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CN114008049A - 用于癌症治疗的egfr抑制剂 - Google Patents

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CN114008049A CN202080044300.3A CN202080044300A CN114008049A CN 114008049 A CN114008049 A CN 114008049A CN 202080044300 A CN202080044300 A CN 202080044300A CN 114008049 A CN114008049 A CN 114008049A
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Abstract

本申请涉及6种特定的杂环化合物、含有所述杂环化合物的药物组合物及所述杂环化合物的医学用途。所述化合物被描述为含有T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R、L858R/C797S的EGFR突变体的选择性变构抑制剂并且因此可用于癌症，尤其是非小细胞肺癌的治疗。(式)

Description

用于癌症治疗的EGFR抑制剂
本发明提供了作为含有T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R、L858R/C797S的EGFR突变体的选择性变构抑制剂的化合物，所述化合物的生产，含有所述化合物的药物组合物及所述化合物作为治疗活性物质的用途。
本发明提供了选自以下的新型化合物：
2-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(4-氯-7-氟-6-(4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(4,7-二氯-6-(4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(4-氯-7-氟-6-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-[4-氯-7-甲氧基-6-(4-吗啉-4-基苯基)吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-(1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；
或药用盐。
HER家族受体酪氨酸激酶是细胞生长、分化和存活的介质。受体家族包括四个不同的成员，即表皮生长因子受体(EGFR，ErbBl，或HER1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)。在配体结合后，受体形成同二聚体和异二聚体并且固有酪氨酸激酶活性的随后激活导致受体自身磷酸化和下游信号传导分子的激活(Yarden,Y.,Sliwkowski,MX.Untangling the ErbB signalling network.Nature Review Mol Cell Biol.2001年2月；2(2):127-37)。EGFR通过过表达或突变去调节已经牵涉许多类型的人类癌症，包括结直肠癌、胰腺癌、神经胶质瘤、头颈癌和肺癌，尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)，并且多年来已经开发了若干EGFR靶向剂(Ciardiello,F.和Tortora,G.(2008).EGFR antagonists incancer treatment.The New England journal of medicine 358,1160-1174)。厄洛替尼(Erlotinib)
Figure BDA0003414839510000021
一种可逆性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，在许多国家被批准用于复发性NSCLC的治疗。
在肿瘤携带体细胞激酶结构域突变的NSCLC患者亚组中观察到EGFR酪氨酸激酶抑制剂令人印象深刻的单一药剂活性，而在野生型EGFR患者中的临床益处大大减小(Paez,J.等人(2004).EGFR mutations in lung cancer:correlation with clinical responseto gefitinib therapy.Science(New York,NY 304,1497-1500)。EGFR最常见的体细胞突变是外显子19缺失，其中δ746-750是最普遍的突变，以及外显子21氨基酸取代，其中L858R是最常见的突变(Sharma SV,Bell DW,Settleman J,Haber DA.Epidermal growth factorreceptor mutations in lung cancer.Nat Rev Cancer.2007 Mar；7(3):169-81)。
常常由于受体ATP位点内的二次T790M突变而频繁出现治疗抗性。开发的一些突变体选择性不可逆抑制剂针对T790M突变体具有高活性，但其功效可因C797S的获得性突变而受损，该突变是与它们形成关键共价键的半胱氨酸残基(Thress,K.S.等人，Acquired EGFRC797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancerharboring EGFR T790M.Nat.Med.21,560–562(2015))。Wang进一步报道C797S突变是对靶向T790M的EGFR抑制剂的抗性的主要机制(Wang等人，EGFR C797S mutation mediatesresistance to third-generation inhibitors in T790M-positive non-small celllung cancer,J Hematol Oncol.2016；9:59)。Yang描述了导致对奥希替尼(Osimertinib)的抗性的其他突变，例如L718Q。(Yang等人，Investigating Novel ResistanceMechanisms to Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Osimertinib inNon–Small Cell Lung Cancer Patients,Clinical Cancer Research,DOI:10.1158/1078-0432.CCR-17-2310)Lu等人(Targeting EGFRL858R/T790M and EGFRL858R/T790M/C797Sresistance mutations in NSCLC:Current developments in medicinal chemistry,MedRes Rev 2018；1-32)关于NSCLC治疗中靶向EGFRL858R/T790M和EGFRL858R/T790M/C797S抗性突变的综述文章中的报告。
由于大多数可用的EGFR酪氨酸激酶抑制剂靶向激酶的ATP位点，因此需要例如通过靶向抗药性EGFR突变体而起不同作用的新治疗剂。
最近的研究表明，有目的地靶向变构位点可产生突变体选择性抑制剂(Jia等人，Overcoming EGFR(T790M)and EGFR(C797S)resistance with mutant-selectiveallosteric inhibitoRS,2016年6月,Nature 534,129-132)。
仅需要产生可用于癌症的治疗性和/或预防性治疗，特异性抑制含有T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R、L858R/C797S的EGFR突变体，尤其是含有T790M和C797S的EGFR突变体的选择性分子。
WO2009158369描述了某些杂环抗菌剂。WO2016183534描述了适合作为EBNA1抑制剂的某些杂环化合物。WO2011128279描述了适合作为mGluR5调节剂的某些杂环化合物。
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物效果和特性的那些盐，这些盐在生物学或其他方面不是不合需要的。这些盐用无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸)和有机酸(诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等)形成。另外，这些盐可通过向游离酸中添加无机碱或有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等)。本发明化合物的特定药用盐为盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。
缩写"uM"意指“微摩尔”，与符号"μM"等同。
缩写"uL"意指“微升”，与符号"μL"等同。
缩写"ug"意指“微克”，与符号"μg"等同。
本发明化合物可以含有若干不对称中心，并且可以以光学纯对映异构体、对映异构体的混合物(诸如外消旋体)、光学纯非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体的混合物形式存在。
根据Cahn-Ingold-Prelog惯例，非对称碳原子可以是“R”或“S”构型。
如本文所述的化合物及其药用盐，更具体地如本文所述的化合物，也是本发明的实施方案。
在另一个实施方案中，如本文所述的化合物选自
2-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(4-氯-7-氟-6-(4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(4,7-二氯-6-(4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(4-氯-7-氟-6-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-[4-氯-7-甲氧基-6-(4-吗啉-4-基苯基)吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-(1,3-噻唑-2-基)乙酰胺。
生产如本文所述的本发明化合物的方法也是本发明的目的。
与酸形成的相应药用盐可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得，例如通过将本发明化合物溶解在合适的溶剂(诸如二噁烷或四氢呋喃)中并添加适量的相应酸获得。产物通常可通过过滤或通过色谱法分离。本发明化合物转化为与碱形成的药用盐可以通过用此类碱处理此类化合物来进行。形成此类盐的一种可能的方法是例如通过将1/n当量的碱式盐(诸如M(OH)n，其中M＝金属或铵阳离子，n＝氢氧根阴离子的数目)添加到该化合物在合适溶剂(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氢呋喃-水混合物)中的溶液中，并通过蒸发或冻干去除溶剂。特定的盐是盐酸盐、甲酸盐和三氟乙酸盐。
未在实例中描述其制备的情况下，本发明化合物以及所有中间产物可根据类似方法或根据本文阐述的方法制备。原料是可商购的，是本领域已知的或者可以通过本领域已知的方法或与其类似的方法制备。
将理解本发明化合物可在官能团上衍生化以提供能够在体内转换回母体化合物的衍生物。
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的本发明化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的本发明化合物或其药用盐，其用于癌症，尤其是非小细胞肺癌的治疗性和/或预防性治疗。
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的本发明化合物或其药用盐，其用于非小细胞肺癌的治疗性和/或预防性治疗。
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的本发明化合物或其药用盐，其用于生产用于癌症，尤其是非小细胞肺癌的治疗性和/或预防性治疗的药物。
本发明的某个实施方案涉及一种药物组合物，其包含如本文所述的本发明化合物或其药用盐和药用辅助物质。
本发明的某个实施方案涉及一种用于癌症，尤其是非小细胞肺癌的治疗性和/或预防性治疗的方法，所述方法是通过向患者施用如本文所述的本发明化合物或其药用盐。
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的本发明化合物或其药用盐，其用作患有癌症，尤其是非小细胞肺癌的具有EGFR活化突变的患者的治疗性和/或预防性治疗的药物，所述治疗性和/或预防性治疗包括确定所述患者中的EGFR活化突变状态，然后向所述患者施用如本文所述的本发明化合物或其药用盐。
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的本发明化合物或其药用盐，其用作患有癌症，尤其是非小细胞肺癌的具有EGFR突变T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R和/或L858R/C797S的患者的治疗性和/或预防性治疗的药物，所述治疗性和/或预防性治疗包括确定所述患者中的EGFR活化突变状态，然后向所述患者施用如本文所述的本发明化合物或其药用盐。
本发明的某个实施方案涉及如本文所述的本发明化合物或其药用盐，其用作患有癌症，尤其是非小细胞肺癌的具有用
Figure BDA0003414839510000051
EGFR突变测试v2确定的EGFR活化突变的患者的治疗性和/或预防性治疗的药物，所述治疗性和/或预防性治疗包括确定所述患者中的EGFR活化突变状态，然后向所述患者施用如本文所述的本发明化合物或其药用盐。
此外，在适用的情况下，本发明包括本发明化合物的相应氘化形式的所有取代基。
此外，在适用的情况下，本发明包括本发明化合物的所有光学异构体，即非对映异构体、非对映异构体混合物、外消旋混合物、它们所有相应的对映异构体和/或互变异构体以及它们的溶剂化物。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此可以作为外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体存在。根据分子上各种取代基的性质，可以存在另外的不对称中心。每个此类不对称中心将独立地产生两种光学异构体，并且意图是呈混合物形式和作为纯化合物或部分纯化的化合物的所有可能的光学异构体和非对映异构体都包括在本发明内。本发明意在涵盖这些化合物的所有此类异构形式。这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离可以如本领域已知的那样通过对本文公开的方法的适当修改来实现。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体的x-射线晶体学测定，如果需要，所述结晶产物或结晶中间体用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化。如果需要，可以分离化合物的外消旋混合物，从而分离单独的对映异构体。分离可以通过本领域熟知的方法进行，诸如将化合物的外消旋混合物偶联至对映异构体纯的化合物以形成非对映异构体混合物，接着通过标准方法诸如分级结晶或色谱法分离单独的非对映异构体。
在提供光学纯对映异构体的实施方案中，光学纯对映异构体意指化合物含有>处90重量％的所需异构体，特别是>95重量％的所需异构体，或更特别是>99重量％的所需异构体，所述重量百分比基于化合物的异构体的总重量计。手性纯或手性富集的化合物可以通过手性选择性合成或通过对映异构体的分离来制备。可以对终产物，或者可替代地对合适的中间体进行对映异构体的分离。
如本文所述的本发明化合物，当根据所述方法中的任一种进行生产时，也是本发明的一个实施方案。
测定程序
HTRF磷酸EGFR TMLR测定(细胞)
细胞系和培养基
H1975细胞系(CRL-5908；批号BA70803)获自美国模式培养物保藏中心(Manassas,VA,USA)。将细胞在37℃、5％CO2下维持在补充有10％胎牛血清(FBS，Gibco，10091-148)的含有0.3mg/ml谷氨酰胺、100IU/ml青霉素和100mg/ml链霉素的不含酚红的完全培养基RPMI1640(Gibco，15140-122)中。将化合物稀释到含有0.3mg/ml谷氨酰胺、100IU/ml青霉素和100mg/ml链霉素(Gibco)的不含酚红的饥饿培养基RPMI 1640培养基(Gibco，11835-030)中。
方案：
将细胞在384孔板(Greiner Bio-One，Nr.784-080；5000个细胞/孔)中使用8μl完全培养基/孔培养24小时。然后向细胞中添加在饥饿培养基中的4μl/孔的3×化合物溶液(含有3倍稀释系列的化合物)或DMSO(最终DMSO 0.33％)。在37℃、5％CO2、95％湿度下16小时后，通过向化合物混合物中添加4μl/孔补充的裂解缓冲液(Cis-bio，磷酸-EGFR HTRF试剂盒，64EG1PEH)，接着在室温下振荡(400rpm)孵育30分钟，使细胞裂解。然后添加4μl在检测缓冲液中制备的抗-磷酸-EGFR穴状化合物和抗-磷酸-EGFR-d2抗体溶液的混合物。然后将板在室温下孵育4小时，之后使用Envision读数器(Perkin Elmer)读取620nm和665nm的荧光发射。
HTRF磷酸EGFR TMLRCS测定(细胞)
细胞系和培养基
BaF3-TMLRCS细胞系获自Crownbio(San Diego,CA,USA)。将细胞在37℃、5％CO2下维持在补充有10％胎牛血清(FBS)(Gibco)的RPMI ATCC(Gibco 31870)+2mM谷氨酰胺+0.5μg/ml嘌呤霉素中。
方案：
在将板用12.5nl待测试化合物的DMSO溶液(在剂量反应中)或仅用DMSO预填充后，以12.5μl生长培养基/孔，按20000个细胞/孔，如上将细胞转移至Greiner Bio-One，Nr.784-08微量滴定板。将板以300x g旋转30秒后，将细胞在37℃、5％CO2、95％湿度下孵育4小时。通过向化合物混合物中添加4μl/孔补充的裂解缓冲液(Cis-bio，磷酸-EGFR HTRF试剂盒，64EG1PEH)，接着在室温下振荡(400rpm)孵育30分钟，使细胞裂解。然后将板冷冻并在-80℃储存过夜。第二天，将板解冻后，向每个孔中添加4μl在提供的检测缓冲液中制备的抗-磷酸-EGFR穴状化合物和抗-磷酸-EGFR-d2抗体溶液的混合物。然后将有盖子的板在室温下孵育4小时，之后使用Envision读数器(Perkin Elmer)读取616nm和665nm的荧光发射。使用665:616标准化信号比率乘以10000，以与上述类似的方式分析数据。
结果如表1所示
Figure BDA0003414839510000071
本发明化合物及其药用盐可以用作药物(例如，以药物制剂的形式)。药物制剂可内部给药，诸如经口(例如，以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式)、经鼻(例如，以鼻喷雾剂的形式)、经直肠(例如，以栓剂的形式)或经眼部局部(例如，以溶液、软膏、凝胶剂或水溶性聚合物插入物的形式)给药。但是，也可通过肠胃外诸如肌内、静脉内或眼内(例如，以无菌注射液的形式)给药。
本发明化合物及其药用盐可与药学上惰性的无机或有机助剂一起加工以生产片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬明胶胶囊、注射液或局部制剂。例如，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的此类助剂。
用于软明胶胶囊的合适的助剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
用于制备溶液和糖浆的合适的助剂为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射液的合适的助剂为例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的合适的助剂为例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
用于局部眼用制剂的合适的助剂为例如环糊精、甘露醇或本领域已知的许多其他载体和赋形剂。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂掩模剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，当然将适合每种特定情况下的各种要求。一般而言，口服给药的日剂量为每kg体重约0.1mg至20mg、优选为每kg体重约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)应当是合适的，其优选地分为1-3个单独的剂量(可由例如相同的量组成)。在局部给药的情况下，该制剂可包含按重量计0.001％至15％的药物，并且所需剂量可介于0.1mg至25mg之间，其每天或每周给药一次、或每天给药多次(2至4次)或每周给药多次。但是，显而易见的是，当显示为适用时，可超过本文中给出的上限或下限。
包含本发明化合物的药物组合物的制备：
以下组合物的片剂按常规方式进行生产：
Figure BDA0003414839510000091
生产程序
1.将成分1、2、3和4混合并用纯水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.令颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入成分5，混合三分钟；在合适的压机上压制。
生产以下组合物的胶囊：
Figure BDA0003414839510000092
生产程序
1.将成分1、2和3在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入成分4和5，并混合3分钟。
3.填充到合适的胶囊中。
首先在混合器中将本发明化合物、乳糖和玉米淀粉混合，然后在粉碎机中粉碎。使混合物返回混合器；向其中加入滑石粉，并且混合均匀。利用机器将混合物装填到合适的胶囊中，例如硬明胶胶囊。
生产以下组合物的注射液：
Figure BDA0003414839510000093
Figure BDA0003414839510000101
本发明通过以下实例示出，这些实例不具有限制性。
如果制备例以对映异构体的混合物的形式获得，则纯对映异构体可通过本文所述的方法或本领域的技术人员所知的方法获得，该方法诸如手性色谱法或结晶法。
实例
提供以下实例用于说明本发明。它们不应被认为是对本发明范围的限制，而仅仅是作为其代表。
中间体的合成
经取代的吲唑(II)是已知的或者可以类似于已知方法或使用下述方法制备。
6-溴-4,7-二氯-1H-吲唑
第1步：4-溴-3,6-二氯-2-氟苯甲醛
将1-溴-2,5-二氯-3-氟苯(9.414g)在四氢呋喃(70ml)中的溶液在干冰/丙酮浴中冷却。添加2mol/l LDA的THF溶液(21.2ml)并将混合物在-75℃下搅拌20分钟。滴加N,N-二甲基甲酰胺(2.82g)并搅拌1小时。添加AcOH在Et2O中的溶液(1:1，10ml)。使该混合物升温至室温。添加水并将混合物用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩，以得到呈浅黄色固体的粗制标题化合物(11.323g)。该化合物不经进一步纯化而用于下一步。
第2步：6-溴-4,7-二氯-1H-吲唑
向4-溴-3,6-二氯-2-氟苯甲醛(10.5g)在二噁烷(50ml)中的溶液中添加水合肼(3.86g)。将混合物在室温搅拌3天。添加水合肼(386mg)并将混合物温热至70℃持续7小时。冷却至室温后，添加水并过滤收集沉淀的固体。向固体中添加少量乙腈并搅拌2小时。过滤收集固体，用少量乙腈洗涤并干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物(7.842g)。MS:m/e＝267.0([M+H]+,Br)
6-溴-4-氯-7-氟-2H-吲唑
第1步：4-溴-6-氯-2,3-二氟苯甲醛
类似于4-溴-3,6-二氯-2-氟苯甲醛的合成，首先在-75℃下在四氢呋喃中用LDA处理1-溴-5-氯-2,3-二氟苯，接着用N,N-二甲基甲酰胺处理。类似于4-溴-3,6-二氯-2-氟苯甲醛的合成进行后处理，得到呈浅褐色固体的粗制标题化合物。
第2步：6-溴-4-氯-7-氟-2H-吲唑
在氩下将4-溴-6-氯-2,3-二氟苯甲醛(5g)与1,4-二噁烷(19.6ml)和水合肼(1.18g)合并并搅拌过夜。添加Hunig碱(2.53g)并且在60℃下搅拌18小时，在80℃下搅拌3小时并且在100℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并浓缩。添加CH2Cl2后，固体沉淀。过滤收集固体，用CH2Cl2洗涤并干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物(3.9g)。MS:m/e＝251.0([M+H]+,Br)
6-溴-4-氯-7-甲氧基-2H-吲唑
第1步：4-溴-6-氯-2-氟-3-甲氧基苯甲醛
类似于4-溴-3,6-二氯-2-氟苯甲醛的合成，首先在-75℃下在四氢呋喃中用LDA处理1-溴-5-氯-3-氟-2-甲氧基苯，接着用N,N-二甲基甲酰胺处理。类似于4-溴-3,6-二氯-2-氟苯甲醛的合成进行后处理，得到呈浅褐色固体的粗制标题化合物。
第2步：6-溴-4-氯-7-甲氧基-2H-吲唑
将粗制4-溴-6-氯-2-氟-3-甲氧基苯甲醛(11.75g)溶解于
THF(50ml)中。添加水合肼(3.83g)后，将混合物在室温下搅拌42小时。将温度升高至70℃并将混合物搅拌36小时。将温度升高至90℃并将混合物搅拌7天。添加水合肼(15.3g)后，将混合物在90℃搅拌18小时。冷却至室温后，将混合物用水稀释并搅拌30分钟。过滤收集粘性固体，用水洗涤并干燥，得到呈浅褐色固体的略微不纯的标题化合物(6.88g)，其不经进一步纯化即用于下一步。
MS:m/e＝261.0([M+H]+,Br)
通用方法A：吲唑的烷基化
将吲唑(II，1当量)、2-溴乙酸乙酯(2当量)和N,N-二甲基乙酰胺(少量以产生溶液)的混合物加热到100℃直至反应完成(通常5-48小时)。冷却至室温后，加冰并过滤收集沉淀的固体，用水洗涤。所需位置异构体的纯化可通过色谱法实现或在某些情况下通过从溶剂诸如EtOH、乙腈或二氯甲烷中重结晶来实现。
使用通用方法A，制备以下中间体(III)：
Figure BDA0003414839510000121
实例5
Figure BDA0003414839510000122
2-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺
第1步：(2S,4R)-2-(3-乙氧基-2-(4-氟-6-溴-2H-吲唑-2-基)-3-氧代丙酰基)-4- 氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸(3.6g，15.4mmol，1.55当量)在四氢呋喃(23ml)中的溶液在冰浴中冷却。添加羰二咪唑(2.5g，15.4mmol，1.55当量)。移除冷却浴并将混合物搅拌3小时，得到溶液A。将2-(6-溴-4-氟-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯(3g，9.96mmol)在四氢呋喃(23ml)中的溶液冷却至-70℃。在5分钟内滴加2mol/l在四氢呋喃中的LDA(7.7ml，15.4mmol，1.55当量)。将混合物在-70℃搅拌30分钟。在5分钟内滴加溶液A。使混合物在冷却浴中升温至室温过夜。添加饱和NH4Cl水溶液后，将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用水洗涤，合并，经硫酸钠干燥并浓缩至干，得到粗制标题化合物(定量收率)，其不经进一步纯化即用于下一步。m/z 516.0/518.0,[M+H]+,ESI pos,Br同位素。
第2步：2-((R)-6-氟-3-硫代-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2- (4-氟-6-溴-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯
将(2S,4R)-2-(3-乙氧基-2-(4-氟-6-溴-2H-吲唑-2-基)-3-氧代丙酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(实例5，第1步)(5.14g，9.96mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(17ml)中的溶液在室温搅拌2小时。将混合物浓缩至干。将残余物溶于乙醇(50ml)中，添加硫氰酸钾(1.29g，13.2mmol，1.33当量)和1M HCl的乙醇溶液(10ml)并在室温下搅拌16小时。添加水并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并肝脏，得到粗制标题化合物(定量收率)，其不经进一步纯化即用于下一步。m/z 457.1/459.1,[M+H]+,ESI pos,Br同位素。
第3步：2-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-溴- 2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯
将2-((R)-6-氟-3-硫代-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-溴-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯(实例5，第2步)(4.55g，9.96mmol)在乙酸(12ml)中的溶液冷却至10℃。滴加35％过氧化氢(3.87g，3.49ml，39.8mmol，4当量)。将反应混合物在室温搅拌40分钟。通过添加饱和亚硫酸钠溶液破坏过量的过氧化氢。在添加一些水(刚好足以溶解所有盐)和乙酸乙酯后，通过小心添加固体碳酸钠使混合物达到pH 9。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将产物通过色谱法(SiO2，0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到呈浅褐色泡沫的标题化合物(1.8g，38％收率)。m/z 425.1/427.0,[M+H]+,ESI pos,Br同位素。
第4步：2-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-(3- 氟-4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯
将2-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-溴-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯(实例5，第3步)(300mg，0.63mmol)、(4-吗啉基苯基)硼酸(430mg，1.9mmol，3当量)和碳酸铯(620mg，1.9mmol，3当量)与甲苯(8.5ml)混合，通过在超声处理下使氩气鼓泡通过混合物来脱气。添加[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(46mg，0.063mmol，0.1当量)并将混合物在密封管中在110℃搅拌90分钟。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用半浓碳酸钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0％至10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化粗料，得到呈浅黄色非晶形固体的标题化合物(282mg，85％收率)。m/z 526.3,[M+H]+,ESI pos。
第5步：2-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-(3- 氟-4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺
向2-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯(实例5，第4步)(280mg，0.53mmol)在四氢呋喃(12ml)中的溶液中添加1M LiOH(0.80ml，0.80mmol，1.5当量)。将混合物在室温搅拌90分钟。将混合物浓缩并干燥。将残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(12.3ml)中。添加噻唑-2-胺(64mg，0.64mmol，1.2当量)、HATU(243mg，0.64mmol，1.2当量)和Hunig碱(207mg，0.28ml，1.6mmol，3当量)后，将混合物在室温下搅拌3小时。添加水并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0％至10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化粗料，得到呈灰白色固体的标题化合物(158mg，51％收率)。m/z 580.4,[M+H]+,ESI pos。
实例10
Figure BDA0003414839510000141
2-(4-氯-7-氟-6-(4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺
第1步：(2S)-2-(2-(6-溴-4-氯-7-氟-2H-吲唑-2-基)-3-乙氧基-3-氧代丙酰基) 吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
类似于实例5第1步，将(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸用羰二咪唑处理，得到溶液A。将2-(6-溴-4-氯-7-氟-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯用LDA去质子化并在-78℃下用溶液A处理。在室温下搅拌过夜并类似于实例5第1步进行后处理后，获得粗制标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步。
第2步：2-(6-溴-4-氯-7-氟-2H-吲唑-2-基)-2-(3-硫代-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯 并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
类似于实例5第2步，将(2S)-2-(2-(6-溴-4-氯-7-氟-2H-吲唑-2-基)-3-乙氧基-3-氧代丙酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯使用HCl的二噁烷溶液脱保护，然后与硫氰酸钾反应，得到粗制标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步。MS:m/e＝475.1([M+H]+,Br)
第3步：2-(6-溴-4-氯-7-氟-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪 唑-1-基)乙酸乙酯
类似于实例5第3步，将2-(6-溴-4-氯-7-氟-2H-吲唑-2-基)-2-(3-硫代-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯用过氧化氢的AcOH溶液处理，得到呈浅黄色固体的标题化合物。MS:m/e＝443.2([M+H]+,Br)
第4步：2-(4-氯-7-氟-6-(4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯 并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
类似于实例5第4步，将2-(6-溴-4-氯-7-氟-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯用(4-吗啉基苯基)硼酸的甲苯溶液在碳酸铯和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)的存在下处理，得到呈灰白色固体的标题化合物。MS:m/e＝524.5([M+H]+)
第5步：2-(4-氯-7-氟-6-(4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯 并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺
类似于实例5第5步，首先将2-(4-氯-7-氟-6-(4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯用LiOH处理，并且使所得的酸式盐与噻唑-2-胺在HATU和Hunig碱的存在下反应，得到呈灰白色固体的标题化合物。MS:m/e＝576.4([M-H]-)
实例11
Figure BDA0003414839510000161
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺
第1步：(2S)-2-(2-(6-溴-4-氟-2H-吲唑-2-基)-3-乙氧基-3-氧代丙酰基)吡咯 烷-1-羧酸叔丁酯
类似于实例5第1步，将(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸用羰二咪唑处理，得到溶液A。将2-(6-溴-4-氟-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯用LDA去质子化并在-78℃下用溶液A处理。在室温下搅拌过夜并类似于实例5第1步进行后处理后，获得粗制标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步。MS:m/e＝498.3([M+H]+)
第2步：2-(6-溴-4-氟-2H-吲唑-2-基)-2-(3-硫代-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1, 2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
类似于实例5第2步，将(2S)-2-(2-(6-溴-4-氟-2H-吲唑-2-基)-3-乙氧基-3-氧代丙酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯使用HCl的二噁烷溶液脱保护，然后与硫氰酸钾反应，得到粗制标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步。MS:m/e＝441.2([M+H]+)
第3步：2-(6-溴-4-氟-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1- 基)乙酸乙酯
类似于实例5第3步，将2-(6-溴-4-氟-2H-吲唑-2-基)-2-(3-硫代-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯用过氧化氢的AcOH溶液处理，得到呈浅褐色固体的标题化合物。MS:m/e＝407.2([M+H]+,Br)
第4步：2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-(3-氟-4-吗啉基 苯基)-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯
类似于实例5第4步，使2-(6-溴-4-氟-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯与(3-氟-4-吗啉基苯基)硼酸的甲苯溶液在[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)的存在下处理，得到呈灰白色固体的标题化合物。MS:m/e＝508.4([M+H]+)
第5步：2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-(3-氟-4-吗啉基 苯基)-2H-吲唑-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺
类似于实例5第5步，首先将2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯用LiOH处理，并且使所得的酸式盐与噻唑-2-胺在HATU和Hunig碱的存在下反应，得到呈灰白色固体的标题化合物。MS:m/e＝562.4([M+H]+)
实例14
Figure BDA0003414839510000171
2-(4,7-二氯-6-(4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺
第1步：(2S)-2-(2-(6-溴-4,7-二氯-2H-吲唑-2-基)-3-乙氧基-3-氧代丙酰基)吡 咯烷-1-羧酸叔丁酯
类似于实例5第1步，将(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸用羰二咪唑处理，得到溶液A。将2-(6-溴-4,7-二氯-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯用LDA去质子化并在-78℃下用溶液A处理。在室温下搅拌过夜并类似于实例5第1步进行后处理后，获得粗制标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步。MS:m/e＝550.2([M+H]+)
第2步：2-(6-溴-4,7-二氯-2H-吲唑-2-基)-2-(3-硫代-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并 [1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
类似于实例5第2步，将(2S)-2-(2-(6-溴-4,7-二氯-2H-吲唑-2-基)-3-乙氧基-3-氧代丙酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯使用HCl的二噁烷溶液脱保护，然后与硫氰酸钾反应，得到粗制标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步。MS:m/e＝491.1([M+H]+,Br)
第3步：2-(6-溴-4,7-二氯-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪 唑-1-基)乙酸乙酯
类似于实例5第3步，将2-(6-溴-4,7-二氯-2H-吲唑-2-基)-2-(3-硫代-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯用过氧化氢的AcOH溶液处理，得到呈浅黄色固体的标题化合物。MS:m/e＝457.1([M+H]+,Br)
第4步：2-(4,7-二氯-6-(4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯 并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
类似于实例5第4步，将2-(6-溴-4,7-二氯-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯用(4-吗啉基苯基)硼酸的甲苯溶液在碳酸铯和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)的存在下处理，得到呈浅褐色固体的标题化合物。MS:m/e＝540.3([M+H]+)
第5步：2-(4,7-二氯-6-(4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯 并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺
类似于实例5第5步，首先将2-(4,7-二氯-6-(4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯用LiOH处理，并且使所得的酸式盐与噻唑-2-胺在HATU和Hunig碱的存在下反应，得到呈浅褐色固体的标题化合物。MS:m/e＝594.3([M+H]+)
实例17
Figure BDA0003414839510000181
2-(4-氯-7-氟-6-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺
第1步：2-(4-氯-7-氟-6-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢- 5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
类似于实例5第4步，使2-(6-溴-4-氯-7-氟-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例10第3步)与(3-氟-4-吗啉基苯基)硼酸的甲苯溶液在[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)的存在下反应，得到呈灰白色固体的标题化合物。MS:m/e＝542.3([M+H]+)
第2步：2-(4-氯-7-氟-6-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢- 5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺
类似于实例5第5步，首先将2-(4-氯-7-氟-6-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯用LiOH处理，并且使所得的酸式盐与噻唑-2-胺在HATU和Hunig碱的存在下反应，得到呈灰白色固体的标题化合物。MS:m/e＝594.4([M-H]-)
实例19
Figure BDA0003414839510000191
2-[4-氯-7-甲氧基-6-(4-吗啉-4-基苯基)吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-(1,3-噻唑-2-基)乙酰胺
第1步：(2S,4R)-2-(2-(6-溴-4-氯-7-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-3-乙氧基-3-氧代 丙酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
类似于实例5第1步，将(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸用羰二咪唑处理，得到溶液A。将2-(6-溴-4-氯-7-甲氧基-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯用LDA去质子化并在-78℃下用溶液A处理。在室温下搅拌90分钟并类似于实例5第1步进行后处理后，获得粗制标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步。MS:m/e＝564.2([M+H]+,Br)
第2步：2-(6-溴-4-氯-7-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-3-硫代-2,5,6,7- 四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
类似于实例5第2步，将(2S,4R)-2-(2-(6-溴-4-氯-7-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯使用HCl的二噁烷溶液脱保护，然后与硫氰酸钾反应，得到粗制标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步。MS:m/e＝505.1([M+H]+,Br)
第3步：2-(6-溴-4-氯-7-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡 咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
类似于实例5第3步，将2-(6-溴-4-氯-7-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-3-硫代-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯用过氧化氢的AcOH溶液处理，得到呈浅褐色固体的标题化合物。MS:m/e＝472.9([M+H]+,Br)
第4步：2-(4-氯-7-甲氧基-6-(4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6, 7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
类似于实例5第4步，使2-(6-溴-4-氯-7-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯与(4-吗啉基苯基)硼酸的甲苯溶液在[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)的存在下处理，得到呈灰白色固体的标题化合物。MS:m/e＝554.3([M+H]+)
第5步：2-[4-氯-7-甲氧基-6-(4-吗啉-4-基苯基)吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6R)- 6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-(1,3-噻唑-2-基)乙酰胺
类似于实例5第5步，首先将2-(4-氯-7-甲氧基-6-(4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯用LiOH处理，并且使所得的酸式盐与噻唑-2-胺在HATU和Hunig碱的存在下反应，得到呈灰白色固体的标题化合物。MS:m/e＝606.4([M-H]-)。

Claims (12)

1.一种化合物，其选自：
2-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(4-氯-7-氟-6-(4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(4,7-二氯-6-(4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(4-氯-7-氟-6-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-[4-氯-7-甲氧基-6-(4-吗啉-4-基苯基)吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-(1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；
或药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其选自
2-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(4-氯-7-氟-6-(4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(4,7-二氯-6-(4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(4-氯-7-氟-6-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-[4-氯-7-甲氧基-6-(4-吗啉-4-基苯基)吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-(1,3-噻唑-2-基)乙酰胺。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
4.一种药物组合物，其包含根据权利要求1或2中任一项所述的化合物以及治疗性惰性载体。
5.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其用于癌症的治疗或预防。
6.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其用于非小细胞肺癌的治疗或预防。
7.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物或药用盐用于癌症的治疗或预防的用途。
8.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物或药用盐用于非小细胞肺癌的治疗或预防的用途。
9.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物用于制备用于癌症的治疗或预防的药物的用途。
10.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物用于制备用于非小细胞肺癌的治疗或预防的药物的用途。
11.一种用于癌症的治疗或预防的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1至2中任一项所述的化合物。
12.一种用于非小细胞肺癌的治疗或预防的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1至2中任一项所述的化合物。
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