JP 2022505639 A JP2022505639 A JP 2022505639A JP 2021522051 A JP2021522051 A JP 2021522051A JP 2021522051 A JP2021522051 A JP 2021522051A JP 2022505639 A JP2022505639 A JP 2022505639A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
compound according
pyrazole
cancer
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2021522051A
Other languages
English (en)
Other versions
JP7186874B2 (ja
Inventor
ハリプラサド ヴァンカヤラパティ，
Original Assignee
アーリーン ファーマシューティカルズ エルエルシー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アーリーン ファーマシューティカルズ エルエルシー filed Critical アーリーン ファーマシューティカルズ エルエルシー
Publication of JP2022505639A publication Critical patent/JP2022505639A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7186874B2 publication Critical patent/JP7186874B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

化学療法剤としての活性を有する化合物が提供される。前記化合物は、下記の構造（Ｉ）：JPEG2022505639000198.jpg3635を有する、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、同位体形態もしくはプロドラッグである［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｌ、ＡおよびＢは、本明細書で定義される通りである］。そのような化合物の調製および使用に関連する方法、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびにがん（例えば、血液がん）を処置するための方法も提供される。

Description

本開示は、一般に、新規化合物、ならびに例えばがん（例えば、血液がん）の処置のための治療または予防剤としてのそれらの調製および使用のための方法に関する。
がんは、潜在的に体の種々の部分へ広がる異常な細胞成長を伴う一群の疾患である。ヒトに影響を及ぼす数百種類のがんが存在する。数百万人の人々ががんと診断されており、さらに数百万人が毎年診断されている。最も一般的な種類のがんは、数ある中でも、肺がん、乳がん、前立腺がん、結腸直腸がんを含む。がんの処置は、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、幹細胞置換等を含む。処置選択肢は、侵襲的である場合があり、様々な望ましくない副作用を有し得る。化学療法は、一般的な種類のがん処置であり、有効であり得るが、化学療法は強い副作用を有し得る。
したがって、この分野においては進歩が促されてきたが、がん、例えば血液がんの処置のための改良された化合物および方法が、当技術分野において依然として必要である。本開示はこの必要性を満たし、さらなる関連する利点を提供する。
手短に述べると、本開示の実施形態は、薬学的に許容されるその塩、同位体形態、立体異性体およびプロドラッグを含む、化合物を提供する。がん（例えば、血液がん）等の種々の疾患または状態の処置のためのそのような化合物の使用のための方法も提供される。
一実施形態では、下記の構造（Ｉ）を有する化合物：
Figure 2022505639000002
 または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、同位体形態もしくはプロドラッグ
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｌ、
Figure 2022505639000003
 および
Figure 2022505639000004
 は、本明細書で定義される通りである］が提供される。１つまたはそれよりも多くの構造（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も、種々の他の実施形態で提供される。
他の実施形態では、本開示は、がん（例えば、血液がん）の処置のための方法であって、構造（Ｉ）の化合物の任意の１つまたは複数を含む有効量の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
本開示のこれらおよび他の態様は、下記の詳細な記述を参照して明らかとなる。
下記の記述において、本開示の種々の実施形態の徹底的な理解を提供するために、ある特定の具体的詳細が示されている。しかしながら、当業者ならば、本開示がこれらの詳細なしに実践され得ることを理解する。
文脈上他に必要とされなければ、本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、語「含む（comprise）」およびその変化形、例を挙げると、「含む（comprises）」および「含む（comprising）」は、オープンで包括的な意味で、すなわち、「を含むがこれらに限定されない」として解釈されるべきである。
本記述において、任意の濃度範囲、百分率範囲、比率範囲または整数範囲は、別段の指示がない限り、挙げられている範囲内の任意の整数の値、および、適切な場合、その分数（整数の１０分の１および１００分の１等）を含むと理解されたい。また、ポリマーサブユニット、サイズまたは厚さ等の任意の物理的特色に関して本明細書で挙げられている任意の数値範囲は、別段の指示がない限り、挙げられている範囲内の任意の整数を含むと理解されたい。本明細書で使用される場合、用語「約」および「およそ」は、別段の指示がない限り、指示されている範囲、値または構造の±２０％、±１０％、±５％または±１％を意味する。用語「ａ（１つの）」および「ａｎ（１つの）」は、本明細書で使用される場合、「１つまたはそれよりも多く」の列挙される構成要素を指すことを理解すべきである。代替物（例えば、「または」）の使用は、代替物のいずれか一方、両方、またはそれらの任意の組合せを意味することを理解すべきである。
本明細書全体を通して、「一実施形態」または「ある実施形態」への言及は、該実施形態に関係して記述されている特定の特色、構造または特徴が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。故に、本明細書全体を通して種々の場所における語句「一実施形態では」または「ある実施形態では」の出現は、必ずしもすべて同じ実施形態を指しているとは限らない。さらに、特定の特色、構造または特徴を、１つまたはそれよりも多くの実施形態において任意の好適な方式で組み合わせてよい。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書および請求項で使用される場合、単数形「ａ（１つの）」、「ａｎ（１つの）」および「ｔｈｅ（その）」は、文脈上明確に別のことを指示するのでない限り、複数の参照物を含む。
「アミノ」は、－ＮＨ２ラジカルを指す。
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、－ＣＯ２Ｈラジカルを指す。
「シアノ」は、－ＣＮラジカルを指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、－ＯＨラジカルを指す。
「オキソ」は、＝Ｏ置換基を指す。
「アルキル」は、炭素および水素原子だけからなり、１から１２個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、好ましくは１から８個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ８アルキル）または１から６個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ６アルキル）を有し、単結合によって分子の残りと結合している、飽和直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖ラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）、３－メチルヘキシル、２－メチルヘキシル等を指す。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、アルキル基は、必要に応じて置換されている。
「アルケニル」は、炭素および水素原子だけからなり、１つまたはそれよりも多くの炭素－炭素二重結合を含有し）、２から１２個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ１２アルケニル）、好ましくは２から８個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ８アルケニル）または２から６個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）を有し、単結合によって分子の残りと結合している、不飽和直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖ラジカル、例えば、エテニル、プロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ペンタ－１－エニル、ペンタ－１，４－ジエニル等を指す。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、アルケニル基は、必要に応じて置換されている。
「アルキニル」は、炭素および水素原子だけからなり、１つまたはそれよりも多くの炭素－炭素三重結合）を含有し、２から１２個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ１２アルキニル）、好ましくは２から８個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ８アルキニル）または２から６個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）を有し、単結合によって分子の残りと結合している、不飽和直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖ラジカル、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等を指す。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、アルキニル基は、必要に応じて置換されている。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残りがラジカル基と連結しており、炭素および水素だけからなり、飽和または不飽和であり（すなわち、１つまたはそれよりも多くの二重結合もしくは「アルケニレン」および／または三重結合もしくは「アルキニレン」を含有し）、１から１２個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝鎖状二価炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ－ブテニレン、プロピニレン、ｎ－ブチニレン等を指す。アルキレン鎖は、単結合または二重結合を経由して分子の残りと結合し、単結合または二重結合を経由してラジカル基と結合している。アルキレン鎖の、分子の残りとの結合点およびラジカル基との結合点は、鎖内の１個の炭素またはいずれか２個の炭素を経由することができる。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、アルキレン鎖は、必要に応じて置換されている。
「アルコキシ」は、式－ＯＲａのラジカル［式中、Ｒａは、１から１２個の炭素原子を含有する上記で定義した通りのアルキルラジカルである］を指す。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、アルコキシ基は、必要に応じて置換されている。
「アルキルアミニル」は、式－ＮＨＲａまたは－ＮＲａＲａのラジカル［式中、各Ｒａは、独立して、１から１２個の炭素原子を含有する上記で定義した通りのアルキルラジカルである］を指す。具体的に別段の記載がない限り、アルキルアミニルは、必要に応じて置換されている。
「アミノアルキル」は、少なくとも１個のアミノ置換基を含むアルキル基を指す。アミノ置換基は、第三級、第二級または第一級炭素であり得る。具体的に別段の記載がない限り、アミノアルキルは、必要に応じて置換されている。
「アルキルアミニルアルキル」は、少なくとも１個のアルキルアミニル置換基を含むアルキル基を指す。アルキルアミニル置換基は、第三級、第二級または第一級炭素であり得る。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、アルキルアミニルアルキル基は、必要に応じて置換されている。
「アルキルスルホニル」は、式－Ｓ（Ｏ）２Ｒａのラジカル［式中、Ｒａは、１から１２個の炭素原子を含有する上記で定義した通りのアルキルラジカルである］を指す。具体的に別段の記載がない限り、アルキルスルホニルは、必要に応じて置換されている。
「芳香環」は、同じ原子のセットを持つ他の接続配置と比べて増大した安定性を呈する、共鳴結合の環を持つ分子（すなわち、ラジカル）の環状平面部分を指す。一般に、芳香環は、共有結合した同一平面上の原子のセットを含有し、偶数であるが４の倍数ではない（すなわち、４ｎ＋２個のπ電子、ここで、ｎ＝０、１、２、３等）、若干数のπ電子（例えば、交互の二重結合および単結合）を含む。芳香環は、フェニル、ナフテニル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリドニル、ピリダジニル、ピリミドニルを含むがこれらに限定されない。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、「芳香環」は、必要に応じて置換されているすべてのラジカルを含む。
「アリール」は、６から１８個の炭素環原子および少なくとも１個の芳香環を含む、炭素環式環系ラジカルを指す。本発明の実施形態の目的のために、アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式環系であり、これは、縮合または架橋した環系を含み得る。アリールラジカルは、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレンおよびトリフェニレンに由来するアリールラジカルを含むがこれらに限定されない。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、用語「アリール」または接頭語「ａｒ－（アラ－）」（「アラルキル」におけるもの等）は、必要に応じて置換されているアリールラジカルを含むことを意味する。
「炭素環式」または「炭素環」は、環原子のそれぞれが炭素である、環系を指す。
「シクロアルキル」は、縮合または架橋した環系を含んでよく、３から１５個の炭素原子を有し、好ましくは３から１０個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、単結合によって分子の残りと結合している、安定な非芳香族単環式または多環式炭素環式ラジカルを指す。単環式ラジカルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。多環式ラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル等を含む。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、シクロアルキル基は、必要に応じて置換されている。
「縮合」は、本発明の化合物において既存の環構造と縮合した、本明細書で記述される任意の環構造を指す。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子は、窒素原子で置きかえることができる。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
「ハロアルキル」は、上記で定義した通りの１つまたはそれよりも多くのハロラジカルによって置換されている、上記で定義した通りのアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチル等を指す。「ペルハロアルキル」は、各Ｈ原子がハロゲンで置きかえられている、上記で定義した通りのアルキルラジカルである。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、ハロアルキル基は、必要に応じて置換されている。
「ハロアルコキシ」は、式－ＯＲａのラジカル［式中、Ｒａは、１から１２個の炭素原子を含有する本明細書で定義される通りのハロアルキルラジカルである］を指す。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、ハロアルコキシ基は、必要に応じて置換されている。
「ヘテロアルキレン」または「ヘテロアルキレン鎖」は、分子の残りがラジカル基と連結しており、鎖連結内の炭素、水素および少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、リン等）からなり、飽和または不飽和である（すなわち、１つまたはそれよりも多くの二重結合および／または三重結合を含有する）、直鎖状または分枝鎖状二価鎖を指す。ヘテロアルキレン鎖は、単結合または二重結合を経由して分子の残りと結合し、単結合または二重結合を経由してラジカル基と結合している。ヘテロアルキレン鎖の、分子の残りとの結合点およびラジカル基との結合点は、鎖内の１個の炭素、いずれか２個の炭素、１個のヘテロ原子、またはいずれか２個のヘテロ原子を経由することができる。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、ヘテロアルキレン鎖は、必要に応じて置換されている。
「ヘテロ原子の」または「ヘテロ原子鎖」は、分子の残りがラジカル基と連結しており、鎖連結内の炭素および水素以外の元素（例えば、酸素、窒素、硫黄、リン等）だけからなり、飽和または不飽和である（すなわち、１つまたはそれよりも多くの二重結合および／または三重結合を含有する）、直鎖状または分枝鎖状二価鎖を指す。ヘテロ原子鎖は、単結合または二重結合を経由して分子の残りと結合し、単結合または二重結合を経由してラジカル基と結合している。ヘテロ原子鎖の分子の残りとのおよびラジカル基との結合点は、鎖内の１個のヘテロ原子またはいずれか２個のヘテロ原子を経由することができる。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、ヘテロ原子鎖は、必要に応じて置換されている。
「ヘテロシクリル」または「複素環式環」は、１から１２個の環炭素原子（例えば２から１２個）、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から６個のヘテロ原子を有する、安定な３から１８員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、ヘテロシクリルラジカルは、縮合、スピロ環式（「スピロ－ヘテロシクリル」）および／または架橋した環系を含み得る、単環式、二環式、三環式または四環式環系であり、ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、必要に応じて酸化されており、窒素原子は、必要に応じて四級化されており、ヘテロシクリルラジカルは、部分または完全飽和である。そのようなヘテロシクリルラジカルの例は、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、および１，１－ジオキソ－チオモルホリニルを含むがこれらに限定されない。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、ヘテロシクリル基は、必要に応じて置換されている。
用語「置換されている」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の水素原子（例えば、１、２、３個またはすべての水素原子）が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ等のハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基およびエステル基等の基中のシアノ、酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基およびスルホキシド基等の基中の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ－オキシド、イミドおよびエナミン等の基中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基およびトリアリールシリル基等の基中のケイ素原子；ならびに種々の他の基中の他のヘテロ原子等であるがこれらに限定されない非水素原子との結合によって置きかえられている、上記の基のいずれか（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルコキシ、アルキルアミニル、アミノアルキル、アルキルアミニルアルキル、アルキルスルホニル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキレンおよび／またはヘテロシクリル）を意味する。「置換されている」はまた、上記の基中の１個またはそれよりも多くの水素原子が、オキソ、カルボニル、カルボキシルおよびエステル基中の酸素等のヘテロ原子；ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリル等の基中の窒素との高次結合（例えば、二重結合または三重結合）によって置きかえられている、上記の基のいずれかを意味する。例えば、「置換されている」は、上記の基中の１個またはそれよりも多くの水素原子が、－ＮＲｇＲｈ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、－ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＯＲｇ、－ＳＲｇ、－ＳＯＲｇ、－ＳＯ２Ｒｇ、－ＯＳＯ２Ｒｇ、－ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇおよび－ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置きかえられている、上記の基のいずれかを含む。「置換されている」はまた、上記の基中の１個またはそれよりも多くの水素原子が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、－ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置きかえられている、上記の基のいずれかを意味する。前述において、ＲｇおよびＲｈは、同じであるかまたは異なっており、独立して、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルコキシ、必要に応じて置換されているアルキルアミニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているハロアルキル、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルである。「置換されている」は、上記の基中の１個またはそれよりも多くの水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、ハロ、または必要に応じて置換されている：アルキル、アルコキシ、アルキルアミニル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキルおよび／もしくはヘテロシクリル基との結合によって置きかえられている、上記の基のいずれかをさらに意味する。加えて、前述の置換基のそれぞれは、上記の置換基の１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよい。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｌ、
Figure 2022505639000005
 および
Figure 2022505639000006
 の各選択肢は、具体的に別段の記載がない限り、上述した通り必要に応じて置換されており、ただし、すべての原子価が置換によって満たされることが理解される。具体的には、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｌ、
Figure 2022505639000007
 および
Figure 2022505639000008
 の各選択肢は、具体的に別段の記載がない限り、必要に応じて置換されており、ただし、そのような置換は、安定な分子（例えば、Ｈおよびハロ等の基が、必要に応じて置換されていない）をもたらす。
用語「有効量」または「治療有効量」は、以下で定義する通りの疾患処置を含むがこれに限定されない意図される適用を実現するために十分である、本明細書で記述される化合物の量を指す。治療有効量は、意図される処置適用（ｉｎ ｖｉｖｏ）、または処置されている対象および疾患の状態、例えば、対象の重量および年齢、疾患の状態の重症度、投与方式等に応じて変わり得、当業者によって容易に決定され得る。該用語は、標的細胞における特定の応答、例えば、血小板接着および／または細胞遊走の低減を誘発するであろう用量にも当てはまる。具体的な用量は、選択される特定の化合物、準拠される投薬レジメン、他の化合物と組み合わせて投与されるか否かにかかわらず、投与のタイミング、それが投与される組織、およびそれが運搬される身体送達系に応じて変わることになる。
本明細書で使用される場合、「処置」または「処置すること」は、治療利益および／または予防利益を含むがこれらに限定されない、疾患、障害または医学的状態に関して有益なまたは所望の結果を取得するためのアプローチを指す。治療利益が意味するのは、処置されている基礎にある障害の根絶または寛解である。また、治療利益は、対象が基礎にある障害に依然として罹患している場合があるにもかかわらず、改善が対象において観察されるような、基礎にある障害に関連する生理学的症状の１つまたは複数の根絶または寛解により実現される。ある特定の実施形態では、予防利益のために、組成物は、特定の疾患を発病するリスクがある対象に、または疾患の診断がなされていなくてもこの疾患の生理学的症状の１つもしくは複数を報告している対象に、投与される。
「治療効果」は、この用語が本明細書で使用される場合、上述した通りの治療利益および／または予防利益を包含する。予防効果は、疾患もしくは状態の出現を遅延させるもしくは排除すること、疾患もしくは状態の症状の開始を遅延させるもしくは排除すること、疾患もしくは状態の進行を減速させる、停止させるもしくは逆転させること、またはそれらの任意の組合せを含む。
用語「共投与」、「と組み合わせて投与される」およびそれらの文法的同等物は、本明細書で使用される場合、両方の作用物質および／またはそれらの代謝物が対象中に同じ時間に存在するような、ヒトを含む動物への２つまたはそれよりも多い作用物質の投与を包含する。共投与は、別個の組成物での同時投与、異なる時間に別個の組成物での投与、または両方の作用物質が存在する組成物での投与を含む。
「薬学的に許容される塩」は、酸および塩基付加塩の両方を含む。
「薬学的に許容される酸付加塩」は、生物学的にも別様にも望ましくないものでなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等であるがこれらに限定されない無機酸、および酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、カンファー酸、カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２－オキソ－グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸等であるがこれらに限定されない有機酸と形成される、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的にも別様にも望ましくないものでない、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の添加により調製される。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩等を含むがこれらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。有機塩基に由来する塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例を挙げると、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩を含むがこれらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、第四級アミンハロゲン化アルキル塩（quaternary amine alkyl halide salt）（例えば、臭化メチル）等の第四級アンモニウム塩を含む。
用語「阻害剤」は、タンパク質の活性または発現を阻害するかにかかわらず、標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物を指す。化合物によって阻害される好ましい生物活性は、腫瘍の発生、成長または広がりに関連する。
「抗がん剤」、「抗腫瘍剤」または「化学療法剤」は、新生物状態の処置において有用な任意の作用物質を指す。抗がん剤の１つのクラスは、化学療法剤を含む。「化学療法」は、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、口腔内もしくは吸入を含む種々の方法による、または坐剤の形態での、１つまたはそれよりも多くの化学療法薬および／または他の作用物質の、がん患者への投与を意味する。
用語「選択的阻害」または「選択的に阻害する」は、標的との直接または間接相互作用を介して、オフターゲットシグナル伝達活性と比較して標的シグナル伝達活性を優先的に低減させる、生物学的活性剤の能力を指す。
「対象」は、哺乳動物、例えばヒト等の動物を指す。本明細書で記述される方法は、ヒトの治療学および獣医学での利用の両方において有用となり得る。一部の実施形態では、対象は、哺乳動物であり、一部の実施形態では、対象は、ヒトである。
「哺乳動物」は、ヒト、ならびに、実験動物および家庭用ペット（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）等の家畜、および野生生物等の非家庭内動物の両方を含む。
「放射線療法」は、施術者に公知である日常的方法および組成物を使用して、アルファ粒子放出放射性核種（例えば、アクチニウムおよびトリウム放射性核種）、低線エネルギー付与（ＬＥＴ）放射線放出体（すなわち、ベータ放出体）、変換電子放射体（例えば、ストロンチウム－８９およびサマリウム－１５３－ＥＤＴＭＰ等の放射線放出体、または、限定されないが、ｘ線、ガンマ線および中性子を含む高エネルギー放射線に、対象を曝露することを意味する。
開示化合物のプロドラッグは、種々の実施形態に含まれる。「プロドラッグ」は、生理学的条件下でまたは加溶媒分解によって本明細書で記述される生物学的活性化合物（例えば、構造（Ｉ）の化合物）に変換され得る化合物を示すことを意味する。故に、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容される生物学的活性化合物の前駆体を指す。一部の態様では、プロドラッグは、対象に投与される際は不活性であるが、例えば加水分解によってｉｎ ｖｉｖｏで活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、多くの場合、哺乳類の生物において、溶解度、組織適合性または遅延放出という利点を供与する（例えば、Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)を参照。プロドラッグについての考察は、Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14において、およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987において提供され、これらはいずれも、参照により全体が本明細書に組み込まれる。用語「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳類対象に投与されるとｉｎ ｖｉｖｏで活性化合物を放出する、任意の共有結合した担体も含むことを意味する。本明細書で記述される通りの活性化合物のプロドラッグは、典型的には、活性化合物中に存在する官能基を、日常的操作でまたはｉｎ ｖｉｖｏでのいずれかで修飾が切断されるような手法で修飾して、親活性化合物とすることによって調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が、活性化合物のプロドラッグが哺乳類対象に投与されると切断して遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基をそれぞれ形成する、任意の基と結合している化合物を含む。プロドラッグの例は、活性化合物中のヒドロキシ官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体、またはアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミドおよびベンズアミド誘導体等を含むがこれらに限定されない。
用語「ｉｎ ｖｉｖｏ」は、対象の体内で起こる事象を指す。
本明細書で開示される実施形態は、１個またはそれよりも多くの原子が異なる原子質量または質量数を有する原子により置きかえられることによって同位体標識されている構造（Ｉ）のすべての薬学的に許容される化合物（すなわち、構造（Ｉ）の化合物の「同位体形態」）も包含することを意味する。開示化合物に組み込まれ得る同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉ等、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体を含む。これらの放射性標識化合物は、例えば、作用部位もしくはモード、または薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴付けることにより、化合物の有効性を決定するまたは測定するのを助けるために有用となり得る。構造（Ｉ）のある特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素－１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。
重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性をもたらすある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減をもたらすことができ、故に、いくつかの状況において好ましい。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ等の陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を検査するための陽電子放射断層撮影（Topography）（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。構造（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知である従来の技術によって、または以下に明記する通りの実施例において記述されているものに類似のプロセスによって、以前用いられていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、調製することができる。
ある特定の実施形態は、開示化合物のｉｎ ｖｉｖｏ代謝生成物も包含することを意味する。そのような生成物は、主として酵素的プロセスにより、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等からもたらされ得る。したがって、実施形態は、哺乳動物に、本開示の化合物を、その代謝生成物を産出するために十分な期間にわたって投与することを含むプロセスによって生成された化合物を含む。そのような生成物は、典型的には、本開示の放射性標識化合物を、検出可能な用量で、ラット、マウス、モルモット、サル等の動物にまたはヒトに投与して、代謝を起こすのに十分な時間をかけ、尿、血液または他の生体試料からその変換生成物を単離することによって、同定される。
「安定化合物」および「安定構造」は、反応混合物から有用な純度までの単離および効果的な治療剤への製剤化を耐え抜くために十分に強固な化合物を示すことを意味する。
多くの場合、結晶化は、本発明の化合物の溶媒和物を生成する。本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、本開示の化合物の１個またはそれよりも多くの分子を１個またはそれよりも多くの溶媒分子とともに含む凝集体を指す。一部の実施形態では、溶媒和物が水和物である場合、溶媒は、水である。あるいは、他の実施形態では、溶媒は、有機溶媒である。故に、本開示の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物等を含む水和物、ならびに対応する溶媒和形態として存在し得る。一部の態様では、本開示の化合物は、真の溶媒和物であり、一方、他の場合には、本開示の化合物は、偶発的な水を単に保持するか、または水プラス何らかの偶発的な溶媒の混合物である。
「必要に応じた」または「必要に応じて」は、その後に記述されている事象または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、ならびに、該記述が、前記事象または状況が起こる事例および起こらない事例を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されているアリール」は、アリールラジカルが置換されていてもいなくてもよいこと、ならびに、該記述が、置換されているアリールラジカルおよび置換を有さないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
「医薬組成物」は、本開示の化合物と、哺乳動物、例えばヒトへの生物学的活性化合物の送達のために当技術分野において一般に許容される媒質との製剤を指す。そのような媒質は、そのためのすべての薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。
「薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤」は、限定されないが、ヒトまたは家畜における使用に許容されるとして米国食品医薬品局によって承認された、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒または乳化剤を含む。
本開示の化合物（すなわち、構造（Ｉ）の化合物およびその実施形態）またはそれらの薬学的に許容される塩は、１つまたはそれよりも多くの幾何学的不斉中心を含有し得、故に、絶対立体化学に関して（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－として、またはアミノ酸については（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－として定義される、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性形態を生み出し得る。故に、実施形態は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミおよび光学的に純粋な形態を含む。光学的に活性な（＋）および（－）、（Ｒ）－および（Ｓ）－、または（Ｄ）－および（Ｌ）－異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化を使用して分割され得る。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を含む。本明細書で記述される化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、別段の定めがない限り、化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。同様に、すべての互変異性形態が含まれることも意図されている。
本開示の実施形態は、本発明の化合物のすべての方式の回転異性体および配座固定された状態を含む。立体ひずみまたは他の寄与因子によるエネルギー差が、個々の配座体の単離を可能にするのに十分高い回転に対して障壁を作る場合に、単結合の周囲での束縛回転により生じている立体異性体であるアトロプ異性体も含まれる。例として、本開示のある特定の化合物は、アトロプ異性体の混合物として存在し得るか、１つのアトロプ異性体の存在について精製もしくは富化され得る。
「立体異性体」は、交換可能ではない、同じ結合によって結合されているが異なる三次元構造を有する同じ原子で構成されている化合物を指す。本開示は、種々の立体異性体およびそれらの混合物を企図し、「エナンチオマー」を含み、これは、それらの分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す。
「互変異性体」は、ある分子の１個の原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。故に、実施形態は、開示化合物の互変異性体を含む。
本明細書で使用される化学命名プロトコールおよび構造図は、ＡＣＤ／ネームバージョン９．０７ソフトウェアプログラムおよび／またはケムドローソフトウェア命名プログラム（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）を使用する、Ｉ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名システムの修正形態である。本明細書で用いられる複雑な化学名では、置換基群は、典型的には、それが結合している基の前に命名される。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル骨格を含む。後述される場合を除き、すべての結合が本明細書の化学構造図で同定され、いくつかの炭素原子上にすべての結合がある場合以外は、原子価を満たすために十分な水素原子と結合していると想定される。
化合物
ある態様では、本開示は、化学療法剤として有用である化合物を提供する。１つの特定の実施形態では、本開示は、下記の構造（Ｉ）を有する化合物：
Figure 2022505639000009
 または薬学的に許容されるその塩、同位体形態、立体異性体もしくはプロドラッグ
［式中、
Figure 2022505639000010
 は、必要に応じて置換されているシクロアルキルまたは必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり、
Figure 2022505639000011
 は、必要に応じて置換されているアリールであり、
Ｌは、直接結合またはヘテロ原子、ヘテロアルキレンもしくはアルキレンリンカーであり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルである］
を提供する。
一部のより具体的な実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、それぞれ独立して、Ｈまたはハロである。一部の具体的な実施形態では、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、それぞれＨである。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、ハロであり、例えば、Ｒ１ａは、クロロである。一部のより具体的な実施形態では、Ｒ１ｂは、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれＨである。
一部の実施形態では、Ｌは、直接結合である。一部の他の実施形態では、Ｌは、ヘテロアルキレンリンカー、例えば、下記の構造：
Figure 2022505639000012
［式中、Ｒ２は、各出現において、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである］
のうちの１つを有する、ヘテロアルキレンリンカーである。
一部のより具体的な実施形態では、Ｒ２は、各出現において、独立して、Ｈまたはメチルである。
一部の具体的な実施形態では、構造（Ｉ）の化合物は、下記の構造（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）：
Figure 2022505639000013
［式中、
Ｒ１ａは、Ｈまたはハロであり、
Ｒ２は、Ｈまたはメチルである］
のうちの１つを有する。
ある特定の具体的な実施形態では、化合物は、下記の構造（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ”）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ”）、（Ｉｄ’）または（Ｉｄ”）：
Figure 2022505639000014
Figure 2022505639000015
のうちの１つを有する。
構造（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、
Figure 2022505639000016
 は、シクロアルキルである。例えば、一部の具体的な実施形態では、
Figure 2022505639000017
 は、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
他の実施形態では、
Figure 2022505639000018
 は、ヘテロシクリルである。例えば、一部の実施形態では、
Figure 2022505639000019
 は、ピペリジニルである。
上記で開示した通り、
Figure 2022505639000020
 は、必要に応じて置換されている。したがって、一部の実施形態では、
Figure 2022505639000021
 は、置換されている。ある特定のより具体的な実施形態では、
Figure 2022505639000022
 は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミニル、アミノアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはそれらの組合せから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている。ある特定の他の実施形態では、
Figure 2022505639000023
 は、非置換である。一部の具体的な実施形態では、
Figure 2022505639000024
 は、下記の構造：
Figure 2022505639000025
のうちの１つを有する。
一部の特定の実施形態では、
Figure 2022505639000026
 は、下記の構造：
Figure 2022505639000027
のうちの１つを有する。
ある特定の実施形態では、
Figure 2022505639000028
 は、フェニルである。一部の実施形態では、
Figure 2022505639000029
 は、置換されている。一部の具体的な実施形態では、
Figure 2022505639000030
 は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキルスルホニルおよびヘテロシクリルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている。一部のより具体的な実施形態では、
Figure 2022505639000031
 は、メチル、フルオロ、シアノ、メトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、エチルスルホニル、モルホリニルおよびＮ－メチルピペラジニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている。ある特定の他の実施形態では、
Figure 2022505639000032
 は、非置換である。
一部の具体的な実施形態では、
Figure 2022505639000033
 は、下記の構造：
Figure 2022505639000034
のうちの１つを有する。
一部の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩（例えば、塩基付加塩または酸付加塩）であるか、または実質的に精製されたエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し得る。したがって、一部の実施形態は、前述の実施形態のいずれか１つに従う化合物の薬学的に許容される塩を提供する。別の実施形態は、前述の実施形態のいずれか１つに従う実質的に精製されたエナンチオマーまたはジアステレオマーを提供する。
種々の異なる実施形態では、化合物は、以下の表１に明記されている構造のうちの１つを有する。表１中の例示的な化合物は、実施例に明記されているまたは当技術分野において公知である方法によって調製し、質量分析および／または１Ｈ ＮＭＲによって分析された。
表1.構造(I)の代表的化合物
Figure 2022505639000035
Figure 2022505639000036
Figure 2022505639000037
Figure 2022505639000038
Figure 2022505639000039
Figure 2022505639000040
Figure 2022505639000041
Figure 2022505639000042
本記述では、描写されている式の置換基および／または変数の組合せは、そのような寄与が安定化合物をもたらす場合にのみ容認できることが理解される。
さらに、遊離塩基または酸形態で存在する本開示のすべての化合物は、当業者に公知の方法による適切な無機または有機塩基または酸での処理によって、それらの薬学的に許容される塩に変換され得る。本開示の化合物の塩は、標準的な技術によって、それらの遊離塩基または酸形態に変換され得る。
医薬組成物
他の実施形態は、医薬組成物に関する。医薬組成物は、前述の化合物のいずれか１つ（または複数）と、薬学的に許容される担体とを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。他の実施形態では、医薬組成物は、注射用に製剤化される。さらに一層の実施形態では、医薬組成物は、本明細書で開示される通りの化合物と、追加の治療剤とを含む。そのような治療剤の非限定的な例を、本明細書で以下に記述する。
好適な投与ルートは、経口、静脈内、直腸内、エアゾール、非経口、眼科用、経肺、経粘膜、経皮、膣内、耳内、経鼻および局所投与を含むがこれらに限定されない。加えて、ほんの一例として、非経口送達は、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、ならびに、髄腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内および鼻腔内注射を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書で記述される通りの化合物は、全身よりも局部的方式で、例えば、化合物の注射を介して臓器内に直接、多くの場合、デポー調製物または持続放出製剤で、投与される。具体的な実施形態では、長時間作用型製剤は、移植によって（例えば皮下にまたは筋肉内に）または筋肉内注射によって投与される。さらに、他の実施形態では、薬物は、標的薬物送達系で、例えば、臓器特異性抗体でコーティングされたリポソームで送達される。そのような実施形態では、リポソームは、臓器を標的とし、臓器によって選択的に取り込まれる。さらに他の実施形態では、本明細書で記述される通りの化合物は、急速放出製剤の形態で、持続放出製剤の形態で、または中間放出製剤の形態で提供される。さらに他の実施形態では、本明細書で記述される化合物は、局所的に投与される。
本開示に従う化合物は、広い投薬量範囲にわたって有効である。例えば、成人の処置において、１日当たり０．０１から１０００ｍｇ、０．５から１００ｍｇ、１から５０ｍｇ、および１日当たり５から４０ｍｇの投薬量が、一部の実施形態で使用される投薬量の例である。例示的な投薬量は、１日当たり１０から３０ｍｇである。正確な投薬量は、投与ルート、化合物が投与される形態、処置される対象、処置される対象の体重、ならびに担当医の優先傾向および経験によって決まることになる。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、単回用量で投与される。典型的には、そのような投与は、作用物質を迅速に導入するために、注射、例えば、静脈内注射によるものとなる。しかしながら、他のルートが適宜使用される。本開示の化合物の単回用量は、急性状態の処置にも使用され得る。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、複数回用量で投与される。一部の実施形態では、投薬は、１日当たり約１回、２回、３回、４回、５回、６回である、または６回よりも多い。他の実施形態では、投薬は、約月１回、２週間に１回、週１回、または１日おきに１回である。別の実施形態では、本開示の化合物および別の作用物質は、１日当たり約１回から１日当たり約６回、一緒に投与される。別の実施形態では、本開示の化合物および作用物質の投与は、約７日未満にわたって継続する。さらに別の実施形態では、投与は、約６、１０、１４、２８日、２か月、６か月、または１年超にわたって継続する。一部の場合には、継続的投薬は、必要な限り長く実現および維持される。
本開示の化合物の投与は、必要な限り長く継続し得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１、２、３、４、５、６、７、１４または２８日超にわたって投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、２８、１４、７、６、５、４、３、２または１日未満にわたって投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、継続的に慢性的に、例えば、慢性効果の処置のために投与される。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、複数投薬量で（in dosages）投与される。化合物の薬物動態における対象間の可変性により、最適療法のために投薬レジメンの個別化が必要であることが、当技術分野において公知である。本開示の化合物のための投薬は、本開示に照らして日常的な実験により見つけられ得る。
一部の実施形態では、本明細書で記述される化合物は、医薬組成物に製剤化される。具体的な実施形態では、医薬組成物は、活性化合物の、薬学的に使用され得る調製物への加工を容易にする賦形剤および助剤を含む１つまたはそれよりも多くの生理学的に許容される担体を使用して、従来の方式で製剤化される。適正な製剤は、選択される投与ルートに依存する。任意の薬学的に許容される技術、担体および賦形剤が、本明細書で記述される医薬組成物を製剤化するために好適であるものとして使用される：Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)。
本明細書で提供されるのは、構造（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体とを含む、医薬組成物である。ある特定の実施形態では、記述される化合物は、併用療法のように、構造（Ｉ）の化合物が他の活性原料と混合されている医薬組成物として投与される。以下の療法の項においておよび本開示全体を通して明記されている活性物のすべての組合せが、本明細書に包含される。具体的な実施形態では、医薬組成物は、１つまたはそれよりも多くの構造（Ｉ）の化合物を含む。
医薬組成物は、本明細書で使用される場合、構造（Ｉ）の化合物の、他の化学成分、例を挙げると、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤および／または賦形剤との混合物をさす。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。一部の実施形態では、本明細書で提供される処置または使用の方法を実践して、本明細書で提供される治療有効量の構造（Ｉ）の化合物が、処置すべき疾患、障害または医学的状態を有する哺乳動物に、医薬組成物で投与される。具体的な実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。ある特定の実施形態では、治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用される化合物の効力および他の要因に応じて変わる。本明細書で記述される化合物は、単独で、または混合物の成分として１つもしくはそれよりも多くの治療剤と組み合わせて、使用される。
一実施形態では、１つまたはそれよりも多くの構造（Ｉ）の化合物は、水溶液中で製剤化される。具体的な実施形態では、水溶液は、ほんの一例として、ハンクス溶液、リンガー溶液または生理食塩水緩衝剤等の生理学的に適合する緩衝剤から選択される。他の実施形態では、１つまたはそれよりも多くの構造（Ｉ）の化合物は、経粘膜投与用に製剤化される。具体的な実施形態では、経粘膜製剤は、障壁を透過するのに適切な浸透剤を含む。本明細書で記述される化合物が他の非経口注射用に製剤化される、さらに他の実施形態では、適切な製剤は、水溶液または非水溶液を含む。具体的な実施形態では、そのような溶液は、生理学的に適合する緩衝剤および／または賦形剤を含む。
別の実施形態では、本明細書で記述される化合物は、経口投与用に製剤化される。本明細書で記述される化合物は、活性化合物を、例えば、薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせることによって製剤化される。種々の実施形態では、本明細書で記述される化合物は、ほんの一例として、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤等を含む、経口剤形で製剤化される。
ある特定の実施形態では、経口使用のための医薬調製物は、１つまたはそれよりも多くの固体賦形剤を、本明細書で記述される化合物の１つまたは複数と混合し、得られた混合物を必要に応じて細砕し、錠剤または糖衣錠剤コアを取得するために所望ならば好適な助剤を添加した後、顆粒剤の混合物を加工することによって取得される。好適な賦形剤は、特に、充填剤、例を挙げると、ラクトース、スクロース、マンニトールもしくはソルビトールを含む糖；セルロース調製物、例を挙げると、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム；またはその他、例を挙げると、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）もしくはリン酸カルシウムである。具体的な実施形態では、崩壊剤が必要に応じて添加される。崩壊剤は、ほんの一例として、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム等のその塩を含む。
一実施形態では、糖衣錠剤コアおよび錠剤等の剤形は、１つまたはそれよりも多くの好適なコーティングとともに提供される。具体的な実施形態では、濃縮糖溶液が、剤形をコーティングするために使用される。糖溶液は、追加の成分、例を挙げると、ほんの一例として、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を、必要に応じて含有する。識別目的のために、染料および／または顔料もコーティングに必要に応じて添加される。加えて、染料および／または顔料は、活性化合物用量の異なる組合せを特徴付けるために必要に応じて利用される。
ある特定の実施形態では、本明細書で記述される治療有効量の化合物の少なくとも１つは、他の経口剤形に製剤化される。経口剤形は、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル剤、ならびに、ゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤製の軟密封カプセル剤（soft, sealed capsule）を含む。具体的な実施形態では、プッシュフィットカプセル剤は、活性原料を１つまたはそれよりも多くの充填剤と混和して含有する。充填剤は、ほんの一例として、ラクトース、デンプン等の結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、および必要に応じて安定剤を含む。他の実施形態では、軟カプセル剤は、好適な液体に溶解または懸濁された１つまたはそれよりも多くの活性化合物を含有する。好適な液体は、ほんの一例として、１つまたはそれよりも多くの脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールを含む。加えて、安定剤が必要に応じて添加される。
他の実施形態では、本明細書で記述される治療有効量の化合物の少なくとも１つは、口腔内または舌下投与用に製剤化される。口腔内または舌下投与に好適な製剤は、ほんの一例として、錠剤、キャンディー剤またはゲル剤を含む。さらに他の実施形態では、本明細書で記述される化合物は、ボーラス注射または持続注入に好適な製剤を含む非経口（parental）注射用に製剤化される。具体的な実施形態では、注射用の製剤は、単位剤形で（例えば、アンプル剤で）または複数回用量コンテナで提示される。保存剤が注射製剤に必要に応じて添加される。さらに他の実施形態では、医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の滅菌懸濁剤、溶液剤または乳剤のような非経口注射に好適な形態で製剤化される。非経口注射製剤は、懸濁化、安定化および／または分散剤等の配合剤を必要に応じて含有する。具体的な実施形態では、非経口投与用の医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。追加の実施形態では、活性化合物（例えば、構造（Ｉ）の化合物）の懸濁剤は、適切な油性注射懸濁剤として調製される。本明細書で記述される医薬組成物における使用に好適な親油性溶媒またはビヒクルは、ほんの一例として、ゴマ油等の脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。ある特定の具体的な実施形態では、水性注射懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストラン等、懸濁剤の粘度を増大させる物質を含有する。必要に応じて、懸濁剤は、好適な安定剤、または化合物の溶解度を増大させて高濃度溶液の調製を可能にする作用物質を含有する。あるいは、他の実施形態では、活性原料は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェンフリー水により構成するために散剤形態である。
さらに他の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物は、局所的に投与される。本明細書で記述される化合物は、溶液剤、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック剤、バーム剤、クリーム剤または軟膏剤等の様々な局所的に投与可能な組成物に製剤化される。そのような医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、等張性増強剤、緩衝剤および保存剤を必要に応じて含有する。
さらに他の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物は、経皮投与用に製剤化される。具体的な実施形態では、経皮製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを用い、ポリマーまたは接着剤に溶解および／または分散されている、親油性エマルションまたは緩衝水溶液であり得る。種々の実施形態では、そのようなパッチは、医薬作用物質の継続的、パルスまたはオンデマンド送達のために構築される。追加の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物の経皮送達は、イオントフォレーシスパッチ等の方式で達成される。ある特定の実施形態では、経皮パッチは、構造（Ｉ）の化合物の制御送達を提供する。具体的な実施形態では、吸収速度は、速度制御膜を使用することによってまたは化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル内に捕捉することによって減速される。代替的な実施形態では、吸収を増大させるために、吸収増強剤が使用される。吸収増強剤または担体は、皮膚の通過を支援する、吸収性の薬学的に許容される溶媒を含む。例えば、一実施形態では、経皮デバイスは、支持部材、化合物を必要に応じて担体とともに含有するレザバー、必要に応じて、化合物を宿主の皮膚に制御された所定の速度で長期間にわたって送達するための速度制御障壁、ならびにデバイスを皮膚に固定するための手段を含む、包帯の形態である。
他の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物は、吸入による投与用に製剤化される。吸入による投与に好適な種々の形態は、エアゾール剤、ミスト剤または散剤を含むがこれらに限定されない。構造（Ｉ）の化合物のいずれかの医薬組成物は、好都合なことに、好適な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガス）の使用により、加圧パックまたはネブライザーからのエアゾールスプレー提示物の形態で送達される。具体的な実施形態では、加圧エアゾール剤の投薬量単位は、計量された量を送達するための弁を備えることによって決定される。ある特定の実施形態では、ほんの一例として、吸入器または注入器における使用のためのゼラチン等のカプセルおよびカートリッジが、化合物およびラクトースまたはデンプン等の好適な散剤基剤の混合粉体を含有して製剤化される。
さらに他の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物は、ココアバターまたは他のグリセリド等の従来の坐剤基剤、およびポリビニルピロリドン、ＰＥＧ等の合成ポリマーを含有する、かん腸剤、直腸ゲル剤、直腸フォーム剤、直腸エアゾール剤、坐剤、ゼリー坐剤または停留かん腸剤等の直腸組成物中で製剤化される。組成物の坐剤形態では、必要に応じてココアバターと組み合わせた、脂肪酸グリセリドの混合物等であるがこれに限定されない低融点ワックスが最初に溶融する。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、活性化合物の、薬学的に使用され得る調製物への加工を容易にする賦形剤および助剤を含む１つまたはそれよりも多くの生理学的に許容される担体を使用して、任意の従来の方式で製剤化される。適正な製剤は、選択される投与ルートに依存する。任意の薬学的に許容される技術、担体および賦形剤が、好適であるとして必要に応じて使用される。構造（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠剤作製、水簸（levigating）、乳化、カプセル化、封入または圧縮プロセスを活用して等、従来の方式で製造される。
医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と、活性原料として本明細書で記述される構造（Ｉ）の少なくとも１つの化合物とを含む。活性原料は、遊離酸もしくは遊離塩基形態、または薬学的に許容される塩形態である。加えて、本明細書で記述される方法および医薬組成物は、Ｎ－オキシド、結晶形態（多形体としても公知）、および同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。本明細書で記述される化合物のすべての互変異性体は、本明細書において提示される化合物の範囲内に含まれる。加えて、本明細書で記述される化合物は、非溶媒和、および水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態を包含する。本明細書において提示される化合物の溶媒和形態も、本明細書において開示されるとみなされる。加えて、医薬組成物は、他の薬用または医薬作用物質、担体、アジュバント、例を挙げると、保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝剤、および／または他の治療的に価値のある物質を必要に応じて含む。
本明細書で記述される化合物を含む組成物の調製のための方法は、化合物を、１つまたはそれよりも多くの不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体を用いて製剤化して、固体、半固体または液体を形成することを含む。固体組成物は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤を含むがこれらに限定されない。液体組成物は、化合物が溶解されている溶液剤、化合物を含む乳剤、または、本明細書で開示される通りの化合物を含むリポソーム、ミセルもしくはナノ粒子を含有する溶液剤を含む。半固体組成物は、ゲル剤、懸濁剤およびクリーム剤を含むがこれらに限定されない。本明細書で記述される医薬組成物の形態は、液体溶液または懸濁剤、使用前の液体中の溶液剤もしくは懸濁剤にまたは乳剤として好適な、固体形態を含む。これらの組成物は、少量の非毒性補助物質、例を挙げると、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝化剤等も必要に応じて含有する。
一部の実施形態では、構造（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物は、例証的に、作用物質が溶液剤、懸濁剤または両方の中に存在する液体の形態をとる。典型的には、組成物が溶液剤または懸濁剤として投与される場合、作用物質の第１の部分は溶液剤中に存在し、作用物質の第２の部分は、粒子形態で、液体マトリックス内の懸濁剤中に存在する。一部の実施形態では、液体組成物は、ゲル製剤を含む。他の実施形態では、液体組成物は、水性である。
ある特定の実施形態では、有用な水性懸濁剤は、懸濁化剤として１つまたはそれよりも多くのポリマーを含有する。有用なポリマーは、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性ポリマー、および架橋カルボキシル含有ポリマー等の水不溶性ポリマーを含む。本明細書で記述されるある特定の医薬組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランから選択される、粘膜付着性ポリマーを含む。
有用な医薬組成物は、構造（Ｉ）の化合物の溶解度を補助するために、可溶化剤も必要に応じて含む。用語「可溶化剤」は、一般に、作用物質のミセル溶液または真溶液の形成をもたらす作用物質を含む。ある特定の許容される非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０は、眼科的に（ophthalmically）許容されるグリコール、ポリグリコール、例えば、ポリエチレングリコール４００およびグリコールエーテルのように、可溶化剤として有用である。
さらに、有用な医薬組成物は、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸等の酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス－ヒドロキシメチルアミノメタン等の塩基；クエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウム等の緩衝剤を含む、１つまたはそれよりも多くのｐＨ調整剤または緩衝化剤を必要に応じて含む。そのような酸、塩基および緩衝剤は、組成物のｐＨを許容される範囲内に維持するために必要とされる量で含まれる。
加えて、有用な組成物は、組成物のオスモル濃度を許容される範囲にするために必要とされる量の、１つまたはそれよりも多くの塩も必要に応じて含む。そのような塩は、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオン、および塩素、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸または亜硫酸水素アニオンを有するものを含み、好適な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムおよび硫酸アンモニウムを含む。
他の有用な医薬組成物は、微生物活動を阻害するための１つまたはそれよりも多くの保存剤を必要に応じて含む。好適な保存剤は、メルフェンおよびチオマーサル等の水銀含有物質；安定化二酸化塩素；ならびに、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウム等の第四級アンモニウム化合物を含む。
さらに他の有用な組成物は、物理的安定性を増強するためまたは他の目的のために１つまたはそれよりも多くの界面活性剤を含む。好適な非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油；ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０を含む。
さらに他の有用な組成物は、必要とされる場合、化学的安定性を増強するために、１つまたはそれよりも多くの抗酸化剤を含む。好適な抗酸化剤は、ほんの一例として、アスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。
ある特定の実施形態では、水性懸濁液組成物は、単回用量再閉不可能コンテナ内に包装される。あるいは、複数回用量再閉可能コンテナが使用され、この場合には、組成物中に保存剤を含むことが典型的である。
代替的な実施形態では、疎水性医薬化合物のための他の送達系が用いられる。リポソームおよびエマルションは、本明細書で有用な送達ビヒクルまたは担体の例である。ある特定の実施形態では、Ｎ－メチルピロリドン等の有機溶媒も用いられる。追加の実施形態では、本明細書で記述される化合物は、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックス等の持続放出システムを使用して送達される。種々の持続放出材料が本明細書で有用である。一部の実施形態では、持続放出カプセルは、化合物を、数週間から１００日超にわたって放出する。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のための追加の戦略が用いられる。
ある特定の実施形態では、本明細書で記述される製剤は、１つまたはそれよりも多くの抗酸化剤、金属キレート化剤、チオール含有化合物および／または他の一般的な安定化剤を含む。そのような安定化剤の例は、（ａ）約０．５％から約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％から約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％から約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭから約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％から約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％から約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％から約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ポリ硫酸ペントサンおよび他のヘパリン類似物質、（ｍ）マグネシウムおよび亜鉛等の二価カチオン、または（ｎ）それらの組合せを含むがこれらに限定されない。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物において提供される構造（Ｉ）の化合物の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ未満である。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物において提供される構造（Ｉ）の化合物の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖよりも大きい。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物において提供される構造（Ｉ）の化合物の濃度は、およそ０．０００１％からおよそ５０％、およそ０．００１％からおよそ４０％、およそ０．０１％からおよそ３０％、およそ０．０２％からおよそ２９％、およそ０．０３％からおよそ２８％、およそ０．０４％からおよそ２７％、およそ０．０５％からおよそ２６％、およそ０．０６％からおよそ２５％、およそ０．０７％からおよそ２４％、およそ０．０８％からおよそ２３％、およそ０．０９％からおよそ２２％、およそ０．１％からおよそ２１％、およそ０．２％からおよそ２０％、およそ０．３％からおよそ１９％、およそ０．４％からおよそ１８％、およそ０．５％からおよそ１７％、およそ０．６％からおよそ１６％、およそ０．７％からおよそ１５％、およそ０．８％からおよそ１４％、およそ０．９％からおよそ１２％、およそ１％からおよそ１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖまでの範囲内である。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物において提供される構造（Ｉ）の化合物の濃度は、およそ０．００１％からおよそ１０％、およそ０．０１％からおよそ５％、およそ０．０２％からおよそ４．５％、およそ０．０３％からおよそ４％、およそ０．０４％からおよそ３．５％、およそ０．０５％からおよそ３％、およそ０．０６％からおよそ２．５％、およそ０．０７％からおよそ２％、およそ０．０８％からおよそ１．５％、およそ０．０９％からおよそ１％、およそ０．１％からおよそ０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖまでの範囲内である。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物において提供される構造（Ｉ）の化合物の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇまたは０．０００１ｇに等しいまたはそれ未満である。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物において提供される構造（Ｉ）の化合物の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇまたは１０ｇよりも多い。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物において提供される構造（Ｉ）の化合物の量は、０．０００１～１０ｇ、０．０００５～９ｇ、０．００１～８ｇ、０．００５～７ｇ、０．０１～６ｇ、０．０５～５ｇ、０．１～４ｇ、０．５～４ｇまたは１～３ｇの範囲内である。
キット／製造物品
本明細書で記述される治療適用における使用のために、キットおよび製造物品も提供される。一部の実施形態では、そのようなキットは、バイアル、管等の１つまたはそれよりも多くのコンテナを受けるために区画化されている、搬送体（carrier）、包装またはコンテナを含み、コンテナのそれぞれは、本明細書で記述される方法において使用される別個の要素のうちの１つを含む。好適なコンテナは、例えば、ボトル、バイアル、シリンジおよび試験管を含む。コンテナは、ガラスまたはプラスチック等の様々な材料から形成される。
本明細書で提供される製造物品は、包装材料を含有する。医薬品製品を包装する際における使用のための包装材料は、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号および同第５，０３３，２５２号において見られるものを含む。医薬品包装材料の例は、ブリスターパック、ボトル、管、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、コンテナ、シリンジ、ボトル、ならびに、選択された製剤ならびに意図される投与モードおよび処置に好適な任意の包装材料を含むがこれらに限定されない。例えば、コンテナは、本明細書で記述される１つまたはそれよりも多くの化合物を、本明細書で開示される通り、必要に応じて組成物中にまたは別の作用物質と組み合わせて含む。コンテナは、無菌アクセスポートを必要に応じて有する（例えば、コンテナは、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈注射溶液バッグまたはバイアルである）。そのようなキットは、本明細書で記述される方法におけるその使用に関する識別記述またはラベルまたは説明書を伴う化合物を必要に応じて含む。
例えば、キットは、典型的には、１つまたはそれよりも多くの追加のコンテナを、それぞれ、本明細書で記述される化合物の使用のために商業的および使用者の立場から望ましい種々の材料（必要に応じて濃縮形態の試薬、および／またはデバイス等）の１つまたは複数とともに含む。そのような材料の非限定的な例は、緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ；内容物および／または使用説明書を列挙する搬送体、包装、コンテナ、バイアルおよび／または管のラベル、ならびに使用説明書を伴う添付文書を含むがこれらに限定されない。使用説明書のセットも典型的には含まれることになる。ラベルは、必要に応じてコンテナに接しているまたは関連付けられている。例えば、ラベルを形成する文字、数字または他の字が、コンテナ自体に付着、成形または食刻されている場合には、ラベルはコンテナに接しており、コンテナも収容しているレセプタクルまたは搬送体内に存在する場合には、ラベルは例えば添付文書としてコンテナに関連付けられている。加えて、ラベルは、内容物が具体的な治療用途に使用されるべきであることを示すために使用される。加えて、ラベルは、本明細書で記述される方法において等、内容物の使用のための指示を示す。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含有する１つまたはそれよりも多くの単位剤形を含有するパックまたはディスペンサーデバイスで提示される。パックは、例えば、ブリスターパック等の金属またはプラスチック箔を含有する。あるいは、パックまたはディスペンサーデバイスには、投与のための使用説明書が付随する。あるいは、パックまたはディスペンサーには、医薬品の製造、使用または販売を規制している政府機関によって定められる形態でコンテナに関連付けられている注意書きが付随し、この注意書きは、ヒトまたは獣医学的投与のための薬物の形態の機関による承認を反映している。そのような注意書きは、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベル表示、または承認製品添付文書である。一部の実施形態では、適合性医薬担体中で製剤化された本明細書で提供される化合物を含有する組成物は、調製され、適切なコンテナに入れられ、指示された状態の処置についてラベル表示される。
処置および投与の方法
本開示の実施形態は、がんを処置するための方法を提供する。一実施形態は、がんを処置するための方法であって、本明細書における実施形態のいずれか１つで開示される通りの有効量の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、がんは、血液がんである。例えば、一部の実施形態では、がんは、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）である。一部の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）である。一部の実施形態では、がんは、肺がん（例えば、非小細胞性肺がん）である。一部の具体的な実施形態では、がんは、脳がん（例えば、神経膠芽腫）である。
本開示の化合物と組み合わせることができるさらなる治療剤は、Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics" Tenth Edition edited by Hardman, Limbird and GilmanまたはPhysician's Desk Referenceにおいて見られ、これらはいずれも、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で記述される化合物は、処置されている状態に応じて、本明細書で開示される作用物質または他の好適な作用物質と組み合わせて使用され得る。故に、一部の実施形態では、本開示の１つまたはそれよりも多くの化合物は、上述した通りの他の作用物質と共投与されることになる。併用療法において使用される場合、本明細書で記述される化合物は、第２の作用物質と同時にまたは別個に投与される。この組み合わせた投与は、同じ剤形での２つの作用物質の同時投与、別個の剤形での同時投与、および別個投与を含み得る。すなわち、本明細書で記述される化合物および上述した作用物質のいずれかを、同じ剤形で一緒に製剤化し、同時に投与することができる。あるいは、本開示の化合物および上述した作用物質のいずれかを、両方の作用物質が別個の製剤中に存在するか否かにかかわらず、同時に投与することができる。別の代替では、本開示の化合物に続いてすぐに、上述した作用物質のいずれかを投与することができる、または逆も然りである。別個投与プロトコールの一部の実施形態では、本開示の化合物および上述した作用物質のいずれかは、数分間隔で、または数時間間隔で、または数日間隔で投与される。
本明細書で開示される化合物は、１Ｈ－ピラゾール－ピリミジンクラスの化合物を、ＭＥＬＫ（母系胚性ロイシンジッパーキナーゼ）、その突然変異体ＭＥＬＫ（Ｔ４６０Ｍ）、ＦＬＴ３（ＦＭＳ様チロシンキナーゼ、分化抗原１３５（ＣＤ１３５）、胎児肝臓キナーゼ２（ＦＬＫ２））およびその突然変異体の集合体）ＦＬＴ３突然変異形態；ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（Ｆ５９４Ｒ５９５ｉｎｓＲ）、ＦＬＴ３（Ｆ５９４Ｒ５９５ｉｎｓＲＥＹ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）－ＮＰＯＳ、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）－Ｗ５１およびＦＬＴ３（Ｒ５９５＿Ｅ５９６ｉｎｓＥＹ）キナーゼの阻害剤として含む。構造（Ｉ）化合物の化合物を含有する医薬組成物、および化合物または組成物を使用して、例えばがん等の異常な細胞成長に関連する疾患の様子等、ＭＥＬＫ、ＦＬＴ３によって媒介される種々の種類の疾患または状態を処置する方法。加えて、これらの化合物は、ＡＭＬ、乳、ＴＮＢＣ、ＧＢＭ、肺、前立腺がんの処置のための重要な治療剤である。
調製方法
構造（Ｉ）の化合物は、当技術分野において公知の方法に従っておよび本明細書で開示される方法に従って調製することができる。一般に、出発成分は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩおよびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ ＵＳＡ等の供給源から入手され得るか、または当業者に公知の供給源に従って合成され得る（例えば、Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)を参照）か、または本明細書で記述される通りに調製され得る。
一般的な反応スキーム１（「方法Ａ」）
Figure 2022505639000043
構造（Ｉ）の化合物の実施形態は、一般的な反応スキーム１（「方法Ａ」）に従って調製することができる［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｌ、
Figure 2022505639000044
 および
Figure 2022505639000045
 は、構造（Ｉ）について本明細書で定義される通りである］。構造Ａ１の化合物は、購入するかまたは当技術分野において公知の方法に従って調製する。ヒドラジン塩酸塩Ａ１の所望生成物Ａ２への変換は、適切に選択された試薬および溶媒（例えば、エタノール中１，１，３，３－テトラメトキシプロパン）を適切な反応条件（例えば、９０℃で１６時間）下で使用して行うことができる。次いで、生成物Ａ２を反応性部分Ｘを添加するように変換することができる。反応性部分Ｘは、反応スキーム全体の観点から、他の合成ステップとの適合性（例えば、Ｙ１および／またはＹ２に対する相補的反応性）に基づいて選択する（および、あるいは、必要ならば修飾する）ことができる。Ｘは、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物（例えば、トリフレート）、ボロン酸またはボロン酸エステルを含み得るがこれらに限定されない。反応性部分Ｘを添加するための反応条件は、当技術分野において周知であり、添加される所望のＸ（例えば、酢酸中Ｎ－ヨードスクシンイミド；または、ピナコールボラン、トリエチルアミン、Ｓ－ｐｈｏｓおよびビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）；または、ビス（ピナコラト）ジボロン、塩基および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ））に基づいて選択することができる。次に、Ａ３を、同じく購入するかまたは当技術分野において公知の方法に従って調製することができる、反応性基（例えば、クロロ等のハロゲン化物）Ｙ１およびＹ２を有するＡ４と反応させて、所望の生成物Ａ５を、適切な条件（例えば、加熱しながら、ジオキサン／Ｈ２Ｏ中、塩基および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の鈴木カップリング条件）下で生成することができる。カップリングステップが完了した後、Ａ５を必要に応じて変換して、Ｙ２を必要な際には（例えば、パラジウム炭素、塩基、メタノールおよびＨ２を使用して）除去することができ、保護基を必要とされる際には除去して、所望の生成物である、構造（Ｉ）の化合物を生成することができる。
一般的な反応スキーム２（「方法Ｂ」）
Figure 2022505639000046
構造（Ｉ）の化合物の実施形態は、一般的な反応スキーム２（「方法Ｂ」）に従って調製することができる［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｌ、
Figure 2022505639000047
 および
Figure 2022505639000048
 は、構造（Ｉ）について本明細書で定義される通りである］。構造Ｂ１およびＢ２の化合物は、購入するかまたは当技術分野において公知の方法に従って調製する。Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、反応性基、例えば、共有結合を形成するための相補的反応性を有する反応性基（例えば、ハロゲン化物およびボロン酸エステルと鈴木クロスカップリング反応を介して、または第二級アミンを形成するためにアミンおよびハロゲン化物と、炭素－炭素結合を形成する）である。化合物Ｂ１を、化合物Ｂ２と、適切な条件（例えば、式中、Ｙ１は、クロロであり、Ｘ１は、ボロン酸エステルであり、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを有する塩基が使用される）を使用して反応させて、化合物Ｂ３を生成する。次いで、Ｂ３を、Ｂ４（その保護形態を含む）と、好適な条件（例えば、式中、Ｘ２が、アミンであり、Ｙ２が、クロロであり、Ｃｓ２ＣＯ３およびクロロ（２－ジシクロヘキシル－ホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］－パラジウム（ＩＩ）が使用される）下で反応させて、構造（Ｉ）の化合物を生成する。
あるいは、Ｂ３を、
Figure 2022505639000049
 またはその保護形態と反応させることができ、これは、
Figure 2022505639000050
 と同様であるが、反応性基Ｙ２とカップリングするために好適な反応性部分を有する部分である（例えば、Ｙ２がハロである場合には、
Figure 2022505639000051
 は、第二級アミンを含む）。Ｂ３の、
Figure 2022505639000052
 との、好適な条件（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３およびクロロ（２－ジシクロヘキシル－ホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］－パラジウム（ＩＩ）を使用する）下での反応は、構造（Ｉ）の化合物（例えば、式中、Ｌは、直接結合である）をもたらす。
一般的な反応スキーム３（「方法Ｃ」）
Figure 2022505639000053
構造（Ｉ）の化合物の実施形態は、一般的な反応スキーム３（「方法Ｃ」）に従って調製することができる［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｌ、
Figure 2022505639000054
 および
Figure 2022505639000055
 は、構造（Ｉ）について本明細書で定義される通りである］。構造Ｃ１およびＣ２の化合物は、購入するかまたは当技術分野において公知の方法に従って調製する。Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、反応性基、例えば、共有結合を形成するための相補的反応性を有する反応性基（例えば、－ＯＨ、ハロ／ボロネートエステル）である。化合物Ｃ１を、化合物Ｃ２と、適切な条件（例えば、ＤＩＡＤ、トリフェニルホスフィン）を使用して反応させて、化合物Ｃ３を生成する。次いで、Ｃ３を、Ｃ４（その保護形態を含む）と、好適な条件（例えば、式中、Ｘ１は、ピナコールボランであり、Ｙ１は、クロロであり、Ｎａ２ＣＯ３およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を使用する）下で反応させる。Ｃ３とＣ４との間の反応の生成物を脱保護（例えば、ジエチルエーテル中塩酸を使用して）して、構造（Ｉ）の化合物を生成することができる。あるいは、Ｙ３を修飾するために追加の反応（例えば、パラジウム炭素およびＨ２および塩基を使用してクロロから水素に変換する）を行った後、脱保護ステップ（例えば、ジエチルエーテル中塩酸を使用して）を実施することができる。
一般的な反応スキーム４（「方法Ｄ」）
Figure 2022505639000056
構造（Ｉ）の化合物の実施形態は、一般的な反応スキーム４（「方法Ｄ」）に従って調製することができる［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｌ、
Figure 2022505639000057
 および
Figure 2022505639000058
 は、構造（Ｉ）について本明細書で定義される通りである］。構造Ｄ１およびＤ２の化合物は、購入するかまたは当技術分野において公知の方法に従って調製する。Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、反応性基、例えば、共有結合を形成するための相補的反応性を有する反応性基（例えば、Ｄ１の第二級アミンと反応するためのハロ）である。化合物Ｄ１を、化合物Ｄ２と、適切な条件（例えば、ＣｕＩ、Ｋ２ＣＯ３）を使用して反応させて、化合物Ｄ３を生成する。次いで、Ｄ３を誘導体化して、反応性基を付加し（例えば、Ｂｒ２および酢酸を使用して）、これを、必要とされる際にはさらに修飾することができる（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）および酢酸カリウムを使用する）。次いで、Ｄ４を、Ｄ５（その保護形態を含む）と、好適な条件（例えば、式中、Ｘ２は、ピナコールボランであり、Ｙ１は、クロロであり、Ｎａ２ＣＯ３およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を使用する）で反応させる。Ｄ４とＤ５との間の反応の生成物を脱保護（例えば、ジエチルエーテル中塩酸を使用して）して、構造（Ｉ）の化合物を生成することができる。あるいは、Ｙ２を修飾するために追加の反応（例えば、パラジウム炭素およびＨ２および塩基を使用してクロロから水素に変換する）を行った後、脱保護ステップ（例えば、ジエチルエーテル中塩酸を使用する）を実施することができる。
一般的な反応スキーム５（「方法Ｅ」）
Figure 2022505639000059
構造（Ｉ）の化合物の実施形態は、一般的な反応スキーム５（「方法Ｅ」）に従って調製することができる［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｌ、
Figure 2022505639000060
 および
Figure 2022505639000061
 は、構造（Ｉ）について本明細書で定義される通りである］。構造Ｅ１およびＥ２の化合物は、購入するかまたは当技術分野において公知の方法に従って調製する。Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、反応性基、例えば、共有結合を形成するための相補的反応性を有する反応性基（例えば、Ｘ１およびＹ１は、それぞれボロネートエステルおよびハロであり得、Ｘ２は、Ｅ３の第二級アミンと反応するためのハロであり得る）である。化合物Ｅ１を、化合物Ｅ２と、適切な条件（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）および炭酸ナトリウム）を使用して反応させて、化合物Ｅ３を生成する。次いで、Ｅ３を、Ｅ４（その保護形態を含む）と、好適な条件（例えば、式中、Ｘ２は、ボロン酸であり、酢酸銅および塩基を使用する）下で反応させる。Ｅ３とＥ４との間の反応の生成物を脱保護（例えば、ジエチルエーテル中塩酸を使用して）して、構造（Ｉ）の化合物を生成することができる。あるいは、Ｙ２を修飾するために追加の反応（例えば、パラジウム炭素およびＨ２および塩基を使用してクロロから水素に変換する）を行った後、脱保護ステップ（例えば、ジエチルエーテル中塩酸を使用する）を実施することができる。
上記の反応スキームは、構造（Ｉ）の他の化合物を調製するために必要な際には、置換基を付加、除去または修飾することによって、修飾することができる。例えば、置換基または反応性部分を付加、除去または修正して、所望の
Figure 2022505639000062
 もしくは
Figure 2022505639000063
 またはその保護形態に達することができる。
当業者には、構造（Ｉ）の化合物の調製のための種々の代替戦略が利用可能であることに留意すべきである。例えば、構造（Ｉ）の他の化合物は、類似の方法に従い、適切な出発材料を使用して調製することができる。本明細書で記述される化合物を調製するためのプロセスにおいて、中間体化合物の官能基は、好適な保護基によって保護されることが必要な場合があることも、当業者であれば理解される。そのような官能基は、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸を含むがこれらに限定されない。ヒドロキシのための好適な保護基は、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル等を含む。アミノのための好適な保護基は、ｔ－ブトキシカルボニル（「ＢＯＣ」）、ベンジルオキシカルボニル等を含む。メルカプトのための好適な保護基は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ”（ここで、Ｒ”は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである）、ｐ－メトキシベンジル、トリチル等を含む。カルボン酸のための好適な保護基は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルを含む。保護基は、当業者に公知のおよび本明細書で記述される通りの標準的な技術に従い、必要に応じて付加または除去される。保護基の使用については、Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wileyにおいて詳細に記述されている。当業者ならば理解されるように、保護基は、ワング樹脂、リンク樹脂または２－クロロトリチルクロリド樹脂等のポリマー樹脂であってもよい。
本開示の化合物のそのような保護された誘導体は、薬理活性をそれ自体では保有しないが、哺乳動物に投与され、その後、体内で代謝されて、薬理学的に活性である本開示の化合物を形成し得ることも、当業者であれば理解される。したがって、そのような誘導体は、「プロドラッグ」と記述され得る。本開示の化合物のプロドラッグは、本発明の実施形態の範囲内に含まれる。
以下で提供される実施例および調製は、本開示の化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに例証および例示するものである。本開示の範囲は、下記の実施例および調製の範囲によって何ら限定されないことを理解されたい。下記の実施例において、ならびに本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、単一の立体中心を有する分子は、別段の注記がない限り、ラセミ混合物として存在する。２つまたはそれよりも多い立体中心を有するそれらの分子は、別段の注記がない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者に公知の方法によって取得され得る。
下記の実施例は、例示を目的として提供される。構造（Ｉ）の化合物の調製のための方法は、当技術分野において公知であるか、または当業者によって導出され得る。
確立されたヒトＡＭＬ、乳、ＧＢＭ異種移植片成長阻害実験における構造（Ｉ）の例示的な化合物のｉｎ ｖｉｖｏ効能を、マルチキナーゼ、標的キナーゼ参照剤、および標準的な化学療法剤／薬とともに導く。強力かつ選択的なＭＥＬＫ、ＦＬＴ３阻害剤は、マウスへの皮下ＡＭＬ、乳およびＧＢＭがん細胞注射の４～６週間後に、１０、２０、４０および６０ｍｇ／Ｋｇから出発する用量漸増ｉｎ ｖｉｖｏ実験で、経口的に投与される。
（実施例１）
一般的な反応：Ａ２の例示的な調製（方法Ａ）
Figure 2022505639000064
方法１Ａ－エタノール（１０体積）中のＡ１（１当量）および１，１，３，３－テトラメトキシプロパン（１．１当量）の溶液を、９０℃で１６時間撹拌した。反応塊を周囲温度に冷却し、真空で濃縮して、エタノールを除去した（少量の生成物の蒸留が蒸留溶媒中で観察された）。このようにして取得された残留物を水で希釈し、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の所望生成物Ａ２を得た。
方法１Ｂ－上記の通りに取得された粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ａ２を得た。
（実施例２）
一般的な反応：Ａ２’の例示的な調製（方法Ａ）
Figure 2022505639000065
方法２Ａ－ Ｎ－ヨードスクシンイミド（１．４当量）を、酢酸（１０体積）中のＡ２（１当量）の撹拌溶液に周囲温度で添加した。反応混合物を１３０℃で０．５時間撹拌した。反応塊を周囲温度に冷却し、氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を、水、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ａ２’を得た。
方法２Ｂ－ Ｎ－ヨードスクシンイミド（１．４当量）を、酢酸（１０体積）中のＡ２（１当量）の撹拌溶液に周囲温度で添加した。反応混合物を１２０℃で０．５時間撹拌した。反応塊を周囲温度に冷却し、氷水に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機層を、水、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物Ａ２’を得た。
方法２Ｃ－ Ｎ－ヨードスクシンイミド（１当量）を、酢酸（１０体積）中のＡ２（１当量）の撹拌溶液に周囲温度で添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応塊を氷水に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機層を、水、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物Ａ２’を得た。
方法２Ｄ－ Ｎ－ヨードスクシンイミド（１．４当量）を、酢酸（１０体積）中のＡ２（１当量）の撹拌溶液に周囲温度で添加した。反応混合物を１３０℃で０．５時間撹拌した。反応塊を周囲温度に冷却し、氷水に注ぎ入れると、固体が沈殿した。取得した固体を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、化合物Ａ２’を得た。
（実施例３）
一般的な反応：Ａ３の例示的な調製（方法Ａ）
Figure 2022505639000066
方法３Ａ－ピナコールボラン（１．２当量）、トリエチルアミン（２．５当量）、Ｓ－Ｐｈｏｓ（０．０９当量）およびビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０３当量）を、トルエン（１０体積）中のＡ２’（１当量）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、周囲温度で添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応塊を周囲温度に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ａ３を得た。
方法３Ｂ－ビス（ピナコラト）ジボロン（２当量）、酢酸カリウム（３当量）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）またはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１：１）（０．１当量）を、ＤＭＳＯ（１０体積）中のＡ２’（１当量）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、周囲温度で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応塊を周囲温度に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ａ３を得た。
（実施例４）
一般的な反応：Ａ５の例示的な調製（方法Ａ）
Figure 2022505639000067
方法４Ａ－ Ａ３（１．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２当量）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）（０．１当量）を、ジオキサン（９体積）および水（１体積）中のＡ４（１当量）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、周囲温度で添加した。反応混合物を９０℃で８時間撹拌した。反応塊を周囲温度に冷却し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ａ５を得た。
（実施例５）
一般的な反応：Ａ５’の例示的な調製（方法Ａ）
Figure 2022505639000068
方法５Ａ－パラジウム炭素（１０％）（１０重量％）およびＮａＨＣＯ３（２当量）を、メタノール（１０体積）中のＡ５（１当量）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、周囲温度で添加した。反応混合物を、水素雰囲気（ブラダー（Bladder））下、周囲温度で１６時間撹拌した。反応塊をセライトベッドに通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ａ５’を得た。
（実施例６）
一般的な反応：構造（Ｉ）の化合物の例示的な調製（方法Ａ）
Figure 2022505639000069
方法６Ａ（脱保護）－ジエチルエーテル中２Ｍ塩酸を、ジクロロメタン中のＡ５’の撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応塊を真空で濃縮し、残留物を凍結乾燥して、構造（Ｉ）の化合物を得た。
方法６Ｂ（脱保護）－ジエチルエーテル中２Ｍ塩酸を、ジクロロメタン中のＡ５’の撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応塊を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、構造（Ｉ）の化合物を得た。
（実施例７）
一般的な反応 Ｂ３の例示的な調製（方法Ｂ）
方法７Ａ－ Ｂ１（１．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）を、ジメトキシエタン（ＤＭＥ；８体積）および水（２体積）中のＢ２（１当量）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、周囲温度で添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応塊を周囲温度に冷却し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｂ３を得た。
（実施例８）
一般的な反応 構造（Ｉ）の（保護）化合物の例示的な調製（方法Ｂ）
方法８Ａ－ Ｂ４（１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量）およびクロロ（２－ジシクロヘキシル－ホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］－パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を、トルエン（１５体積）中のＢ３（１当量）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、周囲温度で添加した。反応混合物を１３０℃で４０時間撹拌した。反応塊を周囲温度に冷却し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、構造（Ｉ）の化合物の保護形態を得た。
（実施例９）
一般的な反応 構造（Ｉ）の化合物の例示的な脱保護
方法９Ａ（脱保護）－ジエチルエーテル中２Ｍ塩酸を、ジクロロメタン中の保護中間体の撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応塊を真空で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、構造（Ｉ）の化合物を得た。
方法９Ｂ（脱保護）－ジエチルエーテル中２Ｍ塩酸を、ジクロロメタン中の保護中間体の撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応塊を真空で濃縮し、残留物を凍結乾燥して、構造（Ｉ）の化合物を得た。
（実施例１０）
アミノ酸のＢｏｃ保護のための一般的な手順（方法１０Ａ）
方法１０Ａ：アセトン／水混合物中のＲ－アミノ酸およびＫ２ＣＯ３の氷冷溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔブチル（ｂｏｃ無水物）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣ）、５０℃を超えない温度にてアセトンを真空で除去し、水性層をヘキサンで洗浄して、あらゆる過剰のｂｏｃ無水物を除去した。次いで、水性層を１．５Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ－５）で酸性化し、形成された固体をブフナー漏斗上で収集し、ケーキを水で徹底的に洗浄し、乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
（実施例１１）
Ｂｏｃアミノ酸のアルコールへの還元のための一般的な手順（方法１１Ａ）
方法１１Ａ：ジクロロメタン（１０体積）中の実施例１０に従って取得したＲ－Ｎ－Ｂｏｃアミノ酸およびトリエチルアミン（３．０当量）の溶液を－４０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（１．１当量）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、追加で１時間撹拌した。完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌで中和し、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水およびブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、粗混合無水物を薄黄色のガム状物として得た。水素化ホウ素ナトリウムを、ＴＨＦ（１０体積）に溶解した粗残留物に－３０℃で添加した。メタノールを、同じ温度で添加漏斗を通してゆっくりと添加すると、その間に、泡立ちがゆっくりと始まり、反応混合物を室温に加温し、追加で１時間撹拌を続けた。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌで中和し、粗生成物を酢酸エチル中で抽出した。有機層を水およびブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、精製して、表題化合物を得た。
（実施例１２）
化合物中間体１２の合成
Figure 2022505639000070
ジオキサン：水中の、４，６－ジクロロ－５－メトキシピリミジン（３ｇ、０．１６７５ｍｏｌ）、１－（２－フルオロフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４．２０ｇ、０．０１８４３ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．６６ｇ、０．０２５１３ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ジクロロメタン錯体（５０ｍｇ、０．０００６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、粗製物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水で徹底的に洗浄した。取得された粗材料をカラムクロマトグラフィー（２３０～４００シリカゲル（溶離液として１０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、生成物を褐色の固体として得た。
収率：４０％（２ｇ）。
外観：褐色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３０４．７１；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０５．１。
ＴＨＦ：メタノール（５０ｍＬ）中の４－クロロ－６－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メトキシピリミジン（６ｇ、００１９７ｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（３．３１ｇ、０．０３９４ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、粗混合物をセライトベッドに通して濾過し、メタノール：酢酸エチルで洗浄した。有機層を真空で濃縮し、粗材料をカラムクロマトグラフィー（２３０～４００シリカゲル（溶離液として５０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、生成物をオフホワイトの固体として得た。
収率：７５％（４ｇ）。
外観：オフホワイトの固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値２７０．２７；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７１．１。
０℃のジクロロエタン（ＤＣＥ；１００ｍＬ）中の４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メトキシピリミジン（４ｇ、０．０１４８１ｍｏｌ）の溶液に、三塩化アルミニウム（７．８ｇ、０．０２９６２ｍｏｌ）を２回に分けて添加した。反応混合物を、０℃で１０分間、次いで６０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ）でクエンチし、続いて、激しく撹拌しながらメタノール（８ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＥ層を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。取得された粗材料をカラムクロマトグラフィー（２３０～４００シリカゲル（溶離液として５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、生成物を無色のガム状物として得た。
収率：６３％（２．４ｇ）。
外観：無色のガム状物。
ＬＣ／ＭＳ：計算値２５６．２４；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５７．１。
（実施例１３）
化合物中間体１３の合成
Figure 2022505639000071
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の１－フルオロ－２－ヨードベンゼン（１９．５ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピラゾール（４ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）、続いて、ＣｕＩ（０．５２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（０．６７ｇ、５．２１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．４ｇ、３１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に４８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトベッドに通して濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（３ｇ、収率３３％）を生成した。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：計算値１６２．０６ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １６３．２。
1H-NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 8.21 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.50-7.34 (m, 3H), 6.58 (d, J = 4.00 Hz, 1H).
酢酸中の１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾールの溶液（５ｍＬ）に、酢酸（１０ｍＬ）中の臭素（３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１００ｍＬのビーカー中の氷およびＨ２Ｏに注ぎ入れ、過剰飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を、すべての酢酸がクエンチされるまで添加した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、粗固体を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ ヘキサン－酢酸エチル）によって精製して、４－ブロモ－１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（２ｇ、収率４６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：計算値 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４１．２。
1H-NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 8.48 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.64 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 1H).
４－ブロモ－１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（３．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．４３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．７７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．９ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）および１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中に懸濁させた。系をＮ２に交換した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２０：１ ヘキサン／酢酸エチルで溶離して、１－（２－フルオロフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２．０ｇ、収率５８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：計算値２８８．１４ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８９．１。
1H-NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 8.35 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 1H), 1.25 (s, 12 H).
（実施例１４）
化合物Ｉ－１の合成
Figure 2022505639000072
方法１Ａを使用して、４．０ｇの（２，６－ジフルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩を、１－（２，６－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾールに変換した。
収率（９６％）：３．８ｇ。
外観：淡褐色の液体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値１８０．１６；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １８０．９。
ＬＣ／ＭＳ純度：６８．３２％。
Figure 2022505639000073
方法２Ａを使用して、３．８ｇの１－（２，６－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾールを、１－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾールに変換した。
収率（６２％）：４．０ｇ。
外観：淡褐色の液体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３０６．０５；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０７．０。
ＬＣ／ＭＳ純度：９７．５３％。
Figure 2022505639000074
方法３Ａを使用して、４．０ｇの１－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾールを、１－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールに変換した。
収率（６３％）：２．５ｇ。
外観：淡褐色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３０６．１２；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０７．３。
ＬＣ／ＭＳ純度：７５．１４％。
Figure 2022505639000075
方法４Ａを使用して、４４７ｍｇの１－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－クロロ－６－（１－（２，６－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートに変換した。
収率（４３％）：３００ｍｇ。
外観：白色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値５１９．９８；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２０．２。
ＬＣ／ＭＳ純度：９２．５０％。
Figure 2022505639000076
方法５Ａを使用して、３００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－クロロ－６－（１－（２，６－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（２，６－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－メチル）シクロヘキシル）カルバメートに変換した。
収率（５４％）：１５０ｍｇ。
外観：白色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４８５．５４；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８６．３。
ＬＣ／ＭＳ純度：９９．９１％。
Figure 2022505639000077
方法６Ａを使用して、１５０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（２，６－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートを、（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（２，６－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）－シクロヘキサン－１－アミン塩酸塩に変換した。
収率（１００％）：１３０ｍｇ。
外観：オフホワイトの固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４２１．８８；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８６．１。
ＨＰＬＣ純度：９９．０５％。
（実施例１５）
化合物Ｉ－２の調製
Figure 2022505639000078
方法１Ａ（実施例１）を使用して、４．５ｇの（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジン塩酸塩を、１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾールに変換した。
収率（９０％）：４．０ｇ。
外観：淡褐色の液体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値２１２．１８；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１３．１。
ＬＣ／ＭＳ純度：８７．７８％。
Figure 2022505639000079
方法２Ｂを使用して、４ｇの１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾールを、４－ヨード－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾールに変換した。
収率（７９％）：４．８ｇ。
外観：淡褐色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３３８．０７；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３９．０。
ＬＣ／ＭＳ純度－ ９８．７４％。
Figure 2022505639000080
方法３Ａを使用して、４．８ｇの４－ヨード－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾールを、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２－（トリフルオロメチル）－フェニル）－１Ｈ－ピラゾールに変換した。
収率（６３％）：３ｇ。
外観：淡褐色のガム状固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３３８．１４；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３９．１。
ＬＣ／ＭＳ純度：８２．４２％。
Figure 2022505639000081
方法４Ａを使用して、４９３ｍｇの４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾールを、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－クロロ－６－（１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）－カルバメートに変換した。
収率（３４％）：２５０ｍｇ。
外観：白色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値５５２．００；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５２．２。
ＬＣ／ＭＳ純度：９１．５５％。
Figure 2022505639000082
方法５Ａを使用して、２５０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－クロロ－６－（１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートに変換した。
収率（８５％）：２００ｍｇ。
外観：白色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値５１７．５５；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１８．１。
ＬＣ／ＭＳ純度：９９．７５％。
Figure 2022505639000083
方法６Ａを使用して、２００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートを、（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）－オキシ）メチル）シクロヘキサン－１－アミン塩酸塩に変換した。
収率（１００％）：１８０ｍｇ。
外観：淡褐色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４５３．８９；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１８．１。
ＨＰＬＣ純度：９９．４０％。
（実施例１６）
化合物Ｉ－３の合成
Figure 2022505639000084
方法１Ａを使用して、２ｇの（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジン塩酸塩を、１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾールに変換した。
収率（１００％）：２ｇ。
外観：淡褐色の液体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値２２８．１７；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２９．１。
ＬＣ／ＭＳ純度：９４．１９％。
Figure 2022505639000085
方法２Ｃを使用して、１．０ｇの１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾールを、４－ヨード－１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾールに変換した。
収率（７２％）：１．１ｇ。
外観：淡褐色の液体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３５４．０７；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５５．０。
ＬＣ／ＭＳ純度：５８．６２％。
Figure 2022505639000086
方法３Ｂを使用して、１．１ｇの４－ヨード－１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾールを、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）－１Ｈ－ピラゾールに変換した。
収率（５４％）：６００ｍｇ。
外観：淡褐色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３５４．１４；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５５．１。
ＬＣ／ＭＳ純度：８７．７７％。
Figure 2022505639000087
方法４Ａを使用して、６００ｍｇの４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾールを、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－クロロ－６－（１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）－カルバメートに変換した。
収率（３３％）：３００ｍｇ。
外観：白色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値５６７．９９；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６８．２。
ＬＣ／ＭＳ純度：９８．９７％。
Figure 2022505639000088
方法５Ａを使用して、３００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－クロロ－６－（１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートに変換した。
収率（８１％）：２３０ｍｇ。
外観：白色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値５３３．５５；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３４．３。
ＬＣ／ＭＳ純度：９９．４０％。
Figure 2022505639000089
方法６Ａを使用して、２３０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートを、（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）－オキシ）メチル）シクロヘキサン－１－アミン塩酸塩に変換した。
収率（９９％）：２００ｍｇ。
外観：オフホワイトの固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４６９．８９；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３４．１。
ＨＰＬＣ純度：９５．７９％。
（実施例１７）
化合物Ｉ－４の調製
Figure 2022505639000090
１Ｈ－ピラゾール（１．１２ｇ、０．０１６５ｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（２．７３ｇ、０．０１９８、１．２当量）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－フルオロベンゾニトリル（２ｇ、０．１６５ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に周囲温度で添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応塊を真空で濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）、飽和ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾニトリルを得た。
収率（８９％）：２．５ｇ。
外観：淡褐色の液体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値１６９．１９；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １７０．１。
ＬＣ／ＭＳ純度：９９．１５％。
Figure 2022505639000091
方法２Ｃを使用して、２．５ｇの２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾニトリルを、２－（４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾニトリルに変換した。
収率（６９％）：３ｇ。
外観：淡褐色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値２９５．０８；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９５．９。
ＬＣ／ＭＳ純度：９２．１０％。
Figure 2022505639000092
方法３Ｂを使用して、３ｇの２－（４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾニトリルを、２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾニトリルに変換した。
収率（５０％）：１．５ｇ。
外観：淡褐色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値２９５．１５；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９６．２。
ＬＣ／ＭＳ純度：５７．５６％。
Figure 2022505639000093
方法４Ａを使用して、４３１ｍｇの２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾニトリルを、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－クロロ－６－（１－（２－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートに変換した。
収率（４４％）：３００ｍｇ。
外観：白色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値５０９．０１；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０９．２。
ＬＣ／ＭＳ純度：９８．９１％。
Figure 2022505639000094
方法５Ａを使用して、１５０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－クロロ－６－（１－（２－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（２－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）－シクロヘキシル）カルバメートに変換した。
収率（７２％）：１００ｍｇ。
外観：白色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４７４．５７；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７５．２。
ＬＣ／ＭＳ純度：９８．６３％。
Figure 2022505639000095
方法６Ｂを使用して、８０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（２－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートを、２－（４－（５－（（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）メトキシ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩に変換した。
収率（６５％）：４５ｍｇ。
外観：オフホワイトの固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４１０．９１；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７５．２。
ＨＰＬＣ純度：９７．００％。
（実施例１８）
化合物Ｉ－５の合成
Figure 2022505639000096
方法１Ｂを使用して、４．５ｇの（２－メトキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩を、１－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾールに変換した。
収率（４０％）：２．２ｇ。
外観：淡褐色の液体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値１７４．２０；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １７５．１。
ＬＣ／ＭＳ純度：９８．５６％。
Figure 2022505639000097
方法２Ｃを使用して、２．０ｇの１－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾールを、４－ヨード－１－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾールに変換した。
収率（７３％）：２．５ｇ。
外観：淡褐色の液体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３００．１０；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０１．１。
ＬＣ／ＭＳ純度：９０．５８％。
Figure 2022505639000098
方法３Ｂを使用して、１ｇの４－ヨード－１－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾールを、１－（２－メトキシフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールに変換した。
収率（６０％）：６００ｍｇ。
外観：白色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３００．１７；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０１．１。
ＬＣ／ＭＳ純度：９１．９５％。
Figure 2022505639000099
方法４Ａを使用して、６００ｍｇの１－（２－メトキシフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－クロロ－６－（１－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートに変換した。
収率（３４％）：３５０ｍｇ。
外観：白色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値５１４．０２；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１５．１。
ＬＣ／ＭＳ純度：８９．３５％。
Figure 2022505639000100
方法５Ａを使用して、３００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－クロロ－６－（１－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－メチル）シクロヘキシル）カルバメートに変換した。
収率（７９％）：２２０ｍｇ。
外観：白色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４７９．５８；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．３。
ＬＣ／ＭＳ純度－ ９９．６６％。
Figure 2022505639000101
方法６Ａを使用して、２２０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートを、（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）－シクロヘキサン－１－アミン塩酸塩に変換した。
収率（１００％）：２００ｍｇ。
外観：淡黄色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４１５．９２；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８０．１。
ＨＰＬＣ純度：９９．６０％。
（実施例１９）
化合物Ｉ－６の合成
Figure 2022505639000102
方法１０Ａを使用して、２ｇの（（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロペンチル）（ｌ１－オキシダネイル）メタノンを、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｌ１－オキシダネイル）カルボニル）シクロペンチル）カルバメートに変換した。
収率（７５％）：１．６ｇ。
外観：オフホワイトの固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値２２８；観測値 ｍ／ｚ １７４［Ｍ＋Ｈ］－５６。
ＬＣ／ＭＳ純度：９９％。
Figure 2022505639000103
方法１１Ａを使用して、２．０ｇのｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｌ１－オキシダネイル）カルボニル）シクロペンチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）カルバメートに変換した。
収率：（２．７ｇ、収率７５％）。
外観：オフホワイトの固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値２１５．２９；観測値 ｍ／ｚ １６０；［Ｍ＋Ｈ－５６］。
Figure 2022505639000104
化合物Ｉ－８を合成するために使用される修正された光延手順を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）カルバメート（１８０ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－イル）オキシ）メチル）シクロペンチル）カルバメートに変換した。
収率：トリフェニルホスフィン不純物を含有する（８００ｍｇ）粗製物。
外観：オフホワイトの固体
ＬＣ／ＭＳ：計算値４５３．５２；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５４．２。
Figure 2022505639000105
方法６Ａを使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロペンチル）カルバメート（８００ｍｇの粗製物はＴＰＰＯを含有する）を、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロペンタン－１－アミン塩酸塩に変換した。
収率：（２００ｍｇ）。
外観：白色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３８９．８６；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５４．１。
ＨＰＬＣ純度：９５．３１％。
（実施例２０）
化合物Ｉ－７の合成
Figure 2022505639000106
メタノール中の（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロペンタン－１－アミン（１７０ｍｇ、０．４８１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（３００ｍｇ）、ＮａＣＮＢＨ３（２００ｍｇ）およびＡｃＯＨ（触媒）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、混合物をセライトベッドに通して濾過し、セライトをメタノールで洗浄し、合わせた有機層を真空で濃縮した。取得した粗材料を分取ＨＰＬＣによって精製して、ガム状材料を得、これを水に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液によって塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色のガム状材料を取得した。
収率：２６．２％（４８ｍｇ）。
外観：無色のガム状物。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３８１．４６；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８２．１。
ＨＰＬＣ純度：９４．２４％。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 8.78 (t, J = 0.92 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 1H), 4.21 (d, J = 6.72 Hz, 2H), 2.42-2.51 (m, 1H), 2.07-2.12 (m, 7H), 1.80-1.89 (m, 3H), 1.48-1.58 (m, 2H), 1.25 (d, J = 11.20 Hz, 1H).
（実施例２１）
化合物Ｉ－８の合成
Figure 2022505639000107
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（メトキシカルボニル）シクロペンタン－１－カルボン酸（２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン．ＨＣｌ（１．２２ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、５．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ジメチルカルバモイル）シクロペンタン－１－カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た。
収率：（１．６ｇ、収率７０％）。
ＬＣ／ＭＳ：計算値１９９．１５；観測値 ｍ／ｚ ２００；［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 2022505639000108
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ジメチルカルバモイル）シクロペンタン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＬＡＨ（７．５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル／氷でクエンチし、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）メタノールを淡褐色の液体として得た。
収率：（０．７ｇ、収率４５％）。
ＬＣ／ＭＳ：計算値１５７．２６；観測値 ｍ／ｚ １５８．２６［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 2022505639000109
トルエン（３ｍＬ）中の４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－オール（１００ｍｇ、０．３９０２ｍｍｏｌ）の溶液に、（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（ジメチルアミン）メチル）シクロペンチル）メタノール（６７．５０ｍｇ、０．４２９２ｍｍｏｌ）および（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ、修正された光延反応、１１７．４６ｍｇ、０．４８６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１００℃で１８時間撹拌した。有機層を真空で濃縮した。取得した粗材料を分取ＨＰＬＣによって精製した。
収率：２３．２％（３６ｍｇ）。
外観：無色のガム状物。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３９５．４８；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９６．３。
ＨＰＬＣ純度：９９．４５％。
（実施例２２）
化合物Ｉ－９の調製
Figure 2022505639000110
パラホルムアルデヒド（７５ｍｇ）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２５９ｍｇ、１．２２４ｍｍｏｌ、６当量）を、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキサン－１－アミン（７５ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に周囲温度で添加した。反応混合物を１００℃で４８時間撹拌した。反応塊を周囲温度に冷却し、真空で濃縮した。このようにして取得された残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｉ－９を得た。
収率（１８％）：１５ｍｇ。
外観：オフホワイトの固体
ＬＣ／ＭＳ：計算値３９５．４８；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９６．１。
ＨＰＬＣ純度：９９．０３％。
（実施例２３）
化合物Ｉ－１０の合成
Figure 2022505639000111
方法８Ａを使用して、３００ｍｇの５－クロロ－４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジンを、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメートに変換した。
収率（７％）：３０ｍｇ。
外観：白色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４３８．５１；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３９．２。
ＬＣ／ＭＳ純度：５９．６４％。
Figure 2022505639000112
方法９Ｂを使用して、３０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメートを、１－（４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）ピペリジン－４－アミン塩酸塩に変換した。
収率（１００％）：２５ｍｇ。
外観：淡黄色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３７４．８５；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３９．０。
ＨＰＬＣ純度：９９．６１％。
（実施例２４）
化合物Ｉ－１１の合成
Figure 2022505639000113
方法７Ａを使用して、１．０ｇの４，５－ジクロロピリミジンを、５－クロロ－４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジンに変換した。
収率（４３％）：０．８ｇ。
外観：白色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値２７４．６８；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７５．０。
ＬＣ／ＭＳ純度：９９．１４％。
Figure 2022505639000114
方法８Ａを使用して、２００ｍｇの５－クロロ－４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジンを、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－ピリミジン－５－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートに変換した。
収率（２９％）：１００ｍｇ。
外観：淡褐色のガム状固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４６６．５６；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６７．３。
ＬＣ／ＭＳ純度：９１．６９％。
Figure 2022505639000115
方法９Ａを使用して、１００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートを、Ｎ－（（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）メチル）－４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－アミントリフルオロアセテートに変換した。
収率（４５％）：５０ｍｇ。
外観：淡黄色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４８０．４７；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６７．２。
ＨＰＬＣ純度：９９．２８％。
（実施例２５）
化合物Ｉ－１２の合成
Figure 2022505639000116
方法７Ａを使用して、５００ｍｇの４，５－ジクロロピリミジンを、５－クロロ－４－（１－（２，６－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジンに変換した。
収率（５１％）：５００ｍｇ。
外観：白色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値２９２．６７；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９３．０。
ＬＣ／ＭＳ純度：９９．１９％。
Figure 2022505639000117
方法８Ａを使用して、３００ｍｇの５－クロロ－４－（１－（２，６－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジンを、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（２，６－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートに変換した。
収率（８％）：４０ｍｇ。
外観：淡褐色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４８４．５５；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８５．３。
ＬＣ／ＭＳ純度：７５．４６％。
Figure 2022505639000118
方法９Ａを使用して、４０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（２，６－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートを、Ｎ－（（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）メチル）－４－（１－（２，６－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－ピリミジン－５－アミントリフルオロアセテートに変換した。
収率（６０％）：２５ｍｇ。
外観：淡黄色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４９８．２；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８５．０（トリフルオロ酢酸イオンなし）。
ＨＰＬＣ純度：９７．７０％。
（実施例２６）
化合物Ｉ－１３の合成
Figure 2022505639000119
方法１１Ａを使用して、０．２２ｇの（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタン－１－カルボン酸を、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）カルバメートに変換した。
収率（１４％）：３０ｍｇ。これを、精製することなく次のステップにそのまま持ち込んだ。
Figure 2022505639000120
方法１１Ａを使用して、０．０３ｇのｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）－オキシ）メチル）シクロブチル）カルバメートに変換した。
収率（３８％）：２５ｍｇ。これを、精製することなく次のステップにそのまま持ち込んだ。
Figure 2022505639000121
方法６Ａを使用して、０．０３ｇのｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）カルバメートを、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－メチル）－シクロブタン－１－アミン（ＨＣｌ塩）に変換した。
収率（７８％）：１５ｍｇ。
外観：オフホワイトの固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３３９．３７；観測値 ｍ／ｚ ３４０［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例２７）
化合物Ｉ－１４の調製
Figure 2022505639000122
方法１Ｂを使用して、３．０ｇの（２－フルオロ－６－メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩を、１－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾールに変換した。
収率（４６％）：１．４ｇ。
外観：淡褐色の液体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値１７６．１９；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １７７．１。
ＬＣ／ＭＳ純度：９７．７１％。
Figure 2022505639000123
方法２Ｃを使用して、１．４ｇの１－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾールを、１－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾールに変換した。
収率（６７％）：１．６ｇ。
外観：淡褐色の液体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３０２．０９；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０３．０。
ＬＣ／ＭＳ純度：８９．８６％。
Figure 2022505639000124
方法３Ｂを使用して、１．６ｇの１－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾールを、１－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールに変換した。
収率（６２％）：１ｇ。
外観：淡褐色の液体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３０２．１６；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０３．２。
ＬＣ／ＭＳ純度：９５．２８％。
Figure 2022505639000125
方法４Ａを使用して、２５０ｍｇの１－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－クロロ－６－（１－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）－シクロヘキシル）－カルバメートに変換した。
収率（３５％）：１５０ｍｇ。
外観：白色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値５１６．０１；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１６．１。
ＬＣ／ＭＳ純度：９７．８７％。
Figure 2022505639000126
方法５Ａを使用して、１５０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－クロロ－６－（１－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートに変換した。
収率（７２％）：１００ｍｇ。
外観：白色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４８１．５７；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８２．２。
ＬＣ／ＭＳ純度：９９．８９％。
Figure 2022505639000127
方法６Ａを使用して、１００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートを、（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）－シクロヘキサン－１－アミン塩酸塩に変換した。
収率（９７％）：８５ｍｇ。
外観：オフホワイトの固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４１７．９１；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８２．２。
ＨＰＬＣ純度：９８．０５％。
（実施例２８）
化合物Ｉ－１５の調製
Figure 2022505639000128
アセトン（０．２ｍＬ）を、メタノール（２ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキサン－１－アミン（７５ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に周囲温度で添加した。反応混合物を真空で濃縮した。メタノールに溶解させた残留物に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２１６．３６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応塊を真空で濃縮した。このようにして取得した残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｉ－１５を得た。
収率（１８％）：１５ｍｇ。
外観：オフホワイトの固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値５２３．５３；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１０．２。
ＨＰＬＣ純度：９６．０２％。
（実施例２９）
化合物Ｉ－１６の合成
Figure 2022505639000129
化合物Ｉ－８を合成するために使用される修正された光延手順を使用して、４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－オール（１００ｍｇ）を、４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）メトキシ）ピリミジンに変換した。
収率（３９％）：６０ｍｇ。
外観：無色のガム状物。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３９５．４８；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９６．２１。
ＨＰＬＣ純度：９８．５９％。
（実施例３０）
化合物Ｉ－１７の合成
Figure 2022505639000130
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の、（１ｓ，４ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｏジメチルヒドロキシルアミン．ＨＣｌ（２．５２ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、６．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートをオフホワイトの固体として得た。
収率（７４％）：４．２ｇ。
ＬＣ／ＭＳ：計算値２８６．３７；観測値 ｍ／ｚ ２８７［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 2022505639000131
ＭｅＭｇＢｒ（２０ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（３．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－アセチルシクロヘキシル）カルバメートをオフホワイトの固体として得た。
収率（６８％）：１．７ｇ。
ＬＣ／ＭＳ：計算値２４１．３３；観測値 ｍ／ｚ １４２．１［Ｍ＋Ｈ］－１００。
Figure 2022505639000132
水素化ホウ素ナトリウム（０．０５７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－アセチルシクロヘキシル）カルバメート（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，４ｓ）－４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）カルバメートの透明のガム状物を得た。
収率（６０％）：０．１５ｇ。
ＬＣ／ＭＳ：計算値２４３．３５；観測値 ｍ／ｚ １４２．１［Ｍ＋Ｈ］－１００。
Figure 2022505639000133
化合物Ｉ－８のために使用される修正された光延手順を使用して、４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－オール（８０ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，４ｓ）－４－（（Ｒ）－１－（（４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）エチル）シクロヘキシル）カルバメートに変換した。
収率（３９％）：６０ｍｇ。
外観：無色のガム状物。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４８１．５７；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８２．２。
Figure 2022505639000134
方法６Ａを使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，４ｓ）－４－（（Ｒ）－１－（（４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）エチル）シクロヘキシル）カルバメート（７０ｍｇ）を、（１Ｓ，４ｓ）－４－（（Ｒ）－１－（（４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）エチル）－シクロヘキサン－１－アミンに変換した。
収率（９５％）：７０ｍｇ。
外観：無色のガム状物。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３８１．４６；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８２．３。
ＨＰＬＣ純度：９４．１０％。
（実施例３１）
化合物Ｉ－１８の合成
Figure 2022505639000135
方法１０Ａを使用して、２．０ｇの（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸を、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸に変換した。
収率（７５％）：２．５ｇ。
ＬＣ／ＭＳ：計算値２４３．３０；観測値 ｍ／ｚ １４４．１［Ｍ＋Ｈ］－１００。
Figure 2022505639000136
方法１１Ａを使用して、１．０ｇの（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸を、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバメートに変換した。
収率（７０％収率）：０．６ｇ
ＬＣ／ＭＳ：計算値２２９．３２；観測値 ｍ／ｚ １３０．１２［Ｍ＋Ｈ］－１００。
Figure 2022505639000137
化合物Ｉ－８の調製のために使用される修正された光延手順を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバメート（４００ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートに変換した。
収率（６１％）：４００ｍｇ。
外観：無色のガム状物。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３７６．２８；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２２．１。
Figure 2022505639000138
方法４Ａを使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（２５０ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（４－クロロ－６－（１－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートに変換した。
収率（４０％）：２００ｍｇ。
外観：褐色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値５１６．０１；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１６．５。
Figure 2022505639000139
方法５Ａを使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（４－クロロ－６－（１－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（２００ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（４－（１－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－メチル）シクロヘキシル）カルバメートに変換した。
収率（６４％）：１２０ｍｇ。
外観：無色のガム状物。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４８１．５７；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８２．２。
Figure 2022505639000140
方法６Ａを使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（４－（１－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（２００ｍｇ）を、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（４－（１－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）－オキシ）－メチル）－シクロヘキサン－１－アミン塩化水素に変換した。
収率（６４％）：１２０ｍｇ。
外観：白色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３８１．４６；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８２．２。
ＨＰＬＣ純度：９８．２７％。
（実施例３２）
化合物Ｉ－１９の合成
Figure 2022505639000141
化合物Ｉ－８を合成するために使用される修正された光延手順を使用して、１５０ｍｇの４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－オールを、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（２－（（４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）エチル）シクロヘキシル）カルバメートに変換した。
収率（３２％）：９０ｍｇ。
外観：褐色の液体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４８１．５７；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８２．３。
Figure 2022505639000142
方法６Ａを使用して、９０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（２－（（４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）エチル）シクロヘキシル）カルバメートを、１ｓ，４ｓ）－４－（２－（（４－（１－（２－フルオロ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）エチル）シクロヘキサン－１－アミンに変換した。
外観：無色のガム状物。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３８１．４６；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８２．２。
ＨＰＬＣ純度：９７．０２％。
（実施例３３）
化合物Ｉ－２０の合成
Figure 2022505639000143
方法１Ａを使用して、３ｇの（３，５－ジフルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩を、１－（３，５－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾールに変換した。
収率（９７％）：２．８ｇ。
外観：淡褐色の液体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値１８０．１６；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １８１．１。
ＬＣ／ＭＳ純度：９８．２７％。
Figure 2022505639000144
方法２Ｄを使用して、２．８ｇの１－（３，５－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾールを、１－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾールに変換した。
収率（７６％）：３．５ｇ。
外観：淡褐色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３０６．０５；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０６．９。
ＬＣ／ＭＳ純度：９８．３２％。
Figure 2022505639000145
方法３Ａを使用して、３ｇの１－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾールを、１－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールに変換した。
収率（６７％）：２ｇ。
外観：白色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３０６．１２；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０７．０。
ＬＣ／ＭＳ純度：８９．９３％。
Figure 2022505639000146
方法４Ａを使用して、４４７ｍｇの１－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－クロロ－６－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートに変換した。
収率（３６％）：２５０ｍｇ。
外観：白色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値５１９．９８；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４．１（Ｂｏｃ断片質量）。
ＬＣ／ＭＳ純度：９７．４３％。
Figure 2022505639000147
方法５Ａを使用して、２５０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－クロロ－６－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－メチル）シクロヘキシル）カルバメートに変換した。
収率（７６％）：１８０ｍｇ。
外観：白色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４８５．５４；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８６．１。
ＬＣ／ＭＳ純度：９９．４９％。
Figure 2022505639000148
方法６Ａを使用して、１８０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－メチル）シクロヘキシル）カルバメートを、（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－メチル）－シクロヘキサン－１－アミン塩酸塩に変換した。
収率（９６％）：１５０ｍｇ。
外観：オフホワイトの固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４２１．８８；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８６．１。
ＨＰＬＣ純度：９７．６２％。
（実施例３４）
化合物Ｉ－２１の調製
Figure 2022505639000149
ＢＢｒ３（ジクロロメタン中１Ｍ）（４ｍＬ、４．０１９ｍｍｏｌ、１０当量）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－メチル）－シクロヘキシル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に－７８℃で添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応塊を０℃に冷却し、メタノールでクエンチし、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物４－（４－（５－（（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）－メトキシ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－フルオロフェノールトリフルオロ酢酸を得た。
収率（７２％）：１４５ｍｇ。
外観：淡黄色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４９７．４５；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８４．２。
ＨＰＬＣ純度：９９．６６％。
（実施例３５）
化合物Ｉ－２２の調製
Figure 2022505639000150
方法１Ａを使用して、２ｇの（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩を、１－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾールに変換した。
収率（１００％）：２ｇ。
外観：淡褐色の液体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値１９２．１９；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １９３．１。
ＬＣ／ＭＳ純度：８４．９６％。
Figure 2022505639000151
方法２Ｃを使用して、２．０ｇの１－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾールを、１－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾールに変換した。
収率（６７％）：２．２ｇ。
外観：淡褐色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３１８．０９；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１８．９。
ＬＣ／ＭＳ純度：７６．５７％。
Figure 2022505639000152
方法３Ｂを使用して、２．２ｇの１－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾールを、１－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールに変換した。
収率（５９％）：１．３ｇ。
外観：白色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３１８．１６；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１９．２。
ＬＣ／ＭＳ純度：４９．７７％。
Figure 2022505639000153
方法４Ａを使用して、５５７ｍｇの１－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－クロロ－６－（１－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）－カルバメートに変換した。
収率（４７％）：４００ｍｇ。
外観：白色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値５３２．０１；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３２．２。
ＬＣ／ＭＳ純度：９９．１３％。
Figure 2022505639000154
方法５Ａを使用して、４００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－クロロ－６－（１－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートに変換した。
収率（８０％）：３００ｍｇ。
外観：白色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４９７．５７；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９８．１。
ＬＣ／ＭＳ純度：９８．７５％。
Figure 2022505639000155
方法６Ａを使用して、１００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートを、（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－メチル）－シクロヘキサン－１－アミン塩酸塩に変換した。
収率（９７％）：８５ｍｇ。
外観：淡黄色の固体。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４３３．９１；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９８．１。
ＨＰＬＣ純度：９９．１３％。
（実施例３６）
化合物Ｉ－２３およびＩ－２７の合成
Figure 2022505639000156
０℃のＤＣＥ（５０ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－５－メトキシピリミジン（５．０ｇ、２８．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、三塩化アルミニウム（７．５ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。反応混合物を、０℃で１０分間、次いで、５０℃で４時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）、続いて、メタノール（２０ｍＬ）を、激しく撹拌しながらゆっくりと添加した。混合物を水に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を真空で乾燥させて、４，６－ジクロロピリミジン－５－オールをベージュ色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：計算値１６３．９５；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １６５．１。
1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.67 (s, br, 1 H), 8.38 (s, 1 H).
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．９５ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（３．１７ｇ、１２ｍｍｏｌ）および４，６－ジクロロピリミジン－５－オール（１．０ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝４０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを無色の油（０．６ｇ、収率２８％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：計算値３６１．１０；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６２．２。
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、１－（２－フルオロフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．４７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２ｍＬの水中０．２１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で添加した。内容物を加熱し、１１０℃で終夜保った。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却した。ジオキサンを真空で除去し、結果として生じた水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水および飽和ブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（４－クロロ－６－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、収率５０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：計算値４８７．１８ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８８．２。
1H-NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 8.88 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 4.79-4.77 (m, 2H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.92-3.90 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.07 (s, 9H).
メタノール中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（（４－クロロ－６－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）に、重炭酸ナトリウム（０．１１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および３０ｍｇの１０％Ｐｄ／炭素を添加した。フラスコには、三方活栓に取り付けられた水素充填バルーンが装備されていた。数回の排気／水素フラッシュサイクルの後、反応混合物を、１気圧の水素下、１６時間撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドを多量のメタノールですすいだ。揮発物を真空で除去し、粗固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１５ｇ、収率５６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：計算値４５３．２２ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５４．３。
1H-NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 8.87 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 4.79-4.60 (m, 2H), 4.21 (d, J = 6.40 Hz, 2H), 4.04-4.01 (m, 2H), 2.15-2.12 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.18-1.16 (m, 2H), 1.09 (s, 9H).
ジクロロメタン中の４－（（（４－クロロ－６－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中４Ｍ ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ジエチルエーテルと共に摩砕して、４－クロロ－６－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（ピペリジン－４－イルメトキシ）ピリミジン（化合物Ｉ－２７；１８ｍｇ、収率４６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：計算値３８７．１３ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８８．０。
1H-NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 8.87 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.92 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 4.78-4.75 (m, 2H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.92-3.90 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.14-2.12 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 2H).
ジクロロメタン中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（（４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中４Ｍ ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ジエチルエーテルと共に摩砕して、４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（ピペリジン－４－イルメトキシ）ピリミジン（化合物Ｉ－２３；４０ｍｇ、収率３７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：計算値３５３．１７ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５４．２。
1H-NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 8.89 (s, 1H), 8.74 (bs, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.90 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.44 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 3.29-3.26 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.84-2.81 (m, 2H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.42-1.39 (m, 2H).
（実施例３７）
化合物Ｉ－２４の合成
Figure 2022505639000157
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．３９ｇ、４．８ｍｏｌ）、４，５－ジクロロピリミジン（０．７１８ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２ｍＬの水中０．６１７ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で添加した。内容物を加熱し、１１０℃で終夜保った。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、ジオキサンを減圧下で除去し、結果として生じた水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水および飽和ブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空での溶媒の除去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、これにより、純粋な生成物５－クロロ－４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン（０．２ｇ、収率５４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：計算値１８０．０２ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １８１．０。
トルエン（５ｍＬ）に、５－クロロ－４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン（０．１５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１１６ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ第２世代触媒（４２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３５４ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で添加した。内容物を加熱し、マイクロ波反応器内、１３０℃で１時間保った。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、トルエンを真空で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水および飽和ブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空での溶媒の除去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、これにより、純粋な生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、収率１８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：計算値４５２．２３ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５３．０。
ジクロロメタン中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（（４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート５（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中４Ｍ ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（ピペリジン－４－イルメチル）ピリミジン－５－アミン（化合物Ｉ－２４；１７ｍｇ、収率５４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：計算値３５２．１８ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５３．２。
1H-NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 8.89 (s, 1H), 8.86 (bs, 1H), 8.71 (bs, 1), 8.61 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.44 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 3.39-3.26 (m, 2H), 3.19-3.17 (m, 2H), 2.84-2.81 (m, 2H), 1.95-1.93 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.42-1.39 (m, 2H).
（実施例３８）
化合物Ｉ－２５の合成
Figure 2022505639000158
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（ｃｉｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバメート（０．５５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．９６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および４，６－ジクロロピリミジン－５－オール（０．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．９８ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝４０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（ｃｉｓ－４－（（（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートを無色油（０．３ｇ、収率３８％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：計算値３７５．１１；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ－９９（ｂｏｃ）］＋ ２７６．２。
1H-NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 8.68 (s, 1H), 6.75 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 3.14-3.12 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 4H), 1.73-1.71 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.19-1.15 (m, 4H).
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル（ｃｉｓ－４－（（（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１－（２－フルオロフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．１９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２ｍＬの水中６６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で添加した。内容物を加熱し、１１０℃で終夜保った。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、ジオキサンを真空で除去し、結果として生じた水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水および飽和ブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空での溶媒の除去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、これにより、純粋な生成物ｔｅｒｔ－ブチル（ｃｉｓ－４－（（（４－クロロ－６－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（０．１ｇ、収率５０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：計算値５０１．１９ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０２．２。
1H-NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 8.88 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.92 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.59-7.48 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 6.77 (bd, J = 8.00 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 6.40 Hz, 2H), 3.25-3.15 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 5H), 1.38 (s, 9H), 1.26-1.17 (m, 4H).
メタノール中のｔｅｒｔ－ブチル（ｃｉｓ－４－（（（４－クロロ－６－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、重炭酸ナトリウム（３５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および３０ｍｇの１０％Ｐｄ／炭素を添加した。フラスコには、三方活栓に取り付けられた水素充填バルーンが装備されていた。数回の排気／水素フラッシュサイクルの後、反応混合物を、１気圧の水素下、１６時間撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドを多量のメタノールですすいだ。揮発物を真空で除去し、粗固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（ｃｉｓ－４－（（（４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（６０ｍｇ、収率６４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：計算値４６７．２３ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６８．２。
ジクロロメタン中のｔｅｒｔ－ブチル（ｃｉｓ－４－（（（４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中４Ｍ ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ジエチルエーテルと共に摩砕して、ｃｉｓ－４－（（（４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキサン－１－アミン（化合物Ｉ－２５；２２ｍｇ、収率４６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：計算値３６７．１８ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６８．１。
1H-NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 8.87 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.90 (bs, 2H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 4.21 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.18-2.16 (m, 1H), 1.73-1.71 (m, 8H).
（実施例３９）
化合物Ｉ－２６の合成
Figure 2022505639000159
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバメート（０．８４ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．４３ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）および４，６－ジクロロピリミジン－５－オール（０．６８ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．４７ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝４０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－４－（（（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートを無色油（０．４５ｇ、収率３３％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：計算値３７５．１１；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ－９９（ｂｏｃ）］＋ ２７６．１。
1H-NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 8.68 (s, 1H), 6.75 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 3.16-3.14 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 4H), 1.73-1.71 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.19-1.16 (m, 4H).
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－４－（（（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（０．２６ｇｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、１－（２－フルオロフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．２ｇｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２ｍＬの水中８８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で添加した。内容物を加熱し、１１０℃で終夜保った。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、ジオキサンを真空で除去し、結果として生じた水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水および飽和ブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空での溶媒の除去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、これにより、純粋な生成物ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－４－（（（４－クロロ－６－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（０．１５ｇ、収率５６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：計算値５０１．１９ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０２．２。
メタノール中のｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－４－（（（４－クロロ－６－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に、重炭酸ナトリウム（７１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および５０ｍｇの１０％Ｐｄ／炭素を添加した。フラスコには、三方活栓に取り付けられた水素充填バルーンが装備されていた。数回の排気／水素フラッシュサイクルの後、反応混合物を、１気圧の水素下、１６時間撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドを多量のメタノールですすいだ。揮発物を真空で除去し、粗固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－４－（（（４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（１５０ｍｇ、収率５５％）を得た。粗反応混合物を、さらに分析することなく次のステップに持ち込んだ。
ジクロロメタン中のｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－４－（（（４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中４Ｍ ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ジエチルエーテルと共に摩砕して、ｔｒａｎｓ－４－（（（４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキサン－１－アミン（化合物Ｉ－２６；２ステップにわたって８０ｍｇ、収率７２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：計算値３６７．１８ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６８．１。
1H-NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 8.89 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.30-8.02 (m, 2H), 7.95 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 4.16 (d, J = 5.60 Hz, 2H), 3.02-3.00 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 4H), 1.43-1.40 (m, 1H), 1.29-1.20 (m, 4H).
（実施例４０）
化合物Ｉ－２８の合成
Figure 2022505639000160
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４，５－ジクロロピリミジン（０．３０５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で添加した。内容物を加熱し、１１０℃で終夜保った。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、ジオキサンを真空で除去し、結果として生じた水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水および飽和ブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空での溶媒の除去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、これにより、純粋な生成物５－クロロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン（０．２ｇ、収率５４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １８１．０。
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の１－ヨードベンゼン（０．３５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、５－クロロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン（０．４７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、続いて、ＣｕＩ（０．０３７ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（０．０２２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５３６ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に４８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトベッドに通して濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－クロロ－４－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン（０．２０ｇ、収率４５％）を生成した。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：計算値２５６．０５ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５７．１。
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１３８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．１８５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応混合物に、５－クロロ－４－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジンを０℃で滴下添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、さらに精製することなく次のステップにそのまま持ち込んだ。
ジクロロメタン中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（（４－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの溶液に、ジエチルエーテル中４Ｍ ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（ピペリジン－４－イルメトキシ）ピリミジン（化合物Ｉ－２８；２ステップにわたって４０ｍｇ、収率２０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：計算値３３５．１７ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３６．１。
1H-NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 9.09 (s, 1H), 8.88 (bs, 1H), 8.80 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 14.40 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.83-2.80 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.75-1.00 (m, 1H), 1.56-1.53 (m, 1H), 1.36-1.33 (m, 1H).
（実施例４１）
化合物Ｉ－２９およびＩ－３０の合成
Figure 2022505639000161
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中のヨードベンゼン（７．１９ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピラゾール（２．０ｇ、２９．４１ｍｍｏｌ）、続いて、ＣｕＩ（０．５５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（０．３３７ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．１ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に４８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトベッドに通して濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール（３ｇ、収率７１％）を生成した。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：計算値１４４．０７ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １４５．１。
1H-NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 8.50 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.49 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 1.60 Hz, 1H).
トリフルオロメチルベンゼン中の１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール（０．５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ、３．２８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、続いて、酢酸パラジウム（０．０７７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（２，６－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（０．４ｇ、収率６４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：計算値１８０．０５ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １８１．１。
1H-NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 8.11 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 6.57 (t, J = 2.00 Hz, 1H).
酢酸（５ｍＬ）中の１－（２，６－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（１．５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（５ｍＬ）中の臭素（０．６４ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１００ｍＬのビーカー中の氷およびＨ２Ｏに注ぎ入れ、過剰飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を、すべての酢酸がクエンチされるまで添加した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、粗固体を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ ヘキサン－酢酸エチル）によって精製して、４－ブロモ－１－（２，６－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（１ｇ、収率４６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：計算値２５７．９６ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５８．９。
1H-NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 8.46 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H).
４－ブロモ－１－（２，６－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（１．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２１ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８７ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４５ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）および１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中に懸濁させた。系をＮ２でパージした。混合物を１００℃で１６時間撹拌し、冷却し、水（６０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２０：１ ヘキサン／酢酸エチルで溶離して、１－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．６ｇ、収率３３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：計算値３０６．１４ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０７．０。
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、１－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．５０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２ｍＬの水中０．２１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で添加した。内容物を加熱し、１１０℃で終夜保った。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、ジオキサンを真空で除去し、結果として生じた水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水および飽和ブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空での溶媒の除去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、これにより、純粋な生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（４－クロロ－６－（１－（２，６－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、収率４０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：計算値５０５．１７ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０６．１。
1H-NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 8.88 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 4.80-4.78 (m, 2H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.96-3.92 (m, 2H), 2.32-2.29 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.17 (s, 9H).
メタノール中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（（４－クロロ－６－（１－（２，６－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に、重炭酸ナトリウム（０．０７１ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）および２５ｍｇの１０％Ｐｄ／炭素を添加した。フラスコには、三方活栓に取り付けられた水素充填バルーンが装備されていた。数回の排気／水素フラッシュサイクルの後、反応混合物を、１気圧の水素下、１６時間撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドを多量のメタノールですすいだ。揮発物を真空で除去して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（４－（１－（２，６－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１０ｇ、収率５４％）を粗固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。
ジクロロメタン中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（（４－クロロ－６－（１－（２，６－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中４Ｍ ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、４－クロロ－６－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（ピペリジン－４－イルメトキシ）ピリミジン（化合物Ｉ－２９；１２ｍｇ、収率１５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：計算値４０５．１２ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０６．０。
1H-NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 8.86 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 3.92 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.51-2.47 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 2H), 1.24-1.16 (m, 2H).
ジクロロメタン中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（（４－（１－（２，６－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中４Ｍ ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（１－（２，６－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（ピペリジン－４－イルメトキシ）ピリミジン（化合物Ｉ－３０；２９．４ｍｇ、収率３７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：計算値３７１．１６ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７２．１。
1H-NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 8.81 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.57 (bs, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 4.23 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.28-2.26 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H).
（実施例４２）
化合物Ｉ－３１の合成
Figure 2022505639000162
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン－１－オール（０．２３７ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．７１８ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）および４，６－ジクロロピリミジン－５－オール（０．３ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、アゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．６３ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝９：１）によって精製して、４－（（（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキサン－１－オール（０．１５ｇ、収率３０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：計算値２７６．０４；観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ）］＋ ２７７．０。
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に、４－（（（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキサン－１－オール（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１－（２－フルオロフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．１０４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１ｍＬの水中４６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で添加した。内容物を加熱し、１１０℃で終夜保った。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、ジオキサンを真空で除去し、結果として生じた水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水および飽和ブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空での溶媒の除去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、これにより、純粋な生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（４－クロロ－６－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキサン－１－オール（６０ｍｇ、収率４１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：計算値４０２．１３ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０３．２。
メタノール中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（（４－クロロ－６－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキサン－１－オール（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、重炭酸ナトリウム（２６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および２０ｍｇの１０％Ｐｄ／炭素を添加した。フラスコには、三方活栓に取り付けられた水素充填バルーンが装備されていた。数回の排気／水素フラッシュサイクルの後、反応混合物を、１気圧の水素下、１６時間撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドを多量のメタノールですすいだ。揮発物を真空で除去し、粗固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（（（４－（１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキサン－１－オール（化合物Ｉ－３１；１５．０ｍｇ、収率２８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ：計算値３６８．１６ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６９．０。
1H-NMR 400 MHz, MeOD: δ 8.92-8.89 (m, 1H), 8.73 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 8.53-7.98 (m, 2H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.48-7.37 (m, 3H), 4.64-4.62 (m, 1H), 4.15 (d, J = 14.00 Hz, 2H), 3.58-3.56 (m, 1H), 2.36-2.34 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.40-1.37 (m, 4H).
（実施例４３）
化合物Ｉ－３２の合成
Figure 2022505639000163
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．５１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．６８ｍＬ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を窒素で２０分間パージし、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、密封管中、１００℃に１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水およびブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空での溶媒の除去後、粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートをオフブラウンの固体（３００ｍｇ、２７．６％）として取得した。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４０７．１７ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］＋ ４０６．２。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸（２７０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（４４５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、分子篩粉末（４００ｍｇ）およびピリジン（１４５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、真空で濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－クロロ－６－（１－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（１１０ｍｇ、３０．８％）を取得した。
ＬＣ／ＭＳ：計算値５８１．２９ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８２．３。
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－クロロ－６－（１－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（７６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、続いて、１０％Ｐｄ／炭素（２２０ｍｇ）を添加し、水素雰囲気下、２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（６０ｍｇ、５８％）を取得した。
ＬＣ／ＭＳ：計算値５４７．３３ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４８．３。
３ｍＬのジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ジエチルエーテルと共に摩砕して、（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキサン－１－アミン塩酸塩を黄色の固体（化合物Ｉ－３２；５０ｍｇ、９４．５％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４４７．２７ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４８．２。
ＨＰＬＣ（純度）：９７．６％。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (brs, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 (brs, 3H), 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 4H), 2.83 & 2.81 (s, 3H), 2.32-2.20 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 8H).
（実施例４４）
化合物Ｉ－３３の合成
Figure 2022505639000164
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および（４－モルホリノフェニル）ボロン酸（２５３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（４４５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、分子篩粉末（４００ｍｇ）およびピリジン（１４５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、真空で濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－クロロ－６－（１－（４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（１３０ｍｇ、３７％）を取得した。
ＬＣ／ＭＳ：計算値５６８．２６ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６９．３。
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－クロロ－６－（１－（４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、続いて、１０％Ｐｄ／炭素（２６０ｍｇ）を添加し、混合物を、水素雰囲気下、２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（５５ｍｇ、４５％）を取得した。
ＬＣ／ＭＳ：計算値５３４．３ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３５．２。
３ｍＬのジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ジエチルエーテルと共に摩砕して、（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキサン－１－アミン塩酸塩を黄色の固体（化合物Ｉ－３３、３２ｍｇ、６６％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４３４．２４ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３５．２。
ＨＰＬＣ（純度）：９３．６６％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97 (brs, 3H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.26 (m, 1H), 3.19 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.23 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 8H).
（実施例４５）
化合物Ｉ－３４の合成
Figure 2022505639000165
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４－フルオロベンゼンチオール（５ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（３．７８ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５．４４ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、ペンタンと共に摩砕し、真空で乾燥させて、エチル（４－フルオロフェニル）スルファン（２．８ｇ、４６％）を得た。反応混合物を、さらに分析することなく次のステップに使用した。
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のエチル（４－フルオロフェニル）スルファン（２．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液を、３－クロロ過安息香酸（８．６５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で６時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（エチルスルホニル）－４－フルオロベンゼン（２．２ｇ、７３％）を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97-7.93 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 3.14 (q, J = 10.0 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 10.0 Hz, 3H).
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１－（エチルスルホニル）－４－フルオロベンゼン（２．２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）および４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（１．７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．４ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－ブロモ－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール（１．４ｇ、３８％）を取得した。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３１５．９７ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１７．０。
キシレン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）および（ｎ－Ｂｕ）６Ｓｎ２（６．６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４３９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、１３０℃で４８時間加熱した。反応混合物を濾過し、蒸発させ、中性アルミナカラムによって精製して、１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール（２５０ｍｇ、１２．５％）を得、これを次のステップに直接使用した。
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール（２４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、真空で濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－クロロ－６－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート７（１２０ｍｇ、４９％）を取得した。
ＬＣ／ＭＳ：計算値５７５．２０ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７６．０（ＢＯＣ基の喪失に対応する質量）
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－クロロ－６－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート７（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、続いて、１０％Ｐｄ／炭素（２４０ｍｇ）を添加し、混合物を、水素雰囲気下、２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロ－ヘキシル）カルバメート（３２ｍｇ、２８％）を取得した。
ＬＣ／ＭＳ：計算値５４１．２４ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４２．２（ＢＯＣ基の喪失に対応する質量）。
２ｍＬのジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロ－ヘキシル）カルバメート（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ジエチルエーテルと共に摩砕して、（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロ－ヘキサン－１－アミン塩酸塩をオフホワイトの固体（化合物Ｉ－３４；２０ｍｇ、７１％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４４１．１８ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４２．１。
ＨＰＬＣ（純度）：９５．１９％。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.24 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (brs, 3H), 4.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.36 (q, 7.2 Hz, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 8H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
（実施例４６）
化合物Ｉ－３５の合成
Figure 2022505639000166
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３，４－ジフルオロベンゼンチオール（３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（２．０ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．８６ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、ペンタンと共に摩砕し、真空で乾燥させて、（３，４－ジフルオロフェニル）（エチル）スルファン（２．６ｇ、７３％）を得た。
ＧＣ－ＭＳ：計算値１７４．０３ 観測値 ｍ／ｚ １７４．１。
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（３，４－ジフルオロフェニル）（エチル）スルファン（２．６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、３－クロロ過安息香酸（８．１ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で６時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（エチルスルホニル）－１，２－ジフルオロベンゼン（３．０ｇ、９７．４％）を取得した。
ＧＣ－ＭＳ：計算値２０６．０２ 観測値 ｍ／ｚ ２０６．０。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－（エチルスルホニル）－１，２－ジフルオロベンゼン（２．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（１．７７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．８ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－ブロモ－１－（４－（エチルスルホニル）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（２．３ｇ、５７％）を取得した。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３３１．９６ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３３．０。
キシレン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（４－（エチルスルホニル）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および（ｎ－Ｂｕ）６Ｓｎ２（２．６２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、１３０℃で２４時間加熱した。反応混合物を濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（４－（エチルスルホニル）－２－フルオロフェニル）－４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール（２００ｍｇ、２４．５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：計算値５４４．１６ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４５．２。
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および１－（４－（エチルスルホニル）－２－フルオロフェニル）－４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２３．１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、真空で濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－クロロ－６－（１－（４－（エチルスルホニル）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート７（１５０ｍｇ、７６％）を取得した。
ＬＣ／ＭＳ：計算値５９３．１９ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９４．１（ＢＯＣ基の喪失に対応する質量）。
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－クロロ－６－（１－（４－（エチルスルホニル）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート７（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、続いて、１０％Ｐｄ／炭素（２６０ｍｇ）を添加し、混合物を、水素雰囲気下、２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（４－（エチルスルホニル）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（７０ｍｇ、５７％）を取得した。
ＬＣ／ＭＳ：計算値５５９．２３ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６０．１（ＢＯＣ基の喪失に対応する質量）。
４ｍＬのジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（４－（エチルスルホニル）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（７０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（４．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ジエチルエーテルと共に摩砕して、（１ｓ，４ｓ）－４－（（（４－（１－（４－（エチルスルホニル）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）シクロヘキサン－１－アミン塩酸塩をオフホワイトの固体（化合物Ｉ－３５；６０ｍｇ、９６％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４５９．１７ 観測値 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６０．１。
ＨＰＬＣ（純度）：９８．５７％。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 1.6 Hz, 11.2 Hz, 1H), 8.02 (brs, 3H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.75-1.72 (m, 8H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
（実施例４７）
例示的な薬学的塩の形成
前述の化合物の塩酸塩は、化合物を最小量のエタノールに溶解させることによって調製され、混合物を１時間撹拌しながらエタノール性ＨＣｌの２０％溶液を滴下添加し、続いて、ジエチルエーテルを添加する。沈殿したオフホワイトの固体塩酸塩を濾過によって分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。
加えて、塩は、本開示の化合物の遊離酸または塩基形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中で、または２つの混合物中で反応させることによって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい。好適な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences. 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445において見られる。
（実施例４８）
阻害アッセイ
実験手順：
キナーゼアッセイは、室温で実施する。２０分間の化合物プレインキュベーションを用いる音響技術を使用して、化合物を１０用量ＩＣ５０モードで酵素／基質混合物に添加する。次いで、５つの濃度のＡＴＰを添加して、反応を開始する。活性を、時間経過研究のために５～１５分ごとにモニターする。試験したＡＴＰ、基質および化合物濃度は、次の通りである：
ＭＥＬＫおよびＦＬＴ３の両方についてのＡＴＰ競合評価およびＫｉ決定：
ＡＴＰ濃度は、１０、３０、７５、１５０および３００μＭのＡＴＰで試験し、基質濃度は、２０μＭで一定である。３倍連続希釈での１０用量ＩＣ５０について試験される化合物濃度は、試験化合物に対して１００μＭで出発する。時点は、０、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、７５、９０、１０５および１２０分で測定する。
実験は、理想的にはＩＣ２５、ＩＣ５０およびＩＣ７５を含む、異なる濃度の阻害剤の存在下でのＡＴＰについてＫｍ値を取得するように設計する。しかしながら、化合物がＡＴＰ競合阻害剤であれば、ＩＣ５０値はシフトすることになる。したがって、最適な濃度範囲を網羅することを確実にするために、１０用量ＩＣ５０モードを選ぶ。化合物および酵素の２０分間のプレインキュベーションを実施して、酵素との化合物結合および平衡を確実にする。反応を５～１５分ごとにモニターして、時間経過に伴う進度曲線を取得する。各時点で、放射性同位体シグナル（３３Ｐ）を、「基質に移されたホスフェートμＭ」に変換し、時間に対してプロットする。進度曲線の直線部分の傾きを、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用する直線回帰によって取得する。次いで、傾き（または速度；μＭ／分）を、ミカエリス・メンテンプロット、およびその後のラインウィーバー・バークプロット（二重逆数プロット）のために、ＧｒａｐｈＰａｄプリズムソフトウェアを使用して、ＡＴＰ濃度に対してプロットする。グラフィットソフトウェアを使用するグローバルフィットで、結果をさらに分析する。試験化合物によるＭＥＬＫおよびＦＬＴ３（ＩＴＤ）の阻害は、時間依存性ではなく、ＡＴＰに対して競合的である。
（実施例４９）
選択されたキナーゼに用いた一般的なタンパク質キナーゼアッセイ方法論
ＭＥＬＫ、ＭＥＬＫ（Ｔ４６０Ｍ）キナーゼパネルのＩｎ ｖｉｔｒｏプロファイリングは、「ホットスポット」アッセイプラットフォームを使用し、Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎで実施した。ＦＬＴ３、ＦＬＴ３突然変異形態；ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（Ｆ５９４Ｒ５９５ｉｎｓＲ）、ＦＬＴ３（Ｆ５９４Ｒ５９５ｉｎｓＲＥＹ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）－ＮＰＯＳ、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）－Ｗ５１およびＦＬＴ３（Ｒ５９５＿Ｅ５９６ｉｎｓＥＹ）キナーゼパネルのｉｎ ｖｉｔｒｏプロファイリングを、同じ方式で実施する。
簡潔に述べると、特異的なキナーゼ／基質対を、必要とされる補因子とともに、反応緩衝剤；２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％ Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、２ｍＭのＤＴＴ、１％ ＤＭＳＯ中で調製した。化合物を反応物に送達し、続いて約２０分後にＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）および３３Ｐ ＡＴＰ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の混合物を添加して、１０μＭの最終濃度とした。反応を２５℃で１２０分間行い、続いて、Ｐ８１イオン交換濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ）上に反応をスポットした。０．７５％リン酸中でのフィルターの広範囲にわたる洗浄によって、未結合のホスフェートを除去した。不活性酵素を含有する対照反応物に由来するバックグラウンドの減算後、キナーゼ活性データを、ビヒクル（ジメチルスルホキシド）反応物と比較した、試験試料における残存するキナーゼ活性パーセントとして表現した。ＩＣ５０値および曲線当てはめは、プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して取得した。
表2. MELKおよびFLT3についての化合物IC50値(nM)のリスト
Figure 2022505639000167
Figure 2022505639000168
 +は、1,000nMよりも大きいIC50値を表示する
++は、200から1,000nMまでのIC50値を表示する
+++は、最大200nMのIC50値を表示する
-は、データなしを示す
（実施例５０）
がん細胞効能研究
異なる組織起源由来の細胞系の成長に影響を及ぼす化合物の能力を決定するために、異なるがん由来のがん細胞系に対する構造（Ｉ）の化合物の効果を試験する。この研究は、Ｏｎｃｏｌｅａｄ ＧｍｂＨがん細胞系試験システムで、より広範な疾患パネルおよび複数の血液細胞系に対して行う。細胞系は、ＡＴＣＣ、ＮＣＩ、ＣＬＳおよびＤＳＭＺ細胞系コレクションからＯｎｃｏｌｅａｄが直接購入する。マスターバンクおよび作業アリコートをこれらの細胞系から調製し、研究に使用される細胞は、２０回未満の継代を経たものである。潜在的な汚染および誤った割り当ての非存在を確実にするために、すべての細胞系をＳＴＲ分析によって試験する。マイコプラズマおよびＳＭＲＶ汚染の非存在を、研究において使用されるすべての細胞系について確認する。加えて、すべての研究は、細胞系の再現性のある応答を確実にし、日々の実験の変動についての対照を提供するために、パクリタキセル、５－ＦＵ、ＳＮ－３８（イリノテカンの活性代謝物）、ソラフェニブ、ゲルダナマイシンおよびドキソルビシンの６つの参照剤のセットを含む。８２の細胞系を並行して試験する。試験濃度範囲は、１０倍希釈のように６つのデータ点を表す。各実験は、異なるマイクロタイタープレートに配置された２連で、独立した化合物希釈を使用して実施する。実験の設定は、系統的誤差の最小化を可能にし、実験内の変動を説明する。
箱ひげグラフを使用することによって、または各作用物質についてｚスコアを使用して８つの最大および最小感受性細胞系を選択することによってのいずれかで、最も感受性および耐性がある細胞系を視覚化する。これは該細胞系にも当てはめられ、がん細胞系のパネルに対する試験化合物の活性はＺスコア感度および耐性がある読み出しに対する。このプロファイリングアッセイにおいて特異的なＡＭＬがん細胞系ＭＶ４－１１が感受性であり、試験化合物に対して感受性である血液がん系はわずかしか観察されなかった。
（実施例５１）
ＡＭＬのｉｎ ｖｉｖｏモデル
雌ＳＣＩＤベージュマウスにおいて、ＭＶ４－１１（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－９５９１）ヒト混合型Ｂ骨髄単球性白血病（リンパ芽球）細胞系異種移植片における構造（Ｉ）の化合物の抗腫瘍効能を評価するために、ＡＴＣＣから取得したＭＶ４－１１（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－９５９１細胞系を、細胞培養、ＲＰＭＩ＋１０％ウシ胎児血清中で増殖させる。
実験的設計：
対数増殖の間にＭＶ４－１１細胞を収穫し、マウスの脇腹の皮下に（５×１０６細胞）移植する。腫瘍成長を毎日モニターし、腫瘍が１００～１２０ｍｍ３に達したら、マウスを、１群当たり８匹のマウスの３つの群に無作為化し、陽性対照（パクリチニブ）および陰性対照（ビヒクルのみ）ならびに１０％ＰＧ、ＷＦＩ中２５％ソルトールおよび６５％ＰＢＳを含むビヒクルを使用して、化合物を投薬する。すべての群に、１Ｋｇ当たり１０ｍＬの投薬量体積で、１日に１回経口的に投薬する。
表3. in vivo異種移植片モデルについての投薬パラメーター
Figure 2022505639000169
腫瘍が体重の１０％である２０００ｍｍ３に達したら、または潰瘍および壊死を発生したら、動物を絶命させる。絶命したら、腫瘍組織を切除し、液体窒素中で急速冷凍し、スポンサーに発送されるまで、試料を－８０℃で貯蔵する。次の通りの式を使用することにより、デジタルノギスによって腫瘍体積を測定する：
（最小直径２）×最大直径／２
体重を毎日モニターし、腫瘍体積を週に３回測定する。研究の終了直前のバイオアナリシスおよびＰＫ／ＰＤ相関研究のために、血漿試料を１、２、４および６時間で収集する。群２の試験化合物で処置した動物のうち４匹の動物を、３３日間の投薬の完了後の観察のために屠殺せずに残す。
２０１８年１０月２６日に出願された米国特許６２／７５１，４０５号等、本明細書または添付の出願データシートにおいて言及される、米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物のすべては、参照によりその全体が、本明細書と矛盾しない程度まで、本明細書に組み込まれる。
前述から、例証を目的として本開示の具体的な実施形態について本明細書で記述してきたが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の修正がなされ得ることが理解される。したがって、本開示は、添付の特許請求の範囲によるものを除き、限定されない。
前述から、例証を目的として本開示の具体的な実施形態について本明細書で記述してきたが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の修正がなされ得ることが理解される。したがって、本開示は、添付の特許請求の範囲によるものを除き、限定されない。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
下記の構造（Ｉ）を有する化合物：
Figure 2022505639000227
 または薬学的に許容されるその塩、同位体形態、立体異性体もしくはプロドラッグであって、式中、
Figure 2022505639000228
 は、必要に応じて置換されているシクロアルキルまたは必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり、
Figure 2022505639000229
 は、必要に応じて置換されているアリールであり、
Ｌは、直接結合またはヘテロ原子のヘテロアルキレンもしくはアルキレンリンカーであり、
Ｒ １ａ 、Ｒ １ｂ 、Ｒ １ｃ およびＲ １ｄ は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルまたはＣ ２ ～Ｃ ６ アルキニルである、
化合物または薬学的に許容されるその塩、同位体形態、立体異性体もしくはプロドラッグ。
(項目２)
Ｒ １ａ 、Ｒ １ｂ 、Ｒ １ｃ およびＲ １ｄ が、それぞれ独立して、Ｈまたはハロである、項目１に記載の化合物。
(項目３)
Ｒ １ｃ およびＲ １ｄ が、それぞれＨである、項目１または２のいずれか一項に記載の化合物。
(項目４)
Ｒ １ａ が、ハロである、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
(項目５)
ハロが、クロロである、項目４に記載の化合物。
(項目６)
Ｒ １ｂ が、Ｈである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
(項目７)
Ｒ １ａ およびＲ １ｂ が、それぞれＨである、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
(項目８)
Ｌが、直接結合である、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
(項目９)
Ｌが、ヘテロアルキレンリンカーである、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
(項目１０)
前記ヘテロアルキレンリンカーが、下記の構造：
Figure 2022505639000230
 ［式中、Ｒ ２ は、各出現において、独立して、ＨまたはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルである］
のうちの１つを有する、項目９に記載の化合物。
(項目１１)
Ｒ ２ が、各出現において、独立して、Ｈまたはメチルである、項目１０に記載の化合物。
(項目１２)
下記の構造（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）：
Figure 2022505639000231
Figure 2022505639000232
 ［式中、
Ｒ １ａ は、Ｈまたはハロであり、
Ｒ ２ は、Ｈまたはメチルである］
のうちの１つを有する、項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
(項目１３)
前記化合物が、下記の構造（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ”）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ”）、（Ｉｄ’）または（Ｉｄ”）：
Figure 2022505639000233
 のうちの１つを有する、項目１２に記載の化合物。
(項目１４)
Figure 2022505639000234
 が、シクロアルキルである、項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
(項目１５)
Figure 2022505639000235
 が、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、項目１４に記載の化合物。
(項目１６)
Figure 2022505639000236
 が、ヘテロシクリルである、項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
(項目１７)
Figure 2022505639000237
 が、ピペリジニルである、項目１６のいずれか一項に記載の化合物。
(項目１８)
Figure 2022505639000238
 が、置換されている、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
(項目１９)
Figure 2022505639000239
 が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミニル、アミノアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはそれらの組合せから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
(項目２０)
Figure 2022505639000240
 が、非置換である、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
(項目２１)
Figure 2022505639000241
 が、下記の構造：
Figure 2022505639000242
 のうちの１つを有する、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
(項目２２)
Figure 2022505639000243
 が、下記の構造：
Figure 2022505639000244
 のうちの１つを有する、項目２１に記載の化合物。
(項目２３)
Figure 2022505639000245
 が、フェニルである、項目１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
(項目２４)
Figure 2022505639000246
 が、置換されている、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
(項目２５)
Figure 2022505639000247
 が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキルスルホニルおよびヘテロシクリルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
(項目２６)
Figure 2022505639000248
 が、メチル、フルオロ、シアノ、メトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、エチルスルホニル、モルホリニルおよびＮ－メチルピペラジニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、項目１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
(項目２７)
Figure 2022505639000249
 が、非置換である、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
(項目２８)
Figure 2022505639000250
 が、下記の構造：
Figure 2022505639000251
 のうちの１つを有する、項目１から２７のいずれか一項に記載の化合物。
(項目２９)
下記の構造：
Figure 2022505639000252
Figure 2022505639000253
Figure 2022505639000254
 のうちの１つを有する、項目１に記載の化合物。
(項目３０)
項目１から２９のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
(項目３１)
項目１から３０のいずれか一項に記載の実質的に精製されたエナンチオマーまたはジアステレオマー。
(項目３２)
項目１から３１のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
(項目３３)
がんを処置するための方法であって、前記方法が、有効量の項目３２に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
(項目３４)
前記がんが、血液がんである、項目３３に記載の方法。
(項目３５)
前記がんが、白血病である、項目３４に記載の方法。
(項目３６)
前記がんが、急性骨髄性白血病である、項目３５に記載の方法。
(項目３７)
前記がんが、固形腫瘍である、項目３３に記載の方法。
(項目３８)
前記がんが、乳がんである、項目３３に記載の方法。
(項目３９)
前記がんが、トリプルネガティブ乳がんである、項目３３に記載の方法。
(項目４０)
前記がんが、肺がんである、項目３３に記載の方法。
(項目４１)
前記がんが、非小細胞性肺がんである、項目３３に記載の方法。
(項目４２)
前記がんが、脳がんである、項目３３に記載の方法。
(項目４３)
前記がんが、神経膠芽腫である、項目３３に記載の方法。

Claims (43)

  1. 下記の構造（Ｉ）を有する化合物：
    Figure 2022505639000170
     または薬学的に許容されるその塩、同位体形態、立体異性体もしくはプロドラッグであって、式中、
    Figure 2022505639000171
     は、必要に応じて置換されているシクロアルキルまたは必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり、
    Figure 2022505639000172
     は、必要に応じて置換されているアリールであり、
    Ｌは、直接結合またはヘテロ原子のヘテロアルキレンもしくはアルキレンリンカーであり、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルである、
    化合物または薬学的に許容されるその塩、同位体形態、立体異性体もしくはプロドラッグ。
  2. Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、それぞれ独立して、Ｈまたはハロである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、それぞれＨである、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
  4. Ｒ１ａが、ハロである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. ハロが、クロロである、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ１ｂが、Ｈである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それぞれＨである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｌが、直接結合である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｌが、ヘテロアルキレンリンカーである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 前記ヘテロアルキレンリンカーが、下記の構造：
    Figure 2022505639000173
     ［式中、Ｒ２は、各出現において、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである］
    のうちの１つを有する、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ２が、各出現において、独立して、Ｈまたはメチルである、請求項１０に記載の化合物。
  12. 下記の構造（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）：
    Figure 2022505639000174
    Figure 2022505639000175
     ［式中、
    Ｒ１ａは、Ｈまたはハロであり、
    Ｒ２は、Ｈまたはメチルである］
    のうちの１つを有する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 前記化合物が、下記の構造（Ｉａ’）、（Ｉａ”）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ”）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ”）、（Ｉｄ’）または（Ｉｄ”）：
    Figure 2022505639000176
     のうちの１つを有する、請求項１２に記載の化合物。
  14. Figure 2022505639000177
     が、シクロアルキルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Figure 2022505639000178
     が、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項１４に記載の化合物。
  16. Figure 2022505639000179
     が、ヘテロシクリルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Figure 2022505639000180
     が、ピペリジニルである、請求項１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Figure 2022505639000181
     が、置換されている、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Figure 2022505639000182
     が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミニル、アミノアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはそれらの組合せから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Figure 2022505639000183
     が、非置換である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Figure 2022505639000184
     が、下記の構造：
    Figure 2022505639000185
     のうちの１つを有する、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Figure 2022505639000186
     が、下記の構造：
    Figure 2022505639000187
     のうちの１つを有する、請求項２１に記載の化合物。
  23. Figure 2022505639000188
     が、フェニルである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Figure 2022505639000189
     が、置換されている、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Figure 2022505639000190
     が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキルスルホニルおよびヘテロシクリルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Figure 2022505639000191
     が、メチル、フルオロ、シアノ、メトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、エチルスルホニル、モルホリニルおよびＮ－メチルピペラジニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Figure 2022505639000192
     が、非置換である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Figure 2022505639000193
     が、下記の構造：
    Figure 2022505639000194
     のうちの１つを有する、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. 下記の構造：
    Figure 2022505639000195
    Figure 2022505639000196
    Figure 2022505639000197
     のうちの１つを有する、請求項１に記載の化合物。
  30. 請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
  31. 請求項１から３０のいずれか一項に記載の実質的に精製されたエナンチオマーまたはジアステレオマー。
  32. 請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  33. がんを処置するための方法であって、前記方法が、有効量の請求項３２に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  34. 前記がんが、血液がんである、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記がんが、白血病である、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記がんが、急性骨髄性白血病である、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記がんが、固形腫瘍である、請求項３３に記載の方法。
  38. 前記がんが、乳がんである、請求項３３に記載の方法。
  39. 前記がんが、トリプルネガティブ乳がんである、請求項３３に記載の方法。
  40. 前記がんが、肺がんである、請求項３３に記載の方法。
  41. 前記がんが、非小細胞性肺がんである、請求項３３に記載の方法。
  42. 前記がんが、脳がんである、請求項３３に記載の方法。
  43. 前記がんが、神経膠芽腫である、請求項３３に記載の方法。
JP2021522051A 2018-10-26 2019-10-25 ピラゾリル化合物およびその使用方法 Active JP7186874B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862751405P 2018-10-26 2018-10-26
US62/751,405 2018-10-26
PCT/US2019/058187 WO2020087024A1 (en) 2018-10-26 2019-10-25 Pyrazolyl compounds and methods of use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022505639A true JP2022505639A (ja) 2022-01-14
JP7186874B2 JP7186874B2 (ja) 2022-12-09

Family

ID=68582446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021522051A Active JP7186874B2 (ja) 2018-10-26 2019-10-25 ピラゾリル化合物およびその使用方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US11053221B2 (ja)
EP (1) EP3870177A1 (ja)
JP (1) JP7186874B2 (ja)
CN (1) CN113226321B (ja)
CA (1) CA3121470A1 (ja)
WO (1) WO2020087024A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113226321B (zh) * 2018-10-26 2024-12-17 阿利安制药有限责任公司 吡唑基化合物及其使用方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050148605A1 (en) * 2003-11-13 2005-07-07 Ambit Biosciences Corporation Amide derivatives as ABL modulators
JP2011503194A (ja) * 2007-11-16 2011-01-27 インサイト・コーポレイション Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害剤としての置換複素環

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
US20020111353A1 (en) * 2000-12-05 2002-08-15 Mark Ledeboer Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
WO2007129195A2 (en) * 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
CA2731146C (en) * 2008-07-24 2016-05-03 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3,4-diarylpyrazoles as protein kinase inhibitors
MX358311B (es) * 2012-04-17 2018-08-14 Fujifilm Corp Compuesto heterociclico que contiene nitrogeno o sal del mismo.
SG11201500005SA (en) * 2012-07-10 2015-01-29 Ares Trading Sa Pyrimidine pyrazolyl derivatives
WO2015054572A1 (en) * 2013-10-10 2015-04-16 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c
CA2981530A1 (en) * 2015-04-10 2016-10-13 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
WO2018140599A1 (en) * 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
CN113226321B (zh) * 2018-10-26 2024-12-17 阿利安制药有限责任公司 吡唑基化合物及其使用方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050148605A1 (en) * 2003-11-13 2005-07-07 Ambit Biosciences Corporation Amide derivatives as ABL modulators
JP2007512255A (ja) * 2003-11-13 2007-05-17 アンビット バイオサイエンシス コーポレーション キナーゼ調節因子としての尿素誘導体
JP2011503194A (ja) * 2007-11-16 2011-01-27 インサイト・コーポレイション Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害剤としての置換複素環

Also Published As

Publication number Publication date
CA3121470A1 (en) 2020-04-30
WO2020087024A1 (en) 2020-04-30
EP3870177A1 (en) 2021-09-01
JP7186874B2 (ja) 2022-12-09
US11053221B2 (en) 2021-07-06
US20200131154A1 (en) 2020-04-30
CN113226321A (zh) 2021-08-06
CN113226321B (zh) 2024-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11459327B1 (en) Cycloalkyl and hetero-cycloalkyl inhibitors, preparation methods therefor, and use thereof
JP6948659B1 (ja) ピリダジニルチアアゾールカルボキシアミド化合物
TWI603977B (zh) 作為激酶抑制劑之化合物及組合物
CN109071542B (zh) 可用作rsk抑制剂的羧酰胺衍生物
AU2013296627C9 (en) Deuterated ibrutinib
CN115843272B (zh) Nek7激酶的抑制剂
TW201930317A (zh) 苯甲醯胺化合物
CN102372717B (zh) 吡咯并嘧啶类化合物及其用途
JP6846574B2 (ja) スルホンアミド化合物およびその使用
CN106458900A (zh) 抗真菌化合物的制备方法
AU2022255486A1 (en) Nek7 inhibitors
WO2020051572A1 (en) Brd4-jak2 inhibitors
WO2022214691A1 (en) Deuterated dhodh inhibitors
CN113698390A (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CA3207475A1 (en) Quinoxaline derivatives and uses thereof
WO2022125613A1 (en) Phosphonates as inhibitors of enpp1 and cdnp
JP7186874B2 (ja) ピラゾリル化合物およびその使用方法
KR20250005230A (ko) 신경염증성 병태를 치료하는 방법
CA3214360A1 (en) Pyrimidine derivatives useful as lrrk2 kinase inhibitors
TW202017927A (zh) 作爲RET激酶抑制劑的取代的[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶化合物
US11851436B2 (en) Fused bicyclic pyrimidine derivatives and uses thereof
TW202400578A (zh) 新穎的化合物及其用於抑制檢查點激酶２的用途
CN116963733A (zh) 作为enpp1抑制剂的咪唑化合物
CN116600813A (zh) 作为enpp1和cdnp抑制剂的膦酸盐
HK1260540A1 (en) Carboxamide derivatives useful as rsk inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210621

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210621

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20220519

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220602

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220826

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20221104

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20221129

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7186874

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150